CN117695285A - 一种jak激酶抑制剂药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种JAK激酶抑制剂药物组合物,含有(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺或其可药用盐和复合辅料如纤维素‑乳糖的药物组合物,具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度且其制备工艺简便。
Description
本申请是申请号为202080078667.7,申请日为2020年12月22日,发明名称为“一种JAK激酶抑制剂药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
本申请要求申请日为2019年12月23日的中国专利申请CN201911334601.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开涉及医药领域,提供一种含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐和复合辅料如纤维素-乳糖。
背景技术
JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶,阻断JAK/STAT信号通路。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。而关节炎是全世界最常见的慢性疾病,全世界约有3.55亿关节炎患者,其中在中国就以了一亿以上。
目前,已经有多个JAK抑制剂进入临床研究,如FDA批准用于治疗血液病Ruxolitinib和用于类风性关节炎Tofacitinib,均以口服方式给药。
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺为一类具有体内、外活性,高吸收的JAK激酶抑制剂化合物。CN201780001376.6描述了一种含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺和维素醚的组合物,同时认为粘合剂的选择直接影响组合物的放置稳定性,采用羟丙基甲基纤维素获得具有优异稳定性且溶出速率优异的组合物。然后,长期放置结果表明前述组合物在长期放置后所得组合物如片剂具有不希望的性质,如溶出度变得缓慢且不能溶出完全。
另一方面,影响药品质量的因素很多,归纳起来可分为两种,即内因和外因。药品生产质量的外内,一般可归纳分为四个方面,1、药品运输过程中包装破损,2、温、湿度的气候条件影响产品质量,3、运输过程温度湿度,影响药品质量,4、药品经营企业或患者不规范储存等。考虑前述制剂处方放置后溶出变慢,技术人员急需开发新制剂处方符合产品质量要求,以满足产品上市安全性要求。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了一种药物组合物,含有活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐和填充剂,所述填充剂选自复合辅料。
所述复合辅料为预将几种(单一)辅料混合制成可直接应用的辅料,如已上市的乳糖复合物80(简称C80),是让纤维素充分混悬于乳糖溶液喷干得到的一种一体化(纤维素在球形颗粒中均匀分布)的球形颗粒,由75%的一水乳糖和25%的粉末纤维素组成。
在一些实施方案中,所述复合辅料选自微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖、玉米淀粉-乳糖,优选微晶纤维素-乳糖或纤维素-乳糖。
在一些实施方案中,所述微晶纤维素-乳糖是指乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物,例如,包括含有约75%重量的乳糖和约25%重量的微晶纤维素的喷雾干燥混合物。如Meggle公司销售的微晶纤维素-乳糖(microcellac 100),但并不限于此。
在一些实施方案中,所述纤维素-乳糖是指乳糖和纤维素的喷雾干燥混合物,例如,包括含有约75%重量的乳糖和约25%重量的纤维素的喷雾干燥混合物,如Meggle公司销售的纤维素-乳糖(简称为C80),但并不限于此。
在一些实施方案中,所述纤维素-乳糖的松密度约为370g/L。
在一些实施方案中,所述纤维素-乳糖的松密度约为490g/L。
在一些实施方案中,所述纤维素-乳糖的卡尔指数约为24.49%。
在一些实施方案中,药物组合物中活性成分含量以药物组合物的总重量计约为0.1~30%,可以约为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16.0%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%、20.0%、20.5%、21.0%、21.5%、22.0%、22.5%、23.0%、23.5%、24.0%、24.5%、25.0%、25.5%、26.0%、26.5%、27.0%、27.5%、28.0%、28.5%、29.0%、29.5%、30.0%或任意两数值间任意值,优选1.0~15.0%。
另一方面,一些实施方案提供药物组合物中所述填充剂含量以药物组合物的总重量计约为40~95%,可以约为40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%或任意两数值间任意值,优选60~92%。
另一些实施方案提供药物组合物中还含有崩解剂,所述崩解剂含量以药物组合物总重量计约为1~30%,可以约为1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或任意两数值间任意值,优选2~20%。
