DE69001734T2

DE69001734T2 - Aeusserlich anzuwendende amusulosin enthaltende arzneizubereitung.

Info

Publication number: DE69001734T2
Application number: DE9090309439T
Authority: DE
Inventors: Masataka Katsuma; Yutaka Konno
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-04
Filing date: 1990-08-29
Publication date: 1993-09-02
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: EP0416804A1; JPH03173816A; CA2024438A1; KR910005857A; ES2058807T3; IE903134A1; IE64061B1; DK0416804T3; ATE89719T1; EP0416804B1; DE69001734D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine therapeutische Zubereitung, enthaltend 5-[2-[[2-(o-Ethoxyphenoxy)-ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid oder Salze davon als aktiver Bestandteil zur äußerlichen Verabreichung, die zu Verbesserungen bei Dysuria und Krankheiten des unteren Urinärtraktes einsetzbar ist.
5-[2-[[2-(o-Ethoxyphenoxy)-ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid ist ein Phenethylaminderivat der folgenden Formel (I).
Diese Verbindung, alias Amusulosin, hat eine potente und selektive α&sub1;-Rezeptor-Blocker-Aktivität (s. EP-A-0 034 432). Die α&sub1;-Rezeptor-Blocker- Aktivität von Amusolosin ist größer als die von Prazosinhydrochlorid und vermindert im pharmakologischen Einsatz die Kontraktion von Prostata, Harnröhre und Blasendreieck (Trigonum der Blase beim Kaninchen) und von Harnröhre und Blasendreieck beim Menschen. Deshalb kann Amusulosin klinisch als ein verbesserndes Mittel für bestimmte Krankheiten eingesetzt werden, wie Dysurie und Erkrankungen des niederen Urinärtraktes. Da diese Krankheiten jedoch häufiger bei Patienten in fortgeschrittenem Alter auftreten, besteht ein besonderes Bedürfnis für die Entwicklung einer Zubereitung mit einer verzögerten Freigabe, beispielsweise einer langwirkenden oralen Zubereitung oder eines transdermalen therapeutischen Systems (im folgenden kurz als TTS bezeichnet).
Ältere Patienten, insbesondere bettlägerige, können nicht leicht über den oralen Weg versorgt werden, weshalb der Einsatz einer TTS-Zubereitung, die leichter verabreicht werden kann als eine orale Zubereitung, nachgefragt wird. Das Bedürfnis nach einem TTS wird noch dadurch verstärkt, daß eine TTS-Zubereitung nicht einem "first-pass"-Effekt unterliegt, der bei einem oralen Arzneimittel/einer Droge unvermeidbar ist, so daß ein TTS eine verstärkte Effizienz sicherstellt und jederzeit entfernt werden kann.
Da jedoch die Permeabilität der Haut gegenüber den meisten Arzneimitteln/Drogen gering ist, sind bis heute nur eine begrenzte Zahl Arzneimittel/Drogen in Zubereitungen dieser Art erhältlich.
Darüber hinaus ist die Absorption eines Arzneimittels/einer Droge durch die Haut nicht nur stark von den intrinsischen Eigenschaften der Droge/des Arzneimittels abhängig, weil das epidermale Gewebe als eine Barriere wirkt, die das Eindringen von Fremdstoffen verhindert, sondern sie unterliegt auch der Wechselwirkung zwischen der Droge/dem Arzneimittel und den übrigen Bestandteilen der pharmazeutischen Zusammensetzung und der Haut des Rezipienten. Deshalb kann ein TTS, das eine verstärkte transdermale Absorption einer Droge/eines Arzneimittels sicherstellt, kaum aus der TTS- Technologie, die für eine andere Droge/ein anderes Arzneimittel entwickelt wurde, abgeleitet werden.
Das gleiche gilt für Amusulosin oder ein Salz davon, für das eine externe Zubereitung, die mit einem TTS eingesetzt werden kann, besonders nachgefragt wird. Tatsächlich war es besonders schwierig, eine äußerliche Zubereitung zu entwickeln und herzustellen, die sich im klinischen Bereich auch bewährt.
Als Mittel zur Förderung der transdermalen Absorption wurden bereits eine Reihe von Verbindungen vorgeschlagen. Diese umfassen 1-Alkylazacycloheptan-2-one, Cis-olefine, aliphatische Dicarbonsäurediester (beispielsweise Diethylsebacinat usw.), Nicotinsäureester usw. (s. US-Patente 3 989 816 und 4 390 520 und EP-A-271 983).
