CN105769785A - 一种阿昔替尼片剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，包括：1)称取原辅料组分：阿昔替尼0.5-3wt％，稀释剂85-97wt％，崩解剂1-10wt％，润滑剂0.25-2wt％；2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合；3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂；其中，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm；稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％的粒径小于32μm。本发明提供了一种简单、可靠的全干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，该方法制得的阿昔替尼片剂含量均匀、片重差异小、裂片率低、溶出曲线合格、有关物质含量符合规定，同时该方法工艺简单，生产周期短，提高了生产效率，降低了成本。

Description

一种阿昔替尼片剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿昔替尼片剂的制备方法。

背景技术

阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日FDA批准上市。目前上市的阿昔替尼产品为片剂。

片剂是目前药物制剂应用最广泛的剂型之一，其制备方法可以分为制粒压片法和全粉末压片法两大类，其中制粒压片法又分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法。

阿昔替尼本身对光不稳定，在加热或水存在的情况下容易发生降解，导致制剂有关物质增加。而湿法制粒压片法制备工艺复杂，耗时较长，同时存在加热、加水等步骤，这些因素使阿昔替尼在湿法制粒过程中容易发生降解，导致有关物质增加，影响临床使用的安全性。

目前上市的阿昔替尼片剂是采用干法制粒压片法制备的。专利文献WO2013/046113A1公开了一种采用干法制粒压片法制备阿昔替尼片剂的方法，具体步骤包括混合、研磨、混合、润滑、碾压、粉碎、混合、润滑、压片、包衣等，该制备方法程序多且复杂。

全粉末压片法是指将药物的粉末与适宜的赋形剂混合均匀后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压片的方法。从理论上讲，全粉末压片法不存在加热、加水等步骤，从而可避免上述因素导致的阿昔替尼药物见光分解、有关物质增加的问题。同时，全粉末压片法程序较少，耗时较短。

然而，阿昔替尼本身具有特殊性质，使得采用全粉末压片法制备阿昔替尼片剂难度较大。

首先，阿昔替尼片剂规格含量较低，通常有1mg/片和5mg/片两种规格含量，因此，阿昔替尼与赋形剂混合时容易产生混合不均匀的问题，威胁临床用药安全。其次，阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，全粉末压片容易存在溶出度不合格的问题。

具体来说，阿昔替尼属于难溶性药物，其粒径需要足够小才能保证溶出度符合要求。但是同时，阿昔替尼的粒径越小，越不容易混合均匀。从赋形剂角度来说，由于全粉末压片的物料都是粉末状，对于赋形剂的流动性和可压性要求较高，因此选择合适的赋形剂种类和配比是比较困难的。另外，赋形剂的粒径分布对于片剂的质量至关重要，若赋形剂粒径过大，容易与阿昔替尼混合不均匀；而赋形剂粒径过小，则物料流动性差，可压性差，容易造成裂片，甚至不能压成片剂。

可见，全粉末压片法制备阿昔替尼片剂的难度较大，发明人认为，这是现有技术中没有人采用全粉末压片法制备阿昔替尼片剂的重要原因。

因此，需要一种简单、可靠的全粉末压片法制备阿昔替尼片剂的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，包括如下步骤：

1)称取原辅料组分，其中各组分的重量百分比为：阿昔替尼0.5-3wt％，稀释剂85-97wt％，崩解剂1-10wt％，润滑剂0.25-2wt％，且各组分的重量百分比之和为100wt％；

2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合；

3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂。

阿昔替尼属于难溶性药物，其粒径必须足够小，才能保证获得足够高的溶出度。而为了与小粒径的阿昔替尼混合均匀，赋形剂也必须具有足够小的粒径。然而，赋形剂的粒径越小，粉末的流动性越差，越难以混合均匀，同时可压性越差，难以得到合格的片剂。因此，阿昔替尼的粒径和赋形剂种类和粒径的选择必须兼顾阿昔替尼的溶出、混合均匀度和可压性等多个方面，才能得到合格的片剂。

发明人经过反复实验发现，当采用本发明所述的原辅料及其配比，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm，优选D90≤30μm，更优选D90≤12μm；同时，稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％，优选至少50％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％的粒径小于32μm，能够经粉末压片法制得合格的阿昔替尼片剂。

