JPH03173816A - アムスロシン外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、　　５−［２−［２−（２−エトキシフェノ
キシ）エチルア□ノ］−２−メチルエチ／’］−２−メ
）キシベンゼンスルホン７ミ）’ｔたはその塩を含有す
る外用剤に関する。

本発明の外用剤は、排尿困難、下部尿路疾患等の改善剤
どして利用される。

（従来の技術） ５−［２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルア
ミノコ−２−メチルエチル］−２−メトキシベンゼンス
ルホンアミドは１次の構造式で示されるフェネチルアミ
ン誘導体であって。

アムスロシンと称され２強力でかつ選択的なα１受容体
遮断作用を有する（特開昭５６−１１０６６５号）その
α１受容体遮断作用は塩酸プラゾシンよりも強力で、ウ
サギ前立腺、尿道及び膀胱三角部ならびにヒト尿道及び
膀胱三角部の収縮を寛解する薬理作用を示す。従って、
排尿困難、下部尿路疾患等の改善剤として臨床的に利用
され得るが、このような疾患は、高齢者に多く見られ。

長時間有効に作用する経口製剤や経皮吸収（又は皮膚透
過）製剤などの徐放性製剤の開発が望壕れていた。

特に、高齢者あるいは寝たきジの老人等は経口投与しに
くい病態の患者であることが多く。

そのため経口製剤よりも簡便に投与できる経皮吸収剤の
開発が望筐れている。さらにまた、経皮吸収製剤は、経
口製剤に付随する初回通過効果を受けないこと、薬効が
長時間持続すること。

投与中断が可能であること等のメリットのためにこの面
からも開発が強く望１れている。

しかし、一般に薬物の皮膚からの透過性が低いので、特
定の限られた薬物だけが経皮吸収製剤として利用されて
いた。

さらに、一般に表皮組織は異物の侵入を阻止するバリヤ
ー機構をそなえているので、薬物の経皮吸収はその薬物
固有の性質に依存することが太きく、さらに薬物、その
池の成分及び皮膚の三者間の相互作用の影響を受けるこ
とがきわめて太きい。このため、ある特定の薬物の経皮
吸収を促進する製剤を他の薬物の経皮吸収製剤技術から
予測することはきわめて困難である。

従って、アムスロシン又はその塩についても経皮吸収を
目的とする外用剤とすることは望渣れてはいるものの実
用上有用である外用剤を得ることは実際には簡単に調製
することができなかった。

塩酸アムスロシンは水や純粋なアルコールに対する溶解
が極めて悪いことが知られているが、驚くべきことに含
水アルコールに対して１０倍以上の溶解性を示すことが
見いだされた。

一方、経皮吸収（又は透過）促進剤としては。

例えば１−アルキルアザシクロへブタン−２−オン、シ
スオレフィン化合物、ジエチルセバケートのような脂肪
族ジカルボン酸ジエステル、ニコチン酸エステル等の多
数の化合物が知られている。

（例えば特公昭５８−４３３６８号、特開昭５８−２１
００２６号。

特開昭６３−１２２６３１号など） 本発明者は塩酸アムスロシンの外用製剤を製造するため
に、多数の化合物の経皮吸収促進能について検討した結
果、脂肪族ジカルボン酸ジエステル、ニコチン酸エステ
ル、イソニコチン酸エステル又はこれらの混合物あるい
はこれらにテルペン類を加えたものが塩酸アムスロシン
の経皮吸収を顕著に促進し得ることを見いだした。塩酸
アムスロシンと上記経皮吸収促進剤との組合せによる経
皮吸収促進の程度が、従来公知の薬物と経皮吸収促進剤
との組合せで得られたものよりはるかに高いことは驚く
べきことである。

（問題点を解決するための手段） カくシて２．アムスロシン又はその塩（以下２本化合物
という）を含水アルコールに溶解すると、溶解度がいち
じるしく増加し、製剤化が容易になり、さらに特定のエ
ステルを加えるとその皮膚透過性が顕著に改善されるこ
とが見い出された。

