CN111481554B - 含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法。该片剂具有良好的稳定性和溶出特性，降压作用平稳舒缓，更有效地降低心脑血管疾病的风险，具有更好的心脑肾器官保护作用。

Description

含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法

[技术领域]

本发明涉及含氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法。

[背景技术]

根据2016年中国心血管病报告，目前估计全国有心血管病患者2.9亿，其中高血压患者2.7亿，脑卒中患者1300万，心脑血管疾病呈上升态势。心血管病死亡高居城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.8％，城市为41.9％。心血管病的疾病负担日渐加重，其中脑血管疾病2015年的住院费用高达500亿且仍以23.47％的速度增长，已成为重大的公共卫生和社会经济问题。我国脑卒中患者的伴随高危因素，依次为高血压、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇、血症、高同型半胱氨酸血症，糖尿病和其他血脂异常等。

脑卒中的危险因素流行病学调查资料显示，如果同型半胱氨酸水平含量过高，中风的危险性增大，血浆同型半胱氨酸水平升高是卒中的一个独立危险因素。脑卒中是我国高血压人群最主要的心血管事件，在其中同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高是一个重要的协同因素，尤其与脑卒中发生风险密切相关。体内低叶酸也是心血管疾病的危险因素。我们的研究成果确认，H型高血压的高发，是导致我国脑卒中高发，并且不断攀升的重要因素之一。而在降压的同时补充叶酸可以更有效降低脑卒中发生。伴随血Hcy升高的原发性高血压被定义为H型高血压。我国高血压人群中H型高血压患者为50％～80％。H型高血压的高发源自遗传和环境两个方面的因素：我国人群亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T位点的TT突变率高(在高血压人群约25％)，叶酸摄入量低。高血压与高Hcy两种危险因素同时存在时，心脑血管事件的风险较正常人高出25～30倍。因此，高血压，高Hcy，低叶酸水平，以及基因突变等多重因素下造成我国高血压患者脑卒中高发，开发同时降低血压和同型半胱氨酸，含有叶酸的复方对于预防脑卒中可以解决我国的重大公共健康问题。

CN200610000693公开了含有钙通道阻滞剂和B族维生素的药物组合物及其用途，该药物组合物可以提高钙通道阻滞剂降压药的疗效，增强钙通道阻滞剂的靶器官保护，减少脑卒中等并发症的发生率。苯磺酸氨氯地平为钙拮抗剂类降压药，降压作用确切，不良反应相对较少，是当前临床疗效最优的降压药物之一。叶酸为水溶性维生素，参与同型半胱氨酸的代谢过程，血浆同型半胱氨酸高的往往叶酸水平低。补充叶酸可以有效促进同型半胱氨酸的代谢，降低血浆中的同型半胱氨酸水平。因此，氨氯地平和叶酸组成复方口服片剂，既可有效控制血压，同时降低同型半胱氨酸，还可升高叶酸的水平，可以更有效降低脑卒中发生。

苯磺酸氨氯地平为白色结晶性粉末，微溶于水，稳定性差，遇湿易吸潮，对光和温度敏感。叶酸为橙黄色结晶物，粘附性强，微溶于冷水，略溶于热水，遇热易分解，对光敏感，在碱性环境中稳定不宜被破坏。叶酸的主要吸收部位为小肠近端，小肠近端的pH为5-7左右，需要确保叶酸在pH5-7具有良好的溶出。目前，苯磺酸氨氯地平口服制剂由于制剂工艺和处方的原因稳定性差，在制剂生产过程或贮存过程中有关物质均有明显增加，给临床应用带来安全性隐患；苯磺酸氨氯地平溶出不够平缓或者溶出过慢，降血压剧烈或者血压控制。市面上销售的叶酸产品稳定性差，有关物质增长快；溶出慢，溶出特性差。将苯磺酸氨氯地平和叶酸制备成口服片剂，面临几方面的问题，一、复方配伍两种活性成分制剂的稳定性；二、氨氯地平和叶酸良好的溶出特性；三、制剂工艺大工业化生产的可行性。

专利CN200610000693公开了氨氯地平和叶酸组合物的制备方法，但未充分考虑辅料选用的粒径和型号，辅料的粒径和型号对主药成分的稳定性和溶出均有较大的影响。此外，专利中的实施例均采用的是湿法制软材的方式，湿法制粒过程中经湿热等步骤，不仅生产工艺复杂，且影响产品的稳定性，还存在氨氯地平的溶出偏慢。

