SK280295B6 - Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním o - Google Patents

Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním o Download PDF

Info

Publication number
SK280295B6
SK280295B6 SK922-93A SK92293A SK280295B6 SK 280295 B6 SK280295 B6 SK 280295B6 SK 92293 A SK92293 A SK 92293A SK 280295 B6 SK280295 B6 SK 280295B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxycodone
oxy
hours
tablets
controlled release
Prior art date
Application number
SK922-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK92293A3 (en
Inventor
Benjamin Oshlack
Mark Chasin
John J. Minogue
Robert F. Kaiko
Original Assignee
Euroceltique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25178688&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280295(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euroceltique filed Critical Euroceltique
Publication of SK92293A3 publication Critical patent/SK92293A3/sk
Publication of SK280295B6 publication Critical patent/SK280295B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Measuring Fluid Pressure (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom oxykodónu s riadeným uvoľňovaním účinnej látky, ide najmä o tuhý prostriedok, napríklad tabletu.
Doterajší stav techniky
Súhrnné práce, týkajúce sa denných dávok opioidných analgetík, uvádzajú, že sa denná dávka, ktorá je potrebná na potlačenie bolesti u približne 90 % chorých, môže pohybovať až do osemnásobku bežne podávanej dávky. Toto výnimočne široké rozmedzie vhodných dávok je príčinou, že zistenie skutočne účinnej dávky je veľmi náročné na čas, okrem toho môže dôjsť k tomu, že chorý zostáva bez pomoci a bez skutočného potlačenia bolestivých pocitov po neprijateľne dlhý čas.
Pri potláčaní bolesti podávaním opioidných analgetík je dlho všeobecne pozorované a opisované, že existuje podstatná variácia medzi jednotlivými chorými, pokiaľ ide o odpoveď na tú istú dávku určitého lieku a z tohto dôvodu existuje veľká variabilita medzi chorými, pokiaľ ide o dávky opioidných analgetík, ktoré sú potrebné na potlačenie bolesti bez neprijateľných vedľajších účinkov. Táto skutočnosť vyžaduje veľké úsilie zo strany klinických pracovníkov tak, aby bolo možné stanoviť príslušnú dávku pre každého jednotlivého chorého titráciou, náročnou na čas, pri ktorej sa starostlivo hodnotia tak liečebné, ako aj vedľajšie účinky a dávka sa upravuje v priebehu celého radu dní a niekedy ešte dlhšie a to tak dlho, až sa stanoví skutočne vhodná dávka. V publikácii Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain v 3. vydaní, ide o publikáciu spoločnosti Američan Pain Society, sa vysvetľuje, že by malo byť dbané na skutočnosť, že sa optimálna analgetická dávka veľmi mení u jednotlivých chorých. Štúdie preukázali, že vo všetkých vekových skupinách existuje vysoká variabilita v dávkach opioidných látok, ktoré sú potrebné na dosiahnutie úľavy u chorých, ktorým tieto látky ešte neboli podávané, a to pri rovnakých chirurgických zákrokoch. Táto vysoká variabilita núti lekára k predpisom analgetických dávok, ktoré v sebe ešte zahrňujú možnosť dávku doplniť, a tiež použitie väčších vnútrožilových dávok alebo infúzií na dosiahnutie rýchlej úľavy pri veľkých bolestiach...
Je nutné každé analgetikum podávať najprv tak, že sa požadovaná dávka titruje a až v prípade neúspechu sa prejde na inú účinnú látku.
Bolo by teda potrebné nájsť opioidné analgetikum, ktoré by bolo schopné dostatočne potláčať bolesť pri možnosti použitia podstatne užšieho rozmedzia denných dávok, čím by bolo možné podstatne zlepšiť účinnosť potlačenia bolesti a kvalitu liečenia.
