CN103784417A - 一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片，具体的说是提供一种碱性辅料稳定匹伐他汀钙片及其制备方法。其特征为：药用辅料硅酸镁在处方中不仅作为碱性辅料，还可作为原料分散剂；作为碱性辅料能显著提高含匹伐他汀钙片的稳定性；作为分散剂能进一步解决匹伐他汀钙原料静电结团问题，有利于原料分散均匀。本发明片剂的制备工艺为粉末直接压片法。本发明制备的匹伐他汀钙片含量均匀，溶出效果好，放置过程中质量稳定，制备方法简单易行，有利于工业化应用。

Description

一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制法。具体而言，本发明涉及一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片及其制备工艺。 

背景技术

匹伐他汀钙，英文名为pitavastatin，化学名称为（+）- 顺式{（3R,5S,6E）-7-[2- 环丙基-4-（4- 氟苯基）-3- 喹啉基]-3,5- 二羟基-6- 庚酸} 钙。匹伐他汀钙在酸性至中性条件下稳定性较差，在弱碱性条件下稳定，需要采用碱性物质使其溶液的pH 保持在6-8。 

匹伐他汀钙日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA 还原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999 年11 月在日本注册，并于2003年7 月17 日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。 

在US6911472中将匹伐他汀钙与制剂辅料配合，用氨基糖来调节pH至7.0-8.7，采用湿法制粒工艺，制成片剂。 

在US5356896中将匹伐他汀钙与一种碱性稳定介质，通过湿法制粒压片或冷冻干燥法制成胶囊或片剂。 

在US6465477中将匹伐他汀钙与碱性试剂硅酸镁铝，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。 

日本专利JP5246844中提出将匹伐他汀钙与一种碱性介质如碳酸钙或碳酸钠配制成制剂。 

兴和株式会社在CN 1137684C中详细阐述了一种用碱性试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，所用的抗酸剂是硅酸铝酸镁，pH调节剂是L-精氨酸或磷酸氢二钾，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。 

中国专利CN1709253公开了一种不需要碱性试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，其水溶液或悬浮液的平pH为大于6但小于7。 

中国专利CN101890013 公开了用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，其碱性试剂选自氧化镁，能提高含匹伐他汀钙组合物的稳定性。 

中国专利CN10173432.2 公开了一种匹伐他汀钙片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀钙、碳酸氢钠、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂、二氧化硅、硬脂酸镁+ 滑石粉、包衣为卡乐康包衣粉，采用湿法制粒。 

中国专利CN93100650.3 公开了含有一种β- 羟基-β- 甲基戊二酸单酰辅酶还原酶抑制剂的稳定的药物组合物。该组合物的水溶液或分散液的pH 值至少保持在8 的碱性介质。 

    中国专利CN10173432.2，公开了一种匹伐他汀钙片及其制备方法。是以乳糖作为填充剂，碳酸氢钠作为稳定剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，不限定种类的粘合剂，以及二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁和滑石粉为润滑剂，采用湿法制粒工艺制备而成。 

    中国专利CN1969849公开了一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、碱性辅料，不含有黏合剂。 

    中国专利CN 102688206 公开了一种匹伐他汀钙片及其制备方法，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀钙、碳酸氢钠、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、包衣为卡乐康包衣粉，采用粉末直接压片。 

上述现有技术的匹伐他汀钙组合物在储存过程中仍不同程度地存在产品稳定性差，放置过程外观发生变化，有关物质含量升高的问题，影响产品质量。在这种情况下，本发明者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期的研究，结果通过在处方中加入硅酸镁，不但能提高原料的分散均匀度，还能提高匹伐他汀钙片的稳定性。因此，本专利提供一种稳定性好，含量均匀的匹伐他汀钙片。另外，本发明还提供一种制备该匹伐他汀钙片的方法，该方法工艺简单，重现性好，可降低生产成本；所得组合物有效成分含量、溶出度均符合药品标准。 

发明内容

本发明的目的是提供一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片，在制剂工艺中加入硅酸镁同时具有分散原料及稳定制剂的作用，可以显著提高匹伐他汀钙片的稳定性，适合长期储存，临床疗效好。其制备工艺采用全粉末直接压片，操作方便，适合工业化生产。 

本发明人在研究过程中，为了得到稳定匹伐他汀钙片，进行了各种研究。结果发现在制剂工艺中加入硅酸镁，不但能提高原料药的分散均匀度，还能提高制剂的稳定性，同时采用不含润滑剂全粉末直接压片法压片，可以得到稳定的、含量均匀的匹伐他汀钙片，从而完成了本发明。 

