CN107126423B - 匹伐他汀钙片剂药物组合物及其干式或湿式制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及匹伐他汀钙片剂药物组合物及其干式或湿式制备方法。具体地，本发明一个方面涉及一种匹伐他汀钙片，其包括片芯和包衣层，片芯包括：匹伐他汀钙1份、填充剂40～120份、崩解剂4～20份、粘合剂0.5～5份、稳定剂0.5～5份、润滑剂0.3～3份。片芯可使用乳糖、微晶纤维素、磷酸三钙、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁等辅料及其组合。片芯可通过干法制粒压片或者湿法制粒压片的工艺制备得到的。还涉及匹伐他汀钙片制备方法及其在制备用于治疗和/或预防高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症的药品中的用途。本发明片剂药物组合物具有如说明书所述优异性质。

Description

匹伐他汀钙片剂药物组合物及其干式或湿式制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种调节血脂的药物，特别涉及一种匹伐他汀钙片剂药物组合物，更特别涉及通过干法制粒压片法或者通过经典的湿法制粒压片法制备的匹伐他汀钙片剂药物组合物。进一步的，本发明涉及一种通过干法制粒压片法或者通过经典的湿法制粒压片法制备匹伐他汀钙片剂药物组合物的方法。本发明制备的匹伐他汀钙片剂药物组合物具有优异的效果。
背景技术
高血脂症是影响人类健康的一种重大疾病。高血脂症对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。
高血脂症血浆胆固醇、甘油三酯、总脂等血脂成分的浓度超过正常标准。高血脂症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病，其中最常见的一种致命性疾病就是冠心病。严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。
常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹他伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。
在日本人群中的试验表明，匹他伐他汀钙(pitavastatin，人们特别是原研厂商有时以代号NK-104表示)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，在日本已批准上市。专家预言，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀即罗伐他汀(Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)，其分子式：C50H46CaF2N2O8，分子量：880.98，化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3–喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，其化学结构式为：
Figure BDA0001283835350000021
匹伐他汀钙原料药是一种白色或类白色粉末；无臭，无味。匹伐他汀钙原料药在氯仿或0.1mol/L HCl中微溶，在丙酮或甲醇中极微溶解，在乙腈、无水乙醇、水或0.1mol/LNaOH中几乎不溶。
匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标优异，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。
匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
含有匹伐他汀钙等高胆固醇血症治疗药通常以片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服制剂使用，口服制剂通常设计成在服用后0.5-3小时，其有效成分在血中的浓度达到峰值，然后迅速消失。但是，由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀钙的有效性好且安全性高，但从防止副作用的角度考虑，其在血中的浓度最好不要过分高。另外，还要求匹伐他汀钙能够长时间地维持其优异的降低高胆固醇的作用。
匹伐他汀钙分子结构中，含有3,5-二羟基-6-庚烯酸的有机基团。由于它的制剂在储存稳定性方面不一定能满足药学上的要求，需要具备有优良储存稳定性的药物组合物。因此，制备满足药用要求的匹伐他汀钙片剂是有临床需求的。
例如，CN101890013A(中国专利申请号201010237658.6)公开了一种用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物及其制备方法。其特征为：碱性试剂为氧化镁，其水溶液或悬浮液的pH为大于9但小于12，能显著提高含匹伐他汀钙组合物的稳定性。据信该匹伐他汀钙组合物适合长期储存，临床疗效好。且其制备工艺简单，操作方便，适合工业化生产。
CN102048701B(中国专利申请号201010581413.5)公开了一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，可以解决现有技术存在的如下问题：(1)匹伐他汀钙在胃液较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差；(2)普通片剂释放过快导致其有效成分得不到充分发挥其降低胆固醇的作用。技术方案：一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料。发明还提供了上述微丸制剂的制备方法。据信该发明所制得微丸在胃液中不释放，避免了药物暴露在酸性环境中，采用微孔膜包衣技术可以使药物从丸心中缓慢释放，保持血药浓度平稳，减少服药次数，增加患者顺应性。
CN102861018A(中国专利申请号201110185652.3)公开了一种匹伐他汀钙制剂，其采用直接粉末压片工艺，药物与辅料的重量比为1∶90-150，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成：填充剂为20-35％；崩解剂：20-405；粘合剂为20-305；润滑剂为0.3-205；包衣粉为2-5％。所用辅料均为常用的药用辅料，药物稳定性好，生物利用度高，在压片中粉末流动性好，可压性强，能够满足包衣和生产的要求。
CN103505425A(中国专利申请号201210214839.6)公开了一种匹伐他汀钙片剂及制备方法，属于医药技术领域。发明的技术方案是：一种匹伐他汀钙组合物，其特征在于，含有匹伐他汀钙1.00g，乳糖60g～80g，磷酸三钙7～9g，羟丙纤维素7～9g，硬脂酸镁1.00g，胃溶型薄膜包衣预混剂适量，制成1000片。
CN104095850A(中国专利申请号201310115599.9)公开了一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物，使用氧化锌、氧化铝、氧化铁中的至少一种作为稳定剂，所得匹伐他汀钙药物组合物及进一步制备得到的制剂产品均具有良好的稳定性，且制剂的溶出性质符合药用标准。
CN103690508A(中国专利申请号201310699697.1)公开了一种含匹伐他汀钙的片剂组合物及其制备方法，其中包含了主药匹伐他汀钙与多孔性填充剂、崩解剂、润滑剂、欧巴代薄膜预混剂，同时采用粉末直接压片方法，可显著提高产品的稳定性。
CN103784417A(中国专利申请号2201410081343.5)公开了一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片，具体的说是提供一种碱性辅料稳定匹伐他汀钙片及其制备方法。其特征为：药用辅料硅酸镁在处方中不仅作为碱性辅料，还可作为原料分散剂；作为碱性辅料能显著提高含匹伐他汀钙片的稳定性；作为分散剂能进一步解决匹伐他汀钙原料静电结团问题，有利于原料分散均匀。发明片剂的制备工艺为粉末直接压片法。据信该发明制备的匹伐他汀钙片含量均匀，溶出效果好，放置过程中质量稳定，制备方法简单易行，有利于工业化应用。
