CN108938582A - 一种枸橼酸他莫昔芬片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体提供一种枸橼酸他莫昔芬片剂及其制备方法，该片剂包括质量百分比的以下成分：9％～10％枸橼酸他莫昔芬，65％～86％填充剂，1.5％～15％崩解剂，0.7％～2％润滑剂，2％～15％粘合剂。制备方法包括，按配比取粘合剂与水混匀配制粘合剂溶液；按配比取枸橼酸他莫昔芬、填充剂和崩解剂并混匀，加入粘合剂溶液制软材；软材制粒、干燥和整粒，制得颗粒；按配比将颗粒与润滑剂混匀，压片，即得。本发明克服现有仿制药参差不齐的质量问题，具有易成型、质量稳定和溶出度好等优点，在质量和药效上与原研药保持一致，改善国内仿制药现状。且制备方法简单易控，成本低，易于工业化生产。

Description

一种枸橼酸他莫昔芬片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及枸橼酸他莫昔芬片剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸他莫昔芬化学名称(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基-1-丁烯基)]苯氧基-乙胺枸橼酸盐，存在Z型和E型两种异构体，两者生理活性存在较大差异，E型具有弱雌激素活性，Z型具有抗雌激素作用。Z型异构体属三苯乙烯非甾体抗雌激素药物，临床上常用于乳腺癌的治疗，不仅可以推迟乳腺癌复发，延长病人存活期，而且能减少侧乳腺癌的发生几率。此外，该药物还具有抗病毒、抗念珠菌、保护心脏等功能，并具有副作用少、疗效显著等优点。

枸橼酸他莫昔芬最早合成于英国的ICI(阿斯利康)公司，2003年专利到期，此后枸橼酸他莫昔芬片被世界各国仿制。国内枸橼酸他莫昔芬共有13个文号，剂型均为普通口服片剂。此外，还有文献报道枸橼酸他莫昔芬有缓释片(CN1389199A)、胶囊(CN101269050A)、颗粒(CN103393603A)、肠溶片(CN103349650A)、分散片(CN103349649A)、贴膏(CN101711754A)等其他剂型。这些剂型由于存在生产成本高、销售价格高、制备工艺复杂、溶出度低、生物有效性不高等不足，没有大量生产销售，目前临床上仍多以枸橼酸他莫昔芬片剂为主。

枸橼酸他莫昔芬片在国内以仿制药为主，但仿制药质量参差不齐，为全面提高仿制药质量，国家食品药品监督局在2013年明确提出要对规定的298种仿制药进行一致性评价；枸橼酸他莫昔芬片作为临床上常用的抗癌药物，也在国家规定的298种药物之中。为提升枸橼酸他莫昔芬片质量，使其在质量与药效上达到与原研药一致的水平，符合质量一致性评价要求，仍需对枸橼酸他莫昔芬片仿制药成型工艺进行研究改善。

发明内容

本发明的目的是提供一种枸橼酸他莫昔芬片剂及其制备方法。该片剂具有易成型、溶出度好、质量稳定等优点，在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

本发明的技术方案为，一种枸橼酸他莫昔芬片剂，包括重量百分比的以下成分：9％～10％枸橼酸他莫昔芬，65％～86％填充剂，1.5％～15％崩解剂，0.7％～2％润滑剂，2％～15％粘合剂。

