CN112641750A - 一种盐酸帕罗西汀片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸帕罗西汀片剂由下述组分构成：盐酸帕罗西汀6～7份，填充剂85～92份，崩解剂0.5～2份，润滑剂0.2～1.5份，包衣粉1～4份；在现有的混粉直接压片工艺的基础上，经过原料称取、混合、润滑、压片成型和包衣定型步骤而得到该盐酸帕罗西汀片剂；并通过控制原料药粒径在较小的范围内，保证能快速溶出；同时由于磷酸氢钙占比较大，控制其粒径分布在合适的范围内，既可保证其与原料药不会产生分层现象，降低含量不均匀的风险；又可保证物料流动性，降低长时间压片过程中粘冲的风险。
Description
技术领域
本发明涉及治疗抑郁症的医药制备技术领域，特别涉及一种盐酸帕罗西汀片剂，以及该片剂的制备方法。
背景技术
盐酸帕罗西汀片是20世纪90年代上市的一种治疗抑郁症的药物，盐酸帕罗西汀是强效、高选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞剂类(SSRI)抗抑郁药，可使突触间隙中5-HT浓度升高，增强中枢5-HT神经功能，是目前临床使用最广泛的抗抑郁药，用于多种精神疾病的治疗，给患者带来了良好效果，在全球范围内广泛使用。该药物哌啶环上具有相邻的两个手性中心，盐酸帕罗西汀含有芳醚和仲氨结构，其盐酸帕罗西汀化学名为：(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[[(3,4-亚甲二氧基)苯氧基]甲基]哌啶盐酸盐半水化合物，其结构式如下：
该盐酸盐形式较稳定，碱性环境中稳定性变差；但受湿度和温度的影响较大，在湿热条件下会降解，导致产品显现红色。
现在市场上存在口服液、胶囊、丸剂和片剂等多种类型，其中以片剂比较多，其片剂具有易于保存、质量稳定等多种有点而被广泛开发。片剂采用近中性的辅料可以使盐酸帕罗西汀产品更稳定，而制备片剂也存在湿法制粒压片工艺和混粉直接压片工艺的区别，其两种工艺都有运用且各具优点，尽管如此在研究中发现制备的片剂产品还存在如下问题：
(一)湿法制粒压片工艺，虽然可保证原料药混合均匀，但制备过程中引入了溶剂且需要干燥加热，工艺流程相对繁琐，涉及的辅料种类也较多。
(二)混粉直接压片工艺，虽然涉及的辅料种类较少，制备工艺流程简单，但由于原料药占比较少，所以含量不均匀的风险较高。该工艺压片过程中粘冲的风险较高，不适合大批量生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种盐酸帕罗西汀片剂，采用细粒径的盐酸帕罗西汀原料药与一定粒径的辅料搭配而成，并通过相应的制备方法降低了混粉直接压片工艺含量不均匀的风险以及压片过程中粘冲的风险，保证片剂快速溶出，其制备工艺流程简单，适合规模化生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸帕罗西汀片剂，由下述重量份构成：盐酸帕罗西汀6～7份，填充剂85～92份，崩解剂0.5～2份，润滑剂0.2～1.5份，包衣粉1～4份。
所述盐酸帕罗西汀的粒径D90控制在9μm≤D90≤40μm。
所述辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉组成；所述填充剂为磷酸氢钙，所述磷酸氢钙的粒径D90控制在D90≤200μm。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠一种或者混合物，所述崩解剂控制所述盐酸帕罗西汀片剂的崩解时间不大于1分钟。
所述润滑剂为硬脂酸镁，所述硬脂酸镁保证在100kg～200kg大批量生产压片时无粘冲现象。
进一步的，所述盐酸帕罗西汀片剂为薄膜衣片，所述薄膜衣片的衣膜材料为包衣粉；所述薄膜衣片的包衣粉选自羟丙基甲基纤维素、聚山梨酯80、E171二氧化钛、聚乙二醇、色淀一种或者混合物；优选的所述羟丙基甲基纤维素70份、聚山梨酯80为15份、E171二氧化钛1.9份、聚乙二醇13份、色淀0.1份。
进一步的，所述盐酸帕罗西汀片剂重量份为：盐酸帕罗西汀6.5份，填充剂90.8份，崩解剂1.7份，润滑剂1份，包衣粉1.8份。
为了实现上述目的，本发明还提供制备该盐酸帕罗西汀片剂的制备方法，采用混粉直接压片制备方法，该制备方法包括以下步骤：
S1原料称取，依次称取所述盐酸帕罗西汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉备用；
S2混合，将所述盐酸帕罗西汀、填充剂、崩解剂依次放入混合制粒机中混合均匀；
S3润滑，加入润滑剂，继续混合均匀；
S4压片成型，将混合均匀的混粉直接进行压片成型，得到片芯；
S5包衣定型，将所述片芯用所述包衣粉和纯化水进行包衣定型，得到所述盐酸帕罗西汀片剂。
步骤S2所述混合的切碎转速为1000～2000rpm，搅拌转速为50～200rpm，混合时间5～15min。
