DE3781182T2 - Tamoxifen zur topischen verwendung. - Google Patents
Tamoxifen zur topischen verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel zur Anwendung in einer neuen Art und Weise der medizinischen Behandlung und insbesondere betrifft sie ein Mittel zur Anwendung in einer neuen Form der Behandlung von Psoriasis und topische Formulierungen dieses Mittels.
- Psoriasis ist eine übliche chronische inflammatorische Erkrankung der Haut und in einigen Fällen auch der Gelenke, die praktisch in allen Altersstufen auftritt und die schwer mit Erfolg zu behandeln ist. Die Ätiologie von Psoriasis ist weitgehend unbekannt und das Ziel der meisten Behandlungen ist es mehr, den abnormal raschen Hautzellenumsatzprozeß zu unterdrücken als eine Heilung herbeizuführen. Topische Behandlungen, die mit Dithranol und Kohleteerderivativen, mit oder ohne UV-Bestrahlung, haben einen gewissen Effekt bei der Kontrolle milder bis mäßiger Psoriasis, doch erfordern die schwereren Fälle systemische Behandlung mit cytotoxischen Mitteln, wie Methotrexat, die nachteilige Nebenwirkungen erkennen ließen. Die gegenwärtigen Behandlungen von Psoriasis wurden zusammenfassend dargestellt von R.H. Champion (British Medical Journal, 1986; 292, 1693) Es besteht somit ein Bedürfnis nach einem neuen therapeutischen Mittel, das zur erfolgreichen Behandlung von Psoriasis befähigt ist, ohne Hervorrufung unerwünschter Nebenwirkungen.
- Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von Tamoxifen (als dessen Citratsalz) zu einer lang dauernden Remission von Psoriasis führt ohne erkennbare Nebenwirkungen und diese Erkenntnis ist die Grundlage vorliegender Erfindung.
- Anti-östrogene hydroalkoholische Gelformulierungen des 4-Hydroxymetaboliten von Tamoxifen sind bekannt (P. Mauvais- Jarvis in WO-A-85/03228). Verbesserte Formulierungen von Antitumormitteln (einschließlich unter anderem Tamoxifencitrat), welche die Verbindung N-Methylformamid enthalten, wurden bereits beansprucht (E.N. Gate et al in WO-A- 84/01 506)
- Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Tamoxifen oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes desselben angegeben zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis, von der ein Warmblüter, z.B. Mensch, befallen ist.
- Die chemische Verbindung Tamoxifen [(Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl- but-1-enyl)phenox]ethyldimethylamin] ist dafür bekannt, daß sie besonders nützlich ist bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren, und insbesondere bei der Behandlung von Brustkrebs bei Frauen. Zusammenfassende Übersichten von dessen klinischer Anwendbarkeit sind verfügbar, z.B. durch Furr und Jordan in "Pharmacology and Therapeutics", 1984, Band 25, Seiten 127-205. Tamoxifen erweist sich auch als nützlich bei der Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit (Furr und Jordan, obige Druckschrift, Abschnitt 8.3.1.2, Seite 185).
- Ein geeignetes pharmazeutisch Verträgliches Säureadditionssalz ist z.B. das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Citrat- oder D-Gluconatsalz. Das letztgenannte Salz ist besonderes geeignet zur Herstellung topischer Formulierungen von Tamoxifen.
- Selbstverständlich umfaßt der Ausdruck "Warmblüter" Menschen sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts.
- Das Tamoxifen oder ein Säureadditionssalz desselben (im folgenden als "das therapeutische Mittel" bezeichnet) kann z.B. oral oder topisch zur Linderung von Psoriasis verabreicht werden, und es ist in einer üblichen oralen oder topischen Formulierung verwendbar.
- Topische Formulierungen des therepaeutischen Mittels zur Anwendung bei der Behandlung von Psoriasis sind neu und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar und sie umfassen Tamoxifen oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben (insbesondere ein im allgemeinen wasserlösliches Salz, wie das D-Gluconat) zusammen mit einem oder mehreren dermatologisch verträglichen Verdünnungsmitteln anderen Typs als N-Methylformamid.
- Eine geeignete orale Formulierung ist z.B. eine Tablette oder Kapsel, vorzugsweise eine Tablette, die z.B. 10, 20, 30 oder 40 mg therapeutisches Mittel enthält. In der Regel wird sie in einer Dosierung im Bereich von 20 bis 80 mg pro Tag verabreicht, entweder als eine Einzeldosis oder als verteilte Dosierungen.