优选地，包括重量百分比的以下成分：9.5％～10％枸橼酸他莫昔芬，77％～85％填充剂，2％～10％崩解剂，0.8％～1.5％润滑剂，2％～8％粘合剂。

所述填充剂为乳糖与淀粉的组合或者乳糖与微晶纤维素的组合，更优选为乳糖和淀粉的组合。

乳糖与淀粉或者微晶纤维素的质量比为1～4：1，优选为2～3.5：1，更优选为2.5～3.5：1。

乳糖为无水乳糖或者一水乳糖，优选为无水乳糖。

所述粘合剂为明胶或者淀粉。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或者低取代羟丙甲纤维素。

所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或者滑石粉，优选为硬脂酸镁。

所述枸橼酸他莫昔芬的粒径控制在70μm以下，优选控制在20～70μm之间。

上述枸橼酸他莫昔芬片剂的制备方法，步骤包括：

(1)按配比取粘合剂，与水混匀配制粘合剂溶液；

(2)按配比取枸橼酸他莫昔芬、填充剂和崩解剂并混匀，加入粘合剂溶液制软材；

(3)软材制粒、干燥和整粒，制得颗粒；

(4)按配比将颗粒与润滑剂混匀，压片，得到枸橼酸他莫昔芬片。

步骤(1)中，粘合剂的粒径均匀，并过80～100目筛。具体的，过筛整粒过程中，可研磨至完全过筛。经研磨和过筛处理，保证辅料的均匀度，便于后续均匀混合，提高枸橼酸他莫昔芬片剂的均匀度。

步骤(1)中，粘合剂为明胶或者淀粉，粘合剂溶液中粘合剂的质量浓度为5％～15％，优选为5％～10％，更优选为10％。

步骤(2)中，枸橼酸他莫昔芬、填充剂和崩解剂的粒径均匀，并过80～100目筛。具体的，过筛整粒过程中，可研磨至完全过筛。经研磨和过筛处理，保证原辅料的均匀度，便于后续均匀混合，提高枸橼酸他莫昔芬片剂的均匀度。

步骤(2)中，枸橼酸他莫昔芬、填充剂和崩解剂置于混合器内混匀，混合时间为20～50分钟，优选为20～30分钟。经混合器的旋转、搅拌、振荡等机械作用力，达到混合器内原辅料的均匀混合。

步骤(2)中，填充剂为乳糖与淀粉的组合或者乳糖与微晶纤维素的组合，更优选为乳糖与淀粉的组合；乳糖与淀粉或者微晶纤维素的质量比为1～4：1，优选为2～3.5：1，更优选为2.5～3.5：1；乳糖为无水乳糖或者一水乳糖，优选为无水乳糖。

步骤(2)中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或者低取代羟丙甲纤维素。

步骤(3)中，制粒的筛目数大于或者等于整粒的筛目数，制粒的筛目数为12～28目，优选为20目；整粒的筛目数为10～28目，优选为14目。

步骤(3)中，干燥的方式为真空干燥、沸腾干燥或者喷雾干燥，干燥的温度为45℃～60℃，干燥后颗粒的含水量控制在2.0％～5.0％之间。

步骤(4)压片制得的枸橼酸他莫昔芬片的硬度为60～80N，通过调整片厚和压力控制枸橼酸他莫昔芬片剂的硬度。

步骤(4)中，润滑剂的粒径均匀，并过80～100目筛。具体的，过筛整粒过程中，可研磨至完全过筛。经研磨和过筛处理，保证辅料的均匀度，便于后续均匀混合，提高枸橼酸他莫昔芬片剂的均匀度。

步骤(4)中，颗粒与润滑剂采用等量递加法混匀。

步骤(4)中，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或者滑石粉，优选为硬脂酸镁。

作为优选方案，取重量百分比的以下成分按照下述步骤制片：9.5％～10％枸橼酸他莫昔芬，77％～85％填充剂，2％～10％崩解剂，0.8～1.5％润滑剂，2％～8％粘合剂；