    本发明采用直压辅料和粉末直接压片技术，不仅获得了良好的稳定性，所得产品含量均匀，并且制剂工艺简单，重现性良好，适于规模生产。 

    本发明提供一种稳定的匹伐他汀钙片，包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或分散剂，其特征在于这种含硅酸镁的匹伐他汀钙片中稳定剂、分散剂均为硅酸镁。 

    进一步地，本发明的匹伐他汀钙片中，常规填充剂选自乳糖、直压型微晶纤维素中的一种或多种，优选直压型微晶纤维素；分散剂、稳定剂均为硅酸镁；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选低取代羟丙基纤维素；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。 

另外，在匹伐他汀钙片的制备过程中采用特殊的直接压片型微晶纤维素。直接压片型微晶纤维素具有增加药物流动性、可压性和分散性的特点。匹伐他汀钙原料比重小，易吸潮及静电结团，制备过程中的混合均匀性较难实现。经过试验对比，发现直接压片型微晶纤维素比表面积大，吸附性能强，可解决混合均匀度的问题，同时具有极佳的流动性、可压性和分散性，还可以促进崩解。 

发明人又尝试了以其它直接压片型填充剂，如直接压片型乳糖为填充剂，以硅酸镁、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸氢钠等几种碱性稳定剂。结果发现：以直压乳糖为填充剂，制剂的硬度较低、脆碎度、含量均匀度均不能达到质量标准的要求；试验过程中发现硅酸镁不但能提高制剂的稳定性，还可以做为分散剂使原料分散，进一步解决匹伐他汀钙原料静电结团问题；硅酸镁铝因自身碱性较弱，处方中加入的量较大，因此制备的片剂光泽度较差；磷酸二氢钠和磷酸二氢钾碱度较高，处方中加入的用量范围较窄，而碳酸氢钠碱度较低，在处方中加入的用量范围较宽。 

在实践中，发明人发现了如下问题：匹伐他汀钙在光照和湿热共存条件下不稳定，高湿条件下易吸潮。因此在片剂生产过程中若遵循小规格制剂的指导原则首选湿法制粒压片工艺，则易产生超限的热降解产物；若采用粉末直接压片工艺，对辅料的性质要求高，但采用粉末直接压片工艺，可极大提高产品的稳定性和工艺的简单重现性。 

    本发明所述的北京英茂包衣粉是一种常规市售包衣材料，主要用于矫味，避免原料的苦味引起患者不适。 

    本发明还提供一种制备所述的匹伐他汀钙片的方法，步骤如下： 

①预处理：原料过200目筛，稳定剂、分散剂粉碎过100 目筛，其余辅料过100目筛；

②混合：称取处方量的匹伐他汀钙与分散剂、稳定剂预混，再称取处方量的崩解剂、润滑剂和直压型微晶纤维素采用等量递加法加入搅拌混合器中，搅拌混合；

③中间体检测：取混合好的物料进行含量及含量均匀度测定；

④压片：中间体检测合格后压片；

⑤包衣：配制包衣液，将合格片芯置包衣锅内，进行包衣，干燥得匹伐他汀钙包衣片。

    在实施方案中，本发明提供了包含1 至2mg，例如1mg 、2mg 规格的匹伐他汀钙片，这也源自于不同规格等比例放大的实验设计，这样不仅有利于生产，更有利于不同患者的多种选择，使得患者的顺应性更好。 

    本发明的有益效果是制备的片剂质量稳定、溶出迅速完全、适合长期储存，经与上市产品“力清之”对比，其性状、溶出、含量、含量均匀性、有关物质等指标均符合要求。本发明制备的产品可以达到较优的外观、良好的制备工艺和优于现有上市产品的物理和化学稳定性。 

具体实施方式

     以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。 

     实施例1   一种1mg 匹伐他汀钙片，片芯按重量百分比% 包括下述组分： 

物料名称	每1000片含量（g）	含量（%）
			匹伐他汀钙	1.00	1.66
硅酸镁	1.25	2.00
			微晶纤维素	28.65	90.00
低取代羟丙基纤维素	3.13	5.00
			羟丙甲纤维素	0.63	1.00
硬脂酸镁	0.02	0.34

制备工艺：

①预处理：原料过200目筛，稳定剂、分散剂粉碎过100 目筛，其余辅料过100目筛；

②混合：称取处方量的匹伐他汀钙与分散剂、稳定剂预混，再称取处方量的崩解剂、润滑剂和直压型微晶纤维素采用等量递加法加入搅拌混合器中，搅拌混合；

③中间体检测：取混合好的物料进行含量及含量均匀度测定；

④压片：中间体检测合格后压片；

⑤包衣：配制包衣液，将合格片芯置包衣锅内，进行包衣，干燥得匹伐他汀钙包衣片。

实施例2   一种2mg 匹伐他汀钙片，片芯按重量百分比% 包括下述组分： 

物料名称	每1000片含量（g）	含量（%）
			匹伐他汀钙	2.00	1.66
硅酸镁	2.50	2.00
			微晶纤维素	57.30	90.00
低取代羟丙基纤维素	6.25	5.00
			羟丙甲纤维素	1.25	1.00
硬脂酸镁	0.40	0.34