CN103845300B(中国专利申请号201410105075.6)公开了一种匹伐他汀钙片及其制备方法，匹伐他汀钙片包括片芯和包衣层，以重量份数计，片芯各组分如下：匹伐他汀钙1.0～2.0份；填充剂40.0～75.5份；崩解剂3.5～40.0份；粘合剂0.5～1.5份；润滑剂1.0～1.5份；稳定剂2.5～5.0份。该发明一种示例性的匹伐他汀钙片包括片芯和包衣层，以重量份数计，片芯各组分如下：匹伐他汀钙1.0～2.0份；填充剂40.0～75.5份；崩解剂3.5～40.0份；粘合剂0.5～1.5份；润滑剂1.0～1.5份；稳定剂2.5～5.0份；稳定剂为硅酸镁铝、氢氧化镁的一种或两种；匹伐他汀钙片的制备步骤为：按处方称取原料，过100目筛，与部分稳定剂混合均匀后，得混合物一；将填充剂和部分崩解剂，以过筛方式混合均匀后，得混合物二；将混合物一与混合物二按等量递加法混合均匀后，得原辅料混合物；添加粘合剂用20目筛过筛两遍，制成湿颗粒；将湿颗粒置于烘箱中，45～60℃鼓风干燥，干燥失重2～6％后，用20目筛整粒，得干颗粒；向干颗粒中添加润滑剂和剩余的稳定剂和崩解剂，混合均匀；压片；包衣；先加的部分稳定剂为稳定剂总质量的30％～40％，剩余的稳定剂为稳定剂总质量的60％～70％。据信该发明不仅能够使匹伐他汀钙在片剂中稳定，而且可以改善小剂量匹伐他汀钙在片剂中的含量均匀度。匹伐他汀钙片稳定且含量均匀度高，适合长期储存，适于工业化生产。
CN103989680B(中国专利申请号201410212317.1)公开了一种一种含有匹伐他汀钙的药物组合物，所述的药物组合物含有匹伐他汀、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有黄原胶。在该发明中一个示例性的匹伐他汀钙片剂制备方法为：取pH9.5的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶3.2g后，以1800rpm的速度搅拌；边搅拌边将匹伐他汀钙2g加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；边搅拌边将微晶纤维素137g加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；将步骤(3)的产物冻干成粉末状；将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶4.2g混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；交联羧甲基纤维素钠7.5g、硬脂酸镁2.5g与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。据信该发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；据信该发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
另外，针对匹伐他汀钙药物在pH较低的环境中不稳定的性质，兴和株式会社在CN1137684C(中国专利号96192065.3)中详细阐述了一种用碱试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，所用的抗酸剂是硅酸铝酸镁，pH调节剂是L-精氨酸或磷酸氢二钾，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。例如其中实施列1中记载了使用如下组成制备的片剂：匹伐他汀钙1mg、乳糖101.4mg、低取代羟丙基纤维素12mg、羟丙基甲基纤维素2mg、硅酸镁铝(即亦通常称为铝硅酸镁或硅酸铝酸镁，Aluminium Magnesium Silicate，其例如收载于2015年版《中国药典》四部第562页；其亦可使用偏硅酸镁铝例如收载于美国药典的magnesiumaluminometasilicate代替)2.4mg、硬脂酸镁1.2mg，该片剂通过湿法制粒压片法制成。此外，由上述CN1137684C的专利权人日本兴和株式会社(Kowa)向日本市场和美国市场推出的匹伐他汀钙片(商品名分别为リバロ錠和
Figure BDA0001283835350000051
)，这些市售片剂的药品说明书上均记载了这些片剂(包裹薄膜衣的包衣片)的片芯组分为匹伐他汀钙、乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、铝硅酸镁、硬脂酸镁。上述リバロ錠自2003年上市以来一直未变更处方。在一定程度上表明上述配方制备的匹伐他汀钙片的药学性质是令人满意的。
然而，已经发现，仍然存在对匹伐他汀钙片的配方和/或制备方法进行技术改进的必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优良药学性能的匹伐他汀钙片，例如通过配方和/或制备方法的优化来提供一种具有优良药学性能的匹伐他汀钙片。已经出人意料的发现，采用本发明配方和/或制备方法来制备匹伐他汀钙片，其具有优良药学性能。本发明因此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种匹伐他汀钙片剂药物组合物，其包括片芯和包裹在该片芯表面的包衣层，以重量份数计，所述片芯包括：
匹伐他汀钙1份、
填充剂40～120份、
崩解剂4～20份、
粘合剂0.5～5份、
稳定剂0.5～5份、
润滑剂0.3～3份。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，以重量份数计，所述片芯包括：
匹伐他汀钙1份、
填充剂45～90份、
崩解剂5～10份、
粘合剂0.75～2.5份、
稳定剂1～3份、
润滑剂0.5～1.5份。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述包衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分数亦通常称为包衣增重等称谓，即在包衣过程中增加的重量相对于片芯重量的百分数。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述包衣层是通过常规包衣工艺包裹在所述片芯表面的。片剂包衣工艺特别是薄膜衣包衣工艺是本领域公知的。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述包衣层是薄膜衣层。薄膜衣材料是本领域技术人员公知的，并且可以通过市售途径购得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羟丙基甲基纤维素，例如欧巴代系列的商品。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、磷酸三钙(本领域通常亦称之为磷酸钙)、预胶化淀粉或甘露醇中的一种或多种。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述崩解剂选自：羟丙纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。羟丙纤维素优选低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮优选交联聚维酮-XL。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述稳定剂选自：硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、氢氧化镁、碳酸钙或氯化钙中的一种或多种。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚维酮、或淀粉。在一个实施方案中，所述粘合剂是将其配制成溶液的形式即配制成粘合剂溶液添加到所述片芯中的。在一个实施方案中，配制粘合剂溶液所用的溶剂是水或者浓度低于80％的乙醇水溶液。在一个实施方案中，所述粘合剂在所述粘合剂溶液中的浓度为1～10％，特别是1～5％。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇6000中的一种，其中优选硬脂酸镁。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述片芯是通过干法制粒压片或者湿法制粒压片的工艺制备得到的。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其是使匹伐他汀钙与所述稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎后添加到所述制备片剂的工艺中的。在一个实施方案中，与匹伐他汀钙一起添加的所述部分润滑剂其重量是匹伐他汀钙重量的5～10％。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述片芯是通过包括如下步骤的湿法制粒压片的工艺制备得到的：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂，混合均匀(崩解剂可以全部加到湿颗粒中，此时在制剂领域通常称为内加法，还可以将其一部分加到湿颗粒中(内加)，另一部分加到干颗粒中(外加)，例如可将处方量的30～70％的崩解剂在制备湿颗粒时加入而剩余的崩解剂在终混时加入)；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中鼓风干燥或者转移到流化床中流化干燥，直至颗粒的干燥失重小于5％，用筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和任选的余量崩解剂，混合均匀，压片，即得。