Es war bekannt, daß Amusulosinhydrochlorid in Wasser und reinem Alkohol nur gering löslich ist. Wir waren deshalb überrascht, daß diese Verbindung eine nicht weniger als 10-fach größere Löslichkeit in wäßrigem Alkohol zeigte.
Wir haben als das Ergebnis intensiver Forschung bezüglich der für die transdermale Absorption förderlichen Aktivität einer großen Zahl von Verbindungen, um eine TTS-Zubereitung von Amusulosinhydrochlorid zu entwickeln, festgestellt, daß aliphatische Dicarbonsäurediester, Nicotinsäureester und Isonicotinsäureester, verwendet entweder einzeln oder in Kombination oder zusammen mit Terpen, befähigt sind, die transdermale Absorption von Amusulosinhydrochlorid besonders zu fördern. Überraschend war, daß der die transdermale Absorption fördernde Effekt einer Kombination von Amusulosinhydrochlorid mit solchen die transdermale Absorption fördernden Mitteln wesentlich größer ist als sie sich bei der bekannten Kombination einer Droge/eines Arzneimittels mit einem die transdermale Absorption fördernden Mittel ergibt.
Es wurde festgestellt, daß die Verwendung von wäßrigem Alkohol die Löslichkeit der aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen (Amusulosin oder ein Salz davon) in einem bemerkenswerten Ausmaß steigert und somit die Herstellung eines pharmazeutischen Produktes erleichtert. Es wurde darüber hinaus festgestellt, daß der Zusatz einer bestimmten Art eines Esters eine deutliche Verbesserung bei der transdermalen Penetration der aktiven Verbindung bewirkt.
Die vorliegende Erfindung ist deshalb auf eine äußerliche Zubereitung gerichtet, die wäßrigen Alkohol und bestimmte Ester als Additive enthält (im folgenden als die transdermale Absorption fördernde Mittel bezeichnet).
Amusulosin mit der Formel (I) hat eine ausgezeichnete α-Adrenalinrezeptor (α&sub1;-rezeptor)-Blocker-Aktivität und kann klinisch eingesetzt werden als ein linderndes Mittel bei Dysurie und Erkrankungen des niederen Urinärtraktes, wie zuvor erwählt. Darüber hinaus ist es wertvoll als therapeutisches Mittel bei Hypertonie, kongestiver Kardioplegie, Angina pectoris, Prostatahypertrophie, chromophilem Cytoma und peripherer Gefäßerkrankung.
Die zuvor erwähnten Salze von Amusulosin umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Additionssalze mit anorgnischen Säuren (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Bromsäure) und mit organischen Säuren (beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Milchsäure). Ganz besonders brauchbar im klinischen Einsatz ist das Hydrochlorid, nämlich Amusulosinhydrochlorid (im folgenden als AB-250 bezeichnet, Schmelzpunkt 254-256ºC).
Das durch die Formel (I) wiedergegebene Amusulosin hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß es wegen dem Vorhandensein dieses Kohlenstoffatoms Isomere gibt. Solche Isomere werden sämtlich von der vorliegenden Erfindung erfaßt, entweder in ihrer individuell isolierten Form oder in einer Mischungsform. Das (R)-Isomer wird am meisten bevorzugt.
Bei der vorliegenden Erfindung wird oder werden eine oder mehrere Amusulosin-Verbindungen in einem gesamten Anteil von 0,5-10, vorzugsweise 1-5 Gew.-%, basierend auf der pharmazeutischen Zusammensetzung insgesamt, eingesetzt. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Alkohol ist vorzugsweise ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol, mehr bevorzugt Ethanol oder Isopropanol, am meisten bevorzugt Ethanol. Der Alkoholgehalt ist vorzugsweise im Bereich von 40 bis 60%, da die Löslichkeit der Verbindung in diesem Bereich stark erhöht ist.
Der bevorzugte Anteil des wäßrigen Alkohols ist von der Menge der oben angegebenen Verbindung und der Dosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung abhängig, aber sie liegt bei 2,5 bis 98,5 Gew.-% und gewünschter von 5 bis 97 Gew.-%.
Das bei der vorliegenden Erfindung einzusetzende die transdermale Absorption fördernde Mittel wird ausgewählt aus Nicotinsäureestern, Isonicotinsäureestern und aliphatischen Dicarbonsäurediestern, Mischungen solcher Ester, mit oder ohne Zusatz von Terpenen, mehr bevorzugt werden aliphatische Dicarbonsäurediester.