Už skôr bolo opísané, že ťarmaceutickc prostriedky, obsahujúce opioidné analgetické látky, napríklad morím, hydromorfón alebo soli týchto látok, je možné pripraviť použitím vhodnej matrice ako prostriedky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky. Napríklad v US patentovom spise č. 4 990 341 (Goldie, Euroceltique) sa opisuje prostriedok s obsahom hydromorfónu, v ktorom je rýchlosť rozpustenia liekovej formy in vitro pri meraní postupom podľa US liekopisu pri 100 otáčkach za minútu v 900 ml vodného pufra s pH v rozmedzí 1,6 až 2,7 pri teplote 37 °C v rozmedzí 12,5 až 52,5 % hmotnostných hydromorfónu po 1 hodine a 25 a 55 % hmotnostných po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostných po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostných po 6 hodinách.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť postup, ktorým by bolo možné podstatne zlepšiť účinnosť a kvalitu postupov na potlačenie bolesti.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť farmaceutický prostriedok s obsahom opioidného analgetika, čím by bolo možné dosiahnuť uvedený účinok.
Vynález si ďalej kladie za úlohu navrhnúť spôsob spracovania farmaceutického prostriedku tak, aby bolo možné zmenšiť rozmedzie denných dávok, ktoré je zatiaľ pri potlačovaní bolesti u približne 90 % chorých až osemnásobkom najnižšej účinnej dávky.
Vynález sa kladie za úlohu navrhnúť taký spôsob spracovania účinnej látky, ktorým by bolo možné podstatne znížiť variabilnosť vo veľkosti denných dávok, nutných na potlačenie bolesti, a to v podstate u všetkých chorých.
Uvedenými spôsobmi by malo byť možné podstatne znížiť časové aj iné náklady na titráciu dávky u chorých, u ktorých je nutné potlačovať bolesť podávaním analgetík opioidnej povahy.
Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním opioidnej látky by teda mal mať podstatne nižšiu variáciu, pokiaľ ide o dávky opioidného analgetika, ktoré sú potrebné na potlačenie bolesti bez výskytu nežiaducich vedľajších účinkov.
Metóda, ktorá je použitá na stanovenie uvoľňovania podielu účinnej látky v určitom časovom období, bola opísaná v US liekopise XXII (1990).
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky doterajšieho stavu techniky sú odstránené farmaceutickým prostriedkom s riadeným uvoľňovaním oxykodónu zabezpečujúcim efektívne zvládanie bolesti na perorálne podanie pacientovi každých 12 hodín, ktorého podstatou je, že obsahuje 10 až 160 mg oxykodónu, ako hydrochloridovú soľ alebo jeho soľ a zložku zabezpečujúcu riadené uvoľňovanie vybranú zo skupiny pozostávajúcej z hydrofilných polymérov, hydrofóbnych polymérov, stráviteľných substituovaných alebo nesubstituovaných uhľovodíkov s 8 až 50 atómami uhlíka, polyalkylénové glykoly, akrylovú živicu alebo ich zmes.
Podľa výhodného uskutočnenia farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu obsahuje analgeticky účinné množstvo guľovitých častíc obsahujúcich oxykodón alebo jeho soľ a činidlo na vytváranie týchto guľovitých častíc alebo akrylový polymér, alebo kopolymér, alebo ich kombináciu, v takom množstve, že obsah oxykodónu v dávke zmesi je 10 až 160 mg, a povlak vo forme filmu, obsahujúci zložku zabezpečujúcu riadené uvoľňovanie.
Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu môže obsahovať povlak vo forme filmu, ktorý obsahuje vo vode nerozpustnú zložku vybranú zo skupiny šelak, zeín, vo vode nerozpustná celulóza alebo polymetakrylát.
Podľa jedného uskutočnenia farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu je vytvorený tak, že oxykodón a zložka zabezpečujúca riadené uvoľňovanie môžu byť obsiahnuté v matrixe.
Podľa ďalšieho uskutočnenia, oxykodón môže byť obsiahnutý v matrixe s normálnym uvoľňovaním a zložka zabezpečujúca riadené uvoľňovanie môže byť vo forme filmu ako povlak matrixu.