本发明片剂中活性成分含量非常低，要均匀地添加到片剂中，使制得的片剂具有优良的含量均匀度，通常就需要进行繁杂的混合操作，例如教科书上教导的等量递增混合法，这些混合方式对于工业化生产是非常麻烦而且复杂的，并造成生产周期显著延长。本发明采用匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎的方式，这部分物料体积相对来说非常小，甚至这样处理的一批中间物料可用于若干批次的片剂制备，然后这种混合中间物料与其它物料一起通过生产上常用且操作简单、适合工业规模生产的湿法混合多功能造粒机进行湿法造粒，可以高效的制备片剂。这种湿法混合多功能造粒机进行湿法制粒制片工艺，比起等量递增法混合物料、以及干法制粒制片工艺、粉末直接压片工艺等来说，生产效率显著更高，成本显著的更低，产品的批间差异小，生产设备与车间环境亦是更为常规的，生产过程亦是显著更容易控制的。一个方面，本发明人已以发现，通过上述工艺方法制得的片剂，不但具有优异的含量均匀度，而且已经出人意料的发现，使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成细粉后，在后续的湿法制粒、干燥、干颗粒与润滑剂等其余物料终混、以及压片期间的颗粒送料等过程中，机器设备表面残存的粉末中活性成分的含量与总体颗粒中活性成分的含量相同；而如果匹伐他汀钙不预先与稳定剂和部分润滑剂三者一起混合并粉碎成细粉的话，后续的工艺过程中，机器设备内表面残存的粉末中活性成分含量显著的高于总体颗粒中活性成分的含量，这一方面会造成严重的药物浪费，另一方面亦容易造成压片前期阶段与后期阶段的过程中活性成分含量渐渐偏移的情形，还可能会引发其它一些不可预知的问题。另一方面，已经出人意料的发现，当在第一步骤中使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成细粉的过程中，添加微量的枸橼酸钠特别是其量是匹伐他汀钙重量的10～20％时，可以使片剂具有显著更优的稳定性，特别是片剂在长期贮藏过程中RRT1.7杂质增长速度显著的慢，而当使用与此枸橼酸钠类似的物质例如枸橼酸或者酒石酸钠时却不能实现此RRT1.7杂质的效果。因此，根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片，所述片芯中还添加有枸橼酸钠。在一个实施方案中，枸橼酸钠的量是匹伐他汀钙重量的10～20％。
根据本发明第一方面任一实施方案的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其中所述片剂每片中包括匹伐他汀钙0.5～5mg，例如每片中包括匹伐他汀钙1～4mg，例如每片中包括匹伐他汀钙1mg、2mg、3mg、4mg。
进一步的，本发明第二方面提供了制备匹伐他汀钙片剂药物组合物的方法，所述匹伐他汀钙片剂药物组合物包括片芯和包裹在该片芯表面的包衣层，该方法包括制备片芯和将所得片芯进行包衣的步骤；所述片芯是通过干法制粒压片或者湿法制粒压片的工艺制备得到的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，以重量份数计，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物的片芯包括：
匹伐他汀钙1份、
填充剂40～120份、
崩解剂4～20份、
粘合剂0.5～5份、
稳定剂0.5～5份、
润滑剂0.3～3份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，以重量份数计，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物的片芯包括：
匹伐他汀钙1份、
填充剂45～90份、
崩解剂5～10份、
粘合剂0.75～2.5份、
稳定剂1～3份、
润滑剂0.5～1.5份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分数亦通常称为包衣增重等称谓，即在包衣过程中增加的重量相对于片芯重量的百分数。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣层是通过常规包衣工艺包裹在所述片芯表面的。片剂包衣工艺特别是薄膜衣包衣工艺是本领域公知的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣层是薄膜衣层。薄膜衣材料是本领域技术人员公知的，并且可以通过市售途径购得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羟丙基甲基纤维素，例如欧巴代系列的商品。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、磷酸三钙、预胶化淀粉或甘露醇中的一种或多种。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述崩解剂选自：羟丙纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。羟丙纤维素优选低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮优选交联聚维酮-XL。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述稳定剂选自：硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、氢氧化镁、碳酸钙或氯化钙中的一种或多种。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚维酮、或淀粉。在一个实施方案中，所述粘合剂是将其配制成溶液的形式即配制成粘合剂溶液添加到所述片芯中的。在一个实施方案中，配制粘合剂溶液所用的溶剂是水或者浓度低于80％的乙醇水溶液。在一个实施方案中，所述粘合剂在所述粘合剂溶液中的浓度为1～10％，特别是1～5％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇6000中的一种，其中优选硬脂酸镁。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物是使匹伐他汀钙与所述稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎后添加到所述制备片剂的工艺中的。在一个实施方案中，与匹伐他汀钙一起添加的所述部分润滑剂其重量是匹伐他汀钙重量的5～10％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片芯是通过包括如下步骤的湿法制粒压片的工艺制备得到的：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂，混合均匀(崩解剂可以全部加到湿颗粒中，此时在制剂领域通常称为内加法，还可以将其一部分加到湿颗粒中(内加)，另一部分加到干颗粒中(外加)，例如可将处方量的30～70％的崩解剂在制备湿颗粒时加入而剩余的崩解剂在终混时加入)；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中鼓风干燥或者转移到流化床中流化干燥，直至颗粒的干燥失重小于5％，用筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和任选的余量崩解剂，混合均匀，压片，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂每片中包括匹伐他汀钙0.5～5mg，例如每片中包括匹伐他汀钙1～4mg，例如每片中包括匹伐他汀钙1mg、2mg、3mg、4mg。