专利CN 104055740A提供了一种苯磺酸氨氯地平片的直接压片制备方法，但苯磺酸氨氯地平先制成微丸再直接压片，工艺繁琐且使用到正己烷等有机溶剂，造成环境污染。

专利CN1686121A公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片，由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁制成的直接压片法，但含有乳糖与叶酸反应生出其他杂质，影响产品的安全性，不适于用于制备含氨氯地平和叶酸的口服片剂

[发明内容]

本发明的目的是为解决氨氯地平和叶酸组合物制备过程中稳定性差，叶酸溶出慢或者不够平缓等溶出特性差的问题而提供一种含有氨氯地平和叶酸的片剂及其制备方法。本发明提供的片剂提高了氨氯地平和叶酸组合物的安全性、稳定性以及有效性，在有效降压同时降低同型半胱氨酸，更有效降低脑卒中发生。

本发明中采用如下技术方案：

一种含氨氯地平和叶酸的片剂，以氨氯地平和叶酸为活性成分，与一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂制备成口服片剂。

在本发明中，氨氯地平的单位剂量是2.5mg～10mg，叶酸的单位剂量是0.2mg～5mg。

在本发明中，填充剂选自以下的一种或多种：甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和磷酸氢钙。其中，优选无水磷酸氢钙，更加优选粒径D90为30-150μm的无水磷酸氢钙。

在本发明中，粘合剂选自以下的一种或多种：微晶纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素，优选低水分的微晶纤维素(型号：112)。

在本发明中，崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠。

在本发明中，润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶。

在本发明中，填充剂占片剂重量百分比为30-95％。其中，无水磷酸氢钙占口服片剂重量百分比优选为20-60％。

在本发明中，粘合剂占片剂重量百分比为5-65％。

在本发明中，崩解剂占片剂重量百分比为0.5-5％。

在本发明中，润滑剂占片剂重量百分比为0.5-3％。

本发明提供的片剂的成分是：苯磺酸氨氯地平和叶酸、一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。本发明提供的片剂，适于直接压片法制备：把混合前的药物活性成分，例如苯磺酸氨氯地平、叶酸过100～250μm孔径的筛。然后填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂过筛，加入到混合物中，继续混合直至得到均匀的混合物。然后把混合物压制成片剂，片剂的硬度为50N～100N。本发明提供的片剂，可以通过第二种直接压片法制备：氨氯地平、叶酸加入到一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中形成混合物过筛，混匀，然后把混合物压制成片剂，片剂的硬度为50N～100N。

本发明提供的含有氨氯地平和叶酸的片剂中的苯磺酸氨氯地平的体外溶出与“络活喜”相似，叶酸在pH5-7中具有良好的溶出效果。本发明提供的制备方法为直接压片法，工艺简单，易于加工成口服片剂，生产成本低，适用于工业化大生产，且具有良好的崩解和溶出特性，患者服用方便，疗效好。本发明是在中国专利CN200610000693基础上进行的制剂技术优化，因而本发明提供的技术适用于专利CN200610000693提供的组合物的用途。

下面经过检测说明本发明的有益效果。

实施例样品稳定性检测结果

氨氯地平叶酸加速稳定性试验结果

1、加速稳定性

氨氯地平叶酸长期稳定性试验结果

2、长期稳定性

实施例的溶出结果

1、实施例与参比制剂的溶出曲线拟合结果

苯磺酸氨氯地平水中溶出曲线比较

*实施例的f2相似因子(相似度)均优于对比实施例1。

苯磺酸氨氯地平pH2.0介质中溶出曲线比较(n＝12)

苯磺酸氨氯地平pH5.0介质中溶出曲线比较(n＝12)

pH6.8介质中苯磺酸氨氯地平溶出曲线比较(n＝12)

*实施例的f2相似因子(相似度)均优于对比实施例1。

2、叶酸溶出曲线测定结果

叶酸pH5.0介质中溶出曲线(n＝12)

叶酸pH6.8介质中溶出曲线(n＝12)

直接压片法与湿法制粒法0天产品质量参数对比

[具体实施例]

下列固体制剂实施例，为了举例说明本发明，它们并不是以任意的方式对本发明进行任何限制。

对比实施例1(参考组合物专利CN200610000693)：

氨氯地平叶酸(规格5mg/0.8mg)的片剂处方及制备工艺

组成成分	含量(g/1000片)
		苯磺酸氨氯地平	6.9
叶酸	0.8
		乳糖	50
微晶纤维素	50
		淀粉	10
羧甲淀粉钠	30
		10％聚维酮乙醇溶液	适量
硬脂酸镁	适量