かくして２本発明は含水アルコール及び特定のエステル
（以下、経皮吸収又は透過促進剤という）を含有する外
用剤に関する。上記化学構造式を有するアムスロシンは
優れたα−アドレナリン受容体（α１受容体）遮断作用
を有しているので、前記したように排尿困難、下部尿路
疾患等の改善剤として臨床的に利用され、さらに高血圧
、うっ血性心麻痺、狭心症、前立腺肥大、好りローム性
細胞腫、末梢血管障害等の治療剤としても有利に利用さ
れる。

また、アムスロシンの塩には、薬理的に許容される塩９
例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸または酢酸、
シーウ酸、マレイン酸、フマール酸。

クエン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩がある。

特に、塩酸塩、すなわち塩酸アムスロシン（ＡＢ−２５
０，融点２５４〜２５６６Ｃ）は臨床的に有用である。

さらに、アムスロシンは不斉炭素原子を有しており。

光学異性体が存在するので１本発明ではこれらの各異性
体及びそれらの混合物が包含される。

本発明では、これらの化合物を製剤中０．５〜１０％、
特に１〜５％使用することが好ましい。

本発明で使用するアルコールとしては、メタール、エタ
ノール、プロパツール、インプロパツール、ブタノール
等の低級アルコールが好ましい。

特にエタノール、インプロパツールが好ましい。

アルコール含有率は、４０〜６０％とすると急激に本化
合物の溶解性が向上するので、この程度の含水率が好捷
しい。

含水アルコールの使用量は、上記化合物の使用量や製剤
形態等によって異なるが９通常製剤中２．５〜９８．５
重量％、特に５〜９７重量％が好ましい。

本発明の経皮吸収促進剤として使用されるエステルはニ
コチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、脂肪族ジ
カルボン酸ジエステル、又はこれらの混合物あるいはこ
れらにテルペン類を加えたものである。

脂肪族ジカルボン酸ジエステルとしては、具体的には、
コハク酸、アジピン酸、スペリン酸、セバシン酸、マレ
イン酸などの脂肪族ジカルボン酸と、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、インプロパツール、ブタノール
、　　ｔｅｒｔ−ブタノール。

ペンタノール、ヘキサノールなどの炭素数１乃至６個の
低級アルコールとのジエステルが挙げられる。

ニコチン酸エステル筐たはイソニコチン酸エステルのア
ルコール残基としては上記アルコールやベンジルアルコ
ールが好都合に使用される。

テンベン類としては、ノ・ツカ油、オレンジ油。

テレピン油、ｌ−メントールやｄ−リモネンなどが挙げ
られる。

透過促進剤は、その種類によって２例えば脂肪族ジカル
ボン酸ジエステルの場合は、濃度依存性があると考えら
れるので、その透過促進剤の種類によって使用量を考慮
する必要がある。しかし。

通常は９Ｍ剤中１〜３０％、特に２〜２０％使用するこ
が好ましい。

本発明における外用剤としては、含水アルコールで溶解
させた液剤の他、スプレー用の蓄圧容器に充填し、噴射
するスプレー剤、カルボキシビニルポリマーなどを基剤
とするゲル軟膏（クリーム製剤）などの他、−殻内な軟
膏剤、ローション剤。

乳剤や、バッグ剤などの貼付剤等、皮膚に適用して９局
所的あるいは全身的に前記本化合物の薬理効果を発現さ
せうる製剤形態の全てが挙げられる。

本発明の外用剤は、それぞれの製剤形態に適した基剤を
選択して常法により製剤化される。用いられる基剤とし
ては、薬物の溶解性、経皮透過性を損わない一般的な基
剤が挙げられる。また２本発明外用剤は、　　ｐＨ５，
５乃至８．５好ましくはｐＨ６〜８の弱酸性乃至中性付
近にするのが好適である。