步骤S3所述混合的搅拌转速5～20rpm，混合时间2～15min。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明的盐酸帕罗西汀片剂，采用细粒径的盐酸帕罗西汀原料药与一定粒径的辅料搭配而成；在现有的混粉直接压片工艺的基础上，通过控制原料药粒径在较小的范围内，保证能快速溶出；同时由于磷酸氢钙占比较大，控制其粒径分布在合适的范围内，既可保证其与原料药不会产生分层现象，降低含量不均匀的风险；又可保证物料流动性，降低长时间压片过程中粘冲的风险。
2、本发明中工艺流程不存在湿热处理步骤，工艺流程相对简单，可使制备的盐酸帕罗西汀片剂更稳定。
3、本发明中通过同时控制盐酸帕罗西汀和磷酸氢钙的粒径，可克服使用混粉直接压片工艺的缺点，即降低含量不均匀和粘冲的风险。
4、本发明中控制盐酸帕罗西汀在较细的粒径范围内可保证片剂快速溶出。
附图说明
图1为该盐酸帕罗西汀片剂的制备方法的流程图；
图2为该盐酸帕罗西汀片剂的同粒径原料制备样品与参比制剂在pH1.2介质中溶出曲线对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应当说明的是，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种盐酸帕罗西汀片剂，由下述重量份构成：盐酸帕罗西汀6～7份，填充剂85～92份，崩解剂0.5～2份，润滑剂0.2～1.5份，包衣粉1～4份。
该盐酸帕罗西汀的粒径D90控制在9μm≤D90≤40μm。
该磷酸氢钙的粒径D90控制在D90≤200μm。
该包衣粉选自羟丙基甲基纤维素、聚山梨酯80、E171二氧化钛、聚乙二醇、色淀一种或者混合物。优选羟丙基甲基纤维素70份、聚山梨酯80为15份、E171二氧化钛1.9份、聚乙二醇13份、色淀0.1份。
优选的，该盐酸帕罗西汀片剂重量份为：盐酸帕罗西汀6.5份，填充剂90.8份，崩解剂1.7份，润滑剂1份，包衣粉1.8份。
本发明还提供制备该盐酸帕罗西汀片剂的制备方法，采用混粉直接压片制备方法，该制备方法包括以下步骤：
S1原料称取，依次称取盐酸帕罗西汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉备用；
S2混合，将盐酸帕罗西汀、填充剂、崩解剂依次放入混合制粒机中混合均匀，混合的切碎转速为1000～2000rpm，搅拌转速为50～200rpm，混合时间5～15min；
S3润滑，加入润滑剂，继续混合均匀，混合的搅拌转速5～20rpm，混合时间2～15min；
S4压片成型，将混合均匀的混粉直接进行压片成型，得到片芯；
S5包衣定型，将片芯用包衣粉和纯化水(片剂重量百分比)0.5～1％进行包衣定型，得到盐酸帕罗西汀片剂。
其中，D90代表颗粒累计分布为90％的粒径；f2代表溶出相似因子，若两条溶出曲线的相似因子大于50则代表这两条溶出曲线相似；A+2.2S代表：若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定，除另有规定外，L＝15.0。参比制剂为Apotex Technologies Inc生产的盐酸帕罗西汀片(商品名：PAXIL)，批号为7ZP0450。
实施例1：
制备盐酸帕罗西汀片剂，每1000片包括以下重量的组分(单位为g)：
D90粒径为9μm≤D90≤15μm的盐酸帕罗西汀22.8g，磷酸氢钙(D90≤200μm)318.0g，羧甲基淀粉钠6.0g，硬脂酸镁3.2g，包衣粉7g；
该盐酸帕罗西汀片剂采用混粉直接压片制备方法，该制备方法包括以下步骤：
S1原料称取，依次称取盐酸帕罗西汀、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和包衣粉备用；
S2混合，将盐酸帕罗西汀、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠依次放入混合制粒机中混合均匀，混合的切碎转速为1000rpm，搅拌转速为50rpm，混合时间15min；
S3润滑，加入硬脂酸镁润滑剂，继续混合均匀，混合的搅拌转速20rpm，混合时间15min；
S4压片成型，将混合均匀的混粉直接进行压片成型，得到片芯；
S5包衣定型，将片芯用包衣粉和纯化水0.8％进行包衣定型，得到盐酸帕罗西汀片剂。
实施例2：
制备盐酸帕罗西汀片剂，每1000片包括以下重量的组分(单位为g)：
D90粒径为33μm≤D90≤40μm的盐酸帕罗西汀22.8g，磷酸氢钙(D90≤200μm)318.0g，羧甲基淀粉钠6.0g，硬脂酸镁3.2g，包衣粉7g；
该盐酸帕罗西汀片剂采用混粉直接压片制备方法，该制备方法包括以下步骤：
S2混合的切碎转速为1500rpm，搅拌转速为100rpm，混合时间8min；
S3混合的搅拌转速10rpm，混合时间8min；
实施例3：
制备盐酸帕罗西汀片剂，每1000片包括以下重量的组分(单位为g)：
