JP5534812B2 - ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分としてロスバスタチンカルシウム、安定化剤として水酸化マグネシウム、および／または酢酸カルシウムまたはグルコン酸カルシウムまたはグリセロリン酸カルシウムまたは水酸化アルミニウムを含有する新規な医薬組成物；並びに、それらの製造方法に関する。

有効成分としてのロスバスタチン、{(Ｅ)−７−[４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−５−イル](３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩}；および、それらの製造方法は、最初にある特許文献中に記載されていることが知られる［特許文献１参照］。

市販（商標名：クレストール）の医薬組成物が、とりわけ下記の特許文献の明細書中に記載されていることもまた知られている［特許文献２〜４参照］。これらの記載によれば、ロスバスタチンを含有する安定な固体の医薬組成物の製造は、ｐＨ補助化合物を使用することによってだけ達成し得るのではなく、多価金属の無機塩の存在はまた、ラクトンおよび酸化分解生成物の生成を防止するのにも必要である。該医薬組成物において、多価金属（Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｆｅおよびそれらの組み合わせ）の無機塩は、安定化添加剤（例えば、メタケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸マグネシウム、および三塩基性リン酸アルミニウム）として使用される。市販（商標名：クレストール）の医薬組成物は、安定化剤として三塩基性リン酸カルシウムを含む。

ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター（通常別名、スタチン）の製剤化の問題を扱ったいくつかの特許出願および明細書が存在する。それら文献から、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、脂質低下薬物のうち、いくつかの化合物が該組成物のミクロ環境の性質、実際には光、熱および湿度に対して感受性であることが知られる。以下の特許明細書は、スタチン、とりわけロスバスタチンを含有する医薬組成物を記載する。

ある特許文献は、その医薬組成物の安定性がアミノ糖類（例えば、Ｎ−メチルグルコサミン）の添加によって供与される、スタチン含有の医薬組成物を記載する［特許文献５参照］。該記載によれば、無機アルカリ土類金属塩に対するアミノ糖類の利点は、それらが腸内の粘膜を刺激しないことである［特許文献５参照］。

ある特許文献は、有効成分としてスタチンを含有する遅延放出型医薬組成物（ここでは、該有効成分の胃中での放出および酸性条件下でのラクトン生成が特別なゲル構造および腸溶性剤形によって防止される）を記載する［特許文献６参照］。

ある特許文献は、マンニトールベースの顆粒剤（ここでは、有効成分のスタチンはＮａＯＨ溶液中に溶解され、そして該医薬剤形に顆粒化溶液と一緒に加えられる）を記載する［特許文献７参照］。

上述する当該分野における状況によれば、スタチン（本出願においては、ロスバスタチン）含有の安定な医薬組成物（これにより、製剤化が容易である）の製造に対する要求が存在する。

欧州特許第５２１４７１号明細書 国際公開第０１／５４６６８号明細書 国際公開第０１／５４６６９号明細書 米国特許第６,３１６,４６０号明細書 国際公開第０２／０８９７８８号明細書 国際公開第００／５３１７３号明細書 国際公開第０１／６２２３０号明細書

本発明の目的は、ロスバスタチンカルシウム含有の安定な医薬組成物（ここで、該医薬組成物の製造は簡便であり、そして製造した組成物は有効成分の用量依存的な投与が可能である）を開発することである。

我々の実験の間、驚くべきことに、適当な医薬組成物を、医薬的な賦形剤として水酸化マグネシウム、および／または酢酸カルシウム、またはグルコン酸カルシウム、またはグリセロリン酸カルシウム、または水酸化アルミニウムを用いることによって製造し得ることを見出した。このことに加えて、該医薬剤形の可能な組成物とは、それらが生成物ファミリーの用量依存性の製剤化にとって適当であるような様式で規定される。

本発明は、アモルファスのロスバスタチンカルシウム、安定化剤としての水酸化マグネシウム、および／または酢酸カルシウム、またはグルコン酸カルシウム、またはグリセロリン酸カルシウム、または水酸化アルミニウム、並びに１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含有する新規な医薬組成物に関する。

本発明によれば、該医薬組成物は、安定化添加剤として水酸化マグネシウムおよび／または酢酸カルシウムを含むことが好ましい。

本発明によれば、該医薬組成物は、医薬的に許容し得る賦形剤として希釈剤、および／または結合剤、および／または崩壊剤、および／または滑沢剤、および／またはフィルムコーティング物質、並びに適宜更なる賦形剤を含む。

該医薬組成物は、希釈剤としてのラクトースおよび／または微結晶性セルロース、結合剤としてのポビドン、崩壊剤としてのクロスポビドン、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。

該新規な医薬組成物はフィルムコーティングする。

本発明はまた、本発明の医薬組成物の製造のための方法に関するものであって、ここで該方法は、以下の工程：該有効成分および該賦形剤を篩いにかけ；該有効成分、該安定化添加剤、該希釈剤、該結合剤、該崩壊剤を混合し；該滑沢剤を該内部層に加え；該混合物を混合し；適宜更なる賦形剤を該混合物に加え；そして、圧縮して錠剤を得て；最終的に該錠剤をコーティグする、から構成される。