Matrix môže obsahovať inertné rozpúšťadlo.
Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa vynálezu môže obsahovať rôzne exci pienty. Podľa výhodného uskutočnenia farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu môže obsahovať ako zložku zabezpečujúcu riadené uvoľňovanie akrylovú živicu.
Farmaceutický prostriedok s obsahom oxykodónu s riadeným uvoľňovaním účinnej látky v tuhej forme môže obsahovať 10 až 40 mg oxykodónu alebo jeho soli v matrici, pričom rýchlosť rozpustenia liekovej formy in vitro pri meraní postupom podľa US liekopisu pri 100 otáčkach za minútu v 900 ml vodného pufra s pH 1,6 až 7,2 pri teplote 37 °C je 12,5 až 42,5 % hmotnostných oxykodónu po 1 hodine, 25 až 56 % hmotnostných oxykodónu po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostných oxykodónu po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostných oxykodónu po 6 hodinách, rýchlosť uvoľnenia in vitro je v podstate nezávislá od pH a najvyššia koncentrácia oxykodónu v krvnej plazme in vitro je 2 až 4,5 hodiny po podaní tejto liekovej formy.
Pod pojmom v podstate nezávislý od pH” sa rozumie, že v akomkoľvek danom časovom období je rozdiel medzi množstvom oxykodónu, uvoľneným napríklad pri pH 1,6 a množstvom, uvoľneným pri akomkoľvek inom pH, napríklad 7,2, meraný uvedeným spôsobom, 10 % hmotnostných alebo menej. Uvoľnené množstvá sú vo všetkých prípadoch priemerom hodnôt, získaných pri aspoň troch pokusoch.
Použitím farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je možné podstatne znížiť rozmedzie denných dávok, nutných na potlačenie bolesti u približne 90 % chorých tak, že sa podá lieková forma, obsahujúca 10 až 40 mg oxykodónu alebo jeho soli, ktorá zaistí strednú maximálnu koncentráciu oxykodónu v plazme v rozmedzí 6 až 60 ng/ml 2 až 4,5 hodiny po podaní a strednú minimálnu koncentráciu oxykodónu plazmy 3 až 30 ng/ml 10 až 14 hodín po opakovanom podaní každých 12 hodín pri ustálenom stave.
Použitím farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je možné podstatne znížiť rozmedzie denných dávok, nutných na potlačenie bolesti v podstate u všetkých chorých tak, že sa chorým podáva tuhý farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním účinnej látky, obsahujúci až 160 mg oxykodónu alebo jeho solí, ktorý zaistí strednú maximálnu koncentráciu oxykodónu v plazme až 240 ng/ml v čase 2 až 4,5 hodiny po podaní a strednú minimálnu koncentráciu oxykodónu v plazme až 120 ng/ml počas 10 až 14 hodín po opakovanom podaní a 12h pri ustálenom stave chorého.
Podstatu vynálezu tvorí taktiež lieková forma s obsahom oxykodónu s riadeným uvoľňovaním tejto látky, obsahujúca 10 až 40 mg oxykodónu alebo jeho soli, táto lieková forma zaistí strednú maximálnu koncentráciu oxykodónu v krvnej plazme v rozmedzí 6 až 60 ng/ml v čase 2 až 4,5 hodiny po podaní a strednú minimálnu koncentráciu oxykodónu v krvnej plazme 3 až 30 ng/ml v čase 10 až 14 hodín po podaní pri opakovanom podaní a 12h pri ustálenom stave chorého.
Podstatu vynálezu ďalej tvorí lieková forma s obsahom oxykodónu s riadeným uvoľňovaním tejto látky, obsahujúca až 160 mg oxykodónu alebo jeho soli, pri podaní tejto liekovej formy, je možné dosiahnuť strednú maximálnu koncentráciu oxykodónu v krvnej plazme až 240 ng/ml počas 2 až 4,5 hodín po podaní a strednú minimálnu koncentráciu oxykodónu v krvnej plazme až 120 ng/ml počas 10 až 14 hodín po opakovanom podaní a 12h pri ustálenom stave chorého.