在本发明一种特别优选的实施方式中，阿昔替尼的粒径为D90≤12μm，稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少50％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％，优选5-15wt％的粒径小于32μm。当采用上述粒径范围时，制得的阿昔替尼片剂含量均匀、片重差异小、裂片率更低且阿昔替尼溶出度更好。

本发明中，阿昔替尼粒径为D90≤xμm，是指90％的阿昔替尼颗粒的粒径小于xμm，同时10％的阿昔替尼颗粒的粒径大于xμm。

在本发明一种优选的实施方式中，所述稀释剂选自乳糖和/或微晶纤维素。优选地，所述稀释剂为乳糖与微晶纤维素的混合物，且乳糖在整个配方中重量百分含量为15-92wt％，微晶纤维素在整个配方中重量百分含量为5-82wt％。当采用这两种组分作为稀释剂，且粒径在上述范围时，该稀释剂能够与阿昔替尼混合较为均匀，同时具有良好的可压性。

优选地，所述微晶纤维素采用微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102，更优选为微晶纤维素PH102。

本发明中，所述崩解剂可选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者多种。为了加速崩解，提高溶出速度，本发明优选采用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。本发明中，崩解剂的含量更优选为2-5wt％。

本发明中，所述润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

由于阿昔替尼容易降解，因此在本发明中，包衣步骤中采用可防止阿昔替尼降解的包衣材料，优选采用WO2013/046113A1中提到的包衣材料和包衣方法。优选地，包衣增重为素片片重的3.0-4.0wt％。

本发明中，所述阿昔替尼通过本领域常规的粉碎方法，优选使用气流粉碎机粉碎使其粒径在上述范围内。

所述稀释剂的粒径可通过粉碎、过筛等方式使其粒径在上述范围内，也可通过利用粒径分布不同的市售辅料进行合理的比例调配，使最终的辅料粒径范围在上述范围内。

本发明中，步骤2)中将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合，是指首先将阿昔替尼与一部分辅料混合均匀，所得混合物再与剩余辅料中的一部分混合均匀，如此多次混合，至阿昔替尼与全部辅料混合均匀。

本发明中，可选地，在步骤2)之前，将所述稀释剂与崩解剂分别过筛。在一种优选的实施方式中，所述稀释剂过60目筛，所述崩解剂过80目筛。

作为本发明一种优选的实施方式，步骤2)具体如下：

首先将所述阿昔替尼与所述崩解剂混合，得到混合物①；然后将混合物①与所述稀释剂分次混合，得到混合物②；将混合物②与润滑剂混合，得到混合物③。

可选地，步骤2)中，阿昔替尼与崩解剂首先过筛，再进行混合。所述过筛步骤采用40-120目筛网，更优选采用60-100目筛网，更优选采用60目筛网。

本发明中，所述“过筛”，是为了使物料可能存在的团块分散开，从而有利于在后续的混合操作中使物料混合均匀。

本发明中，所述“混合”操作可以采用本领域任何常规的混合设备进行。优选地，所述“混合”操作采用三维混合机实现。

本发明中，阿昔替尼与崩解剂可以一次混合，也可以分次混合。由于崩解剂的用量并不大，为了简化操作，优选采用一次混合。

本发明一种优选的实施方式中，所述稀释剂采用微晶纤维素与乳糖混合均匀的混合物。优选地，将微晶纤维素与乳糖以20-40转/分钟混合5-20分钟，优选为以30转/分钟混合10分钟，得到所述混合物。

本发明中，所述“将混合物①与所述稀释剂分次混合”，是指首先将混合物①与稀释剂的一部分混合均匀，所得混合物再与剩余稀释剂中的一部分混合均匀，如此多次混合，至混合物①与全部稀释剂混合均匀，得到混合物②。

在本发明一种优选的实施方式中，首先将混合物①与8-15wt％，优选10wt％的稀释剂以20-40转/分钟混合2-8分钟，优选为以30转/分钟混合5分钟；所得混合物再与20-40％，优选30wt％的稀释剂以20-40转/分钟混合5-20分钟，优选为以30转/分钟混合10分钟；所得混合物再与剩余稀释剂以20-40转/分钟混合10-20分钟，优选为以30转/分钟混合15分钟，得到混合物②。