在本发明中，片芯，亦通常称为“素片”。
进一步的，本发明第三方面提供了一种匹伐他汀钙片剂药物组合物在制备用于治疗和/或预防高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症的药品中的用途。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物包括片芯和包裹在该片芯表面的包衣层，以重量份数计，所述片芯包括：
匹伐他汀钙1份、
填充剂40～120份、
崩解剂4～20份、
粘合剂0.5～5份、
稳定剂0.5～5份、
润滑剂0.3～3份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物以重量份数计，所述片芯包括：
匹伐他汀钙1份、
填充剂45～90份、
崩解剂5～10份、
粘合剂0.75～2.5份、
稳定剂1～3份、
润滑剂0.5～1.5份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述包衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分数亦通常称为包衣增重等称谓，即在包衣过程中增加的重量相对于片芯重量的百分数。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述包衣层是通过常规包衣工艺包裹在所述片芯表面的。片剂包衣工艺特别是薄膜衣包衣工艺是本领域公知的。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述包衣层是薄膜衣层。薄膜衣材料是本领域技术人员公知的，并且可以通过市售途径购得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羟丙基甲基纤维素，例如欧巴代系列的商品。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、磷酸三钙、预胶化淀粉或甘露醇中的一种或多种。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述崩解剂选自：羟丙纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。羟丙纤维素优选低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮优选交联聚维酮-XL。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述稳定剂选自：硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、氢氧化镁、碳酸钙或氯化钙中的一种或多种。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚维酮、或淀粉。在一个实施方案中，所述粘合剂是将其配制成溶液的形式即配制成粘合剂溶液添加到所述片芯中的。在一个实施方案中，配制粘合剂溶液所用的溶剂是水或者浓度低于80％的乙醇水溶液。在一个实施方案中，所述粘合剂在所述粘合剂溶液中的浓度为1～10％，特别是1～5％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇6000中的一种，其中优选硬脂酸镁。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述片芯是通过干法制粒压片或者湿法制粒压片的工艺制备得到的。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物是使匹伐他汀钙与所述稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎后添加到所述制备片剂的工艺中的。在一个实施方案中，与匹伐他汀钙一起添加的所述部分润滑剂其重量是匹伐他汀钙重量的5～10％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物中所述片芯是通过包括如下步骤的湿法制粒压片的工艺制备得到的：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂，混合均匀(崩解剂可以全部加到湿颗粒中，此时在制剂领域通常称为内加法，还可以将其一部分加到湿颗粒中(内加)，另一部分加到干颗粒中(外加)，例如可将处方量的30～70％的崩解剂在制备湿颗粒时加入而剩余的崩解剂在终混时加入)；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中鼓风干燥或者转移到流化床中流化干燥，直至颗粒的干燥失重小于5％，用筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和任选的余量崩解剂，混合均匀，压片，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述匹伐他汀钙片剂药物组合物每片中包括匹伐他汀钙0.5～5mg，例如每片中包括匹伐他汀钙1～4mg，例如每片中包括匹伐他汀钙1mg、2mg、3mg、4mg。
在本发明中所述的匹伐他汀钙是其无水物或者是其五水合物。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明所用的匹伐他汀钙，可以指其无水物或者水合物例如五水合物，在本发明的具体实例中，如未特别说明，是指其无水物。本发明所用的乳糖可以指其无水物或者水合物例如一水合物，在本发明的具体实例中，如未特别说明，是指其无水物。
本发明提供的匹伐他汀钙片剂药物组合物呈片剂形式其适用于高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。在使用前应当注意，使用本药之前应进行充分检查，确诊是高胆固醇症或家族性高胆固醇症后，才能使用。对于家族性高胆固醇症中的同型结合子患者缺少治疗经验，临床上判定治疗无效后，方可将本药作为低密度脂蛋白非药物疗法的一个辅助用药。
通常来讲，成人每次服用1～2mg匹伐他汀钙，每天1次，饭后口服。根据年龄、病情可以酌情增减药量，低密度脂蛋白值下降不明显时，可以考虑增加药量，每天的最大用药量为4mg。注意：障碍患者首次服药剂量由1mg/天开始，每天最大药量为2mg。随着给药量增加，可能会出现横纹肌溶解症，因此在增大给药量时，要注意观察CK值是否上升，尿中是否出现肌球素，肌肉痛或乏力感等横纹肌溶解的前期症状。
匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶－HMG-CoA还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达，使从血中到肝脏的LDL摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的VLDL减少，从而血浆中的甘油三酯下降。HMG-CoA还原酶的抑制作用：匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对HMG-CoA还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的IC50值为6.8nM(体外试验)。胆固醇的合成抑制作用：匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞(HepG2)的试验中，在一定浓度下对于胆固醇合成有抑制作用(体外试验)。另外，经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的(大鼠)。降血脂作用：口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯(狗、豚鼠)。抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用：匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的LDL巨嗜细胞(小鼠单球由来株细胞)内胆甾醇酯的蓄积(体外试验)。另外，经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用(兔子)。匹伐他汀钙的药理作用机制主要体现为两个方面：(1)LDL受体表达的促进作用：匹伐他汀钙对于HepG2细胞的LDL受体mRNA的表达起促进作用，增加LDL的结合量，摄取量，ApoB的分解量(体外试验)。另外，口服时，与用量正相关地促进LDL受体的表达(豚鼠)；(2)VLDL分泌降低作用：口服匹伐他汀钙，可明显地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠)。
