CN102860994B - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法，所述片剂由片芯和包衣层组成，所述片芯由瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂组成，所述乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，所述微晶纤维素为流通蒸汽干燥微晶纤维素或喷雾干燥微晶纤维素。本发明瑞舒伐他汀钙片不需要加入稳定剂或微粉硅胶、或制备成特殊制剂，通过直接压片法，得到了稳定性良好、溶出、含量均匀性均较优的瑞舒伐他汀钙制剂，工艺简单，成本低，更适合于规模化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名为双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，结构式如式1所示：

瑞舒伐他汀钙是一种有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)抑制剂，可用于治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙的一个缺点是：在某些情况下，如较高温度、较高湿度、或光照条件下，它很容易降解，形成的主要产物(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，而且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。

因此，为了得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，国内外药物工作者做了很多工作。

中国专利ZL93100650中公开了一种含有他汀化合物的稳定药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。

在WO0154668、WO0154669或US6316460等专利说明书中对市售(以Crestor为商品名)的药物组合物进行了描述，根据这些描述，仅通过用pH辅助化剂不能完成包含瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物的制备，而是还需要存在多价金属盐来防止形成内酯和氧化分解产物。在该药物组合物中，用多价金属(Ca、mg、Zn、Al、Fe及其组合)的无机盐作为稳定添加剂，例如硅酸铝、硅酸镁、正磷酸钙、正磷酸镁和正磷酸铝。所述的市售(以Crestor为商品名)药物组合物包含正磷酸钙作为稳定剂。

WO02089788描述了包含他汀的药物组合物，通过加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)来提供其稳定性。根据说明书，与无机碱土金属盐相比，氨基糖的优点为其不会刺激肠粘膜。

WO0053173描述了包含他汀作为活性成分的缓释的药物组合物，其中通过特殊的凝胶结构和肠包衣剂型来阻止活性成分在胃中释放和酸性条件下的内酯形成。

WO0162230描述了一种甘露醇基颗粒，其中将活性成分他汀类药物溶解于氢氧化钠溶液中并将其与制粒溶液一起加入到所述药物剂型中。

WO2008035128描述了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，其中，以氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定剂。

上述文献所描述的瑞舒伐他汀钙组合物通过pH控制、或加入稳定剂、或制备成特殊制剂等方式来提供其稳定性，处方工艺繁琐，周期长，成本高，不利于规模化生产。

WO2010006451描述了一种不含有稳定剂的包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，其中所用赋形剂包含微粉硅胶。瑞舒伐他汀钙为不稳定性药物，由于药用辅料质量参差不齐，新的药用辅料的加入给药物稳定性带来新的风险。实验发现，使用某些厂家的微粉硅胶制备的瑞舒伐他汀钙片稳定性下降；并且，当处方中微粉硅胶含量较大时，压片过程中会出现甩粉现象，造成较大片重差异。

发明内容

为了克服现有技术缺陷，本发明主要目的在于提供一种新的、稳定的包含瑞舒伐他汀钙的组合物，该组合物中不需要加入稳定剂、或微粉硅胶、或制备成特殊制剂，为普通片剂。本发明的另一目的在于提供一种所述瑞舒伐他汀钙片的制备方法。

因此，本发明一方面提供一种瑞舒伐他汀钙片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯中由瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂组成，所述乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，所述微晶纤维素为流通蒸汽干燥微晶纤维素或喷雾干燥微晶纤维素。

其中：

所述乳糖粒径范围为150～212μm，优选为喷雾干燥乳糖系列(德国美剂乐公司生产)中的100(平均粒径150μm)和90(平均粒径160μm)，或颗粒乳糖系列(德国美剂乐公司生产)中的Tablettose70(平均粒径212μm)、80(平均粒径180μm)和100(平均粒径150μm)，以及其它任何适合于直接压片型号的乳糖。

所述微晶纤维素粒径范围为50～250μm，优选为喷雾干燥微晶纤维素PH系列(旭化成株式会社生产)中的PH102(平均粒径90μm)、PH200(平均粒径180μm)、PH301(平均粒径50μm)、PH302(平均粒径90μm)，或系列(JPS.PHARMA公司生产)中的90M(平均粒径100μm)、XLM90(平均粒径100μm)、HD90(平均粒径100μm)和LP200(平均粒径190μm)，或流通蒸汽干燥微晶纤维素系列中的301(平均粒径65μm)、102(平均粒径100μm)、112(平均粒径100μm)、302(平均粒径100μm)、12(平均粒径180μm)和200(平均粒径250μm)，以及其它任何适合于直接压片型号的微晶纤维素。

