CN113476414B - 一种培唑帕尼片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种培唑帕尼片及其制备方法。本发明通过调整粘合剂和崩解剂的用量不仅改善了重量差异还提高了溶出速度，并且当制剂的制备方法中填充剂和崩解剂调整为内外加后，解决了现有技术公开的制备方法制备得到的片剂的裂片/裂痕现象，并且保证了片剂溶出均一性和重量差异。

Description

一种培唑帕尼片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种培唑帕尼片及其制备方法。
背景技术
培唑帕尼片(活性成分为盐酸培唑帕尼)是一种血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的心血管生成，通过抑制对肿瘤供血的心血管生成而起作用。
培唑帕尼片是一种由葛兰素史克公司研发，2009年10月最早在美国获批上市，后续陆续在欧盟、日本、中国、阿根廷等国家上市。
阿根廷药监局(ANMAT)在2013年公开了培唑帕尼片具体的处方，具体如下：
组分 用量/g 比例/％
盐酸培唑帕尼 216.7 67.72
微晶纤维素 64.1 20.03
羧甲淀粉钠 21.2 6.63
聚维酮 16.0 5.0
硬脂酸镁 2.1 0.66
总计 320 100
。
CN105213331B(专利申请人：江苏豪森)中公开了一种培唑帕尼处方及其制备方法，处方中涵盖原研处方，且制备方法为一种湿法制粒然后直接压片方法，并通过控制片剂硬度，提高了原研片剂的溶出均一性。本申请发明人重复了该专利公开的制备方法，发现通过专利方法采用较大的片剂硬度制得的片剂外观极易形成裂片或裂痕。而改变硬度后，虽然改善外观，但是原研处方溶出均一性较差的问题会再次出现。
众所周知，上市的口服固体制剂药物在外观和溶出方面均有较高的要求。溶出均一性可以考察产品溶出速度和程度的变异情况，是评价药品批内和批间质量一致性的重要指标。控制溶出均一性有助于减小不同产品的溶出速度和程度的差异，从而减小制剂因素导致的药物吸收速度的变化。
本发明的目的是提供一种培唑帕尼片及其制备方法，不仅改善成片的裂片/裂痕现象，还能同时减小了片剂的重量差异，解决了溶出均一性问题。
发明内容
通过大量研究，我们发现了通过调整粘合剂和崩解剂的用量不仅改善了重量差异还提高了溶出速度，并且当制剂的制备方法中填充剂和崩解剂调整为内外加后，解决了现有技术(专利：CN105213331B)公开的制备方法制备得到的片剂的裂片/裂痕现象，并且保证了片剂溶出均一性和重量差异。
本发明提供了一种培唑帕尼片，其特征在于，所述片剂包含盐酸培唑帕尼、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，按重量百分比计：
处方组成 比例/％
盐酸培唑帕尼 67.72
填充剂 11.00-19.50
粘合剂 5.50-7.00
崩解剂 10.50～14.00
润滑剂 0.5-0.7
上述各组分的重量百分比之和为100％，上述百分比为各组分占素片比例。
进一步的，所述培唑帕尼片各组分占素片含量，按重量百分比计任选如下：
Figure BDA0003137110740000021
进一步的，所述培唑帕尼片中填充剂选自微晶纤维素，崩解剂选自羧甲淀粉钠，粘合剂选自聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁。
进一步的，所述培唑帕尼片各组分占素片含量如下：
处方组成 比例/％
盐酸培唑帕尼 67.72％
微晶纤维素 11.61％
聚维酮 5.94％
羧甲淀粉钠 14.07％
硬脂酸镁 0.66％
。
进一步的，所述培唑帕尼片还含包衣层，包衣材料选自水溶性薄膜包衣，优选欧巴代。
一种上述培唑帕尼片的制备方法，将盐酸培唑帕尼、填充剂、内加崩解剂、粘合剂混合，润湿制粒后加入润滑剂、外加崩解剂，压片制得。
进一步的，所述培唑帕尼片的制备方法，内加崩解剂的含量占崩解剂总量的33％～67％，优选50％。
一种上述培唑帕尼片的制备方法，将盐酸培唑帕尼、内加填充剂、内加崩解剂、粘合剂混合，润湿制粒后加入润滑剂、外加崩解剂、外加填充剂，压片制得。
进一步的，所述培唑帕尼片的制备方法，内加崩解剂的含量占崩解剂总量的33％％～67％，优选50％；内加填充剂含量占填充剂总量的50％。
进一步的，所述培唑帕尼片的制备方法，0.2g规格片剂的压片硬度为5-8kg/cm2。
一种上述培唑帕尼片的制备方法，包括如下步骤：
a、原辅料的准备：将原料药粉碎；
b、称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、内加微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠、聚维酮置于湿法混合制粒机中混合；
c、制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中；
d、总混：将步骤c中所得颗粒干燥后加入外加微晶纤维素、外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合；
e、压片：将步骤d中所述颗粒进行压片。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种培唑帕尼片处方及其制备方法，通过调整粘合剂的含量占素片的5.50％-7.00％，可使重量差异控制在2％以内，颗粒细粉比例减少且流动性提高(休止角＜40°)，且提高了溶出速度。
在上述基础上提高崩解剂的含量在10.50％～14.00％范围内，并调整压片过程中崩解剂的加入方式，颗粒流动性较好，片剂重量差异在±1.5％之，溶出均一性良好(5min时，＜6％)，溶出速度也得到了提高。
进一步的，调整压片过程中填充剂的加入方式，重量差异得到改善(＜±1％)，溶出均一性得到优化(5min时，为3％)。
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明所提供的培唑帕尼处方进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
溶出方法(参照进口药品注册标准中溶出度测定方法)：
桨法，75rpm，pH4.5醋酸盐缓冲液900ml，含0.75％SDS，取样时间点：5、10、15、20、30、45、60min。
溶出度检测方法：
检测方法：紫外-可见分光光度法
检测波长：271nm
定量方法：外标法
