CN111184695A - 琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。本发明提供一种无毒、稳定性好、均匀度和生物利用度高、工艺简单且成本低的琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种含有琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。
背景技术
慢性便秘已成为全球性危害公众健康的问题，在女性、老年人群中更加常见，不仅严重影响患者的生活质量，还可能诱发其他严重疾病，如肛门直肠疾病、粪性溃疡和肝性脑病等，并增加心血管事件发生的风险。慢性便秘的治疗通常使用轻泻剂，但是轻泻剂不能有效改善便秘的症状。
琥珀酸普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃类药物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，为选择性，高亲和力的五羟色胺(5-HT4)受体激动剂，具有促肠动力活性，对治疗女性服用泻药无效的慢性便秘有较好疗效。作用机理为增强非肾上腺素、非胆碱能兴奋并通过粪便快通过大肠的前冲。此外，还可加快胃排空和小肠收缩活动以及促进对胆碱能活动的作用。大量研究表明，普芦卡必利的安全性和耐受性良好。
琥珀酸普芦卡必利片最早在2010年1月以商品名Reslor在德国上市，2010年3月在英国上市，2012年12月在中国获得批准进口。现有技术公开信息显示生产工艺采用粉末直压工艺，由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时并降低物耗，具有较高的经济性且保护药物的稳定性，提高药物的崩解性和溶出度，以及工艺适应性更强、可连续生产、工业自动化程度高，尤其适合GMP要求的生产管理等特点，正越来越多地被各国的医药企业所采用。但是琥珀酸普芦卡必利片为小规格制剂，主成分占处方量的0.4-0.8％，如此小的比例，给工业化生产带来了挑战，一般容易出现粉末混合均匀性问题，进而导致片剂含量均匀度出现问题。
另外，现有技术中，专利文献CN103070865公开了琥珀酸普芦卡必利的片剂，其片剂中含有5％的淀粉浆，并且使用的是湿法制粒工序，由于琥珀酸普芦卡必利与乳糖在水存在时会生成有毒的乳糖加合物，且加合物会随着时间延长而增加，因此，该专利文献公开的片剂组合物存在威胁人体健康的毒副作用。
专利文献CN104352465通过对琥珀酸普芦卡必利进行微粉化，控制关键辅料的粒度分布，控制混合方式和时间，经过特殊的制粒工艺解决物料均匀性和颗粒流动性问题带来的片重差异，但是该方式设备复杂，过程繁琐冗长，耗时耗力，不适合工业化生产。
专利文献CN104069080利用甘露醇代替乳糖以避免乳糖加合物的产生，采用湿法制粒来获得含量均匀的片剂，上述方式虽然在毒性和均匀性上有所改善，但生物利用度低，应用效果差。
专利文献CN107582535公开了琥珀酸普芦卡必利的片剂，通过将普通乳糖湿法制粒或喷雾干燥的方式处理后筛分，选取类球形、平均粒径控制在80-100微米的乳糖来控制其流动性，并使乳糖粒径与原料接近来防止混合过程中的分层，进而改善可压缩性，通过将原料与特定型号的辅料相混合的方式解决均匀度的问题，该文献公开的组合物中原辅料需要经过前处理、控制其形状、尺寸，同样存在过程复杂消耗高的问题，且片剂的生物利用度也低。
专利文献CN107595798公开了琥珀酸普芦卡必利的片剂，但其添加了昆布氨酸和海藻糖，采用湿法混粒机混合，增加成本的同时毒性也较大。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种无毒、稳定性好、均匀度和生物利用度高、工艺简单且成本低的琥珀酸普芦卡必利的片剂组合物及其制备方法。
本发明上述目的是通过如下技术方案来实现的：
一种琥珀酸普芦卡必利的组合物，以普芦卡必利计，包含以下成分：
所述的琥珀酸普芦卡必利具有D90<10微米的粒径分布。
所述琥珀酸普芦卡必利优选0.5-6重量份，更优选1-5.5重量份，最优选1-3重量份。
