CN105213331B - 含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种以盐酸帕唑帕尼为活性成分的药物制剂，所述片剂是由40～80％的盐酸帕唑帕尼、1～20％的崩解剂、10～30％的稀释剂、3～10％的粘合剂、0.1～1.5％润滑剂组成，所述各组分的重量百分比之和为100％。本发明还涉及一种制备所述药物制剂的方法：将盐酸帕唑帕尼、崩解剂、稀释剂和稀释剂过筛混匀，润湿制粒后加入润滑剂，压片制得，任选的，还包括包衣的过程。本发明片剂溶出差异性小，有更好的溶出效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，设计用于治疗晚期肾癌或接受过前期化疗的晚期软组织肉瘤的盐酸帕唑帕尼药物制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸帕唑帕尼化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺盐酸盐，是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第二代酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)-2、血小板源性生长因子受体(PDGFR)及c-Kit等具有明显抑制作用，2010年4月在美国上市，商品名为
规格为0.2g、0.4g(以C21H23N7O2S计)。本品对肾细胞癌、非小细胞肺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药物动力学性质均较好，不良作用少。
研究中发现，
在溶出过程中，其溶出行为如下：片剂溶出过程中基本不膨胀，崩解后分散很细，总体溶出度符合速释制剂的一般要求，但是批间溶出结果波动较大，这种现象与FDA公开的资料表述是一致的。
FDA的Chemistry Review中提到，
的密度非常低，可能与其多孔性高有关，这种多孔性高的性质导致其溶出行为变差。
盐酸帕唑帕尼2013年全球销售额为5亿美元，根据Thomson Reuters预测，2019年盐酸帕唑帕尼的全球销售额将达到12亿美元，市场前景巨大。获得溶出波动性更小的药物制剂对活性化合物的吸收与生物利用度有直接关系，而且会有积极的市场和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，是提供一种高硬度，溶出度波动小的盐酸帕唑帕尼制剂。
本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
一种含有盐酸帕唑帕尼的制剂，由盐酸帕唑帕尼、崩解剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂组成，其中各组分的重量百分比如下：
上述各组分的重量百分比之和为100％。
优选的，所述的盐酸帕唑帕尼制剂中各组分的重量百分比如下：
上述各组分的重量百分比之和为100％。
优选的，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种。更优选的，所述崩解剂为羧甲淀粉钠，其用量为3％～15％。
优选的，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或甘露醇中的一种或多种。更优选的，所述稀释剂为微晶纤维素，其用量为15％～25％。
优选的，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或多种。更优选的，所述粘合剂为聚维酮，其用量为3～10％。
优选的，所述盐酸帕唑帕尼的粒径0＜d(0.9)＜20μm。
优选的，所述制剂压片时的硬度为大于等于10kg/cm2，小于等于50kg/cm2，优选的，所述制剂压片时的硬度为大于等于10kg/cm2，小于等于30kg/cm2。
进一步的，0.4g规格所压片剂的硬度值用W1代表，0.2g规格所压片剂的硬度用W2代表。
进一步优选的，所述制剂压片时0.4g规格所压片剂的硬度为18kg/cm2≤W1≤30kg/cm2；0.2g规格所压片剂的硬度为10kg/cm2≤W2≤20kg/cm2。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述盐酸帕唑帕尼药物制剂的方法，包括将盐酸帕唑帕尼、崩解剂、稀释剂和稀释剂过筛混匀，润湿制粒后加入润滑剂，压片制得，任选的，还包括包衣的过程。
优选的，所述盐酸帕唑帕尼药物制剂制备时，0.4g规格所压片剂的硬度W1≥18kg/cm2，0.2g规格所压片剂的硬度W2≥10kg/cm2。
进一步优选的，0.4g规格所压片剂的硬度为18kg/cm2≤W1≤50kg/cm2；0.2g规格所压片剂的硬度为10kg/cm2≤W2≤30kg/cm2，特别优选的，18kg/cm2≤W1≤30kg/cm2，10kg/cm2≤W2≤20kg/cm2。
我们在研究过程中惊奇的发现，通过增加片剂硬度，可以达到与原研一致的溶出结果，且波动较原研参比制剂小。
附图说明
图1为实施例一片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量3％、粘合剂用量3％，硬度18～20kg/cm2)；
图2为实施例二片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量3％、粘合剂用量5％，硬度18～20kg/cm2)；
图3为实施例三片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量3％、粘合剂用量10％，硬度18～20kg/cm2)；
图4为实施例四片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量5％、粘合剂用量5％，硬度18～20kg/cm2)；
图5为实施例五片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量10％、粘合剂用量5％，硬度18～20kg/cm2)；
图6为实施例六片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量15％、粘合剂用量5％，硬度18～20kg/cm2)；
图7为实施例七片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量5％、粘合剂用量5％，硬度20～23kg/cm2)；
图8为实施例八片剂与原研产品溶出比较(崩解剂用量5％、粘合剂用量5％，硬度24～28kg/cm2)。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
1.1片剂的组成(mg/片)
1.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18～20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例2
2.1片剂的组成(mg/片)
2.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18～20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例3
3.1片剂的组成(mg/片)
3.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18～20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例4
4.1片剂的组成(mg/片)
4.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18～20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例5
5.1片剂的组成(mg/片)
5.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18～20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例6
6.1片剂的组成(mg/片)
6.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18～20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例7
7.1片剂的组成(mg/片)
7.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度20～23kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
实施例8
8.1片剂的组成(mg/片)
8.2制备
将上述处方量盐酸帕唑帕尼、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮过筛混匀，加润湿剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45℃干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度24～28kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3％。
表1各实施例片剂溶出度及波动性结果统计
*原研制剂是通过市场购得的
通过表1的统计结果可以看出，通过硬度控制，可以使本发明制剂达到与原研制剂类似的溶出度，但通过比较RSD数据可以明显看出，本发明的溶出效果波动性要明显小于原研制剂，从而保证了本发明片剂释放效果的稳定性与可控性，有助于提高制剂产品质量，以及患者服用的有效性与可预见性。而且，通过实施例1-8的结果比对可以看出，硬度越大，制剂溶出效果波动越小。
Claims (6)
1.一种含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂，由盐酸帕唑帕尼、崩解剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂组成，其中所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠，所述的稀释剂选自微晶纤维素，所述的粘合剂选自聚维酮，其中各组分的重量百分比如下：
上述各组分的重量百分比之和为100％，上述百分比为各组分占素片比例；
其中，所述制剂压片时0.4g规格所压片剂的硬度为18kg/cm2≤W1≤30kg/cm2。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂，其特征在于，所述粘合剂聚维酮，其加入方式为直接加入处方。
3.根据权利要求1所述的含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂，其特征在于，所述盐酸帕唑帕尼的粒径0＜d(0.9)＜20μm。
4.一种制备权利要求1至3中任一项所述的含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂的方法，将盐酸帕唑帕尼、崩解剂、稀释剂和粘合剂过筛混匀，润湿制粒后加入润滑剂，压片制得。
5.根据权利要求4所述的含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂的方法，其特征在于，所述方法还包括包衣的过程。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，0.4g规格所压片剂的硬度为18kg/cm2≤W1≤30kg/cm2。
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