匹伐他汀钙的药代动力学已有充分的研究。
国外健康成人的体内动态方面：
(1)单次口服给药的血药浓度：国外文献资料显示，日本健康成年男子各6名空腹单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体；2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示；食物对于原形药物药代动力学的影响为：餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现Tmax延迟和Cmax的下降，但餐前和餐后给药的AUC无明显差异；
T<sub>max</sub>(h) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC(ng·h/mL)
空腹 0.8 26.1 58.8
餐后 1.8 16.8 54.3
(2)重复口服给药的血药浓度：国外文献资料显示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀钙4mg，连续7日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T1/2约为11小时；
Figure BDA0001283835350000141
另外，高龄者6名与非高龄者5名每日一次连续5天口服匹伐他汀钙2mg时，两组的药代参数无明显差异；
(3)与环孢素合并用药时的血药浓度(国外数据)：6名健康成年男子1日1次连续6天口服匹伐他汀钙2mg，第6天匹伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢素2mg/kg，血浆中浓度AUC增加到4.6倍，Cmax增加到6.6倍；
(4)与贝特类药物合并用药时的血药浓度(国外数据，非日本人)：24名健康成人1日1次连续6天口服匹伐他汀钙4mg，从第8天开始与非诺贝特和吉非罗齐合并用药7天，血浆中浓度(AUC)非诺贝特增加到1.2倍，吉非罗齐增加到1.4倍。
国内健康成人的体内动态方面：
(1)单次口服给药的血药浓度：中国健康成人的药代动力学研究显示，本品1mg、2mg、4mg单次空腹口服后(n＝10)吸收迅速，吸收程度随剂量增加而成比例增加(在1～4mg剂量范围内符合线性药代动力学特征)；餐后单次给药和空腹单次给药相比(n＝10)，出现Tmax延迟和Cmax下降，但空腹和餐后给药的AUC无明显差异；与日本人药代动力学参数相比，本品的Tmax和Cmax无明显差异，AUC较高；食物对药代动力学的影响与国外(日本)文献报道一致；
(2)重复口服给药的血药浓度：中国健康成人的药代动力学研究显示，本品2mg一日一次早餐后服用(n＝10)，连续7天，药代动力学无明显改变，未见药物蓄积现象。
肝功能障碍者的体内动态方面(国外资料)：
(1)肝硬化患者(非日本人数据)：肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时，血浆中浓度与健康成人相比，Child-Pugh grade A患者的Cmax为健康成人的1.3倍，AUC为1.6倍，Child-Pugh grade B患者的Cmax为健康成人的2.7倍，AUC为3.9倍；
(2)脂肪肝：肝功能障碍者(脂肪肝)6名与肝功能正常者6名1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对药物动态的影响很小。
尿中排泄(国外数据)方面：健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，尿中的药物排泄率很低，原形药物不到0.6％，内酯体不到1.3％，总计不到2％；健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，并随着停止给药而迅速减少。
匹伐他汀钙的代谢方面，匹伐他汀钙在体内通过环化为内酯体，侧链的β氧化，喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄(大鼠，狗)；在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8-羟基化体只发现极少量的存在；同样尿中也只发现极少量的原形药物，内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。
有关药物代谢酶的研究表明，匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由CYP2C9产生8位羟基体(体外试验)；在对于CYPF分子种类的模型基质的抑制试验中，CYP2C9的基质甲苯磺丁脲，CYP3A4的基质睾酮的代谢没有影响(体外试验)。
血浆蛋白结合率的研究表明，匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，在人血浆及4％人血清白蛋白中的结合率为99.5～99.6％，在0.06％人α1酸性糖蛋白中的结合率为94.3％～94.9％(体外试验)。
本发明提供的匹伐他汀钙片剂药物组合物呈现优异的药学性质。例如，如本发明上下文所记载的，本发明片剂呈现优异的含量均匀性，制备过程中不会造成明显的活性成分损失；此外，还发现，通过本发明方法和/或配方制备的匹伐他汀钙片剂药物组合物，其具有优异的化学稳定性例如以特殊杂质增长速度表征的化学稳定性。上述技术效果是现有技术根本无法预见的。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下面的各种试验中，可以以每1mg匹伐他汀钙的量列明，其余各组分与此量呈相应比例；但在实际制备片剂时，每批次总物料的投料量至少是10kg的量。在压片时，可以根据情况压制成每片含有活性成分1mg、2mg、或4mg，或者一批片剂制备中一部分压制成每片含有活性成分1mg、一部分压制成2mg、一部分压制成4mg，在未特别注明的情况下，以每片含有活性成分1mg的规格压片。
在下面制备片剂时，如未另外说明，使用的匹伐他汀钙是其无水物。
片剂性能的评价方法：
1、活性成分的含量测定方法：
照日本药典第JP XVII版(英文版，Official Monographs/Pitavastatin CalciumTablets部分，第1425页)收载的“Pitavastatin Calcium Tablets”项下含量测定方法，即其中第1426页右栏的“Assay”部分所载的方法，采用该HPLC法测定各种物料(例如包衣片、素片、终混颗粒干燥颗粒等物料)中活性成分匹伐他汀钙的含量。
经测定，下文实施例1-实施例8、实施例11-实施例15、实施例9所得全部片剂(包括它们的素片和包衣片)以及市售片剂，其每片中的活性成分含量均在标示量(即理论投料量)的98～102％范围内，均符合其标准规定95～105％范围内。
全部片剂(包括它们的素片和包衣片)，照本发明所述40℃6月处置，测定由此处置后活性成分的残余率，结果显示各批样品均在93～98％范围内，例如实施例1-实施例8、实施例13、实施例15、实施例9所得全部片剂以及市售片剂残余率均在96～98％范围内，实施例11、实施例12、实施例14的全部片剂残余率均在92～94％范围内，均符合一般要求残余率大于90％的要求，但是明显的仍然存在差异，例如稳定剂不在步骤(1)中添加的实施例14片剂活性成分含量降低明显。
2、有关物质测定方法：