Bolo neočakávane zistené, že farmaceutický prostriedok podľa vynálezu s riadeným uvoľňovaním oxykodónu môže prijateľným spôsobom potlačovať bolesť použitím podstatne užšieho rozmedzia (10 až 40 mg každých 12 hodín) u približne 90 % chorých. Toto zistenie je v ostrom kontraste s približne osemnásobným rozmedzím, ktoré je všeobecne potrebné pri podávaní opioidných analgetík u približne 90 % chorých.
Použitie približne 10 až 40 mg prostriedku s riadeným uvoľňovaním oxykodónu každých 12 hodín na potlačenie bolesti u približne 90 % chorých pri stredne silných až silných bolestiach je príkladom zvláštneho významu prostriedku podľa vynálezu. Je nutné uviesť, že i u zostávajúcich 10 % chorých je možné úspešne potlačiť bolesť pri podaní prostriedku podľa vynálezu s riadeným uvoľňovaním oxykodónu pri užšom rozmedzí dávok, než pri použití iných podobných analgetík. V podstate všetkých zostávajúcich 10 % chorých, ktorým nestačí podanie prostriedku s obsahom 10 až 40 mg oxykodónu každých 12 hodín, je možné uspokojiť podaním dávok vyšších než 40 mg každých 12 hodín a to až 160 mg každých 12 hodín, pričom je možné použiť napríklad násobky, ako 10, 20, 40, 80 a 160 mg alebo kombinácie týchto dávok. Použitím iných podobných analgetík, napríklad morfolínu by bolo nutné použiť ešte širšie množstvá dávok na potlačenie bolesti u zostávajúcich 10 % chorých. Bolo napríklad pozorované, že denné dávky perorálne podávaného morfolínu sa môžu pohybovať v rozmedzí 1 g až viacej než 20 g. Podobné dávky boli pozorované tiež v prípade perorálneho podania hydromorfónu.
Morfín, ktorý je považovaný za prototyp opioidných analgetík, bol spracovaný na farmaceutické prostriedky s riadeným uvoľňovaním, určené na podávanie každých 12 hodín (napríklad tablety MS ContinR, Purdue Pharma,
L.P.). Prostriedok podľa vynálezu s obsahom oxykodónu a uvedený prostriedok s obsahom morfolínu boli podávané každých 12 hodín. Oba prostriedky majú kvalitatívne porovnateľné klinicky farmakokinetické vlastnosti, no prostriedok s obsahom oxykodónu podľa vynálezu je možné podávať v množstve, rovnom približne 1/2 rozmedzia dávky v porovnaní s uvedeným prostriedkom, obsahujúcim morfín, v obidvoch prípadoch sa dosiahne potlačenie bolestivých pocitov u 90 % chorých.
Opakované pokusy s použitím farmakologických prostriedkov s riadeným uvoľňovaním oxykodónu každých 12 hodín a s obsahom oxykodónu bez riadeného uvoľnenia každých 6 hodín pri rovnakých dávkach viedli k porovnateľne rovnakému vstrebávanému množstvu a tiež k dosiahnutiu porovnateľných maximálnych a minimálnych koncentrácií v krvnej plazme. Pri použití farmaceutického prostriedku s riadeným uvoľňovaním oxykodónu sa dosahuje maximálna koncentrácia v plazme v čase približne 2 až 4,5 hodiny po perorálnom podaní, no po podaní farmaceutického prostriedku s okamžitým uvoľňovaním celého množstva účinnej látky je maximálna koncentrácia tejto látky v krvnej plazme dosiahnutá približne po 1 hodine. Podobne boli uskutočnené tiež štúdie s opakovanými dávkami prostriedku MS ContinR s obsahom morfmu a prostriedkami s okamžitým uvoľňovaním morflnu, čím boli dosiahnuté relatívne porovnateľné výsledky ako pri uvedených pokusoch s dvoma rôznymi prostriedkami s obsahom oxykodónu.