制备方法：将苯磺酸氨氯地平、叶酸、乳糖、微晶纤维素、淀粉，过120目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法制成1000片即得。

实施例1：

单位片重0.220g，氨氯地平叶酸(规格5mg/0.8mg)的片剂处方及制备工艺

组成成分	含量(g/1000片)
		苯磺酸氨氯地平	6.9
叶酸	0.8
		微晶纤维素(112)	119.1
无水磷酸氢钙	80
		交联羧甲基纤维素钠	11
硬脂酸镁	2.2

1)将苯磺酸氨氯地平的混合物和微晶纤维素混合，备用。

2)将操作1)所得与叶酸、无水磷酸氢钙混合，将所得混合物过80目筛。

3)将操作2)所得过筛后的混合物与羧甲基淀粉钠混合。

4)加入硬脂酸镁混合，混合后压片，压片硬度50N～100N。

实施例2：

单位片重0.220g，氨氯地平叶酸(规格5mg/0.4mg)的片剂处方及制备工艺

组成成分	含量(g/1000片)
		苯磺酸氨氯地平	6.9
叶酸	0.4
		微晶纤维素(112)	119.5
无水磷酸氢钙	80
		交联羧甲基纤维素钠	11
山嵛酸甘油酯	2.2

1)将苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素混合，备用。

2)将操作1)所得的混合物与叶酸、无水磷酸氢钙混合，将所得混合物过80目筛。

3)将操作2)所得过筛后的混合物与羧甲基淀粉钠混合。

4)加入硬脂酸镁混合，混合后压片，压片硬度50N～100N。

实施例3：

单位片重0.220g，氨氯地平叶酸(规格5mg/0.8mg)的片剂处方及制备工艺

组成成分	含量(g/1000片)
		苯磺酸氨氯地平	6.9
叶酸	0.8
		甲基纤维素	35
微晶纤维素	95
		无水磷酸氢钙	66.7
微粉硅胶	4.4
		交联羧甲基纤维素钠	9
硬脂酸镁	2.2

1)将叶酸与甲基纤维素混合，备用。

2)将操作1)所得的混合物与苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素混合，将所得混合物过80目筛。

3)将操作2)所得的混合物与羧甲基纤维素钠混合。

4)将操作3)所得与无水磷酸氢钙混合。

5)将操作4)所得颗粒与微粉硅胶混合。

6)加入硬脂酸镁混合，混合后压片，压片硬度60N～90N。

实施例4：

单位片重0.220g，氨氯地平叶酸(规格5mg/0.4mg)的片剂处方及制备工艺

组成成分	含量(g/1000片)
		苯磺酸氨氯地平	6.9
叶酸	0.4
		甲基纤维素	30.4
微晶纤维素	100.0
		无水磷酸氢钙	66.7
微粉硅胶	4.4
		交联羧甲基纤维素钠	9
硬脂酸镁	2.2

1)将叶酸与甲基纤维素混合，备用。

2)将操作1)所得的混合物与苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素混合，将所得混合物过80目筛。

3)将操作2)所得的混合物与羧甲基纤维素钠混合。

4)将操作3)所得与无水磷酸氢钙混合。

5)将操作4)所得颗粒与微粉硅胶混合。

6)加入硬脂酸镁混合，混合后压片，压片硬度60N～90N。

Claims (8)

1.一种含氨氯地平和叶酸的片剂，其特征在于：以苯磺酸氨氯地平和叶酸为活性成分，配以占片剂重量百分比为30.32-36.36%的填充剂、占片剂重量百分比为54.14-59.27%的粘合剂、占片剂重量百分比为4.09-5%崩解剂、占片剂重量百分比为1-3%润滑剂，其中，所述的填充剂是无水磷酸氢钙，无水磷酸氢钙的粒径范围D90为30-150μm；粘合剂是微晶纤维素，或微晶纤维素和甲基纤维素的组合；苯磺酸氨氯地平含量为6.9mg/片，叶酸的含量为0.4-0.8mg/片；所述片剂的制备方法为直接压片法。

2.根据权利要求1 所述的片剂，其特征在于：所述的微晶纤维素的型号为112。

3.根据权利要求1 所述的片剂，其特征在于：上述片剂组成是：

。

4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：上述片剂组成是：

。

5.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：上述片剂组成是：

。

6.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：上述片剂组成是：

。

7.权利要求1-5任一项所述的片剂的制备方法，其特征在于为直接压片法。

8.权利要求1-5任一项所述的片剂在制备治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压的药物中的应用。