Beispiele für die aliphatischen Dicarbonsäurdiester umfassen die Diester solcher aliphatischer Dicarbonsäureen, wie Succinsäure, Adipinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure und Maleinsäure mit niedrigen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, Pentanol und Hexanol.
Die alkoholischen Reste des Nicotinsäureesters oder Isonicotinsäureesters schließen die oben erwähnten Alkohole und Benzylalkohol ein.
Da bei manchen dieser Mittel zur Förderung der Absorption, wie bei aliphatischen Dicarbonsäurediestern, eine Konzentrationsabhängigkeit zu erwägen ist, ergeben sich die Anteile des die Absorption fördernden Mittels jeweils unter Berücksichtigung der Art. Für gewöhnlich können jedoch die die Absorption fördernden Mittel in Anteilen von 1 bis 30% und vorzugsweise 2 bis 20%, basierend auf der Zusammensetzung insgesamt, eingesetzt werden.
Beispiele für Terpene, die als optionale Komponente der vorliegenden äußerlichen Zubereitung hinzugegeben werden können, schließen Pfefferminzöl, Orangenöl, Terpentinöl, l-Menthol und d-Limonen ein.
Die Verabreichungsform für die erfindungsgemäße äußerliche Zubereitung gemäß der Erfindung schließt alle Zubereitungen ein, die zum Einsatz auf die Haut bestimmt sind und zur Erzeugung eines pharmakologischen Effekts lokal oder systemisch befähigt sind, somit werden solche unterschiedlichen Dosierungsformen eingeschlossen, wie Lösungen in wäßrigem Alkohol, Sprayverabreichungsformen, Gelsalben, basierend auf Carboxy/Vinylpolymeren, Gelsalben, basierend auf Carboxy/Vinylpolymeren (Cremes), im allgemeinen Salben, Lotionen, Emulsionen und Kataplasmen.
Die Zubereitung zur äußerlichen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch selektive Verwendung einer Trägerbasis, die für die beabsichtigte Dosierungsform optimal ist, in das Endprodukt gestaltet werden. Der Träger oder die Basis kann aus jenen ausgewählt werden, die im allgemeinen eingesetzt werden, die aber nicht die Löslichkeit und die transdermale Penetration der Arzneimittelverbindung beeinträchtigen. Die externe Zubereitung der Erfindung wird am besten in einem schwach alkalischen bis neutralen pH-Wertbereich von 5,5 bis 8,5 und vorzugsweise 6 bis 8 bereitgestellt.
Die äußerliche Zubereitung der Erfindung kann dadurch erhalten werden, daß die aktive Verbindung in wäßrigem Alkohol aufgelöst wird und das die transdermale Absorption fördernde Mittel zu der erhaltenen Lösung unter Rühren hinzugegeben wird, wobei eine homogene Lösung erhalten wird.
Um die Homogenität der pharmazeutischen Zusammensetzung sicherzustellen, können in geeigneten Anteilen verschiedene Emulgierer, wie Polyoxyethylenhydrogenierte Rizinusölderivate (beispielsweise Nikkol HCO-60, Handelsname), Polyoxyethylen-polyoxypropylen-glykolether (beispielsweise Pluronic F68, Handelsname, Polyoxyethylensorbitanmonolaureat (Tween 20, Handelsname) und Polyoxyethylenmonolaureat (Nikkol MYL-10, Handelsame) eingebaut werden.
Zusätzlich können darüber hinaus Ethylenglykol, Propylenglykol oder Triethylenglykol eingebaut werden, um die Ausfällung von Kristallen zu verhindern und die transdermale Penetration der aktiven Verbindung zu beschleunigen.
Es ist auch möglich, weißes Petroleum, Siliconöl (beispielsweise Silicone Fluid 360, handelsame), Gelatine, Carboxyvinylpolymer, Polyvinylalkohol oder (Meth)acrylsäure/(Meth)acrylat-Copolymer, Salbenbasen wie flüssiges Paraffin, Befeuchtungsmittel wie Glycerin und/oder Konservierungsstoffe wie Paraben als Formulierungsmittel einzusetzen.
Die Dosierung der aktiven Komponente der vorliegenden Präparation unterscheidet sich jeweilig in Abhängigkeit von der Art der Präparation, dem Alter, Gewicht und den Symptomen des Patienten, gewöhnlicherweise liegt sie aber bei 0,01 bis 6 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 0,6 mg/Tag.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden ausführlicher durch ein Test- Beispiel und Beispiele erläutert.