- Eine geeignete topische Formulierung ist z.B. eine Salbe, Creme oder Lotion, die bis zu 10 Gew.-% des therapeutischen Mittels enthält und typischerweise dieses im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 5 Gew.-% aufweist. Diese Formulierung wird normalerweise auf die Haut des Patienten (entweder auf die nicht betroffenen oder die von Psoriasis befallene Stelle) einmal oder zweimal pro Tag aufgetragen. Topische Formulierungen können durch übliche Prozeduren und unter Verwendung dermatologisch verträglicher Verdünnungsmittel, die in der Fachwelt wohl bekannt sind, erhalten werden.
- Beispiele für dermatologisch geeignete Verdünnungsmittel umfassen solche, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie zur Herstellung topischer Formulierungen wohl bekannt sind, z.B. Erdnußöl, nichtflüchtige Fettalkohole, -säuren und/oder -ester (z.B. Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Cetylesterwachs); flüchtige alkoholische Verbindungen [z.B. niedere Alkanole, wie Ethanol oder Isopropanol]; Glycole und Glycolether (z.B. Propylenglycol oder Ethyldigol); Glycerin und Glycerinether; Emulgiermittel (z.B. Sorbitanstearat, Sorbitantrioleat, Polysorbat 60 oder ein Gemisch von polyoxyethyliertem Oleyl- oder Cetylalkohol); Konservierungsmittel (z.B. (1-4C)Alkylhydroxybenzoate, wie Methyl- oder Propylhydroxybenzoate) ;und nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe, wie Weichparaffin oder Flüssigparaffin. Beispiele geeigneter Formulierungen sind in den beigefügten Beispielen angegeben.
- Ein Mittel zur Verbesserung der Eindringung durch die Haut, z.B. Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidinon oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, liegen in einer topischen Formulierung zweckmäßig ebenfalls vor.
- Eine spezielle Salbenformulierung kann z.B. hergestellt werden durch Dispergierung des wie oben definierten therapeutischen Mittels in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, z.B. Weichparaffin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Emulgier- und/oder Eindickmittels, z.B. Sorbitanmonostearat.
- Eine spezielle Emulsionsformulierung, z.B. als eine Creme oder Lotion, kann z.B. erhalten werden durch Zugabe einer Aufschlämmung von Tamoxifen als freie Base in Ethanol oder 2-Propanol zu einer wäßrigen Lösung von D-Gluconsäure unter Bildung von Tamoxifen-Gluconat in situ, worauf dieses Gemisch sodann kombiniert wird mit den erforderlichen Komponenten der dispersen Phase.
- Die topischen Formulierungen, zweckmäßig zur Verfügung gestellt für die Behandlung von Psoriasis in verpackter Form in Spenderbehältern, wie deformierbaren Tuben, die z.B. 15 bis 200 g der Formulierung enthalten und solche gefüllte Spenderbehälter stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.
- Eine bevorzugte Formulierung für die orale Verabreichung enthält Tamoxifencitrat zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermitteln in Form einer Tablette, die 10, 20, 30 oder 40 mg aktiven Bestandteil enthält, wie sie z.B. im Handel erhältlich ist unter der ICI-Handelsmarke "Nolvadex" zur Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs.
- Eine bevorzugte Formulierung zur topischen Verabreichung enthält Tamoxifen-D-Gluconat zusammen mit einem oder mehreren dermatologisch verträglichen Verdünnungsmitteln in Form einer Salbe, Creme oder Lotion. Zusatzlich kann das therapeutische Mittel auch durch einen Spray oder ein Aerosol topisch verabreicht werden.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
- Ein weißer männlicher Patient, alter etwa 33 Jahre, war an Psoriasis etwa 10 Jahre lang erkrankt, wobei die schlimmsten befallenen Stellen die Handflächen seiner Hände waren. Alle früheren Versuche zur Behandlung dieses Zustands waren fehl geschlagen. Der Patient war auch unfruchtbar und die Behandlung der Unfruchtbarkeit wurde versucht durch die orale Verabreichung von Tamoxifencitrat (verfügbar unter dem Handelsnamen "Nolvadex" von Imperial Chemical Industries PLC) in einer Dosis von 20 mg zweimal pro Tag. Nach 2 Monaten der Behandlung verschwanden alle Symptome der Psoriasis. Nach weiteren 3 Monaten wurde die Behandlung abgebrochen und die Psoriasis trat 3 Wochen später wieder auf. Behandlung mit Tamoxifencitrat wurde wieder aufgenommen und die Psoriasis verschwand erneut und blieb verschwunden bei Fortsetzung der Behandlung. Keine nachteiligen Wirkungen wurden während der Behandlungsperiode beobachtet.
