PT2063868E - Composições farmacêuticas contendo rosuvastatina de cálcio - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO ROSUVASTATINA DE CÁLCIO" A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica contendo rosuvastatina de cálcio como ingrediente activo e hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio ou gluconato de cálcio ou glicerofosfato de cálcio ou hidróxido de alumínio como agente estabilizador e a um processo para a sua produção. É sabido que a rosuvastatina {sal de cálcio do ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il](3R,5S)3,5-di-hidroxi-hept-6-enóico} como ingrediente activo e o processo para a sua síntese foi descrito pela primeira vez na patente EP 521471.
Também é sabido que a composição farmacêutica comercializada (com a marca registada Crestor) está descrita, entre outras, nas descrições de patentes WO 01/54668, WO 01/54669 ou US 6316460. De acordo com estas descrições, o fabrico de uma composição farmacêutica sólida estável contendo rosuvastatina não pode ser realizado utilizando só compostos adjuvantes de pH, sendo também necessária a presença de sais inorgânicos de metais multivalentes para impedir a formação de lactona e produtos de decomposição por oxidação. Na composição farmacêutica, sais inorgânicos de metais polivalentes (Ca, Mg, Zn, Al, Fe e as suas combinações) são utilizados como aditivos de estabilização, tais como alumínio, metassilicato de magnésio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de magnésio tribásico e 1 fosfato de alumínio tribásico. A composição farmacêutica comercializada (com a marca registada Crestor) contém fosfato de cálcio tribásico como agente de estabilização.
Existem vários pedidos e descrições de patentes que tratam dos problemas de formulação de inibidores de HMG-CoA redutase, nomeadamente estatinas, em geral. É sabido da literatura que entre fármacos inibidores de HMG-CoA redutase, que reduzem o nível de lípidos, vários compostos são sensíveis às propriedades do micro ambiente de composição, de facto à luz, ao calor e humidade. As seguintes descrições de patentes descrevem composições farmacêuticas que contêm estatinas, entre outras rosuvastatina. 0 documento WO 02/089788 descreve composições farmacêuticas contendo estatina cuja estabilidade é proporcionada pela adição de aminoaçúcares (por exemplo N-metil-glucosamina). De acordo com a descrição, a vantagem dos aminoaçúcares em relação a sais de metais alcalino-terrosos inorgânicos é que não irritam a mucosa nos intestinos. O documento WO 00/53173 descreve composições farmacêuticas de libertação retardada contendo estatinas como ingredientes activos, em que a libertação do ingrediente activo no estômago e a formação de lactona em condições acídicas são impedidas pela estrutura de gel especial e forma de dosagem revestida entericamente. O documento WO 01/62230 descreve um granulado à base de manitol, em que o ingrediente activo, estatinas, é dissolvido em solução de NaOH e é adicionado em conjunto com a solução de granulação à forma de dosagem farmacêutica. 2
De acordo com o estado da técnica acima mencionado existe necessidade de produção de composições farmacêuticas estáveis contendo estatinas - no presente caso, rosuvastatina - que sejam fáceis de formular. 0 objectivo da presente invenção é desenvolver uma composição farmacêutica estável contendo rosuvastatina de cálcio, cujo fabrico seja simples e em que as composições elaboradas possibilitem a dosagem proporcional à dose do ingrediente activo.
Durante as experiências realizadas verificou-se surpreendentemente que pode ser produzida uma composição farmacêutica estável por utilização de hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio ou gluconato de cálcio ou glicerofosfato de cálcio ou hidróxido de alumínio como excipientes farmacêuticos. Além disso, as possíveis composições das formas de dosagem farmacêutica são definidas de tal forma que são adequadas para a formulação proporcional à dose da família de produtos. A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica contendo rosuvastatina de cálcio amorfa e hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio ou gluconato de cálcio ou glicerofosfato de cálcio ou hidróxido de alumínio como estabilizador e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica contém, de um modo preferido, hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio como aditivo estabilizador. 3
De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica contém diluente e/ou aglutinante e/ou desintegrante e/ou lubrificante e/ou materiais de revestimento com película como excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, em determinados casos, excipientes adicionais. A composição farmacêutica contém lactose e/ou celulose microcristalina como diluente, povidona como aglutinante, crospovidona como desintegrante e estearato de magnésio como lubrificante. A nova composição farmacêutica está revestida com película. A presente invenção refere-se também ao processo para a produção da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, que consiste nos seguintes passos: peneiração do ingrediente activo e dos excipientes, mistura do ingrediente activo, aditivo estabilizador, diluente, aglutinante, desintegrante, adição do lubrificante à fase interna, envolvimento da mistura, em determinados casos com adição de excipientes adicionais à mistura e compressão em comprimidos, e finalmente revestimento dos comprimidos. A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes. 4
Exemplos :
Exemplos 1-8:
De modo a provar a estabilidade das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção foi examinada a estabilidade de formas de dosagem contendo rosuvastatina de cálcio dos exemplos 1-8, que foram produzidas pelo mesmo processo utilizando diferentes aditivos estabilizadores em quantidades iguais.