所述乳糖优选100-350重量份，更优选150-350重量份，最优选150-200重量份。
所述微晶纤维素优选10-80重量份，更优选30-70重量份，最优选30-50重量份。
所述二氧化硅优选1-8重量份，更优选2-7重量份，最优选2.2-5.5重量份。
所述润滑剂优选1-6重量份，更优选1.5-4.5重量份，最优选1.6-2.1重量份。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的一种或其混合物，优选硬脂酸镁。
其中，重量份可以是以mg、g、kg计，但不限于上述计量。
本发明还涉及制备上述组合物的方法，包括如下步骤：
1)将琥珀酸普芦卡必利，乳糖(总用量的1/3)、微晶纤维素、二氧化硅，加入到料斗混合机中，15rpm混合10min；
2)将剩余乳糖(总用量的2/3)加入到步骤1得到的物料中，15rpm混合20min；
3)将硬脂酸镁加入到步骤2得到的物料中，15rpm混合5min；
4)将步骤3得到的物料进行压片；
作为优选，上述制备步骤4后还包括将素片采用一般薄膜包衣工艺进行包衣的步骤作为优选，使用欧巴代Y-1-7000进行包衣，包衣增重2-4％。
本发明进一步还涉及上述组合物在制备治疗慢性便秘药物中的应用。
本发明的优异效果在于：本发明无需其它添加，无需特定辅料型号，无需对辅料(如乳糖等)进行特殊处理，只控制琥珀酸普芦卡必利尺寸，调整组合物合适的组成比例，通过简单的工艺即能获得无毒、稳定性好、均匀度和生物利用度高、工艺简单且成本低的琥珀酸普芦卡必利片剂产品。
发明人发现，原料药的粒径影响片剂的含量均匀度，当发明人将片剂组合物的组成与含量控制在本发明的范围内，同时控制琥珀酸普芦卡必利具有D90<10微米的粒径分布时，片剂组合物的含量均匀度有明显改善，且具有优异的稳定性，生物利用度也更高。另外，发明人还发现，琥珀酸普芦卡必利组合物中二氧化硅的加入虽然可以改善流动性和可压性，但其加入量过低反而会降低片剂的溶出，进而降低组合物的生物利用度，只有将片剂组合物的组成与含量控制在本发明的范围内，同时控制二氧化硅的用量达到一定程度，其流动性、可压性及溶出才均能得到改善。
此外，对于一般规格较小的琥珀酸普芦卡必利片剂而言，普通的粉末直接压片工艺对于含量均匀度风险较高，而采用本发明所披露的组合物并控制琥珀酸普芦卡必利的粒径后，不但能解决含量均匀度问题，还能提高组合物的生物利用度，针对本发明采用直径较小的琥珀酸普芦卡必利，本发明采用粉末直压工艺时，先将部分乳糖与二氧化硅、微晶纤维素添加到琥珀酸普芦卡必利中混合一段时间，然后加入剩余乳糖，这种混料方式能进一步改善混合物料的含量均匀度。因此，发明人针对本发明的组合物设计了更优的压片工艺，操作简单的同时也使得产品性能更优异。
本发明提供了最优的琥珀酸普芦卡必利的粒径分布范围以及组合物的组成比例范围，适于工业生产和应用。
附图说明
图1实施例1与对比例1-2在0.1M HCL溶出介质中的溶出曲线。
图2实施例2-3与对比例3-4在0.1M HCL溶出介质中的溶出曲线。
图3不同工艺片剂在0.1M HCL溶出介质中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明的如下具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1
一种琥珀酸普芦卡必利的组合物，以普芦卡必利计，包含以下成分：
琥珀酸普芦卡必利的平均粒径为5.551微米，具有D90<10微米的粒径分布。
为证实原料药平均粒径对组合物的影响，在其他条件均一致的情况下仅改变原料药琥珀酸普芦卡必利的平均粒径，与平均粒径较大的对比例1和2进行对比，其具体对比结果如下表1所示：
表1琥珀酸普芦卡必利不同粒径时含量均匀度和溶出度数据
表1中给出了在本发明组成范围内，改变琥珀酸普芦卡必利的平均粒径得到的制剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出情况以及含量均匀度情况，从表1中可知，实施例1的原料药平均粒径相较于对比例1和2均非常小，但其溶出度却明显提升，均匀度也提升3倍以上，累计溶出度对比结果如图1所示，发明人经详细的研究发现，当将片剂组合物的组成与含量控制在本发明的范围内，同时控制琥珀酸普芦卡必利具有D90<10微米的粒径分布时，片剂组合物的含量均匀度有明显改善，且具有优异的稳定性，生物利用度也更高。
