CN115501199A - 甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甲磺酸奥希替尼制剂组合物，组合物包括如下重量份的组分：甲磺酸奥希替尼10～30份，填充剂50～80份，崩解剂4～10份、润滑剂0.5～5份。本发明片剂通过原辅料的预处理、预混、干法制粒、总混、压片、包衣制得。本发明处方设计合理，制备工艺简单，对设备和辅料要求低，可缩短工时、简化生产步骤，既缩短工时又降低成本，所得产品溶出度高、稳定性好。

Description

甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
甲磺酸奥希替尼，代号：AZD9291，英文名称：Osimertinib Mesylate，化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐。甲磺酸奥希替尼片(商品名：Tagrisso)由阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司研发，于2015年11月获美国食品药品管理局(FDA)批准用于非小细胞性肺癌(NSCLC)二线治疗，之后于2016年2月获得欧洲药品管理局批准上市，2016年3月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，又于2017年3月获得NMPA批准，是一种激酶抑制剂，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供甲磺酸奥希替尼制剂组合物，本发明处方设计合理，制备工艺简单。
本发明所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，为片剂，片芯组分以重量份计：甲磺酸奥希替尼10～30份，填充剂50～80份，崩解剂4～10份、润滑剂0.5～5份。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精等中的一种或多种。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，组分重量比为1：0.1～10。
优选地，所述微晶纤维素和甘露醇的重量比为1：6。
优选地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或几种。
优选地，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、甘油酯、氢化蓖麻油等中的一种或几种。
优选地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
优选地，所述制剂组合物的片芯组分：甲磺酸奥希替尼20份，微晶纤维素10份，甘露醇60份，低取代羟丙纤维素7份、润滑剂3份。
本发明的另一目的是提供本发明的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)预混：将过筛后的填充剂、甲磺酸奥希替尼、崩解剂进行混合；
2)干法制粒：将预混后的物料进行干法制粒；
3)总混：将制粒后的物料与润滑剂进行混合；
4)压片：将总混物料通过压片机压制素片；
5)包衣：使用欧巴代进行包衣得包衣片成品。
所述欧巴代的用量按照上述原辅料比例为2-6份，优选4份。
干法制粒工艺是将粉末压制成片状物，再由整粒刀破碎成适当大小干颗粒的一种方法，优于传统的湿法制粒。该制粒方法最大优点是物料在不经过湿和热的过程制成颗粒，对设备和辅料要求低，可缩短工时、简化生产步骤，既缩短工时又降低成本，所得产品溶出度高、稳定性好。本发明所述的处方设计合理，可以适用于干法制粒，所以制备工艺更加简单。
物料在不经过湿和热的过程制成颗粒，对设备和辅料要求低，可缩短工时、简化生产步骤，既缩短工时又降低成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细阐述，但不构成本发明的任何限制。
实施例1甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法
甲磺酸奥希替尼片处方见表1。
表1
名称 用量 百分比
甲磺酸奥希替尼 20g 20％
微晶纤维素 10g 10％
甘露醇 60g 60％
低取代羟丙纤维素 7g 7％
硬脂富马酸钠 3g 3％
制备方法：
将微晶纤维素、甘露醇、甲磺酸奥希替尼、低取代羟丙纤维素混合均匀，通过干法制粒机进行制粒，制粒结束后所得颗粒与将硬脂富马酸钠进行混合，混合均匀后压制素片，对素片使用欧巴代进行包衣。欧巴代用量以素片增重4％计算。
实施例2甲磺酸奥希替尼组合物及其制备方法
甲磺酸奥希替尼片处方见表2。
表2
名称 用量 百分比
甲磺酸奥希替尼 20g 20％
微晶纤维素 35g 35％
甘露醇 35g 35％
低取代羟丙纤维素 7g 7％
硬脂富马酸钠 3g 3％
制备方法：与是实施例1制备方法相同。
实施例3甲磺酸奥希替尼组合物及其制备方法
甲磺酸奥希替尼片处方见表3。
表3
名称 用量 百分比
甲磺酸奥希替尼 20g 20％
微晶纤维素 60g 60％
甘露醇 10g 10％
低取代羟丙纤维素 7g 7％
硬脂富马酸钠 3g 3％
制备方法：与是实施例1制备方法相同。
溶出度试验方法：
分别将上述实施例样品与原研样品【甲磺酸奥希替尼片，商品名：泰瑞沙，批号：FN0073，生产企业：阿斯利康制药有限公司】参照中国药典2015年版第四部通则0931“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)进行测定。以pH1.2盐酸溶液、pH4.5的醋酸盐溶液、pH6.8的磷酸盐溶液900ml为溶出介质，设置转速为590rpm，温度37.0℃。依法操作，分别经10min、15min、30min、45min时取样，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取甲磺酸奥希替尼对照品约27mg置250ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液(平行两份)。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10u1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。色谱条件见表4，溶出结果见表5。
表4：
色谱柱 Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6mm×150mm，5.0μm
流动相 三氟乙酸-水-甲醇(0.1:55:45)
波长 272nm
进样量 10μl
流速 1.0ml/min
柱温 35℃
表5
Figure BDA0003103660950000041
实施例1、2、3在四条溶出介质中溶出度数据与原研样品相比，f2值(评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值，当15min溶出值大于85时认为是片剂为快速溶出，无需计算f2值)均大于50(即偏差小于10％)或快速溶出，认为自制样品与原研样品溶出行为一致。通过观察，实施例2和实施例3(微晶纤维素用量35％、60％)在溶出杯底粉末堆积与原研相比较多。实施例1溶出杯底部堆积与原研接近。此结果表明，本发明制备的甲磺酸奥希替尼片溶出结果较好，满足临床用药需求。
实施例4甲磺酸奥希替尼组合物的稳定性分析
将实施例1样品裸露放置在影响因素条件下进行考察，实验结果表明本发明的片剂溶出度高，稳定性好，满足临床用药需求。具体实验结果见表6。
表6
Figure BDA0003103660950000051

Claims (10)

1.甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于为片剂，片芯组分以重量份计：甲磺酸奥希替尼10～30份，填充剂50～80份，崩解剂4～10份、润滑剂0.5～5份。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇或糊精中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的甲磺酸奥希替尼制剂剂组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，组分重量比为1：0.1～10。
4.根据权利要求3所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述微晶纤维素和甘露醇的重量比为1：6。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
7.根据权利要求1所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、甘油酯或氢化蓖麻油中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
9.一种甲磺酸奥希替尼制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物的片芯组分，以重量份计：甲磺酸奥希替尼20份，微晶纤维素10份，甘露醇60份，低取代羟丙纤维素7份、硬脂富马酸钠3份。
10.根据权利要求1～9任一项所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)预混：将填充剂、甲磺酸奥希替尼、崩解剂进行混合；
2)干法制粒：将预混后的物料进行干法制粒；
3)总混：将制粒后的物料与润滑剂进行混合；
4)压片：将总混物料通过压片机压制素片；
5)包衣：使用欧巴代进行包衣得包衣片成品。
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