在一些实施方案中,所述崩解剂选自但不限于预胶化淀粉、己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中至少一种。
在一些实施方案中,所述崩解剂不含金属元素,所述金属元素可以为碱金属或碱土金属元素或铝。
一些实施方案提供药物组合物中还含有助流剂和润滑剂中的至少一种,所述助流剂或润滑剂含量以药物组合物总重量计约为0.5~5%,可以约为0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%或任意两数值间任意值,优选1~5%。
在一些实施方案中,所述润滑剂选自但不限于硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油和二氧化硅中至少一种。
在一些实施方案中,所述润滑剂不含有金属元素,所述金属元素可以为碱金属或碱土金属元素或铝。
另一方面,在一些实施方案中,所述助流剂可以为二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、硬脂酸和玉米淀粉中至少一种,优选二氧化硅。
在一些实施方案中,所述助流剂不含有金属元素,所述金属元素可以为碱金属或碱土金属元素或铝。
另一方面,本公开所述药物组合物的填充剂中还含有乳糖。
在一些实施方案中,所述填充剂中复合辅料与乳糖的重量比约为1:2~5:1,可以为1:2、1:1.5、1:1、1.5:1、2:1或任意两数值间任意值,优选1:2~2:1。
在一些实施方案中,所述的药物组合物,含有如下以重量计的成分:
1)0.1~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐,
2)40~95%的填充剂,其中所述复合辅料与乳糖的重量比为1:2~5:1,
3)任选1~30%的崩解剂,
4)任选0.5~5%的助流剂,
5)任选0.5~5%的润滑剂,
其中,进一步所述药物组合物中不含金属元素的辅料。
本公开还提供一种药物组合物,含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐,其中不含金属元素的辅料。进一步地,所述药物组合物任选填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。在一些实施方案中,所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖和玉米淀粉-乳糖中的至少一种。
在另一些实施方案中,所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素-乳糖或纤维素-乳糖。进一步地,微晶纤维素-乳糖或纤维素-乳糖与乳糖)的重量比为1:2~5:1,例如1:2、1:1.5、1:1、1.5:1、2:1或任意两数值间任意值。
在一些实施方案中,在一些实施方案中,所述崩解剂选自但不限于预胶化淀粉、己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中至少一种。进一步地,所述崩解剂含量以药物组合物总重量计约为1~30%,可以约为1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或任意两数值间任意值,优选2~20%。
在一些实施方案中,所述润滑剂选自但不限于硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油和二氧化硅中至少一种。
另一方面,在一些实施方案中,所述助流剂可以为二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、硬脂酸和玉米淀粉中至少一种,优选二氧化硅。
在一些实施方案中,所述助流剂或润滑剂含量以药物组合物总重量计约为0.5~5%,可以约为0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%或任意两数值间任意值,优选1~5%。
在一些实施方案中,所述的药物组合物,含有如下以重量计的成分:
1)0.1~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐,其中不含金属元素的辅料,
2)任选40~95%的填充剂,
3)任选1~30%的崩解剂,
4)任选0.5~5%的助流剂,
5)任选0.5~5%的润滑剂。
一些实施方案提供的药物组合物,含有如下以重量计的成分:
1)0.1~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐,其中不含金属元素的辅料,
2)40~95%的填充剂,所述填充剂含有复合辅料,所述复合辅料优选微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖、玉米淀粉-乳糖,
3)1~30%的崩解剂,
4)任选0.5~5%的助流剂,
5)任选0.5~5%的润滑剂。
本公开另一方面提供的药物组合物中活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐的90%颗粒粒径(简称为D90)约为不大于50μm,例如10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、31μm、32μm、33μm、34μm、35μm、36μm、37μm、38μm、39μm、40μm、41μm、42μm、43μm、44μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm、50μm或任意两数值间任意值,优选不大于20μm。复合辅料为球形颗粒,适合活性成分粒径(如D90值)易与辅料混合均匀,药物组合物可以具有更好的体外溶出行为,含量均一性较优。