Neexistujú žiadne podstatné odchýlky od paralelného priebehu kriviek závislosti odpovedí od dávky pre oxykodón v liekovej forme s riadeným uvoľňovaním podľa vynálezu, pre oxykodón v perorálnej liekovej forme alebo oxykodón vo forme na parenterálne podanie v porovnaní s ďalšími opioidmi pri perorálnom alebo parenterálnom podaní. Tieto štúdie boli napríklad opísané v publikácii Beaver a ďalší, Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine, J.
Pharmacol. and Exp. Ther., zv. 207, č. 1, str. 101 až 108. Opisujú sa porovnateľné sklony kriviek závislosti v odpovedi od dávky pre parenterálne podaný oxykodón v porovnaní s parenterálne podaným morfinom a tiež porovnateľné sklony závislosti od dávky pre oxykodón, podaný perorálne a parenterálne.
Pri súhrnom skúmaní závislosti odpovedí od dávky a pri skúmaní relatívnej činnosti opioidných analgetík, ako oxykodónu, morfínu, hydromorfónu, levorfanolu, metadonu, meperidínu a heroínu, nebolo možné pozorovať žiadnu významnú odchýlku paralelného priebehu kriviek závislosti odpovedí od dávky pre tieto látky. Tento paralelný priebeh je taký zrejmý, že sa stal základným princípom na stanovenie relatívneho analgetického účinku pre jednotlivé dávky, bežne používaným pri prechode chorých z jednej z uvedených látok na druhú. Ak by uvedené krivky závislosti účinku od dávky nemali rovnobežný priebeh, nebolo by možné počítať s možnosťou uvedených prevodných faktorov v širokom rozmedzí dávok pri zámene týchto látok medzi sebou.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu s riadeným uvoľňovaním oxykodónu s obsahom oxykodónu 10 až 40 mg, podávaný každých 12 hodín na potlačenie bolesti u približne 90 % chorých so stredne silnou alebo silnou bolesťou, predstavuje závažné zlepšenie v porovnaní s ďalšími opioidnými analgetikami, pri ktorých je nutné použiť dvojnásobné dávky. Uvedeným spôsobom je možné znížiť časové náklady, najmä je možné ušetriť čas lekárov a ošetrujúceho personálu v priebehu titrácie a skrátiť čas, keď musí chorý znášať neprijateľnú bolesť v priebehu tejto titrácie.
Je ďalej klinicky významné, že dávka približne 80 mg oxykodónu vo forme s riadeným uvoľňovaním, podaná každých 12 hodín, zaistí prijateľné potlačenie bolesti napríklad u približne 90 % chorých so stredne silnou až silnou bolesťou a dávka 160 mg oxykodónu vo forme s riadeným uvoľňovaním, podaná každých 12 hodín, zaistí potlačenie bolesti u približne všetkých chorých so stredne silnou až silnou bolesťou.
Aby bolo možné pripraviť liekovú formu s riadeným uvoľňovaním účinnej látky s účinkom, trvajúcim aspoň 12 hodín, je vo farmácii obvyklé, že sa pripraví lieková forma, použitím ktorej je možné dosiahnuť maximálnu koncentráciu účinnej látky v plazme v rozmedzí približne 4 až 8 hodín po podaní jednotlivej dávky. Teraz však bolo neočakávane zistené, že v prípade oxykodónu zaistí maximálna koncentrácia oxykodónu v krvnej plazme po 2 až 4,5 hodinách po podaní úľavu od bolestí aspoň na 12 hodín, a čo je veľmi prekvapujúce, táto úľava je väčšia než úľava, ktorú je možné dosiahnuť použitím farmaceutických prostriedkov, pri ktorých sa dosiahne najvyššia koncentrácia oxykodónu v krvnej plazme do 2 hodín po podaní.