Test-Beispiel

1. Daten bezüglich der die Löslichkeit steigernden Wirkung von wäßrigem Alkohol:
Die Löslichkeit von AB-250 in Wasser bei einem pH-Wert von 5-7 war 0,4% und die in Ethanol war 0,03%.
Im Gegensatz dazu ist die Löslichkeit der gleichen Verbindung in wäßrigem Alkohol, enthaltend 60% Ethanol (Michaelis-Puffer, enthaltend 60% Ethanol, pH 7) 4,8% und die in wäßrigem Ethanol, enthaltend 50% Ethanol (Michaelis- Puffer, enthaltend 50% Ethanol, pH 8), 5,1%. Es ist somit ersichtlich, daß die Verwendung von wäßrigem Ethanol eine beachtliche Steigerung der Löslichkeit der aktiven Verbindung bewirkt.
Es wurde mehr oder weniger die gleiche Wirkung erhalten, wenn Ispropylalkohol anstatt von Ethanol verwendet wurde.
2. Daten über die bessere Wirkung auf die perkutane Absorption:
Es wurde ein "in vitro"-Penetrationstest mit isolierter Meerschweinchenhaut unter Verwendung von AB-250 durchgeführt.
(1) Herstellung der Proben:
Es wurde AB-250 unter Erwärmung (etwa 50ºC) aufgelöst in einer Mischung von Ethanol mit Michaelis-Puffer, wie in Tabelle 1 angegeben. Dann wurde das die transdermale Absorption fördernde Mittel u.dgl., wie in Tabelle 1 angegeben, hinzugegeben und als dritter Bestandteil gut vermischt, um Proben zu bereiten.
(2) Bestimmung der transdermalen Penetrationsrate (Fluß):
Es wurde aus dem Bauchbereich von männlichen Hartley-Meerschweinchen (6-7 Wochen alt), deren Haar am vorhergehenden Tag geschnitten wurde, Haut isoliert und auf einer Franz-Diffusionszelle montiert.
Jede AB-250 Probe wurde an der Donorseite angebracht und isotone 10 mM Kalium-dihydrogenphosphat-Lösung der Rezeptorseite zugeführt. Das Experiment wurde bei einer Zelltemperatur von 37ºC durchgeführt.
Es wurden Proben der Rezeptorlösung in 2 h-Intervallen bis zu 8 h genommen, und es wurde die Konzentration von AB-250 bei jeder Probenlösung unter Verwendung einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) gemessen. Die kumulativen transdermalen Penetrationsmengen (ug/cm²) von AB-250 nach 2, 4, 6 und 8 h wurden jeweils bestimmt und auf die Ordinate aufgetragen, während die Zeit auf die Abszisse aufgetragen wurde. Aus dem sich ergebenden Korrelogramm wurde der Gradient bestimmt und als Fluß angegeben (Penetrationsrate pro Gebietseinheit, (ug/cm²/h).
Dieses Experiment wurde in einem offenen und in einem geschlossenen System durchgeführt.
(3) Ergebnisse:
Die in den vorstehenden Experimenten gefundenen Flüsse und Flußverhältnisse werden in der Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Zusammensetzung Anteile der Bestandteile Fluß (ug/cm²/h) Flußverhältnis (i) Offenes System (ii) Geschlossenes System Anm.: "*" ist eine Kontrolle Puffer
In der Tabelle 1 steht DID für Diisopropyladipat, DES für Diethylsebacinat, INB für n-Butylisonicotinat und PG für Propylenglykol.
Die vorstehenden Experimente zeigen, daß die kombinierte Verwendung von wäßrigem Ethanol (Ethanol-enthaltender Puffer) und einem Mittel zur Förderung der transdermalen Absorption zu einer bemerkenswerten Steigerung des Fluß-Wertes führt.
Hinsichtlich der Wirkung des pH-Wertes wurde eine höhere transdermale Penetration bei einem pH-Wert 7 als bei einem pH-Wert 8 erreicht. Hinsichtlich des die Absorption fördernden Mittels war INB und DES effektiver als DID. Im Vergleich zwischen dem offenen und dem geschlossenen System zeigte sich bei dem beschlossenen System eine relativ höhere transdermale Penetration.