(1)按配比取粘合剂与水混匀，配制质量浓度为5％～10％的粘合剂溶液；

(2)按配比取枸橼酸他莫昔芬、填充剂和崩解剂并混匀，加入粘合剂溶液制软材；

(3)软材用20目筛制粒，干燥，用14目筛整粒，制得颗粒；

(4)按配比将颗粒与润滑剂混匀，压片，得到硬度在60～80N枸橼酸他莫昔芬片。

填充剂为乳糖与淀粉，乳糖与淀粉的质量比为1～4：1，优选为2～3.5：1，更优选为2.5～3.5：1；乳糖为无水乳糖或者一水乳糖，优选为无水乳糖。

粘合剂为明胶或者淀粉。

崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或者低取代羟丙甲纤维素。

润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或者滑石粉，优选为硬脂酸镁。

压片后的枸橼酸他莫昔芬片剂还可以进行包衣。

通过上述制备方法所获得的枸橼酸他莫昔芬片剂硬度高、脆碎度低、药效成分含量稳定、崩解时限和溶出曲线更接近原研药参比制剂，并符合中国药典规定。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供一种新的枸橼酸他莫昔芬片剂组方和组方配比，按照该组方和组方配比制备的枸橼酸他莫昔芬片剂具有易成型、质量稳定和溶出度合格等优点，并具有与原研药相近或者一致的质量和药效，解决国内仿制药参差不齐的质量问题，改善国内仿制药现状。

(2)本发明采用制粒压片法制备枸橼酸他莫昔芬片，并采用湿法制粒。本发明枸橼酸他莫昔芬片的制备方法，包括依次进行的湿法制粒和制粒压片法，操作简单，易控制，辅料常见，生产成本低，利于工业化生产，推广应用前景广阔。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬片、枸橼酸他莫昔芬片A厂仿制药、枸橼酸他莫昔芬片B厂仿制药与枸橼酸他莫昔芬片原研参比制剂的溶出度曲线对比图。

图2是本发明实施例3制备的枸橼酸他莫昔芬片、枸橼酸他莫昔芬片A厂仿制药、枸橼酸他莫昔芬片B厂仿制药与枸橼酸他莫昔芬片原研参比制剂的溶出度曲线对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

实施例1

表1枸橼酸他莫昔芬片处方

枸橼酸他莫昔芬片(规格：10mg)的制备工艺过程如下：

(1)预处理：将枸橼酸他莫昔芬原料药用研钵研磨至过80～100目筛，控制其粒径在20～70μm之间，待用；分别将无水乳糖、淀粉、低取代羟丙甲纤维素和硬脂酸镁辅料过80～100目筛，待用。

(2)原辅料混合及粘合剂溶液配制：按表1，依次称取原料药枸橼酸他莫昔芬、填充剂无水乳糖和淀粉、崩解剂低取代羟丙甲纤维素，用混合器混合20min左右，待用。按表1，称取粘合剂淀粉，与水混合配制质量浓度为8％的淀粉浆溶液，溶解膨胀1～2h。

(3)湿法制粒：用质量浓度8％淀粉浆溶液制软材(软材标准“手握成团、轻压即散”)，用20目筛制粒，45℃～60℃烘干，颗粒水分含量控制在2.0％～5.0％之间；再用14目筛整粒，颗粒备用。

(4)混合：按表1称取硬脂酸镁，采用等量递加法与颗粒混合均匀。

(5)压片：根据颗粒中枸橼酸他莫昔芬的含量控制片重，通过调整片厚和压力将片剂硬度控制在60～80N。

实施例2

表2枸橼酸他莫昔芬片处方

按照表2称取原辅料，并按照与实施例1相同的片剂制备工艺制备枸橼酸他莫昔芬片，不同之处在于，步骤(2)：按照表2称取粘合剂明胶，与水混合配制质量浓度为5％的明胶溶液。

实施例3

表3枸橼酸他莫昔芬片处方

按照表3称取原辅料，并按照与实施例1相同的片剂制备工艺制备枸橼酸他莫昔芬片，不同之处在于，步骤(2)：按照表3称取粘合剂明胶，与水混合配制质量浓度为9.7％的明胶溶液。

实施例4

表4枸橼酸他莫昔芬片处方

按照表4称取原辅料，并按照与实施例1相同的片剂制备工艺制备枸橼酸他莫昔芬片，不同之处在于，步骤(2)：按照表4称取粘合剂淀粉，与水混合配制质量浓度为11.5％的淀粉浆。

实施例5

表5枸橼酸他莫昔芬片处方

按照表5称取原辅料，并按照与实施例1相同的片剂制备工艺制备枸橼酸他莫昔芬片，不同之处在于，步骤(2)：按照表5称取粘合剂明胶，与水混合配制质量浓度为7％的明胶液。