Ďalšia výhoda farmaceutického prostriedku podľa vynálezu s obsahom oxykodónu, uvoľneného rýchlosťou, v podstate nezávislou od pH, je skutočnosť, že nemôže dôjsť k rozdielom v uvoľnení tejto látky v priebehu času po perorálnom podaní. Inak uvedené, oxykodón je uvoľňovaný rovnomerne priechodom celou zažívacou sústavou.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu na perorálne podanie môže mať napríklad formu granulátu, perličiek alebo peliet v kapsule alebo môže mať akúkoľvek inú vhodnú tuhú formu. Výhodnou formou na perorálne podanie je však tableta.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje v jednotlivej dávke 1 až 500, najmä 10 až 160 mg oxykodónhydrochloridu. Táto lieková forma môže tiež obsahovať moláme ekvivalentné množstvo niektorej inej soli oxykodónu alebo voľného oxykodónu.
Použitá matrica by mala umožniť in vitro rýchlosť rozpustenia v pomerne úzkom rozmedzí vo forme, ktorá je nezávislá od pH. Výhodne by malo ísť o matricu na riadené uvoľnenie, i keď je možné použiť tiež matricu na bežné uvoľnenie, vybavenú povlakom, ktorý riadi uvoľnenie účinnej látky. Vhodnými matricami na toto použitie sú napríklad:
a) Hydrofilné polyméry, napríklad gumy, étery celulózy, akrylové gumy a materiály, odvodené od bielkovín. Z týchto polymérov sú výhodné najmä étery celulózy, zvlášť hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Lieková forma na perorálne podanie môže obsahovať 1 až 80 % hmotnostných aspoň jedného hydrofilného alebo hydrofóbneho polyméru.
b) Použiteľné substituované alebo nesubstituované uhľovodíky s dlhým reťazcom s 8 až 50, zvlášť 12 až 40 atómami uhlíka, ako nasýtené alifatické kyseliny alebo alkoholy, glycerylestery týchto kyselín, minerálne a rastlinné oleje a vosky. Výhodné sú uhľovodíky s teplotou topenia v rozmedzí 25 až 90 °C. Z týchto uhľovodíkových materiálov s dlhým reťazcom sú výhodné najmä nasýtené alifatické alkoholy. Lieková forma na perorálne podanie môže obsahovať až 60 % hmotnostných aspoň jedného požívateľného uhľovodíka s dlhým reťazcom.
c) Polyalkylénglykoly. Lieková forma na perorálne podanie môže obsahovať až 60 % hmotnostných aspoň jedného polyalkylénglykolu.
Zvlášť vhodná matrica napríklad obsahuje aspoň jednu vo vode rozpustnú hydroxyalkylcelulózu, aspoň jeden alifatický alkohol s 12 až 36, výhodne 14 až 22 atómami uhlíka a poprípade aspoň polyalkylénglykol.
Použitou hydroxyalkylcelulózou je výhodne hydroxyalkylcelulóza s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka, ako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a zvlášť hydroxyetylcelulóza. Množstvo tejto látky v liekovej forme na perorálne podanie je možné stanoviť okrem iného na základe požadovanej rýchlosti uvoľnenia oxykodónu. Obvykle obsahuje lieková forma na perorálne podanie 5 až
25. výhodne 6,25 až 15 % hmotnostných aspoň jednej hydroxyalkylcelulózy.