Beispiel 1 (Spraydosierungsform)

Zu einer vermischten Lösung von 2,0 g AB-250, 46,5 g Ethanol und 46,5 g Michaelis-Puffer (pH 7) wurden 5,0 g DES unter Rühren hinzugegeben, wobei eine homogene AB-250-Lösung erhalten wurde. Es wurde ein Druckbehälter (15 ml Kapazität, etwa 0,05 ml Abgabe pro Betätigung) mit 10 ml der erhaltenen Lösung gefüllt, um eine Spraydosierungsform bereitzustellen.

Beispiel 2 (Sprachdosierungsform)

Zu einer vermischten Lösung von 2,0 g AB-250, 44,0 g Ethanol, 44,0 g Michaelis-Puffer (pH 7) und 5,0 g PG wurden unter heftigem Rühren 5,0 g DES hinzugegeben, um eine AB-250-Lösung zu erhalten. Danach wurde wie bei dem Beispiel 1 verfahren, um eine Spraydosierungsform bereitzustellen.

Beispiel 3 (Gelsalbe)

Unter Verwendung von 30 g gereinigtem Wasser wurde 1,0 g Carbopol 940 unter Rühren gequollen. Dann wurden 0,5 g Diisopropanolamin zur Gelierung hinzugegeben. Es wurde eine gemischte Lösung von 3,0 g AB-250, 46 g Ethanol und 46 g Michaelis-Puffer (pH 7) hergestellt, und 5 g DES wurden dazugegeben und gut vermischt, um eine homogene Lösung zu erhalten. Dann wurden 68,5 g dieser Lösung allmählich zu dem Carbopolgel, hergestellt wie oben angegeben, unter konstantem Rühren hinzugegeben, und die Mischung wurde verknetet, so daß eine homogene Gelsalbe erhalten wurde.

Beispiel 4

Zu einer vermischten Lösung von 1,0 g AB-250, 48,6 g Ethanol und 32,4 g Michaelis-Puffer (pH 7) wurden 5,0 g DES hinzugegeben, und die Mischung wurde dann gut verrührt, um eine homogene AB-250-Lösung zu erhalten. Zu dieser Lösung wurden 10,0 g Triethylenglykol und 3,0 Pfefferminzöl hinzugegeben, und die Lösung wurde dann gut verrührt, um eine homogene Lösung von AB-250 zu erhalten.

Claims

1. Eine Zubereitung zur äußerlichen Verabreichung, welche umfaßt:

1) wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus 5-[2-[[2-(o-Ethoxyphenoxy)-ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid und deren Salzen als ein aktiver Bestandteil,

2) wäßrigen Alkohol und

3) wenigstens ein die transdermale Absorption förderndes Mittel, ausgewählt aus aliphatischen Dicarbonsäurediestern, Nicotinsäureestern und Isonicotinsäureestern, mit oder ohne Zusatz von Terpen.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin der wäßrige Alkohol wäßriges Ethanol ist.

3. Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der wäßrige Alkohol 40 bis 60 Gew.-% Alkohol enthält.

4. Zubereitung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das die transdermale Absorption fördernde Mittel aliphatische Dicarbonsäurediester umfaßt.

5. Zubereitung gemäß Anspruch 4, worin der aliphatische Dicarbonsäurediester Diethylsebacinat umfaßt.

6. Zubereitung gemäß Anspruch 5, worin das die transdermale Absorption fördernde Mittel eine Mischung von Diethylsebacinat und n-Butylisonicotinat umfaßt.