CN113350350A - 一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明名称为一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法。本发明属于药物制剂的制备方法技术领域，提供一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：①采用高剪切湿法制粒方法将盐酸培唑帕尼和药学上可接受的辅料进行初步制粒；②干燥步骤①所得颗粒；③将步骤②所得干颗粒用含有崩解剂F的混悬液进行流化床制粒，干燥；④将步骤③所得干颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。本发明的制备工艺采用高剪切湿法制粒联合流化床制粒，制得的颗粒流动性、可压性均较好，用该药物组合物制得的片剂含量及脆碎度均符合要求，溶出行为满足人体内生物等效的要求。

Description

一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂的制备方法技术领域，涉及一种速释药物制剂的制备方法，具体涉及一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法。
背景技术
肾细胞癌为最常见的肾癌，约占肾癌的90％。美国2008年约有3.9万新生肾细胞癌患者，约1万人因肾细胞癌死亡；在欧洲，肾细胞癌在男性中约占所有癌症患者的3％，在女性中占2％。传统肾细胞癌治疗包括肾切除术、细胞因子α-干扰素和白介素-2，在这些治疗方法中一方面癌细胞对细胞毒疗法、放射线、激素治疗已经产生抵抗性，细胞因子的疗效也有限；另一方面即使切除原发灶，预后也不乐观。肾细胞癌用手术治疗的复发率达20％以上。近年以针对细胞因子受体、关键基因和调控分子为靶点的分子靶向治疗开始步入临床，特别是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在临床的广泛应用，为该病的治疗提供了一种新的选择。此类代表药物培唑帕尼对多种酪氨酸激酶受体(RKIs)活性有抑制作用。
Figure BDA0002403500310000011
2011年NCCN肾癌治疗指南中，培唑帕尼作为1类证据推荐用于复发或无法切除的Ⅳ期肾癌(透明细胞为主型)的一线治疗。盐酸培唑帕尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其具有式I所示的化学结构，对包括肾癌在内的几种肿瘤均有活性，其毒性较小且药代动力学性质良好。
培唑帕尼片2018年全球销售额约7.3亿美元，市场前景较好，但至今国内尚无仿制药上市，制备出与市售品质量等同，生物等效的仿制药具有积极的市场和应用价值。
发明专利CN105213331A披露了一种制备含有培唑帕尼盐酸盐的药物制剂的方法，该方法采用高剪切湿法制粒工艺，且压片硬度较大，采用该方法制备的样品极易出现样品膨胀成团甚至不崩解的现象，导致溶出度不符合要求，根据我们对该产品的研究，要制备溶出度符合要求的制剂，需要找到一种手段使颗粒中的培唑帕尼盐酸盐与其周围颗粒中的培唑帕尼盐酸盐尽可能减少互相接触，以促进其崩解及溶出。
本发明人通过对含有培唑帕尼盐酸盐的药物制剂进行充分研究，发现采用流化床制粒在含有培唑帕尼盐酸盐的颗粒外层包覆一层辅料层能防止样品在溶出的过程中出现膨胀成团或不崩解的现象，且该工艺适合放大生产，所制备样品的溶出行为及稳定性等各项质量指标均与市售品基本一致。
发明内容
本发明的目的是提供一种含量及溶出度符合要求、与市售品人体生物等效且稳定性好的含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法。通过本发明的制备方法所制得的药物组合物能够与市售品体外溶出曲线相似，人体内生物等效。
本发明提供一种以盐酸培唑帕尼为活性成分的药物组合物的制备方法。所述药物组合物中含有2％-16％的崩解剂，其中崩解剂以内加和外加的方式加入，外加崩解剂是将一部分崩解剂均匀分散至粘合剂溶液或水中，采用流化床喷入的方式加入，另一部分崩解剂在润滑混合之前加入。
本发明所要制备的含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的优选处方如下：
Figure BDA0002403500310000021
Figure BDA0002403500310000031
本发明提供一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
①采用高剪切湿法制粒方法将盐酸培唑帕尼和药学上可接受的辅料进行初步制粒；
②干燥步骤①所得颗粒；
③将步骤②所得干颗粒用含有崩解剂F的混悬液进行流化床制粒，干燥；
④将步骤③所得干颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
本发明一个优选的实施方式中，所述步骤①具体包含如下步骤：
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、粘合剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与水混合，高剪切湿法制粒；
或者
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与粘合剂溶液混合，高剪切湿法制粒；
当所述药学上可接受的辅料还包含助流剂和/或崩解剂E时，优选地，其中所述步骤①具体包含如下步骤：
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、粘合剂、助流剂和/或崩解剂E，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与水混合，高剪切湿法制粒；
或者
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、助流剂和/或崩解剂E，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与粘合剂溶液混合，高剪切湿法制粒。
本发明一个优选的实施方式中，上述步骤③中所述含有崩解剂F的混悬液是通过将崩解剂F分散在含有粘合剂的溶液或水中制备而成。
本发明一个优选的实施方式中，所述步骤④具体包含如下步骤：
a、将步骤③所得干颗粒与崩解剂G混合均匀；
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
本发明提供一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
①高剪切湿法制粒
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、粘合剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与粘合剂溶液或水混合，高剪切湿法制粒。
②干燥
在流化床或烘箱中干燥步骤①所得颗粒；
③流化床制粒
a、将崩解剂F分散在含有粘合剂的溶液或水中制备成含有崩解剂F的混悬液，
b、将步骤②所得干颗粒用所述含有崩解剂F的混悬液进行流化床制粒，并干燥；
④压片
将步骤③所得干颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
本发明的一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，优选地，上述所述步骤①a的预混合物中还包含助流剂和/或崩解剂E；