照日本药典第JP XVII版(英文版，Official Monographs/Pitavastatin CalciumTablets部分，第1425页)收载的“Pitavastatin Calcium Tablets”项下含量测定方法，即其中第1425页右栏的“Purity Related substances”部分所载的方法，采用该HPLC法测定各种物料(例如包衣片、素片、终混颗粒干燥颗粒等物料)中有关物质的量。根据该标准的方法，用面积百分数法计算各峰的量，对匹伐他汀钙片剂通常要求：样品溶液色谱图中相对于匹伐他汀钙的相对保留时间约1.1处(此杂质在本发明中可称为RRT1.1杂质)和约1.7(此杂质在本发明中可称为RRT1.7杂质)处的峰各自小于0.5％，除匹伐他汀钙和上述两峰外的其它色谱峰的量分别小于0.1％，除匹伐他汀钙外全部峰的总量小于1.5％。
需要说明的是，不同的色谱方法在测定有关物质时，其结果可能是不同的，原因在于不同方法的色谱分离效率的不同，例如某些杂质在某些方法中可能与主成峰重叠或者多个杂质重叠，从而导致重叠的杂质峰不能检测到。
经测定，下文实施例1-实施例8、实施例11-实施例15、实施例9所得全部片剂(包括它们的素片和包衣片)以及市售匹伐他汀钙片(H20140937，兴和产)，其有关物质检测结果均符合上述日本药典的规定，即RRT1.1杂质和RRT1.7杂质均小于0.5％、其它杂质均小于0.1％、总杂质均小于1.5％。例如全部片剂(它们大多数是用同一批原料药制备得到)在制得后经测定，RRT1.1杂质均在0.13～0.16％范围内、RRT1.7杂质均在0.08～0.11％范围内，其它杂质均小于0.03％，总杂质均小于0.5％，并且各种片剂样品之间未见明显的差异。
使实施例1-实施例8、实施例11-实施例15、实施例9所得全部片剂(包括它们的素片和包衣片)以及市售匹伐他汀钙片经历本发明所述40℃6月处置，测定由此处置前后有关物质的变化情况，结果显示，各种片剂的RRT1.1杂质和其它杂质未见明显变化，例如全部片剂样品在此6月处置后RRT1.1杂质增加百分数(％)均在41～73％范围内，其它杂质增加百分数(％)均在28～54％范围内；
但是，不同片剂在RRT1.7杂质增加方面呈现显著的不同，并且这种由于RRT1.7杂质的不同增加速度还引发总杂质增加量的的不同(从总杂质增加量讲，其基本上是RRT1.1杂质+RRT1.7杂质+其它杂质三类之和，因此不同片剂样品中总杂质增加量方面的差异主要是RRT1.7杂质贡献的)，具体的说，实施例1-实施例8及市售片剂的RRT1.7杂质增加百分数(％)均在203～284％范围内，实施例11-实施例15的RRT1.7杂质增加百分数(％)均在321～407％范围内，实施例9的RRT1.7杂质增加百分数(％)均在52～84％范围内。在本发明的补充试验中，参照实施例9不同的仅是将其中的枸橼酸钠改为枸橼酸或者酒石酸钠，所得片剂同样地经40℃6月处置后，发现除了RRT1.7杂质增加速度不同于实施例9片剂外，其它杂质变化情况均与实施例9相同或相近，这些未用枸橼酸钠而改用其它物质的片剂，它们的RRT1.7杂质增加百分数(％)均在227～276％范围内，这表明枸橼酸钠对于抑制片剂中RRT1.7杂质增长速度是有益的。需要指出的是，虽然实施例1-实施例8以及实施例11-实施例15这些片剂的RRT1.7杂质在6个月后未超过0.5％，主要由其贡献的总杂质在6月后亦未超过1.5％，但是这种结果仍然是非常危险的，原因在于如果所用的原料中RRT1.7杂质偏高或者其它原因导致制成的片剂在初始状态下就有较高量的RRT1.7杂质，即片剂中的基础RRT1.7杂质含量就偏高的话，片剂在长期贮藏后此RRT1.7杂质就容易突破标准规定小于0.5％的规定。
3、片剂中活性成分的含量均匀度：
照《中国药典》2015年版四部“0941含量均匀度检查法”中的规范进行测定，每个片剂中匹伐他汀钙的含量照本发明上述“活性成分的含量测定方法”测定，并以A+2.2S所得结果与15.0比较，A+2.2S≤15.0则片剂含量均匀度合格，并且A+2.2S值越小越好。
以测定，实施例1-实施例8、实施例11-实施例15、实施例9所得全部片剂(均以它们的素片进行测定)，这些片剂的A+2.2S均小于15，均符合药典的一般规定，但是各片剂之间仍然存在明显的差异。具体是，实施例1-实施例8以及实施例9所得全部片剂它们的A+2.2S值均在2.3～3.6范围内；但是实施例11-实施例15所得全部片剂它们的A+2.2S值均在9.1～11.6范围内，这些片剂与实施例1-实施例8以及实施例9片剂在A+2.2S值方面的差别与本发明“含量偏移”中所发现的结果具有明显的相关性。
4、片剂中活性成分的溶出度：
照日本药典第JP XVII版(英文版，Official Monographs/Pitavastatin CalciumTablets部分，第1425页)收载的“Pitavastatin Calcium Tablets”项下溶出度测定方法，即其中第1426页左栏的“Dissolution”部分所载的方法测定。根据该标准的方法，对匹伐他汀钙片剂在900ml水中浆法50转/min经15min的溶出量通常要求大于85％。
照上述方法测定实施例1-实施例8、实施例11-实施例15、实施例9所得全部片剂以及市售片剂，结果显示，实施例1-实施例8、实施例13-实施例15、实施例9所得全部片剂以及市售片剂在900ml水中浆法50转/min经15min的溶出度均在93～97％范围内；而实施例11-实施例12所得全部片剂以及市售片剂在900ml水中浆法50转/min经15min的溶出度均在77～89％范围内，例如实施例11和实施例12的溶出度均在79～83％范围内(不同溶出度测定方法/条件会导致同一产品的溶出度不同，这是该结果与文献结果不一致的可能原因)；
5、稳定性处置：将片剂在模拟上市的密封包装条件下，置40℃温度下放置6个月(此过程在本发明中可称为稳定性处置或称为40℃6月处置)，测定在0月时的相关参数(该0月值通常等于片剂制成后测定的值)以及在6月时的相关参数，对相关参数0月和6月值进行比较，以评价片剂的稳定性。
经此40℃6月处置，可以比较经此处置前后活性成分含量变化、有关物质测定所得个别杂质或总杂质变化的情况，来评价片剂经此模拟市售条件下有效期内的稳定性。
对于活性成分含量变化，可以使用活性成分的残余率来表征，即：
残余率(％)＝[6月含量÷0月含量]×100％
对于个别杂质或总杂质变化的情况，可以使用该杂质或多个杂质的增加百分数来表征，即：
增加百分数(％)＝[(6月杂质含量—0月杂质含量)÷0月杂质含量]×100％
6、含量偏移：在片剂进行压片时，终混干颗粒物料在饲料斗中渐渐减少，测定压片初始时主体颗粒中的活性成分含量(以H1表示)、压片终了前主体颗粒中的活性成分含量(以H2表示)、压片完成后饲料斗内壁表面提取的粉末中的活性成分含量(以H3表示)。理论上讲，理想状态太，H1、H2、H3三者应该是相同的，然而，已经发现，在制备匹伐他汀钙片剂时，相对于H1而言，H2经常会有偏低而H3经常会偏高，这种含量偏移是不希望发生的，可以采用偏移值R表示，R＝H3÷H2，该R值越接近于1是越理想的，越偏离1越不理想，当呈现上述现象时R会大于1。
在片剂制备过程中，照上述方法测定实施例1-实施例8、实施例11-实施例15、实施例9中的R值，结果显示实施例1-实施例8以及实施例9中在制备全部片剂时R值均在1.07～1.18范围内，而实施例11-实施例15中在制备全部片剂时R值均在2.33～3.64范围内，显示活性成分有明显的工艺迁移，这种明显的含量偏移会造成片剂含量不均匀，并且这种结果与本文所测定的含量均匀度结果是吻合的。可以看到，尽管上述实施例1-实施例8以及实施例9工艺在R值方面呈现优良效果，然而在实施例15中发现当将其中的硬脂酸镁替换为滑石粉、微粉硅胶或聚乙二醇6000这些常用润滑剂时，却不能实现R值低于1.2的效果，这表明为避免含量偏移而使用硬脂酸镁是必须的。另外，可以看到，如实施例13和实施例14所示的，润滑剂和稳定剂的加入时机对于实现R值低于1.2的效果也是必须的。
从本发上下文可见，当进行湿法制粒时，使用烘箱干燥和流化床干燥对于各项结果无影响。
实施例1：制备匹伐他汀钙片剂
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖101.4mg、
低取代羟丙基纤维素12mg、
羟丙基甲基纤维素(2910)2mg、
硅酸镁铝2.4mg、
硬脂酸镁1.2mg；
片芯制法：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂(其量是匹伐他汀钙量的8％)一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂(加入40％)，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液(溶剂为水，浓度4％)以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中55～60℃鼓风干燥，直至颗粒的干燥失重小于3％，用20目筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和余量崩解剂，混合均匀，压片(终混颗粒分成三份，采用不同压片冲模分别压制成每片含有活性成分1mg、2mg、4mg不同规格的片)，即得片芯或素片。