- Klinische Ansprechbarkeit auf orale Behandlung mit Tamoxifencitrat wurde in einer Anzahl zusätzlicher Patienten beobachtet. So zeigte z.B. ein weißer männlicher Patient, Alter etwa 32 Jahre, und von schwerer Psoriasis mehrere Jahre lang befallen, eine merkliche Verminderung der Symptome als Folge der Verabreichung von Tamoxifencitrat oral bei 20 mg zweimal täglich. Die günstige Wirkung ging verloren bei Entzug des therapeutischen Mittels, kehrte jedoch zurück bei weiterer Behandlung. Keine nachteiligen Effekte wurden während der Behandlung beobachtet.
- (Die Komponenten sind in % G/G angegeben, wenn nichts anderes gesagt wird.)
- Dieses Beispiel beschreibt eine Anzahl typischer Cremeformulierungen für topische Anwendung, welche Tamoxifen als dessen D-Gluconatsalz enthalten.
- Für jede Formulierung kann das Tamoxifen D-Gluconatsalz erhalten werden durch Vermischen einer ethanolischen Aufschlämmung von Tamoxifen als die freie Base mit einer wäßrigen Lösung von D-Gluconsäure, die erhalten ist durch Hydrolyse einer 20 % G/V-Lösung von D-Gluconolacton in Wasser durch Erhitzen bei 70ºC wahrend 15 bis 30 min. [Es ist zu beachten, daß das minimale Volumen von Ethanol angewandt und 5 ml der wäßrigen D-Gluconsäurelösung pro 1 g Tamoxifen, freie Base, zugegeben wird.] Das Rühren wird sodann fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das erforderliche Volumen dieser Lösung wird sodann zu anderen Verdünnungsmitteln zugegeben, um die folgenden Cremeformulierungen, in denen "aktiver Bestandteil" Tamoxifen- D-Gluconatsalz bedeutet, herzustellen.
- Aktiver Bestandteil 0,5-2,5
- Cetostearyl-alkohol 4,0
- Cetylester-Wachs 2,0 (synthetischer Spermazet)
- Erdnußöl 5,0
- x "Brij" 72 (Steareth 2) 2,5
- xx "Brij" 78 (Steareth 20) 1,5
- Methyl-hydroxybenzoat 0, 15
- Propyl-hydroxybenzoat 0,08
- Gereinigtes Wasser auf 100 %
- x Polyethylenglycolether von Stearylalkohol, der im Durchschnitt 2 Oxyethylgruppen pro Molekül enthält ["Brij" ist eine Handelsmarke].
- xx Polyethylenglycolether von Stearylalkohol, der im Durchschnitt 20 Oxyethylgruppen pro Molekül enthält.
- Aktiver Bestandteil 0,5-2,5
- Cetostearyl-alkohol 5,0
- Cetylester-Wachs 3,0 (synthetisches Spermazet)
- Flüssiges Paraffin 3,0
- Glyceryl-stearat SE (Selbstemulgiersorte) 3,0
- "Brij" 78 1,0 (Steareth 20)
- Methyl-hydroxybenzoat 0,15
- Propyl-hydroxybenzoat 0,08
- Butyliertes Hydroxytoluol 0,05
- Gereinigtes Wasser auf 100 %
- Aktiver Bestandteil 0,5-2,5
- x "Arlatone" 983S 4,0
- Cetyl-alkohol 2,5
- Stearinsäure 1,5
- Propylenglycol 2,0
- Glycerin 2,0
- Methyl-hydroxybenzoat 0,15
- Propyl-hydroxybenzoat 0,08
- x Polyethylenglycoletherderivat (enthaltend im Durchschnitt 5 Oxyethyleinheiten pro Molekül) von Glycerylstearat ["Arlatone" ist eine Handelsmarke].
- Aktiver Bestandteil 0,5-2,5
- Cetostearyl-alkohol 1,0
- Stearinsäure 1,5
- x "Arlamol" E 9,0
- (PPG 15 Stearylether) 3,0
- "Brij" 72 3,0 (Steareth 2)
- xx "Brij" 721 2,0 (Steareth 21)
- Propylenglycol 4,0
- Methyl-hydroxybenzoat 0,15
- Propyl-hydroxybenzoat 0,08
- Gereinigtes Wasser auf 100 %
- x Polypropylenglycolether von Stearylalkohol, der im Durchschnitt 15 2-Oxypropylgruppen pro Molekül enthält.