Durante o estudo de estabilidade ao stresse, as composiçoes farmacêuticas foram mantidas a 75 °C durante 7 dias.
Tabela 1.
Composição da forma de dosagem farmacêutica dos Exemplos 1-8 Componentes Ccmposições dos Exenplos (% p/p) 1 2 3 4 5 6 7 8 Rosuvastatina de cálcio 6,93 6,93 6,93 6,93 6,93 6,93 6,93 6,93 Crospovidona 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Lactose 45,00 45,00 45,00 45,00 45,00 45,00 45,00 45,00 Celulose microcristalina 17,00 17,00 17,00 17,00 17,00 17,00 17,00 17,00 Estearato de magnésio 1,07 1,07 1,07 1,07 1,07 1,07 1,07 1,07 Fosfato de cálcio tribásico (ver: pat. US 6316460 como aditivo estabilizador de referência) 25,00 Hidróxido de magnésio - 25,00 - - - - - - Acetato de cálcio - - 25,00 - - - - - Trometamol - - - 25,00 - - - Gluconato de cálcio - - - - 25,00 - - - Glicerofosfato de cálcio - - - - - 25,00 - - Acetato de magnésio - - - - - - 25,00 - Hidróxido de alumínio - - - - - - - 25,00 5
As composições acima (Exemplo 1-8) foram produzidas da seguinte forma: 0 ingrediente activo e os excipientes foram peneirados, o ingrediente activo, um dos aditivos estabilizadores acima, o diluente e o desintegrante foram misturados. Adicionou-se então o lubrificante à fase interna, a mistura foi misturada e submetida a compressão para formar comprimidos.
Os resultados do estudo de estabilidade ao stresse estão sumariados na Tabela 2.
Tabela 2.
Resultados das experiências de estabilidade das composições 1 -8 Resultados a 75 °C durante 7 dias Exenplo/estabilizador Produto de degradação total (%) Produto lactona (%) Exemplo 1/fosfato de cálcio tribásico 0,5 0,3 Exemplo 2/hidróxido de magnésio 0,3 0,2 Exemplo 3/acetato de cálcio 0,1 0,1 Exemplo 4/trometamol >30 16,6 Exemplo 5/gluconato de cálcio 0,7 0,4 Exemplo 6/glicerofosfato de cálcio 0,2 0,1 Exemplo 7/acetato de magnésio >30 26,0 Exemplo 8/hidróxido de alumínio 1,2 0,5
De acordo com os resultados do estudo de estabilidade ao stresse das composições 1-8 pode afirmar-se que, de entre as amostras examinadas, o perfil de degradação das amostras contendo aditivos estabilizadores, tais como hidróxido de magnésio, acetato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato 6 de cálcio e hidróxido de alumínio, era semelhante ao do produto comercial (Crestor) contendo fosfato de cálcio tribásico como aditivo estabilizador. Por conseguinte, estas composições são adequadas para a produção de formas de dosagem farmacêuticas estáveis contendo rosuvastatina de cálcio amorfa.
De acordo com os resultados, o acetato de magnésio e o trometamol utilizados em quantidades iguais não são adequados para estabilizar a forma de dosagem farmacêutica contendo rosuvastatina de cálcio amorfa.