一个优选的实施例中，所述步骤④具体包含如下步骤：
a、将步骤③所得干颗粒与崩解剂G混合均匀，
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
如上所述的本发明的盐酸培唑帕尼药物组合物的制备方法，各步骤中所使用的崩解剂E、F、G的总用量在药物组合物中的重量百分比为2％～16％，优选4％～12％；
本发明一个优选的实施方式中，步骤③中所述含有崩解剂F的混悬液中崩解剂F的浓度为3％～6％；
本发明一个优选的实施方式中，各步骤中所使用的崩解剂均选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
本发明一个优选的实施方式中，崩解剂E的用量在药物组合物中的重量百分比为0-8％，崩解剂F的用量在药物组合物中的重量百分比为1-8％，崩解剂G的用量在药物组合物中的重量百分比为0-5％。
本发明一个优选的实施方式中，在步骤②之前，对步骤①所得湿颗粒进行整粒；
本发明一个优选的实施方式中，在步骤③之前，对步骤②所得干颗粒进行整粒；
本发明一个优选的实施方式中，在步骤④之前，对步骤③所得干颗粒进行整粒；
本发明一个优选的实施方式中，对步骤④所得药物组合物片芯进行包衣。
本发明一个优选的实施方式中，步骤①中水的总用量为步骤①中干物质总重量的8％～35％，优选10％～20％。
本发明一个优选的实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮或羧甲纤维素钠之一或其任意组合。
本发明一个优选的实施方式中，适合的填充剂包括例如微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、糊精、磷酸氢钙及碳酸钙或本领域已知的其他物质；适合的助流剂包括例如二氧化硅或本领域已知的其他物质；适合的润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠或本领域已知的其他物质。
本发明的处方中的崩解剂E、F、G可以为同一种崩解剂或不同种类的崩解剂。
由于培唑帕尼盐酸盐为BCSⅡ类低溶解性高渗透性药物，为提高活性成分的溶解速率及生物利用度，制剂过程中需将培唑帕尼盐酸盐进行微粉化处理，培唑帕尼片的临床使用剂量为800mg，规格为200mg和400mg，活性成分含量大于50％，在实际操作中单独使用传统的高剪切湿法制粒工艺，制备的样品在进行溶出度检测时易出现崩解困难或前期膨胀后期不崩解的现象，本发明人发现采用高剪切湿法制粒联合流化床制粒工艺可以较好地解决上述问题。高剪切湿法制粒时水的总用量占干物料总重量的百分比为8％～30％，优选10％～20％。采用该方法制备的制剂进行溶出度检测时崩解迅速，且药物溶出完全。
本发明的制备方法使用制药行业常用且重复性很好的湿法制粒工艺和流化床工艺，并通过两种工艺的结合，成功地解决了普通工艺制备的样品崩解差、溶出度低、从而影响体内吸收的问题，同时保证了工艺放大的可行性，放大生产过程顺利，制备的样品与市售品质量等同，人体生物等效，满足了患者的用药需求。
附图说明
图1本发明实施例1-5的盐酸培唑帕尼片与市售品“维全特”的溶出曲线对比图；
图2对比例1-2的盐酸培唑帕尼片与市售品“维全特”的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
用于本发明实施例的主要设备：高剪切湿法制粒机、整粒机、流化床、料斗混合机、旋转式压片机、包衣机。
实施例1：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及制备方法
批量：3500片，批号180522-2
组分 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 53.11
微晶纤维素 填充剂 127.3 31.2
聚维酮K30 粘合剂 20 4.9
纯化水* 润湿剂 - -
羧甲淀粉钠 崩解剂 28 6.86
纯化水* 溶剂 -
羧甲淀粉钠 崩解剂 12 2.94
硬脂酸镁 润滑剂 4 0.98
素片片重 - 408 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 12.24 3
纯化水* 溶剂 - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸培唑帕尼、聚维酮K30、微晶纤维素置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度300rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混合结束后设定搅拌速度300rpm、切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入内加干物料27％(w/w)重量的纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥I
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(3)干整粒I
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量6.86％的崩解剂羧甲淀粉钠边搅拌边加入纯化水中，配制成羧甲淀粉钠浓度为3.8％(w/w)的混悬液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-80℃，雾化压力0.3-1.5bar，喷液速度4-30g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度24-40℃。
(5)干燥II
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(6)干整粒II
采用无尘过筛系统，20目筛网，进行干整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量2.94％的崩解剂羧甲淀粉钠，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)压片
设定压片机压片速度0.96-1.44万片/小时，控制片芯硬度10-15kg。
(10)包衣
配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
实施例2：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及工艺
批量：3500片，批号180522-3
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 52.09
微晶纤维素 填充剂 127.3 30.6
聚维酮K30 粘合剂 20 4.81
羧甲淀粉钠 崩解剂 30 7.21
纯化水* 润湿剂 - -
羧甲淀粉钠 崩解剂 18 4.33
纯化水* 溶剂 - -
硬脂酸镁 润滑剂 4 0.96
素片片重 - 416 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 12.48 3