本発明の製剤は１本化合物を含水アルコールに溶解し。

さらに経皮吸収促進剤を添加し、そして均一に混合して
調製する。本発明の製剤の均一性を保つために、さらに
ニラコールＨＣＯ−６０（商品名）等のポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油誘導体、ポルオキシエチレンポリオキ
シプロピレングリコールエーテル（商品名”プルロニッ
クＦ６８”）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート（商品名”　Ｔｗｅｅｎ　２０″）。

ポリオキシエチレンモノラウレート、（商品名”ＮＩＫ
ＫＯＬ　ＭＹＬ−１０”）等の乳化剤も適宜混合するこ
とができる。

また、エチレングリコール、プロピレングリコール、ト
リエチレングリコール等を結晶の析出を防止し、経皮透
過を早める目的で添加してもよい。

さらに、白色ワセリン、シリコンオイル（商品名”　５
ｉｌｉｃｏｎｅ　ｆｌｕｉｄ　３６０”）、ゼラチン、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、（
メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸エステル等の共
重合体、流動パラフィン等の外用剤基剤、グリセリン等
の保湿剤、パラベン類等の防腐剤等も製剤成分として使
用することができる。

（発明の効果） １、含水アルコールによる溶解改善性 上記した塩酸アムスロシンのｐＨ５〜７の水に対する溶
解度は０．４％、エタノールに対する溶解度は０．０３
％であった。

これに対し、エタノール６０％を含有する含水エタノー
ル〔エタノール６０％を含有するｐＨ７のミカエリス（
ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）緩衝液〕に対する溶解度は４．８
％、エタノール５０％を含有する含水エタノール〔エタ
ノール５０％を含有するｐＨ８のミカエリス（ｍｉｃｈ
ａｅｌｉｓ　）緩衝液〕に対する溶解度は５．１％と、
含水エタノールを使用することにより溶解度は飛躍的に
向上した。

また、エタノールに代えてイソプロピルアルコールを用
いても同様の結果が得られた。

２、皮膚透過性の改善 塩酸アムスロシンを用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏ剥離モルモ
ット皮膚透過実験を行った。

（１）試料の調製 塩酸アムスロシンを第１表に示ス所定のエタノールとミ
カエリス（ｍ１ｃｈａｅｌｉｓ）緩衝液の混液中で加温
して溶解した。次に、同表に示す経皮吸収促進剤等の第
三成分を添加して良く混合し、試料とした。

（２）経皮透過率の測定 前日に剪毛処理したハートレイ系（Ｈａｒｔｌｅｙ　）
雄性モルモットの腹部皮膚（６−７週令）を摘出し。

拡散セル（Ｆｒａｎｚ型）に装着した。塩酸アムスロシ
ンの試料をドナー側に加え２等張化した１０ｍＭ　リン
酸二水素カリウム溶液をレセプター側に加え、セル温度
３７℃で実験を行った。

経時的に２時間ごと８時間１でレセプター溶液を採取し
、試料溶液の塩酸アムスロシンの濃度を高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、８時間後の塩酸ア
ムスロシンの累積皮膚透過量（単位、　ｍｃｇ／ｓｑ’
　ｃｍ　）を求め、これを縦軸に２時間を横軸にプロッ
トし、この関係から勾配を算出し、フラックス（単位面
積あたりの透過速度＋　ｍｃｇ／ｓｑ−ｃｍ／ｈｒ　）
とした。

なお、実験は、オープン（Ｏｐｅｎ）系とクローズド（
Ｃ１ｏｓｅｄ）系とで行った。

（３）実験結果 上記の実験で得られたフラックス及びフラックス比を示
すと第１表のとおりである。

表中ＤＩＤはアジピン酸ジイソプロピルを、　ＤＥＳは
ジエチルセバケートを、　ＩＮＢはイソニコチン酸ｎ−
ブチルエステルをそれぞれ示す。またＰＧはプロピレン
グリコールな示す。