本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。

実施例１〜８
本発明の医薬組成物の安定性を証明するために、実施例１〜８のロスバスタチンカルシウム含有剤形（これは、異なる安定化添加物を等量用いて同一の製法によって製造した）の安定性を試験した。

応力−安定性の研究の間、該医薬組成物は７５℃で７日間保った。

上記組成物（実施例１〜８）は以下の方法によって製造した：
該有効成分および該賦形剤を篩いにかけ、該有効成分、上記安定化添加剤の１つ、該希釈剤、および該崩壊剤を混ぜ合わせた。次いで、該滑沢剤を内部層に加え、該混合物を混ぜ合わせそして圧縮して錠剤を得た。

該応力−安定性の研究の結果を表２中にまとめる。

組成物１〜８の応力−安定性の研究の結果によれば、本発明者らは、被験試料のなかでもとりわけ、安定化添加剤（例えば、水酸化マグネシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、および水酸化アルミニウム）を含有する試料の崩壊プロファイルが、安定化添加剤として三塩基性リン酸カルシウムを含有する市販品（クレストール）と同様であると言及することができる。従って、これらの組成物は、アモルファスのロスバスタチンカルシウムを含有する安定な医薬剤形を製造するのに適当である。

該結果によれば、酢酸マグネシウムおよびトロメタモール（これらは等量で使用する）は、アモルファスのロスバスタチンカルシウムを含有する医薬剤形を安定化するのに適当ではない。

以下の実施例は、該コーパス(corpus)組成物、および該用量依存性の生成物ファミリー（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇの活性）の製造を記載する。

実施例１３
本発明の錠剤の製造方法
実施例９〜１２の錠剤の製造は、以下の工程から構成される：
１．該賦形剤を篩いにかける。
２．該成分を２つの異なる方法によって均質化し得る。

２ａ．コンテナーブレンダー中で混合する。
該有効成分、および該内部層中の該賦形剤（ラクトース、微結晶性セルロース、水酸化マグネシウム、および／または酢酸カルシウム、クロスポビドン、および必要に応じてポビドン）を、２０ｒｐｍ（回転／分）の撹拌速度で５分間、均質化装置中で混合する。次いで、該外部層の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム）を該粉末混合物に加え、そして該粉末混合物を２０ｒｐｍの撹拌速度で２分間、該コンテナーブレンダー中で混ぜ合わせる。

２ｂ．高剪断ミキサー中で混ぜ合わせる。
該有効成分および該内部層中の該賦形剤（ラクトース、微結晶性セルロース、水酸化マグネシウム、および／または酢酸カルシウム、クロスポビドン、および必要に応じてポビドン）を、高剪断ミキサー中で２回に分けて（最初に３分間、次いで４分間）混ぜ合わせる。

設定値：
スターラー：３００ｒｐｍ
チョッパー：１０５０ｒｐｍ

次いで、該外部層の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム）を該粉末混合物に加え、そして該粉末混合物を高剪断ミキサー（スターラー：３００ｒｐｍ、チョッパー：１０５０ｒｐｍ）中、またはコンテナーブレンダー（２０ｒｐｍの撹拌速度）中で、更に２分間撹拌する。

３．該外部層と合わせて均質化した該粉末混合物を回転用錠剤圧縮機中で圧縮して、錠剤を得る。

実施例１４
フィルムコーティング錠剤（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇ）の製造
実施例９〜１２のコア錠剤を、オパドライＩＩ ホワイト８５Ｆ１８４２２の水溶液を用いてフィルムコーティングする。

該コーティングの量は、個々のコーパスの量の〜３％である。

Claims (11)

1. 安定化添加剤として水酸化マグネシウム、および／または酢酸カルシウム、またはグルコン酸カルシウム、またはグリセロリン酸カルシウム、または水酸化アルミニウム、並びに１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする、アモルファスのロスバスタチンカルシウムを含有する新規な医薬組成物。
2. 安定化添加剤として水酸化マグネシウムおよび／または酢酸カルシウムを含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
3. 該組成物の総重量基準で２．５〜２５ｗ％の量で安定化添加剤を含有することを特徴とする、請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 医薬的に許容し得る賦形剤として希釈剤、および／または結合剤、および／または崩壊剤、および／または滑沢剤、および／またはフィルムコーティング物質、並びに適宜更なる賦形剤を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
5. 希釈剤としてラクトースおよび／または微結晶性セルロースを含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
6. 結合剤としてポビドンを含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
7. 崩壊剤としてクロスポビドンを含有することを特徴する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
8. 滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
9. フィルムコーティング物質を含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
10. ｉ）有効成分、安定化添加剤および／または安定化添加剤、および賦形剤を篩いにかけ；
    ｉｉ）有効成分、安定化添加剤および／または安定化添加剤、希釈剤、結合剤、および崩壊剤を均質化し；
    ｉｉｉ）滑沢剤を内部層に加え；
    ｉｖ）該混合物を混ぜ合わせ；
    ｖ）適宜、該混合物に更なる賦形剤を加えそして圧縮して錠剤とし；最後に、
    ｖｉ）該錠剤をフィルムコーティングする、
    ことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法。
11. 上記工程ｉ）において、組成物の総重量基準で２．５〜２５ｗ％の量で安定化添加剤を加えることを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。