实施例2
一种琥珀酸普芦卡必利的组合物，以普芦卡必利计，包含以下成分：
琥珀酸普芦卡必利的平均粒径为6.395微米，具有D90<10微米的粒径分布。
实施例3
一种琥珀酸普芦卡必利的组合物，以普芦卡必利计，包含以下成分：
琥珀酸普芦卡必利的平均粒径为6.395微米，具有D90<10微米的粒径分布。
为证实二氧化硅添加量对组合物的影响，在其他条件均一致的情况下仅改变二氧化硅的添加量，二氧化硅添加量较多的实施例2与3和二氧化硅添加量较少的对比例3和4进行对比，其具体对比结果如下表2所示：
表2二氧化硅不同添加量时含量均匀度与溶出数据
表2中给出了未添加二氧化硅、添加少量二氧化硅以及添加本发明所需量二氧化硅的休止角及溶出度对比数据，发明人发现，二氧化硅的添加确实能够改善物料的流动性和可压性，但当二氧化硅的添加量小于1重量份时反而会降低片剂的溶出度，而当二氧化硅的用量大于1重量份时，混合物料的流动性、可压性以及片剂的溶出度均得到改善，当二氧化硅添加量大于2重量份时优势更加明显，累计溶出度对比结果如图2所示。
此外，二氧化硅添加量是相较于本发明片剂组合物的特定组成和含量而言，改变组合物的其他组成或含量均会不同程度的降低片剂的溶出和含量均匀度。
实施例4
实施例1中琥珀酸普芦卡必利组合物的制备方法，1)将2.64重量份的琥珀酸普芦卡必利，55重量份的乳糖、33重量份的微晶纤维素、2.64重量份的二氧化硅，加入到料斗混合机中，15rpm混合10min；
2)将剩余110重量份的乳糖加入到步骤1)得到的物料中，15rpm混合20min；
3)将2.05重量份的硬脂酸镁加入到步骤2)得到的物料中，15rpm混合5min；
4)将步骤3得到的物料进行压片。
将上述压出的素片使用欧巴代Y-1-7000进行包衣，包衣增重2-4％。
相较于直接将原料混合压片，先将部分乳糖与二氧化硅、微晶纤维素添加到琥珀酸普芦卡必利中混合一段时间，然后加入剩余乳糖，这种混料方式能进一步改善混合物料的含量均匀度，生物利用度也更高。其具体对比结果如下表3所示：
表3工艺不同时含量均匀度与溶出数据
数据检测：
1、颗粒含量均匀性检测。
检测方法为UV-HPLC法；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g至900ml水中，用氢氧化钠调节pH值至6.0，加水至1000ml)-甲醇(50︰50)为流动相；流速为每分钟0.8ml；柱温25℃；检测波长为228nm。样品稀释剂同流动相。
表4实施例1-3总混颗粒含量均匀性数据
| 样品号 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 1 | 97.8％ | 97.3％ | 100.5％ |
| 2 | 96.8％ | 98.2％ | 98.5％ |
| 3 | 98.4％ | 98.1％ | 99.7％ |
| 4 | 98.5％ | 99.5％ | 98.7％ |
| 5 | 100.3％ | 97.9％ | 100.5％ |
| 6 | 99.4％ | 99.2％ | 98.6％ |
| 7 | 99.1％ | 99.9％ | 98.7％ |
| 8 | 97.8％ | 98.7％ | 99.1％ |
| 9 | 97.3％ | 100.5％ | 99.4％ |
| 10 | 98.3％ | 100.2％ | 99.4％ |
| 平均 | 98.4％ | 99.0％ | 99.3％ |
| RSD％ | 1.0 | 1.1 | 0.7 |
2、溶出条件
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版四部)
溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液
溶出体积：900ml。
温度：37℃。
转速：每分钟50转。
取样时间：30分钟。
取样体积：10ml。
滤材：混合纤维素膜。
检测方法：UV-HPLC
色谱条件：