Použitým alifatickým alkoholom môže byť napríklad laurylalkohol, myristylalkohol alebo stearylalkohol. Vo zvlášť výhodnom realizovaní liekovej formy na perorálne podanie podľa vynálezu sa použije aspoň jeden alifatický alkohol, ako cetylalkohol alebo cetostearylalkohol. Množstvo použitého alifatického alkoholu v liekovej forme na perorálne podanie je možné, rovnako ako je uvedené, stanoviť na základe požadovanej rýchlosti uvoľnenia oxykodónu. Množstvo alifatického alkoholu bude záležať tiež od toho, či je v liekovej forme na perorálne podanie prítomný aspoň jeden polyalkylénglykol. V prípade, že polyalkylénglykol v liekovej forme nie je obsiahnutý, bude lieková forma na perorálne podanie výhodne obsahovať 20 až 50 % hmotnostných aspoň jedného alifatického alkoholu. V prípade, že v liekovej forme na perorálne podanie je prítomný aspoň jeden polyalkylénglykol, potom celková hmotnosť aspoň jedného alifatického alkoholu a aspoň jedného polyalkylénglykolu výhodne tvorí 20 až 50 % hmotnostných tejto liekovej formy.
Vo výhodnom uskutočnení obsahuje prostriedok na riadené uvoľnenie účinnej látky 5 až 25 % hmotnostných akrylovej živice a 8 až 40 % hmotnostných alifatického alkoholu, vztiahnuté na celkovú hmotnosť liekovej formy. Zvlášť výhodnou akrylovou živicou je živica Eudragitk RS PM (Rohm Pharma).
V uvedenej liekovej forme určuje pomer napríklad aspoň jednej hydroxyalkylcelulózy alebo akrylovej živice k aspoň jednému alifatickému alkoholu/polyalkylénglykolu do značnej miery rýchlosť uvoľnenia oxykodónu z liekovej formy. Pomer aspoň jednej hydroxyalkylcelulózy k aspoň jednému alifatickému alkoholu/polyalkylénglykolu je výhodne v rozmedzí 1 : 2 až 1 : 4, zvlášť 1 : 3 až 1 : 4.
Aspoň jedným polyalkylénglykolom môže byť napríklad polypropylénglykol výhodne polyetyiénglykol. Číselná stredná molekulová hmotnosť tohoto polyalkylénglykolu sa výhodne pohybuje v rozmedzí 1000 až 15 000 a zvlášť v rozmedzí 1500 až 12 000.
Ďalšia vhodná matrica na riadené uvoľňovanie účinnej látky môže obsahovať alkylcelulózu, najmä etylcelulózu, alifatický alkohol s 12 až 36 atómami uhlíka a prípadne ešte polyalkylénglykol.
Okrem uvedených zložiek môže matrica na riadené uvoľňovanie obsahovať tiež vhodné množstvo iných materiálov, napríklad riedidiel, klzných látok, spojív, materiálov, napomáhajúcich granuláciu, farbív alebo chuťových látok, ktorých použitie vo farmácii je bežné.
Okrem toho je tiež možné namiesto matrice na riadené uvoľnenie použiť bežnú matricu, vybavenú povlakom na riadené uvoľnenie účinnej látky. Vo výhodnom uskutočnení je lieková forma tvorená sféroidnými útvarmi, vybavenými povlakom fdmu, tieto útvary obsahujú účinnú zložku a látku na tvorbu týchto útvarov, vo vode nerozpustnú. Pojem sféroidný útvar je vo farmácii bežne používaný a znamená útvar s priemerom 0,5 až 2,5, výhodne 0,5 až 2 mm.
Sféronizačným činidlom môže byť akýkoľvek farmaceutický prijateľný materiál, ktorý je možné spolu s účinnou zložkou spracovať na sféroidné útvary. Výhodným materiálom tohto typu je mikrokryštalická celulóza.
Vhodnou mikrokryštalickou celulózou je napríklad bežne dodávaný prostriedok Avicel PH 101 (FMC Corporation). Vo výhodnom uskutočnení vynálezu obsahujú sféroidné útvary, vybavené povlakom filmu 70 až 99, zvlášť 80 až 95 % hmotnostných sféronizačného činidla, zvlášť mikrokryštalickej celulózy.