本发明实施例1至实施例5制备的枸橼酸他莫昔芬片剂、国内枸橼酸他莫昔芬片剂A厂仿制药、国内枸橼酸他莫昔芬片剂B厂仿制药与枸橼酸他莫昔芬片剂原研参比制剂的硬度、含量、脆碎度、崩解时限对比数据，如表6所示。

表6硬度、含量、脆碎度和崩解时限数据

由表6结果可知，本发明方法制备的枸橼酸他莫昔芬片硬度增加，脆碎度降低，且硬度和脆碎度测试数据接近原研药参比制剂，较国内仿制药得到较大改善。本发明方法制备的枸橼酸他莫昔芬片的崩解时限较国内仿制药更接近参比制剂。本发明方法制备的单位片剂的枸橼酸他莫昔芬含量稳定。综上所述，本发明方法制备的枸橼酸他莫昔芬片较国内上市仿制药的硬度增加，脆碎度降低，单位片剂的枸橼酸他莫昔芬片的含量稳定，质量得到提高且稳定、可控，并与原研药保持更大相似度。

本发明实施例1至实施例5制备的枸橼酸他莫昔芬片剂、国内枸橼酸他莫昔芬片剂A厂仿制药、国内枸橼酸他莫昔芬片剂B厂仿制药与枸橼酸他莫昔芬片剂原研参比制剂在pH3.0柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、相同溶出条件下的溶出度数据如表7所示，根据表7溶出度数据绘制的溶出度曲线如图1和图2所示。

表7溶出度数据

由表7、图1和图2结果可知，较国内枸橼酸他莫昔芬片仿制药，本发明方法制备的枸橼酸他莫昔芬片的溶出曲线更接近于原研参比制剂，在药效上更趋近于原研药。

Claims (10)

1.一种枸橼酸他莫昔芬片剂，其特征在于，包括重量百分比的以下成分：9％～10％枸橼酸他莫昔芬，65％～86％填充剂，1.5％～15％崩解剂，0.7％～2％润滑剂，2％～15％粘合剂。

2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸他莫昔芬片剂，其特征在于，包括重量百分比的以下成分：9.5％～10％枸橼酸他莫昔芬，77％～85％填充剂，2％～10％崩解剂，0.8％～1.5％润滑剂，2％～8％粘合剂。

3.根据权利要求1或2所述的一种枸橼酸他莫昔芬片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖与淀粉的组合或者乳糖与微晶纤维素的组合，乳糖与淀粉或者微晶纤维素的质量比为1～4：1，所述乳糖为无水乳糖或者一水乳糖；所述粘合剂为明胶或者淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或者低取代羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或者滑石粉。

4.根据权利要求1或2所述的一种枸橼酸他莫昔芬片剂，其特征在于，所述枸橼酸他莫昔芬的粒径控制在70μm以下。

5.权利要求1至4任一项所述枸橼酸他莫昔芬片剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：

(1)按配比取粘合剂，与水混匀配制粘合剂溶液；

(2)按配比取枸橼酸他莫昔芬、填充剂和崩解剂并混匀，加入粘合剂溶液制软材；

(3)软材制粒、干燥和整粒，制得颗粒；

(4)按配比将颗粒与润滑剂混匀，压片，得到枸橼酸他莫昔芬片。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，粘合剂为明胶或者淀粉，粘合剂溶液中粘合剂的质量浓度为5％～15％。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，填充剂为乳糖与淀粉的组合或者乳糖与微晶纤维素的组合，乳糖与淀粉或者微晶纤维素的质量比为1～4：1，乳糖为无水乳糖或者一水乳糖；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或者低取代羟丙甲纤维素。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，制粒的筛目数大于或者等于整粒的筛目数，制粒的筛目数为12～28目，整粒的筛目数为10～28目。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥的方式为真空干燥、沸腾干燥或者喷雾干燥，干燥的温度为45℃～60℃，干燥后颗粒的含水量控制在2.0％～5.0％之间。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，颗粒与润滑剂采用等量递加法混匀，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或者滑石粉，压片制得的枸橼酸他莫昔芬片的硬度为60～80N。