- xx Polyethylenglycolether von Stearylalkohol, der im Durchschnitt 21 Oxyethylgruppen pro Molekül enthält.
- ["Arlamol" ist eine Handelsmarke].
- Aktiver Bestandteil 0,5-2,5
- Cetostearyl-alkohol 5,0
- Cetylester-Wachs 2,0 (synthetischer Spermazet) 2,0
- "Span" 60 2,0 (Sorbitan-stearat)
- "Tween" 60 2,0 (Polysorbat 60)
- Glycerin 1,0
- Methyl-hydroxybenzoat 0,15
- Propyl-hydroxybenzoat 0,08
- Gereinigtes Wasser auf 100 %
- ["Span" und "Tween" sind Handelsmarken].
- (i) Die Methyl- und Propyl-hydroxybenzoate liegen als Konservierungsmittel vor und können durch ein oder mehrere andere übliche Konservierungsmittel ersetzt werden.
- (ii) Die obigen Formulierungen können gegebenenfalls 0,5 bis 5,0 % eines Durchdringungsbeschleunigers, wie Dimethylsulfoxid, enthalten.
- (iii) Selbstverständlich enthalten die obigen Formulierungen restliches Ethanol von der ursprünglichen Herstellung des aktiven Bestandteils.
- (Komponenten sind in % G/G angegeben, wenn nichts anderes angezeigt wird.)
- Dieses Beispiel erläutert eine Salbenformulierung, die für topische Verabreichung geeignet ist:
- Aktiver Bestandteilx 0,5
- Ethyldigol 5,0
- Ethanol 96 % B.P. 3,0 G/V
- Gereinigtes Wasser 2,0
- "Span" 85 3,0 (Sorbitantrioleat)
- Weißes Weichparaffin auf 100 %
- x Bemerkung: Der aktive Bestandteil kann entweder Tamoxifen- D-Gluconat (zweckmäßigerweise in situ in Ethanol/Ethyldigol- Gemisch hergestellt) oder Tamoxifencitrat sein.
- (Komponenten sind in % G/G angegeben.)
- Dieses Beispiel erläutert eine weitere Salbenformulierung, die für topische Anwendung geeignet ist:
- Aktiver Bestandteilx 0,5-2,5
- Leichtes Flüssigparaffin 5-10
- Weißes Weichparaffin auf 100 %
- x Bemerkung: Der aktive Bestandteil kann z.B. fein mikronisiertes Tamoxifencitrat oder fein gepulvertes Tamoxifen-D- Gluconat (z.B. solches, das durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung des Salzes gewonnen ist) sein.
Claims (11)
1. Zur topischen Anwendung geeignete pharmazeutische
Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil Tamoxifen oder
ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
desselben, zusammen mit einem oder mehreren dermatologisch
verträglichen Verdünnungsmitteln außer
N-Methylformamid enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in Form einer
Salbe, Creme oder Lotion vorliegt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die bis zu
10 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthält.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die 0,1 bis
5 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
worin der aktive Bestandteil ein im allgemeinen
wasserlösliches Salz von Tamoxifen ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
worin der aktive Bestandteil Tamoxifen-D-Gluconat ist.
7. Gefüllter Spenderbehälter für topisch anwendbare
pharmazeutische Zusammensetzung, worin die Zusammensetzung
der in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebenen Definition
entspricht und in einer Menge von 5 bis 200 g vorliegt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
die zusätzlich ein die Hautdurchdringung steigerndes Mittel
außer N-Methylformamid enthält.
9. Verwendung eines therapeutischen Mittels, ausgewählt
aus Tamoxifen und den pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzen desselben zur Herstellung eines neuen
Arzneimittels zur Anwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
10. Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittels
zur Anwendung bei der Behandlung von Psoriasis, bei dem ein
therapeutisches Mittel, ausgewählt aus Tamoxifen und den
pharmazeutisch verträglichen Salzen desselben, in eine zur
topischen Anwendung geeignete Form gebracht wird durch
Kombination dieses Mittels mit einem oder mehreren dermatologisch
verträglichen Trägermitteln.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das therapeutische
Mittel ausgewählt ist aus Tamoxifen und dessen D-Gluconat-
und Citratsalzen.
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