色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml溶解，用氢氧化钠调节pH值至6.0)-甲醇(50:50)；
流速：0.8ml/min；
波长为228nm；
柱温为25℃；
进样体积：50μl。
3、琥珀酸普芦卡必利片的稳定性实验
色谱条件：
色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流速：1.0ml/min；
检测波长为228nm；
柱温为25℃；
进样体积：20μl。
流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水900ml溶解，用磷酸调节pH值至6.0，加水稀释至1000ml)为流动相A，甲醇为流动相B；线性梯度洗脱。
表5
| 时间(min) | 0 | 35 | 40 | 41 | 50 |
| 流动相A(％) | 65 | 35 | 35 | 65 | 65 |
| 流动相B(％) | 35 | 65 | 65 | 35 | 35 |
样品稀释液：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水900ml溶解，用氢氧化钠调节pH值至6.0，加水稀释至1000ml)-甲醇(65:35)。
表6实施例1-3片剂加速条件下稳定性数据
加速条件：40℃±2℃/RH75％±5％
从表5可知，本发明的组合物在高温、高湿条件下也非常稳定，加速条件下6个月也基本未发生变化。
Claims (10)
1.一种琥珀酸普芦卡必利的组合物，其特征在于，以普芦卡必利计，包含以下成分：
所述的琥珀酸普芦卡必利具有D90<10微米的粒径分布。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的组合物，其特征在于，所述琥珀酸普芦卡必利优选0.5-6重量份，更优选1-5.5重量份，最优选1-3重量份。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的组合物，其特征在于，所述乳糖优选100-350重量份，更优选150-350重量份，最优选150-200重量份。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素优选10-80重量份，更优选30-70重量份，最优选30-50重量份。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的组合物，其特征在于，所述二氧化硅优选1-8重量份，更优选2-7重量份，最优选2.2-5.5重量份。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的组合物，其特征在于，所述润滑剂优选1-6重量份，更优选1.5-4.5重量份，最优选1.6-2.1重量份。
7.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的组合物，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的一种或其混合物，优选硬脂酸镁。
8.一种制备权利要求1-7中任一项所述的琥珀酸普芦卡必利组合物的方法，包括如下步骤：
1)先将琥珀酸普芦卡必利、部分乳糖、微晶纤维素、二氧化硅混匀；
2)再将剩余乳糖加入到步骤1)得到的物料中混匀；
3)将润滑剂加入到步骤2)得到的物料中混匀；
4)将步骤3得到的物料进行压片。
9.根据权利要求8所述片剂组合物的方法，其特征在于：
1)将琥珀酸普芦卡必利，乳糖(总用量的1/3)、微晶纤维素、二氧化硅，加入到料斗混合机中，15rpm混合10min；
2)将剩余乳糖(总用量的2/3)加入到步骤1得到的物料中，15rpm混合20min；
3)将硬脂酸镁加入到步骤2得到的物料中，15rpm混合5min；
4)将步骤3得到的物料进行压片；
作为优选，上述制备步骤4后还包括将素片采用一般薄膜包衣工艺进行包衣的步骤。
10.权利要求1-9任一项所述片剂组合物在制备治疗慢性便秘药物中的应用。
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