D90粒径为68μm≤D90≤74μm的盐酸帕罗西汀22.8g，磷酸氢钙(D90≤200μm)318.0g，羧甲基淀粉钠6.0g，硬脂酸镁3.2g，包衣粉7g；
该盐酸帕罗西汀片剂采用混粉直接压片制备方法，该制备方法包括以下步骤：
S2混合的切碎转速为2000rpm，搅拌转速为200rpm，混合时间5min；
S3混合的搅拌转速5rpm，混合时间2min；
作为进一步的改进，在实施例1～3确定的盐酸帕罗西汀粒径D90为9μm≤D90≤40μm后，进一步作实施例4～9对填充剂磷酸氢钙、崩解剂羧甲基淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁和包衣粉的配比作优化，具体参见表1所示。
表1盐酸帕罗西汀片剂配比表
从实施例和测试结果可以看出，盐酸帕罗西汀原料药的粒径分布较宽会造成混合不均匀，导致含量均匀度不合格，因此需对原料药粒径进行充分研究和筛选。采用不同的处理方式获得不同粒径的盐酸帕罗西汀原料药，按照确定的处方制备样品，并测定成品的含量均匀度及样品在pH1.2盐酸-氯化钠溶液中的溶出曲线，确定合适的原料药粒径分布范围，结果见表2及图2所示，实施例4～9的样品溶出量检测结果见表3所示。
表2该盐酸帕罗西汀片剂不同粒径原料制备的样品检测结果
表3该盐酸帕罗西汀片剂不同配比样品溶出量检测结果
其中D90代表颗粒累计分布为90％的粒径；f2代表溶出相似因子，若两条溶出曲线的相似因子大于50则代表这两条溶出曲线相似，f2因子越大则代表两条溶出曲线越相似；A+2.2S代表：若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定，除另有规定外，L＝15.0，A+2.2S值越小代表含量越均匀。
参比制剂是Apotex Technologies Inc的盐酸帕罗西汀片(商品名：PAXIL)，批号为7ZP0450。图2为该盐酸帕罗西汀片剂不同粒径原料制备样品与参比制剂在pH1.2介质中溶出曲线对比图。
从图2和表2和3可以得出，使用三种不同粒径的原料制备的样品，在pH1.2盐酸-氯化钠溶液中溶出曲线与原研制剂相比，相似因子均大于50；20101903批样品含量均匀度A+2.2S＞15.0，故以实施例1和实施例2样品使用原料确定粒径范围为9μm≤D90≤40μm。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述盐酸帕罗西汀片剂由下述重量份构成：盐酸帕罗西汀6～7份，填充剂85～92份，崩解剂0.5～2份，润滑剂0.2～1.5份，包衣粉1～4份。
2.根据权利要求1所述盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述盐酸帕罗西汀的粒径为9μm≤D90≤40μm。
3.根据权利要求1所述盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述填充剂为磷酸氢钙，所述磷酸氢钙的粒径为D90≤200μm。
4.根据权利要求1所述盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠一种或者混合物。
5.根据权利要求1所述盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述包衣粉选自羟丙基甲基纤维素、聚山梨酯80、E171二氧化钛、聚乙二醇、色淀一种或者混合物。
6.根据权利要求1所述盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述羟丙基甲基纤维素70份、聚山梨酯80为15份、E171二氧化钛1.9份、聚乙二醇13份、色淀0.1份。
7.根据权利要求1～6任一项所述盐酸帕罗西汀片剂，其特征在于：所述盐酸帕罗西汀片剂重量份为：盐酸帕罗西汀6.5份，填充剂90.8份，崩解剂1.7份，润滑剂1份，包衣粉1.8份。
8.根据权利要求7所述盐酸帕罗西汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1原料称取，依次称取所述盐酸帕罗西汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉备用；
S2混合，将所述盐酸帕罗西汀、填充剂、崩解剂依次放入混合制粒机中混合均匀；
S3润滑，加入润滑剂，继续混合均匀；
S4压片成型，将混合均匀的混粉直接进行压片成型，得到片芯；
S5包衣定型，将所述片芯用所述包衣粉和纯化水进行包衣定型，得到所述盐酸帕罗西汀片剂。
9.根据权利要求8所述盐酸帕罗西汀片剂的制备方法，其特征在于：步骤S2所述混合的切碎转速为1000～2000rpm，搅拌转速为50～200rpm，混合时间5～15min。
10.根据权利要求8所述盐酸帕罗西汀片剂的制备方法，其特征在于：步骤S3所述混合的搅拌转速5～20rpm，混合时间2～15min。
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