在本发明一种优选的实施方式中，混合物②与润滑剂以20-40转/分钟混合2-8分钟，优选为以30转/分钟混合5分钟，得到混合物③。

采用上述优选的混合方法，能够使阿昔替尼与辅料充分混合，制得含量均匀度好的片剂。

本发明针对阿昔替尼本身溶解性差、使用剂量小且容易见光分解的特点，提供了一种粉末直接压片法制备阿昔替尼片剂的方法，为了同时满足阿昔替尼制剂的溶出度、混合均匀度和可压性等多个方面的要求，通过对使用的阿昔替尼的粒径和赋形剂配比和粒径的控制，使全粉末压片法制得的阿昔替尼片剂含量均匀，片重差异小，裂片率低，且阿昔替尼溶出曲线合格，有关物质含量符合规定。

与现有的干法制粒压片制备阿昔替尼片剂的方法相比，本发明的粉末直接压片法制备工艺简单，生产工时较短，缩短了生产周期，提高了生产效率，降低了成本。

具体实施方式

以下通过具体实施例和实验例对本发明做进一步说明，但本发明并不因此受到任何限制。

以下实施例和对比例中使用的三维混合机由江阴康和机械公司生产，型号为SBH-15L。

乳糖为MEGGLE公司生产，分别为型号Granulac200，其粒径分布小于32μm的含量为55％，98.4％的粒径小于100μm；型号Flowlac100，其粒径分布小于32μm的含量为5％，小于100μm的粒径34％，小于200μm的粒径为88％；型号Tablettose70，其粒径分布小于32μm的含量为1％，小于140μm的粒径23％，小于240μm的粒径为65％。

微晶纤维素PH102为日本旭化成公司生产，其平均粒径为100μm，40％的粒径小于40μm，50％的粒径小于125μm，90％的粒径小于250μm。

交联羧甲基纤维素钠为(安徽山河药用辅料有限公司)公司生产，90％的粒径小于150μm。

硬脂酸镁为(湖州展望药业有限公司)公司生产，90％的粒径小于30μm。

阿昔替尼原料是按照ZL00809821.2文献记载的方法制备得到的。

实施例1

处方(规格5mg/片)：

制备工艺：

1)按处方量称取原辅料组分，其中

阿昔替尼粒径为D90≤60μm；将54g乳糖Flowlac100和118g微晶纤维素PH102分别过60目筛，并于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂的粒径90％的粒径小于240μm，50％的粒径在50-140μm之间，且7wt％的粒径小于32μm；

将交联羧甲基纤维素钠过80目筛；

2)将阿昔替尼与交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中混合均匀，得到混合物①；

将混合物①与大约10％的稀释剂于三维混合机中，以30转/分钟混合5分钟；所得混合物与大约30％的稀释剂在三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟；所得混合物与剩余稀释剂在三维混合机中，以30转/分钟混合15分钟，得到混合物②；

将混合物②与硬脂酸镁在三维混合机中，以30转/分钟混合5分钟，得到混合物③；

3)将混合物③压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。

实施例2

除步骤1)中阿昔替尼粒径为D90≤36μm，其他操作与实施例1基本相同，制备阿昔替尼片剂。

实施例3

除步骤1)中阿昔替尼粒径为D90≤12μm，其他操作与实施例1基本相同，制备阿昔替尼片剂。

实施例4

处方(规格1mg/片)：

采用上述处方，其中步骤1)中，阿昔替尼粒径为D90≤12μm；将10g乳糖Granulac200、15g乳糖Flowlac100和65g微晶纤维素PH102分别过60目筛，并于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂的粒径90％的粒径小于240μm，30％的粒径在50-140μm之间，且11wt％的粒径小于32μm。其他操作与实施例1基本相同，制备阿昔替尼片剂。

实施例5

除步骤1)中阿昔替尼粒径为D90≤12μm；将30g乳糖Flowlac100和65g微晶纤维素PH102分别过60目筛，并于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂的粒径90％的粒径小于240μm，50％的粒径在50-140μm之间，且7wt％的粒径小于32μm，其他操作与实施例4基本相同，制备阿昔替尼片剂。

对比例1

除步骤1)中阿昔替尼粒径为D90≤110μm，其他操作与实施例1基本相同，制备阿昔替尼片剂。

对比例2

处方(规格1mg/片)：

采用上述处方，其中步骤1)中，阿昔替尼粒径为D90≤12μm；将65g乳糖Granulac200和30g微晶纤维素PH102分别过60目筛，并于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂的粒径90％的粒径小于240μm，35％的粒径在50-140μm之间，且25wt％的粒径小于32μm，采用与实施例4基本相同的操作，该方法压片困难，不能得到合格的片剂。