制备工艺与实施例1相同。

对比例1  现有上市进口产品（原研产品）“力清之”。 

实施例3  产品物理化学性质比较 

    加速试验    取样品，泡罩（PTP）包装外加复合膜铝袋，置于恒温恒湿箱中，在40℃±2℃、相对湿度75%±5% 条件下放置6 个月，按稳定性重点考察项目检测；

    长期试验    取样品，泡罩（PTP）包装外加复合膜铝袋，置于恒温恒湿箱中，在25℃±2℃、相对湿度60%±10% 条件下放置24 个月，按稳定性重点考察项目检测。

    实施例与对比例物理化学性质比较 

0 天	性状	含量均匀度（A+1.8S）	溶出度	有关物质	5%粉末混悬液pH
						实施例1	淡粉色薄膜衣片	8	96.9%	0.05	7.8
实施例2	淡粉色薄膜衣片	6	97.8%	0.05	7.9
						对比实例3	淡粉色薄膜衣片	10	93.9%	0.09	7.5

 实施例与对比例加速试验

加速6月	性状	含量均匀度（A+1.8S）	溶出度	有关物质	5%粉末混悬液pH
						实施例1	淡粉色薄膜衣片	7	99.5	0.07	7.6
实施例2	淡粉色薄膜衣片	7	101.2	0.07	7.8
						对比实例3	淡粉色薄膜衣片	9	99.5	0.13	7.5

实施例与对比例长期试验

长期24月	性状	含量均匀度（A+1.8S）	溶出度	有关物质	5%粉末混悬液pH
						实施例1	淡粉色薄膜衣片	8	102.5	0.09	7.7
实施例2	淡粉色薄膜衣片	7	100.5	0.11	7.9
						对比实例3	淡粉色薄膜衣片	10	99.9	0.19	7.5

   可见，本发明实施例1-2制备的片剂原研制剂相比，含量更均匀，溶出更好，且在加速条件放置6 个月和长期放置24 个月的条件下具有更好的稳定性，有关物质增加不明显。

  

Claims (10)

1.一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片，包括包衣层和片芯，片芯包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或分散剂，其特征在于其中稳定剂、分散剂均为同一种碱性辅料。

2.权利要求1 所述的匹伐他汀钙片，其特征在于：稳定剂、分散剂均为硅酸镁。

3.如权利要求1 所述的匹伐他汀钙片，其特征在于：该片剂为口服固体制剂。

4.如权利要求1 所述的匹伐他汀钙片，其特征在于：该片剂为薄膜包衣片。

5.权利要求1 所述的匹伐他汀钙片，其特征在于常规填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇中的一种或多种；稳定剂、分散剂均为硅酸镁；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或多种；包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。

6.权利要求5 所述的匹伐他汀钙片，其特征在于常规填充剂为直接压片型微晶纤维素；分散剂、稳定剂均为硅酸镁；崩解剂为低取代羟丙基纤维素；粘合剂为羟丙甲纤维素；润滑剂为硬脂酸镁；包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。

7.权利要求6 所述的匹伐他汀钙片，其特征在于片芯按重量百分比计，包括下述组分：匹伐他汀钙1-3%、直压填充剂70-90%、分散剂、稳定剂2-5%、崩解剂3-10%、粘合剂1-5%、润滑剂0.5-5%。

8.一种制备如权利要求1-7中任意一项所述的匹伐他汀钙片的方法，其特征在于包含如下步骤：①预处理：原料过200目筛，稳定剂、分散剂粉碎过100 目筛，其余辅料过100目筛；

②混合：称取处方量的匹伐他汀钙与分散剂、稳定剂预混，再称取处方量的崩解剂、润滑剂和直压型微晶纤维素采用等量递加法加入搅拌混合器中，搅拌混合；

③中间体检测：取混合好的物料进行含量及含量均匀度测定；

④压片：中间体检测合格后压片；

⑤包衣：配制包衣液，将合格片芯置包衣锅内，进行包衣，干燥得匹伐他汀钙包衣片。

9.权利要求8 所述的方法，其特征在于步骤⑤中包衣至片芯增重2% ～4% 时停止喷液。

10.权利要求1-9所述匹伐他汀钙片，应用于治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症。