纯化水* / - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸培唑帕尼、聚维酮K30、处方量7.21％的羧甲淀粉钠、微晶纤维素置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度300rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度300rpm、切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入内加干物料27％(w/w)重量的纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥I
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(3)干整粒I
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量4.33％的羧甲淀粉钠边搅拌边加入纯化水中，配制成羧甲淀粉钠浓度为4.5％(w/w)的混悬液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-80℃，雾化压力0.3-1.5bar，喷液速度4-30g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度24-40℃。
(5)干燥II
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(6)干整粒II
采用无尘过筛系统，20目筛网，进行干整粒。
(7)总混
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(8)压片
设定压片速度0.96-1.44万片/小时，控制片芯硬度10-15kg。
(9)包衣
配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
实施例3：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及工艺
批量：333片，批号180423-1
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 54.18
胶态二氧化硅 助流剂 4 1
微晶纤维素 填充剂 135.3 33.82
聚维酮K30 粘合剂 12 3
纯化水* 溶剂 - -
羧甲淀粉钠 崩解剂 20 5
纯化水* 溶剂 - -
羧甲淀粉钠 崩解剂 8 2
硬脂酸镁 润滑剂 4 1
素片片重 - 400 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 12 3
纯化水* 溶剂 - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)高剪切湿法制粒
粘合剂配制：将处方量聚维酮K30溶解于内加干物料17％(w/w)重量的纯化水中配制成溶液，备用。
将盐酸培唑帕尼、胶态二氧化硅、微晶纤维素置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度350rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度350rpm、切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入粘合剂溶液，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥I
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(3)干整粒I
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量5％的羧甲淀粉钠边搅拌边加入纯化水中，配制成羧甲淀粉钠浓度为5％(w/w)的混悬液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-80℃，雾化压力0.3-1.5bar，喷液速度4-30g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度24-40℃。
(5)干燥II
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(6)干整粒II
采用无尘过筛系统，20目筛网，进行干整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量2％的崩解剂羧甲淀粉钠，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)压片
设定压片机压片速度0.96-1.44万片/小时，控制片芯硬度10-15kg。
(10)包衣
配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
实施例4：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及工艺
批量：500片，批号180417-2
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 54.18
微晶纤维素 填充剂 119.3 29.82
聚维酮K30 粘合剂 16 4
羧甲淀粉钠 崩解剂 8 2
纯化水 润湿剂 - -
羧甲淀粉钠 崩解剂 24 6
聚维酮K30 粘合剂 4 1
纯化水* 溶剂 - -
交联聚维酮 崩解 8 2
硬脂酸镁 润滑剂 4 1
素片片重 / 400 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 12 3
纯化水* 溶剂 - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸培唑帕尼、处方量4％的聚维酮K30、处方量2％的羧甲淀粉钠、微晶纤维素置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度400rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度400rpmrpm、切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入内加干物料35％(w/w)重量的纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥I
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(3)干整粒I
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量6％的羧甲淀粉钠和处方量1％的聚维酮K30边搅拌边加入纯化水中，配制成羧甲淀粉钠浓度为4.5％(w/w)的混悬液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-80℃，雾化压力0.3-1.5bar，喷液速度4-30g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度24-40℃。
(5)干燥II
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(6)干整粒II
采用无尘过筛系统，20目筛网，进行干整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量2％的崩解剂交联聚维酮，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)压片