获得所述颗粒粒径的方法如下:将具有大粒径的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐或其可药用盐通过使用切碎机、锤磨机、低温粉碎机、气流粉碎机等进行微粉化粉碎,控制粉碎过程中温度,将颗粒粉碎至要求的粒径。也可以将具有大粒径的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐与必要的辅料一起粉碎,在保证颗粒粒径同时,获得更优均一的药物混合物。
进一步地,本公开药物组合物在高湿(25℃/90% RH)条件下放置30天后,根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法),使用pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验时,所述活性成分在15分钟的溶出度大于85%(如85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、97%或更高)或30分钟溶出度大于90%(如90%、91%、92%、93%、94%、95%、97%或更高)。
另一方面,本公开药物组合物在长期条件(30℃±2℃、RH65%±5%)下放置1~12月后,根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法),使用pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验时,所述活性成分30分钟溶出度大于90%(如90%、91%、92%、93%、94%、95%、97%或更高)。
另一方面,本公开药物组合物在加速条件(40℃±2℃、RH75%±5%)下放置1~3月后,根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法),使用pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验时,所述活性成分30分钟溶出度大于90%(如90%、91%、92%、93%、94%、95%、97%或更高)。
在一些实施方案中,本公开活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的可药用盐选自硫酸氢盐。
另一方面,本公开所述药物组合物在必要情况下进一步被包衣,例如为了满足肠溶释放的要求,进行肠溶包衣。本公开还提供一种制备前述药物组合物的方法,包括a)将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐或其可药用盐与填充剂和任选崩解剂和润滑剂中至少一种赋形剂相混合;b)将从a)获得的混合物制粒后压片或直接压片。
另一方面,本公开还提供前述药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途,所述疾病优选风湿及类风湿性关节炎。
另一方面,本公开还提供前述药物组合物治疗与JAK激酶有关的疾病的方法,所述疾病优选风湿及类风湿性关节炎。
本公开“组合物”表示含有一种或多种本文所述活性成分与其他化学组分的混合物,所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中,“组合物”和“制剂”并不互相排斥。
本公开所述“药物组合物总重量”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围。
本公开“不含”是指处于如本领域的普通技术人员所可接受之内的“基本不含”范围内,即药物组合物中金属元素不足以影响组合物放置一段时间后的稳定性。
本公开“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内,其将部分取决于所述值是如何测量或测定的,即所述测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中,除非实施例或说明书其它地方内另有明确说明,否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内,或多至5%的范围。另一方面,本公开中数值为仪器测量值,存在一定程度的误差,一般而言,正负10%均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文,例如,活性成分的粒径,该数值为测量后误差变化不超过正负10%,可以为正负9%、正负8%、正负7%、正负6%、正负5%、正负4%、正负3%、正负2%或正负1%,优选正负5%。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的,而并不用于限制本公开的范围。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照有利于生产的常规条件或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂,为市场购买的常规试剂。
下述实施例中以化合物A代替(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐。
实施例1
以表1的处方比例,将化合物A、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,以3%羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)的水溶液为润湿剂,进行湿法制粒,压片,制备的片剂。
表1
将前述处方置于温度25℃、相对湿度90%的环境下,放置30天,然后根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)或根据中国药典2015版四部通则0931第二法(桨法)进行溶出度测定。
溶出实验条件:使用500ml的0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验,具体溶出度数据如表2:
表2
溶出实验条件:使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验,具体溶出度数据如表3:
表3
结论:1)处方1在不同溶出介质中30分钟时溶出度变化不一,说明0.1mol/L盐酸介质不能真实反映样品溶出度的变化情况,pH6.8磷酸盐介质则能反映真实样品溶出情况。
2)片剂在高湿条件放置30天后,虽然样品的有关物质没有发生变化,但是在pH6.8磷酸盐介质中溶出速率却明显变慢,溶出不完全,该制剂产品上市存在质量风险。
实施例2
以表4的处方比例,将化合物A、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀,以3%羟丙基甲基纤维素的水溶液为润湿剂,进行湿法制粒,压片,制备的片剂。
表4
溶出实验
将前述处方置于温度25℃、相对湿度90%的环境下,放置30天,然后根据中国药典2015版四部通则0931第二法(桨法)进行溶出度测定。溶出实验条件:使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验,具体溶出度数据如表5:
表5
结论:1)处方1和处方2初始时溶出迅速且完全,而在高湿放置一段时间后,片剂崩解速率出现不同程度的下降,进而导致溶出速率下降,溶出不完全。
2)相比于处方1而言,非金属的崩解剂低取代羟丙纤维素的制剂处方可以改善药物组合物溶解度,尤其样品在高温放置一段时间后的溶出度,推测金属离子会活性成分络合而影响药物组合物崩解速率,进而影响其高温条件放置后的溶出度。
实施例3
以表6中的比例,将化合物A、乳糖、纤维素-乳糖C80与二氧化硅混合均匀,加入硬脂酸,再混合均匀。将得到的物料直接进行压片,制备所需片剂。
表6
溶出实验
将前述处方置于温度25℃、相对湿度90%的环境下,放置30天,然后根据中国药典2015版四部通则0931第二法(桨法)进行溶出度测定。
溶出实验条件:使用1000ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验,具体溶出度数据如表7:
表7
结论:处方3在高湿条件放置一时间后,30分钟溶出度有所下降,但是相比于处方2而言,仍能达到85%以上,符合产品质量要求。
实施例4
以表8中的比例,先将化合物A、乳糖、纤维素-乳糖C80与胶体二氧化硅混合均匀,加入硬脂酸,再混合均匀。将得到的物料直接进行压片,制备所需片剂。
表8
溶出实验
将前述处方置于温度25℃、相对湿度90%的环境下,放置30天,然后根据中国药典2015版四部通则0931第二法(桨法)进行溶出度测定。
溶出实验条件:使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验,具体溶出度数据如表9:
表9
可以看出,上述样品在高湿条件下放置一段时间后如30天,依旧保持优异的溶出度和溶出速率,预期该制剂产品满足产品上市后质量风险可控的要求。
实施例5
以表10中的比例,先将化合物A、乳糖、纤维素-乳糖C80、低取代羟丙纤维素、胶体二氧化硅与硬脂酸混合均匀。将得到的物料直接进行压片,制备所需片剂。用薄膜包衣预混剂(胃溶型)包衣,采用药用铝箔进行包装。
表10
将前述样品分别置于30℃±2℃、RH65%±5%(长期)和40℃±2℃、RH75%±5%(加速)条件下,考察稳定性和样品溶出。
溶出实验条件:使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。
表11
注:a采用HPLC标定样品含量;b 30分钟溶后溶出度。
Claims (8)
1.一种药物组合物,含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐,其中不含金属元素的辅料。
2.如权利要求1所述的药物组合物,还含有填充剂,所述填充剂优选乳糖、微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖和玉米淀粉-乳糖中的至少一种。
3.如权利要求2所述的药物组合物,还含有崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物,含有如下以重量计的成分:
1)0.1~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐,
2)40~95%的填充剂,所述填充剂优选乳糖、微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖和玉米淀粉-乳糖中的至少一种,
3)任选1~30%的崩解剂,
4)任选0.5~5%的助流剂,
5)任选0.5~5%的润滑剂,
进一步地,所述药物组合物中优选不含金属元素的辅料。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其中活性成分可药用盐选自硫酸氢盐。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物,其在高湿条件下放置30天后,使用pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验时,所述活性成分在15分钟的溶出度大于85%,优选在30分钟的溶出度大于90%。
7.制备权利要求1-6任一项所述的药物组合物的方法,包括a)将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐或其可药用盐与赋形剂相混合;b)将从a)获得的混合物制粒后压片或直接压片。
8.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途,所述疾病优选风湿及类风湿性关节炎。
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