不同型号的乳糖或微晶纤维素，由于流动性等差异，对压片过程或效果会产生影响，流动性好的乳糖或微晶纤维素，压片过程顺利，片面光洁，片重差异小。本发明的瑞舒伐他汀钙片的片重差异优选为＜±3.5％，更优选为＜±1.5％。

所述崩解剂选自交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬质富马酸钠中的一种或几种。润滑剂用量为片剂常规用量。

优选地，本发明所述瑞舒伐他汀钙片，按重量计，片芯的处方组成为：

更优选地，本发明所述瑞舒伐他汀钙片，按重量计，片芯的处方组成为：

所述包衣层薄膜衣材料包含胃溶型高分子材料，任选地，所述包衣层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂VI号和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中的一种或几种；所述薄膜衣材料也可从商业上购买如易释丽胃溶型包衣系列、欧巴代胃溶型包衣系列等。包衣所用粘合剂为适宜浓度的乙醇溶液，优选为85％乙醇溶液(体积百分比浓度)。薄膜衣材料以能提供膜包衣片芯重量的约3～4％的膜包衣的量来使用。

本发明处方粉末流动性和可压性良好，压片过程顺利，片面光洁，得到瑞舒伐他汀钙片的片重差异为＜±3.5％，更优选为＜±1.5％；经溶出度和有关物质测定，均符合药物质量标准；所得瑞舒伐他汀钙片经模拟上市包装后，长期稳定性试验表明本发明瑞舒伐他汀钙片稳定性良好。

本发明另一方面还提供一种上述瑞舒伐他汀钙片的制备方法。本发明采取直接粉末压片法，首先将处方量的瑞舒伐他汀钙原料过100目筛，崩解剂、乳糖、微晶纤维素过60目筛，混匀，再加入处方量的润滑剂，混匀，压片，包薄膜衣，即得。其中，包衣增重约为片芯的3～4％。

发明人将同样处方采用湿法制粒压片法，得到的瑞舒伐他汀钙片稳定性则较差，明显不如本发明制备方法得到的瑞舒伐他汀钙片稳定。

本发明瑞舒伐他汀钙片不需要加入稳定剂、或微粉硅胶、或制备成特殊制剂，通过直接压片法，得到了稳定性良好、溶出、含量均匀性均较优的瑞舒伐他汀钙制剂，工艺简单，成本低，更适合于规模化生产。

具体实施方式

通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。

实施例1：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

备注：乳糖90平均粒径160μm；微晶纤维素302平均粒径100μm。

制备方法：首先将瑞舒伐他汀钙原料过100目筛，交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛，然后将处方量的瑞舒伐他汀钙、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素，混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

备注：ND＝未检测到(下同)

实施例2：瑞舒伐他汀钙片(对乳糖的筛选)

参照实施例1处方组成及制备方法，只是将乳糖90替换为100(平均粒径150μm)、70(平均粒径212μm)、Tablettose80(平均粒径180μm)或100(平均粒径150μm)，实验结果如下：

可以看出，不同型号乳糖对药物溶出度和有关物质影响不大，对片重差异稍有影响，使用喷雾干燥乳糖得到的片重差异较小，使用颗粒乳糖得到的片重差异较大；粒径较大的乳糖得到的片重差异较小，但所用型号乳糖得到的片重差异均＜±3.5％。

实施例3：瑞舒伐他汀钙片(对微晶纤维素的筛选)

参照实施例1处方组成及制备方法，只是将微晶纤维素302替换为PH301(平均粒径50μm)、PH102(平均粒径90μm)、90M(平均粒径100μm)、LP200(平均粒径190μm)、301(平均粒径65μm)和200(平均粒径250μm)，实验结果如下：

可以看出，不同型号乳糖对药物溶出度及有关物质影响不大，对片重差异稍有影响、在90～250μm平均粒径范围内，所得瑞舒伐他汀钙片的片重差异＜±1.5％，但所用型号微晶纤维素得到的片重差异均＜±3.5％。

实施例4瑞舒伐他汀钙片(对乳糖和微晶纤维素用量的考察)

参考实施例1处方组成及其制备方法，瑞舒伐他汀钙、交联聚维酮和硬脂酸镁用量不变，只是改变乳糖和微晶纤维素的用量，结果如下：

实验结果表明，乳糖和微晶纤维素的用量对有关物质含量影响不大，对片重差异及溶出度有一定影响，在乳糖用量范围为10～60％，微晶纤维素用量范围为10～70％时，所得瑞舒伐他汀钙片溶出度＞95％，片重差异＜±3.5％；当两者用量范围均为片芯总重量的40～50％时，所得瑞舒伐他汀钙片溶出度＞99％，片重差异＜±1.5％；