Os exemplos seguintes descrevem os componentes da composição e a produção da família de produtos proporcionais à dose (actividade de 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg):
Exemplo 9
Componentes da composição Proporção (% p/p) na composição Rosuvastatina de cálcio 6,93 Lactose 58,00 Celulose microcristalina 28,74 Hidróxido de magnésio 5,00 Crospovidona 0,33 Estearato de magnésio 1,00 7
Exemplo 10
Conponentes da ccnposição Proporção (% p/p) na ccnposição Rosuvastatina de cálcio 6,93 Lactose 55,00 Celulose microcristalina 27,07 Acetato de cálcio 5,00 Crospovidona 5,00 Estearato de magnésio 1,00
Exemplo 11
Conponentes da ccnposição Proporção (% p/p) na ccnposição Rosuvastatina de cálcio 6,93 Lactose 54,00 Celulose microcristalina 26,57 Hidróxido de magnésio 5,00 Crospovidona 5,00 Povidona 1,50 Estearato de magnésio 1,00
Exemplo 12
Conponentes da ccnposição Proporção (% p/p) na conposição Rosuvastatina de cálcio 6,93 Lactose 55,55 Celulose microcristalina 29,02 Hidróxido de magnésio 2,50 Acetato de cálcio 2,50 Crospovidona 2,50 Estearato de magnésio 1,00 8
Exemplo 13
Processo para a produção dos comprimidos de acordo com a presente invenção A produção dos comprimidos dos Exemplos 9-12 consiste nos seguintes passos: 1. Os excipientes são peneirados. 2. Os ingredientes podem ser homogeneizados por dois métodos diferentes: 2a. Mistura em recipiente misturador: 0 ingrediente activo e os excipientes da fase interna (lactose, celulose microcristalina, hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio, crospovidona e, em caso de necessidade, povidona) são misturados no equipamento de homogeneização com uma velocidade de agitação de 20 rpm (rotações/minuto) durante 5 minutos. Em seguida, o excipiente da fase externa, estearato de magnésio, é adicionado à mistura de pós e a mistura de pós é misturada no recipiente misturador com uma velocidade de agitação de 20 rpm durante 2 minutos. 2b. Mistura em misturador de alto cisalhamento: O ingrediente activo e os excipientes da fase interna (lactose, celulose microcristalina, hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio, 9 crospovidona e, em caso de necessidade, povidona) são misturados em duas porções no misturador de alto cisalhamento, primeiro durante 3 minutos, depois durante 4 minutos.
Valores de regulação:
Agitador: 300 rpm Cortador: 1050 rpm
Em seguida, o excipiente da fase externa, estearato de magnésio, é adicionado à mistura de pós e a mistura de pós é misturada num misturador de alto cisalhamento (agitador: 300 rpm, cortador: 1050 rpm) ou no recipiente misturador (com velocidade de agitação de 20 rpm) durante mais 2 minutos. 3. A mistura de pós homogeneizada com a fase externa é submetida a compressão para formar comprimidos numa máquina de prensagem de comprimidos rotativa.
Exemplo 14
Produção de comprimidos revestidos com película (5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg)
Os comprimidos com núcleos dos Exemplos 9-12 são revestidos com película com uma solução aquosa de Opadry II white, 85F18422. 10 A quantidade do revestimento é ~3% da das composições individuais.
Lisboa, 16 de Dezembro de 2010 11
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Nova composição farmacêutica contendo rosuvastatina de cálcio amorfa, caracterizada por conter hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio ou gluconato de cálcio ou glicerofosfato de cálcio ou hidróxido de aluminio como aditivo estabilizador e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter hidróxido de magnésio e/ou acetato de cálcio como aditivo estabilizador.
- 3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por conter diluente e/ou aglutinante e/ou desintegrante e/ou lubrificante e/ou materiais de revestimento com pelicula como excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, em determinados casos, excipientes adicionais.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizada por conter lactose e/ou celulose microcristalina como diluente.
- 5. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizada por conter povidona como aglutinante.
- 6. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizada por conter crospovidona como desintegrante. 1
- 7. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-6, caracterizada por conter estearato de magnésio como lubrificante.
- 8. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-7, caracterizada por conter um revestimento de pelicula.
- 9. Processo para a produção da composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-8, caracterizado por i) peneiração do ingrediente activo, aditivo estabilizador e/ou aditivos estabilizadores e os excipientes, ii) homogeneização do ingrediente activo, aditivo estabilizador e/ou aditivos estabilizadores, diluente, aglutinante e desintegrante, iii) adição do lubrificante à fase interna, iv) envolvimento da mistura, v) em determinados casos, adição de excipientes adicionais à mistura e a prensagem em comprimidos, finalmente vi) revestimento dos comprimidos com pelicula. Lisboa, 16 de Dezembro de 2010 2
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