对比例3

处方(规格1mg/片)：

采用上述处方，其中步骤1)中，阿昔替尼粒径为D90≤12μm；将95g乳糖Tablettose70过60目筛，并于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂65％的粒径小于240μm，23％的粒径在50-140μm之间，且1wt％的粒径小于32μm，其他操作与实施例4基本相同，制备阿昔替尼片剂。

实验例1

取实施例1-5、对比例1制备的片剂样品和市售阿昔替尼片剂(规格分别为1mg/片和5mg/片，美国辉瑞公司)，37℃下，以900mL0.01M盐酸溶液作为溶出介质，采用桨板法以转速为50转/分，30分钟后测定片剂的溶出度，结果见表1和表2：

表1

片剂(5mg/片)	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	市售品
						溶出度	80.45％	87.25％	92.3％	75％	83.3％

表2

片剂(1mg/片)	实施例4	实施例5	市售品
				溶出度	91.7％	93.4％	89.4％

实验例2

取实施例1-5、对比例1、3制备的片剂样品和市售阿昔替尼片剂(规格分别为1mg/片和5mg/片，美国辉瑞公司)，按照2010年版中国药典第二部附录XE的方法测定含量均匀度(A+1.8S)，并采用高效液相色谱进行有关物质检测，结果见表3和表4：

表3

片剂(5mg/片)	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例3	市售
							含量均匀度	4.7	2.6	3.4	4.2	18.4	3.6
最大单杂(％)	0.09	0.07	0.08	0.07	0.06	0.17
							有关物质(％)	0.21	0.24	0.26	0.24	0.22	0.34

表4

片剂(1mg/片)	实施例4	实施例5	市售
				含量均匀度	1.3	3.8	5.4
最大单杂(％)	0.06	0.07	0.16
				有关物质(％)	0.38	0.40	0.41

上述实验例结果表明：通过实施例1-5制备的阿昔替尼片剂(自制片)与原研市售片剂相比，溶出度与原研市售片基本一致，最大单杂和有关物质含量比原研市售片更低，且自制片的含量均匀度均合格。

对比例1制备的阿昔替尼片的溶出度比实施例1-5和原研市售片差。表明阿昔替尼粒径需要足够低才能保证溶出度符合要求。

对比例3制备的阿昔替尼片含量均匀度不满足药典要求(A+1.8S<15)，表明稀释剂的大颗粒多于一定比例时，阿昔替尼容易产生与赋形剂混合不均匀的问题。

对比例2的稀释剂中小颗粒(小于32μm)的比例较多，辅料的可压性和流动性性较差，对比例2压片困难，不能得到合格的片剂。

Claims (10)

1.一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)称取原辅料组分，其中各组分的重量百分比为：阿昔替尼0.5-3wt％，稀释剂85-97wt％，崩解剂1-10wt％，润滑剂0.25-2wt％，且各组分的重量百分比之和为100wt％；

2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合；

3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂；

其中，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm，优选D90≤30μm，更优选D90≤12μm；稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％、优选至少50％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％的粒径小于32μm。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿昔替尼的粒径为D90≤12μm，稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少50％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％，优选5-15wt％的粒径小于32μm。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述稀释剂为乳糖与微晶纤维素的混合物，且乳糖占所述原辅料总重量的15-92wt％，微晶纤维素占所述原辅料总重量的5-82wt％。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者多种，优选为交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述崩解剂的含量为2-5wt％。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤2)之前，将所述稀释剂与崩解剂分别过筛。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)中，将所述阿昔替尼与所述崩解剂混合，得到混合物①；将混合物①与所述稀释剂分次混合，得到混合物②；将混合物②与润滑剂混合，得到混合物③。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，阿昔替尼与崩解剂首先过筛，再进行混合。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，将混合物①与稀释剂的一部分混合均匀，所得混合物再与剩余稀释剂中的一部分混合均匀，如此多次混合，至混合物①与全部稀释剂混合均匀，得到混合物②。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，将混合物①与8-15wt％的稀释剂以20-40转/分钟混合2-8分钟；所得混合物再与20-40％的稀释剂以20-40转/分钟混合5-20分钟；所得混合物再与剩余稀释剂以20-40转/分钟混合10-20分钟，得到混合物②；混合物②与润滑剂以20-40转/分钟混合2-8分钟，得到混合物③。