包衣：包衣材料包括羟丙基甲基纤维素15重量份、聚乙二醇3重量份、滑石粉1重量份、二氧化钛1重量份、三氧化二铁0.2重量份，用水配制成固形物浓度5％的包衣液。用此包衣液对片芯包衣，包衣增重3％。
实施例2：制备匹伐他汀钙片剂
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖120mg、
低取代羟丙基纤维素4mg、
羟丙基甲基纤维素(1828)5mg、
硅酸镁铝0.5mg、
硬脂酸镁3mg；
片芯制法：
(1)使匹伐他汀钙(用其五水合物，投料量折算成匹伐他汀钙计)与稳定剂和部分润滑剂(其量是匹伐他汀钙量的9％)一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂(加入60％)，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液(溶剂为30％乙醇水溶液，浓度2％)以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中40～45℃鼓风干燥，直至颗粒的干燥失重小于4％，用18目筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和余量崩解剂，混合均匀，压片，即得片芯或素片。
包衣：欧巴代Y-1-7000，用水配制成固形物浓度4％的包衣液。用此包衣液对片芯包衣，包衣增重4％。
实施例3：制备匹伐他汀钙片剂
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖(一水合物)40mg、
低取代羟丙基纤维素20mg、
羟丙基甲基纤维素(2208)0.5mg、
硅酸镁铝5mg、
硬脂酸镁0.3mg；
片芯制法：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂(其量是匹伐他汀钙量的6％)一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂(加入30％)，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液(溶剂为50％乙醇水溶液，浓度1％)以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中50～55℃鼓风干燥，直至颗粒的干燥失重小于3％，用16目筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和余量崩解剂，混合均匀，压片，即得片芯或素片。
包衣：欧巴代Y-1-7027，用水配制成固形物浓度5％的包衣液。用此包衣液对片芯包衣，包衣增重4％。
实施例4：制备匹伐他汀钙片剂
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖45mg、
低取代羟丙基纤维素10mg、
羟丙基甲基纤维素(2906)0.75mg、
硅酸镁铝3mg、
硬脂酸镁0.5mg；
片芯制法：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂(其量是匹伐他汀钙量的5％)一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂(加入70％)，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液(溶剂为40％乙醇水溶液，浓度5％)以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中45～55℃鼓风干燥，直至颗粒的干燥失重小于4％，用20目筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和余量崩解剂，混合均匀，压片，即得片芯或素片。
包衣：包衣材料包括羟丙基甲基纤维素15重量份、聚乙二醇5重量份、滑石粉1重量份、二氧化钛1重量份、三氧化二铁0.2重量份，用水配制成固形物浓度7％的包衣液。用此包衣液对片芯包衣，包衣增重2％。
实施例5：制备匹伐他汀钙片剂
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖90mg、
低取代羟丙基纤维素5mg、
聚维酮(K30)2.5mg、
硅酸镁铝1mg、
硬脂酸镁1.5mg；
片芯制法：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂和部分润滑剂(其量是匹伐他汀钙量的10％)一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部崩解剂(加入100％)，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液(溶剂为80％乙醇水溶液，浓度4％)以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中50～60℃鼓风干燥，直至颗粒的干燥失重小于5％，用20目筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂，混合均匀，压片，即得片芯或素片。
包衣：包衣材料包括羟丙基甲基纤维素12重量份、聚乙二醇2重量份、滑石粉1重量份、二氧化钛1重量份、三氧化二铁0.2重量份，用水配制成固形物浓度5％的包衣液。用此包衣液对片芯包衣，包衣增重4％。
实施例6：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中硅酸镁铝改为等量的偏硅酸镁铝，得到5种规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂。
实施例7：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照实施例1、2、3的配方和制法，不同的仅是将其中乳糖改为等量的微晶纤维素、预胶化淀粉或磷酸钙，得到3种规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂；
分别参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中乳糖改为等量的乳糖、微晶纤维素、磷酸三钙三者以重量比3：2：10比例的混合物，得到规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂；
分别参照实施例2的配方和制法，不同的仅是将其中乳糖改为等量的微晶纤维素、磷酸三钙二者以重量比5∶10比例的混合物，得到规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂；
分别参照实施例5的配方和制法，不同的仅是将其中乳糖改为等量的乳糖、磷酸三钙二者以重量比6∶10比例的混合物，得到规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂。
实施例8：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照实施例4、5的配方和制法，不同的仅是将其中低取代羟丙基纤维素改为等量的交联聚维酮-XL或羧甲基淀粉钠，得到2种规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂；
分别参照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是在制备过程的步骤(4)中，将制得的湿颗粒转移到流化床干燥机中，使湿颗粒流化(55～60℃)干燥直至颗粒的干燥失重达到相应参照实施例的限度以下，得到5种规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂；
分别参照实施例9中的参照实施例1-3的配方和制法，不同的仅是在制备过程的步骤(4)中，将制得的湿颗粒转移到流化床干燥机中，使湿颗粒流化(50～55℃)干燥直至颗粒的干燥失重达到相应参照实施例的限度以下，得到3种规格为匹伐他汀钙1mg/片的片剂；