重量差异检测方法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较。
对比例1：
我们采用阿根廷公开的原研制剂处方，制备得到了片剂，测量总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度。
表1处方信息(1000片)
Figure BDA0003137110740000041
采用CN105213331B中公开的制备方法：
(1)原辅料的准备：粉碎原料药，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度10～20kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表2总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
100目以下细粉比例/％ 休止角/° 压片重量差异/％
35 38.2 -1.1～1.5
表3溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000051
根据表3可以看出，虽然专利CN105213331B的制备方法通过改变片剂的硬度改善了原研处方的溶出均一性问题，但同时较大的硬度造成了成片严重的裂片现象(高达30％)。
对比例2：
根据对比例1中出现裂片现象推测可能原因是因为片剂硬度过高，采用对比例1的制备方法得到的片剂，降低压片硬度，测量总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度。
表4处方信息(1000片)
Figure BDA0003137110740000052
制备方法：
(1)原辅料的准备：粉碎原料药，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度5～8kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表5总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
100目以下细粉比例/％ 休止角° 压片重量差异/％
60 41.15 -5.4～5.7
表6溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000061
根据表6可以看出，当改变压片硬度后，裂片现象得到明显改善。但是总混颗粒的颗粒细粉较多，流动性较差(休止角＞40°)，压片过程中重量差异超过±5％，原研处方溶出均一性问题再次出现。
实施例1：调整粘合剂用量
按下述处方分别制备1000片的片剂，考察粘合剂的用量对总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度的影响。
表7调整粘合剂用量制备样品
Figure BDA0003137110740000062
制备方法：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度5～8kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表8总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
Figure BDA0003137110740000072
表9溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000071
根据表8可以明显看出处方2-4所得片剂重量差异控制在2％以内，颗粒细粉比例减少且休止角＜40°，流动性和重量差异都得到了明显的改善。
根据表9的溶出结果，处方2-3通过调整粘合剂用量，样品崩解明显改善，溶出变快且几乎无裂片；但粘合剂用量增加至7.50％时(处方4)，样品崩解明显变差，溶出速度仍慢于参比制剂处方所得样品。
因此，粘合剂推荐含量范围为5.5％～7.0％。
实施例2：调整崩解剂加入方式
按下述处方分别制备1000片的片剂，考察崩解剂内外加对总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度的影响。
表10调整崩解剂加入方式制备样品
Figure BDA0003137110740000081
制备方法：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(内加)、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度5～8kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表11总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
处方 处方5
100目以下细粉比例/％ 30
休止角° 37.43
压片重量差异/％ -1.5～1.6
表12溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000082
根据表11可以明显看出片剂重量差异控制在2％以内，休止角＜40°，流动性和重量差异均符合要求。根据表12的溶出结果，通过调整崩解剂加入方式，样品崩解有一定改善，溶出变快。
实施例3：调整崩解剂用量
按下述处方分别制备1000片的片剂，考察崩解剂用量对总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度的影响。
表13调整崩解剂用量制备样品
Figure BDA0003137110740000091
制备方法：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(内加)、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度5～8kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表14总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
Figure BDA0003137110740000092
Figure BDA0003137110740000101
表15溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000102