设定压片机压片速度0.96-1.44万片/小时，控制片芯硬度10-15kg。
(10)包衣
配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
实施例5：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及工艺
批量：65000片，批号1807001
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 54.18
微晶纤维素 填充剂 127.3 31.82
聚维酮K30 粘合剂 20 5
羧甲淀粉钠 崩解剂 16 4
纯化水* 润湿剂 - -
羧甲淀粉钠 崩解剂 16 4
纯化水* 溶剂 - -
硬脂酸镁 润滑剂 4 1
素片片重 - 400 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 12 3
纯化水* 溶剂 - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸培唑帕尼、聚维酮K30、处方量4％的羧甲淀粉钠、微晶纤维素置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度200rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度200rpmrpm、切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入内加干物料12％(w/w)重量的纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥I
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(3)干整粒I
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量4％的羧甲淀粉钠边搅拌边加入纯化水中，配制成羧甲淀粉钠浓度为4.5％(w/w)的混悬液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-80℃，雾化压力0.3-1.5bar，喷液速度0.05-0.25kg/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度24-40℃。
(5)干燥II
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-80℃，颗粒水分≤3％。
(6)干整粒II
采用无尘过筛系统，20目筛网，进行干整粒。
(7)总混
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(8)压片
设定压片速度3-12万片/小时，控制片芯硬度10-15kg。
(9)包衣
配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
对比例1：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及工艺
批量：500片，批号171128-2
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 53.11
微晶纤维素 填充剂 127.3 31.20
羧甲淀粉钠 崩解剂 40 9.8
聚维酮K30 粘合剂 20 4.9
纯化水* 润湿剂 - -
硬脂酸镁 润滑剂 4 0.98
素片片重 - 408 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 9.65 3
纯化水* 溶剂 - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)湿法制粒：
粘合剂配制：将处方量聚维酮K30溶解于内加干物料30％(w/w)重量的纯化水中配制成溶液，备用；
制粒：将盐酸培唑帕尼、聚维酮K30、处方量9.8％的羧甲淀粉钠、微晶纤维素置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度450rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度450rpm和切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入粘合剂溶液，制粒时间5min，制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥：采用流化床对上述颗粒进行干燥，进风温度40-80℃，控制颗粒水分在3％以下。
(3)干整粒：采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)总混：将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(5)压片：设定压片速度0.96-1.44万片/小时，控制片芯硬度约10-15kg。
(6)包衣：配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
对比例2：培唑帕尼盐酸盐口服制剂处方及工艺
批量：500片，批号171223-2
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
盐酸帕唑帕尼 活性成分 216.7 54.18
微晶纤维素 填充剂 119.3 29.82
聚维酮K30 粘合剂 20 5
羧甲淀粉钠 崩解剂 32 8
纯化水* 润湿剂 - -
交联聚维酮 崩解剂 8 2
硬脂酸镁 润滑剂 4 1
素片片重 - 400 100
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 12 3
纯化水* 溶剂 - -
注：*在加工过程中被除去。
(1)湿法制粒：
将盐酸培唑帕尼、聚维酮K30、处方量8％的羧甲淀粉钠、微晶纤维素，置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度450rpm和切刀速度1000rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度450rpm和切刀速度1000rpm，在搅拌状态下加入内加干物料15％(w/w)重量的纯化水，制粒时间5min，制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥：采用流化床对上述颗粒进行干燥，进风温度40-80℃，控制颗粒水分在3％以下。
(3)干整粒：采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量2％的崩解剂交联聚维酮，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(5)总混：将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(6)压片：设定压片速度0.96-1.44万片/小时，控制片芯硬度约10-15kg。
(7)包衣：配制包衣液，设置包衣机的进风温度50-70℃，包衣过程中控制片芯温度40-55℃。目标增重3％，增重控制范围2％-4％。
实验例