この実験から、含水エタノール（エタノール含有緩衝液
）及び透過促進剤を加えると７ラノクス値が非常に高ま
ることが判明した。

また、　　ｐＨの影響はｐＨ７の方がｐＨ８よりも高い
皮膚透過性を示し、透過促進剤は、　　ＩＮＢ、　ＤＥ
ＳがＤＩＤよりも高い皮膚透過性を示し、またオープン
系とクローズド系とではクローズド系が高い皮膚透過性
を示すことが判明した。

次に本発明の実施例を示す。

実施例１（スプレー剤） ＡＢ−２５０，２，０ｇ、エタノール４６．５ｇ、　ｐ
Ｈ７のＭｉｃｈａｅｌｉａ緩衝液４６．５ｇの溶液を調
製後、これにＤＥＳ　５、Ｏｇを添加し、良く混合して
、均一なＡＢ−２５０溶液を得た。この溶液１０　ｍｌ
を蓄圧タイプのスプレー容器１５　ｍｌ容量、噴霧量約
０．０５ｍ１／回）に充填し、スプレー剤を得た。

実施例２（スプレー剤） ＡＢ−２５０，２，０ｇ　　エタノール４４．０ｇ、　
　ｐＨ７のＭｉｃｈａｅｌｉｓ緩衝液４４．０ｇおよび
ＰＯ２，０ｇの溶液を調製後、これにＤＥＳ５．Ｏｇを
添加し、良く混合して。

均一なＡＢ　−２５０溶液を得た。以下実施例１と全く
同様に操作してスプレー剤を得た。

実施例３ カーボポール９４０１．０ｇを精製水３０ｇに攪拌しな
がら膨潤させた。これにジイソプロパツールアミン０．
５ｇを加えゲル化させた。一方、　　ＡＢ−２５０゜３
．０ｇ、エタノール４６ｇ、　　ｐＨ７のＭｉｃｈａｅ
ｌｉｓ緩衝液４６ｇの溶液を調製し、これにＤＢＳ５ｇ
を添加し。

良く混合して均一々溶液を得た。この溶液６８．５ｇを
カーボポールゲル中に攪拌し紅から徐々に添加し、全体
が均一になるまで充分に練合してゲル状軟膏を得た。

実施例４ ＡＢ−２５０，１，０ｇ、　　エタノール４８．６ｇ、
　ｐＨ７のＭｉｃｈａｅｌｉｓ緩衝液３２．４ｇの溶液
を調製後、これにＤＥＳ　５．０ｇを添加し、良く混合
して、均一々ＡＢ−２５０溶液を得た。さらに、これに
トリエチレングリコール１０．Ｏｇ、　　ハツカ油３．
Ｏｇを加え、良（混合して均一々ＡＢ−２５０溶液を得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（１）５−［２−［２−（２−エトキシフェノキシ
   ）エチルアミノ］−２−メチルエチル］−２−メトキシ
   ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、 （２）含水アルコールと、 （３）経皮吸収促進剤、その際該経皮吸収促進剤は脂肪
   族ジカルボン酸ジエステル、ニコチン酸エステル及びイ
   ソニコチン酸エステルよりなる群から選択された一種ま
   たは二種以上の化合物又はこれにテルペン類を加えたも
   のからなる、 とを含有するアムスロシン外用剤。 ２、含水アルコールが含水エタノールである請求項第１
   項記載の外用剤 ３、含水エタノールが４０−６０％のアルコール含有率
   を有する請求項第１項又は第２項記載の外用剤 ４、経皮吸収促進剤が脂肪族ジカルボン酸ジエステルで
   ある請求項第１乃至３項のいずれかに記載の外用剤 ５、脂肪族ジカルボン酸ジエステルがジエチルセバケー
   トである請求項第１乃至４項のいずれかに記載の外用剤 ６、経皮吸収促進剤がジエチルセバケートとイソニコチ
   ン酸ｎ−ブチルエステルとの混合物である請求項第１乃
   至５項のいずれかに記載の外用剤