根据表14可以明显看出处方6-8片剂重量差异控制在±1.5％以内，流动性和重量差异均符合要求。并且根据表15的溶出结果，处方6-8通过调整崩解剂用量，样品崩解进一步改善，溶出均一性明显改善，溶出变快。
因此，崩解剂推荐含量范围为10.50％～14.00％。
实施例:4：调整崩解剂内外加比例
按下述处方分别制备1000片的片剂，考察崩解剂内外加比例对总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度的影响。
表16调整崩解剂内外加比例制备样品
Figure BDA0003137110740000103
Figure BDA0003137110740000111
制备方法：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(内加)、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度5～8kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表17总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
Figure BDA0003137110740000112
表18溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000113
根据表17-18可以明显看出崩解剂内加量占总量75％或25％(处方9和处方12)时，颗粒流动性变差，片剂重量差异增加(＞±3％)，并且溶出均一性变差(5min时，＞14％)，溶出变慢。
崩解剂内加量占总量的比例为33％～67％范围之内时，颗粒流动性较好，片剂重量差异在±1.5％之内，并且溶出均一性良好(5min时，＜6％)，溶出较快。
因此，内加崩解剂含量推荐占崩解剂总量的33％％～67％。
实施例5：调整填充剂内外加比例
按下述处方分别制备1000片的片剂，考察填充剂内外加对总混颗粒粉体学性质和压片过程中重量差异，及所得片剂的溶出度的影响。
表19调整填充剂内外加制备样品
Figure BDA0003137110740000121
制备方法：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎，粒度分布D(90)≤10μm，2μm≤D(50)<5μm，D(10)<2μm。
(2)称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、微晶纤维素(内加)、羧甲淀粉钠(内加)、聚维酮置于湿法混合制粒机中，100-1000rpm混合5-10min。
(3)制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中，150-1500rpm制粒2-5min。
(4)总混：将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入微晶纤维素(外加)、羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)压片：将(4)中所述颗粒进行压片，控制硬度5～8kg/cm2。
(6)包衣：控制包衣增重为3％。
表20总混颗粒粉体学性质及压片过程中重量差异汇总
Figure BDA0003137110740000131
表21溶出曲线(n＝12)
Figure BDA0003137110740000132
根据表20-21可以看出处方13和处方15填充剂内加占填充剂总量的33％或67％，颗粒流动性及片剂重量差异均较差(＞±3％)，溶出均一性略差，溶出较慢。
而填充剂内外加各50％时片剂重量差异得到改善(＜±1％)，且溶出速度和溶出均一性进一步优化(5min时，为3％)。
因此，内加填充剂推荐占总量的50％。

Claims (6)

1.一种培唑帕尼片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将盐酸培唑帕尼、填充剂、内加崩解剂、粘合剂混合，润湿制粒后加入润滑剂、外加崩解剂，压片制得，其中内加崩解剂的含量占崩解剂总量的33%~67%，压片硬度为5-8 kg/cm2；其中所述培唑帕尼片的填充剂选自微晶纤维素，崩解剂选自羧甲淀粉钠，粘合剂选自聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁；
所述培唑帕尼片包含盐酸培唑帕尼、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，按重量百分比计，如下：
处方组成 比例/%
盐酸培唑帕尼 67.72
填充剂 11.00-19.50
粘合剂 5.50-7.00
崩解剂 10.50~14.00
润滑剂 0.5-0.7
上述各组分的重量百分比之和为100%，上述百分比为各组分占素片比例。
2.如权利要求1所述培唑帕尼片制备方法，其中所述培唑帕尼片中各组分占素片含量，按重量百分比计任选的如下比例所示：
盐酸培唑帕尼 67.72%
填充剂 11.50-14.00%
粘合剂 5.50-7.00%
崩解剂 10.50-14.00%
润滑剂 0.66%。
3.如权利要求1所述培唑帕尼片制备方法，其中所述培唑帕尼片中各组分占素片含量，按重量百分比计任选的如下比例所示：
盐酸培唑帕尼 67.72%
填充剂 11.61%
粘合剂 5.94%
崩解剂 14.07%
润滑剂 0.66%。
4.如权利要求1-3任一项所述培唑帕尼片的制备方法，其中所述培唑帕尼片还含包衣层，包衣材料为欧巴代。
5.如权利要求1-3任一项所述培唑帕尼片的制备方法，其中内加崩解剂的含量占崩解剂总量的50%。
6.一种权利要求1-3任一项所述培唑帕尼片的制备方法，包括如下步骤：
a、原辅料的准备：将原料药粉碎；
b、称量混合：称取处方量的盐酸培唑帕尼、内加微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠、聚维酮置于湿法混合制粒机中混合；
c、制粒：将适量纯化水加入湿法混合制粒机中；
d、总混：将步骤c中所得颗粒干燥后加入外加微晶纤维素、外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合；
e、压片：将步骤d中所述颗粒进行压片，
其中内加微晶纤维素含量占微晶纤维素总量的50%，其中0.2g规格片剂的压片硬度为5-8kg/cm2。
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