实施例9：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照本发明实施例1-5，不同的仅是在步骤(1)中与活性成分一起还添加了枸橼酸钠(五个实例中量分别是匹伐他汀钙重量的15％、10％、20％、12％、18％)，得到5种片剂(压制成1mg/片的规格)。
实施例11：制备匹伐他汀钙片剂(684C-E1)
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖101.4mg、
低取代羟丙基纤维素12mg、
羟丙基甲基纤维素(2910)2mg、
硅酸镁铝2.4mg、
硬脂酸镁1.2mg；
片芯制法：将除硬脂酸镁外的各组分混合，制成均匀的粉末混合物，其中加入适量的纯水，将所得混合物搅拌造粒并以制成颗粒，加入硬脂酸镁，与前述颗粒混合，然后将其压制成片剂。
实施例12：制备匹伐他汀钙片剂(300B-E1)
片芯处方：
匹伐他汀钙1mg、
乳糖50mg、
低取代羟丙基纤维素25mg、
交联聚维酮-XL 4mg；
5％羟丙基甲基纤维素E50(50％乙醇溶液)19mg、
硅酸镁铝2.7mg、
硬脂酸镁1mg；
制法：将匹伐他汀钙粉碎过100目筛后，称取处方量的匹伐他汀钙与1/3处方量的硅酸镁铝混合均匀后，得混合物一；将处方量的乳糖、微晶纤维素、L-羟丙纤维素和1/2处方量的交联聚维酮-XL混合均匀后，得混合物二；将混合物一与混合物二按等量递加法混合均匀后，得原辅料混合物，将制好的5％羟丙甲纤维素E50(50％乙醇溶液)加入原辅料混合物中，制备成软材；用20目筛将软材过筛两遍，得湿颗粒；将湿颗粒置于55℃烘箱中鼓风干燥，使干燥失重为4％时，取出用20目整粒，得干颗粒。向干颗粒中添加硬脂酸镁和剩余的交联聚维酮-XL、硅酸镁铝，混合均匀；压片；包衣(同本发明实施例1)，包衣增重为1.2％。
实施例13：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照本发明实施例1-5，不同的仅是在制法中，步骤(1)中不添加润滑剂而是将全部润滑剂在步骤(4)中添加，得到5种片剂(压制成1mg/片的规格)。
实施例14：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照本发明实施例1-5，不同的仅是在制法中，稳定剂不是在步骤(1)中添加而是在步骤(2)中添加，得到5种片剂(压制成1mg/片的规格)。
实施例15：制备匹伐他汀钙片剂
分别参照本发明实施例1-3，不同的仅是分别将其中的润滑剂替换为滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇6000，得到3种片剂(压制成1mg/片的规格)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (17)

1.一种匹伐他汀钙片剂药物组合物，其包括片芯和包裹在该片芯表面的包衣层，以重量份数计，所述片芯包括：匹伐他汀钙1份、枸橼酸钠且其量是匹伐他汀钙重量的10～20％、填充剂40～120份、崩解剂4～20份、粘合剂0.5～5份、稳定剂0.5～5份、润滑剂0.3～3份；
所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、磷酸三钙、预胶化淀粉或甘露醇中的一种或多种，
所述崩解剂选自：羟丙纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或多种，
所述稳定剂选自：硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、氢氧化镁、碳酸钙或氯化钙中的一种或多种，
所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚维酮、或淀粉，
所述润滑剂是硬脂酸镁；
所述片芯是通过包括如下步骤的湿法制粒压片的工艺制备得到的：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂、枸橼酸钠和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中鼓风干燥或者转移到流化床中流化干燥，直至颗粒的干燥失重小于5％，用筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和余量崩解剂，混合均匀，压片，即得。
2.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，以重量份数计，所述片芯包括：匹伐他汀钙1份、填充剂45～90份、崩解剂5～10份、粘合剂0.75～2.5份、稳定剂1～3份、润滑剂0.5～1.5份。
3.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述包衣层重量是片芯重量的1～5％。
4.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述包衣层重量是片芯重量的2～4％。
5.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述包衣层是薄膜衣层。
6.根据权利要求5的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述薄膜衣层的成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇。
7.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂。
8.根据权利要求7的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述薄膜衣材料中的着色剂是选自下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀。
9.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述粘合剂是将其配制成溶液的形式即配制成粘合剂溶液添加到所述片芯中的。
10.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，配制粘合剂溶液所用的溶剂是水或者浓度低于80％的乙醇水溶液。
11.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述粘合剂在所述粘合剂溶液中的浓度为1～10％。
12.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述粘合剂在所述粘合剂溶液中的浓度为1～5％。
13.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，与匹伐他汀钙一起添加的所述部分润滑剂其重量是匹伐他汀钙重量的5～10％。
14.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述片剂每片中包括匹伐他汀钙0.5～5mg。
15.根据权利要求1的匹伐他汀钙片剂药物组合物，所述的匹伐他汀钙是其无水物或者是其五水合物。
16.制备权利要求1～15任一项所述匹伐他汀钙片剂药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)使匹伐他汀钙与稳定剂、枸橼酸钠和部分润滑剂一起预先混合并粉碎成可通过100目的细粉，得到匹伐他汀钙混合粉；其余物料各自分别粉碎成可通过80目的细粉，备用；
(2)将填充剂加至湿法混合多功能造粒机中，在搅拌状态下依次缓缓加入步骤(1)所得匹伐他汀钙混合粉和全部或部分崩解剂，混合均匀；
(3)在搅拌状态下向湿法混合多功能造粒机内的物料中喷入另外配制的粘合剂溶液以进行湿法制粒；
(4)将湿颗粒转移到烘箱中鼓风干燥或者转移到流化床中流化干燥，直至颗粒的干燥失重小于5％，用筛整粒，得干颗粒，加入余量润滑剂和余量崩解剂，混合均匀，压片，即得。
17.权利要求1-15任一项所述匹伐他汀钙片剂药物组合物在制备用于治疗和/或预防高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症的药品中的用途。
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