实施例5～13，是本发明保护范围内的一些具体处方组成及实验结果，这些实施例证明了本发明的可实施性，但不对本发明构成任何限制。

实施例5：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例6：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±3％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例7：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例8：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±3.0％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例9：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例10：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±2.0％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例11：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±2.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例12：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

实施例13：瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：同实施例1。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±3.0％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

上述试验结果进一步表明，在本发明保护范围内，瑞舒伐他汀钙片的压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±3.5％，包衣后片面光滑、完整。样品溶出度＞97％，有关物质(总杂)＜0.4，；优选范围内片重差异＜±1.5％。

以下针对处方中含有稳定剂、微粉硅胶，以及依照本发明处方进行湿法制粒制备瑞舒伐他汀钙片，进行了对比例设计，具体如下：

对比例1：含有稳定剂的瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：首先将瑞舒伐他汀钙原料过100目筛，交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、正磷酸钙、硬脂酸镁分别过60目筛，然后将处方量的瑞舒伐他汀钙、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、正磷酸钙混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

对比例2：湿法制粒的瑞舒伐他汀钙片

处方组成(1000片)

制备方法：首先将瑞舒伐他汀钙原料过100目筛，乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，交联聚维酮、硬脂酸镁分别过60目筛，然后将处方量的瑞舒伐他汀钙、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素混匀，加适量水制软材，经20目筛制粒，50℃干燥，20目整粒，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

对比例3：含有微粉硅胶的瑞舒伐他汀钙片1

处方组成(1000片)

制备方法：首先将瑞舒伐他汀钙原料过100目筛，交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁分别过60目筛，然后将处方量的瑞舒伐他汀钙、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±1.5％；包衣后片面光滑、完整。样品溶出度及有关物质情况如下表：

对比例4：含有微粉硅胶的瑞舒伐他汀钙片2

处方组成(1000片)

制备方法：同对比例3。

结果：压片过程中出现甩粉现象，片重差异＞±7％。

为了进一步证明本发明处方的优越性，发明人对本发明实施例及对比例中所得产品进行了长期稳定性实验，结果如下：

实施例14：长期稳定性实验

对本发明各实施例(1、5～13)和对比例(对比例1～3)中制备的瑞舒伐他汀钙片，在25℃±2℃、60％RH±10％RH的条件中存放一年，分别于0月、3月、6月、9月、12月样对保留样品的外观性状、溶出度、有关物质(内酯、氧化产物、总杂)进行测定，具体数据如下表所示：

本发明各实施例及对比例所得产品长期稳定性试验结果

备注：对上述产品的长期稳定性仍在进一步考察中。

可以看出，本发明所得瑞舒伐他汀钙片稳定性良好，与处方中添加稳定剂如正磷酸钙得到的瑞舒伐他汀钙片稳定性相当，比处方中添加微粉硅胶(国产)得到的瑞舒伐他汀钙片稳定性好；粉末直接压片工艺制备的样品稳定性明显优于湿法制粒工艺制备的样品；处方中微粉硅胶的加入易引起甩粉现象，导致片剂含量均匀度差。

综上，本发明的瑞舒伐他汀钙片稳定性良好，溶出、含量均匀性均较优，且处方中不需添加任何稳定剂或微粉硅胶，也不需要制备成特殊剂型，处方工艺简单，成本低，更适合于规模化生产。

Claims (5)

1.一种瑞舒伐他汀钙片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯由瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂组成，所述乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，乳糖粒径范围为150～212μm，所述微晶纤维素为流通蒸汽干燥微晶纤维素或喷雾干燥微晶纤维素，微晶纤维素粒径范围为50～250μm，

其中，按重量计，片芯的处方组成为：

所述崩解剂选自交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬质富马酸钠中的一种或几种；

所述包衣层薄膜衣材料包含胃溶型高分子材料，和/或增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂VI号和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中的一种或几种；

所述瑞舒伐他汀钙片的制备方法为直接粉末压片法。

2.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于：所述微晶纤维素粒径范围为90～250μm。

3.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于：按重量计，片芯的处方组成为：

4.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于：薄膜衣材料以能提供膜包衣片芯重量的3～4％的膜包衣的量来使用。

5.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于：所述方法为首先将处方量的瑞舒伐他汀钙原料过100目筛，崩解剂、乳糖、微晶纤维素过60目筛，混匀，再加入处方量的润滑剂，混匀，压片，包薄膜衣。