由于实施例5是放大实验的实施例，最具有代表性，因此用实施例5作为代表进行了压片前颗粒的粉体学性质考察和终产品稳定性实验，实验内容如下：
(1)粉体学性质
考察实施例5中最终压片操作之前粉末的粉体学性质，结果如下表所示：
批号 休止角/° 松密度/g/ml 振实密度/g/ml 卡尔指数/％
实施例5 42.5 0.455 0.548 17.05
卡尔指数反映粉末的可压性和填充性能，休止角反应粉末的流动性。卡尔指数大的粉末可压性好，但流动性差；卡尔指数小的粉末填充性和流动性好，但可压性差。休止角越小流动性越好。一般情况下，当休止角小于45°，卡氏指数介于15％～30％时，粉体的流动性和可压性均能达到旋转式压片机粉末直接压片的要求。
(2)稳定性
将实施例5制备的样品用口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项质量指标与0天比较，均无明显变化，均符合标准规定。
Figure BDA0002403500310000191
(3)溶出度测定
取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以pH 4.5的醋酸盐缓冲液(含0.75％十二烷基硫酸钠)900ml为溶出介质，使用自动溶出仪，转速为每分钟75转，经45分钟时，取溶液适量，用醋酸盐缓冲液稀释成每1ml约含培唑帕尼8.8μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，在270nm的波长处测定吸光度。另取盐酸培唑帕尼对照品适量，精密称定，加60％乙腈水溶液适量溶解，加溶出介质稀释成每1ml约含9.6μg的溶液，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量，并将结果乘以0.923，即得。
实施例1-5中自制品的溶出行为与市售品“维全特”的对比数据参见表1所示；对比例1-2中自制品的溶出行为与市售品“维全特”的对比数据参见表2所示。
表1实施例1-5中自制品的溶出行为与市售品“维全特”的溶出行为对比
Figure BDA0002403500310000201
表2对比例1-2中自制品的溶出行为与市售品“维全特”的溶出行为对比
Figure BDA0002403500310000202

Claims (10)

1.一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
①采用高剪切湿法制粒方法将盐酸培唑帕尼和药学上可接受的辅料进行初步制粒；
②干燥步骤①所得颗粒；
③将步骤②所得干颗粒用含有崩解剂F的混悬液进行流化床制粒，干燥；
④将步骤③所得干颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其中所述步骤①具体包含如下步骤：
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、粘合剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与水混合，高剪切湿法制粒；
或者
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与粘合剂溶液混合，高剪切湿法制粒；
优选地，其中所述步骤①具体包含如下步骤：
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、粘合剂、助流剂和/或崩解剂E，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与水混合，高剪切湿法制粒；
或者
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、助流剂和/或崩解剂E，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与粘合剂溶液混合，高剪切湿法制粒。
3.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤③中所述含有崩解剂F的混悬液是通过将崩解剂F分散在含有粘合剂的溶液或水中制备而成。
4.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤④具体包含如下步骤：
a、将步骤③所得干颗粒与崩解剂G混合均匀；
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
5.一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
①高剪切湿法制粒
a、在混合机中预混合盐酸培唑帕尼与填充剂、粘合剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与粘合剂溶液或水混合，高剪切湿法制粒。
②干燥
在流化床或烘箱中干燥步骤①所得颗粒；
③流化床制粒
a、将崩解剂F分散在含有粘合剂的溶液或水中制备成含有崩解剂F的混悬液，
b、将步骤②所得干颗粒用所述含有崩解剂F的混悬液进行流化床制粒，并干燥；
④压片
将步骤③所得干颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
6.根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤①a的预混合物中还包含助流剂和/或崩解剂E；
优选地，所述步骤④具体包含如下步骤：
a、将步骤③所得干颗粒与崩解剂G混合均匀，
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，各步骤中所使用的崩解剂E、F、G的总用量在药物组合物中的重量百分比为2％～16％，优选4％～12％；
优选地，步骤③中所述含有崩解剂F的混悬液中崩解剂F的浓度为3％～6％；
优选地，各步骤中所使用的崩解剂均选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
优选地，崩解剂E的用量在药物组合物中的重量百分比为0-8％，崩解剂F的用量在药物组合物中的重量百分比为1-8％，崩解剂G的用量在药物组合物中的重量百分比为0-5％。
8.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤②之前，对步骤①所得湿颗粒进行整粒；
优选地，在步骤③之前，对步骤②所得干颗粒进行整粒；
优选地，在步骤④之前，对步骤③所得干颗粒进行整粒；
优选地，对步骤④所得药物组合物片芯进行包衣。
9.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤①中水的总用量为步骤①中干物料总重量的8％～35％，优选10％～20％。
10.权利要求2-6中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮或羧甲纤维素钠之一或其任意组合。
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US20040072912A1 (en) * 2001-03-02 2004-04-15 Felumb Niels Christian Process for the manufacture of pharmaceutical tablets contaning paroxetine hydrochloride anhydrate
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