Okrem účinnej zložky a sféronizačného činidla môžu sféroidné útvary tiež obsahovať spojivo. Vhodné spojivá sú v odbore bežne známe, ide napríklad o vo vode rozpustné polyméry s nízkou viskozitou. Výhodnou látkou na toto použitie je najmä nižšia hydroxyalkylcelulóza, rozpustná vo vode, napríklad hydroxypropylcelulóza. Okrem toho alebo namiesto toho môžu sféroidné útvary obsahovať tiež vo vode nerozpustný polymér, najmä akrylový polymér, kopolymér kyseliny akrylovej, napríklad kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu alebo etylcelulózy.
Sféroidné útvary sú obvykle vybavené povlakom filmu z materiálu, ktorý dovoľuje uvoľnenie oxykodónu alebo jeho soli riadenou rýchlosťou do vodného prostredia. Povlak filmu sa volí tak, aby bolo možné v kombinácii s ostatnými zložkami dosiahnuť uvedené rýchlosti uvoľnenia účinnej látky, to znamená v rozmedzí 12,5 až 42,5 % hmotnostných po jednej hodine atď.
Povlak filmu bude obvykle obsahovať vo vode nerozpustný materiál, napríklad:
a) vosk, sám osebe alebo v zmesi s nasýteným alifatickým alkoholom,
b) šelak alebo zeín,
c) vo vode nerozpustný derivát celulózy, zvlášť etylcelulózu,
d) polymetakrylát, zvlášť Eudragit*
Výhodne obsahuje filmový povlak zmes vo vode nerozpustného materiálu a vo vode rozpustného materiálu.
Pomer vo vode nerozpustného materiálu k vo vode rozpustnému materiálu je určovaný okrem iných faktorov požadovanou rýchlosťou uvoľnenia a rozpustnosti použitého materiálu.
Ako vo vode rozpustný materiál je možné použiť napríklad polyvinylpyrrolidón alebo výhodne vo vode rozpustný derivát celulózy, zvlášť hydroxypropylmetylcelulózu.
Vhodnou kombináciou vo vode rozpustného a vo vode nerozpustného materiálu na filmový povlak môže byť napríklad šelak a polyvinylpyrrolidón alebo výhodne etylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza.
Aby bolo možné uľahčiť výrobu tuhej liekovej formy na uvoľnenie účinnej látky na perorálne podanie podľa vynálezu, je navrhnutý taký spôsob výroby tejto pevnej liekovej formy na perorálne podanie, ktorý spočíva v tom, že sa hydromorfón alebo jeho soľ zabuduje do matrice s riadeným uvoľnením. Toto zabudovanie do matrice je možné uskutočniť napríklad tak, že sa:
a) vytvoria granuly, obsahujúce aspoň jednu vo vode rozpustnú hydroxyalkylcelulózu a oxykodón alebo soľ oxykodónu,
b) granuly s obsahom hydroxyalkylcelulózy sa zmiešajú s aspoň jedným alifatickým alkoholom s 12 až 36 atómami uhlíka a
c) granuly sa prípadne lisujú alebo inak spracujú do určitého tvaru.
Obvykle sa postupuje použitím granulácie za vlhka, pri ktorej sa hydroxyalkylcelulóza a oxykodón zvlhčia vodou. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení tohto postupu sa množstvo použitej vody pri granulách pohybuje v rozmedzí 1,5 až 5-násobku, výhodne 1,75 až 3,5 násobku sušiny oxykodónu.
Liekovú formu na perorálne podanie s riadeným uvoľňovaním oxykodónu vo forme sféroidných útvarov, vybavených filmom je možné získať tak, že sa:
a) premieša zmes, obsahujúca oxykodón alebo soľ oxykodónu a sféronizačné činidlo, nerozpustné vo vode,
b) vzniknutá zmes sa vytláča na extrudát,
c) získaný extrudát sa sféronizuje až do získania sféroidných útvarov a
d) sféroidné útvary sa vybavia povlakom filmu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 až 4 sú znázornené grafy, ktoré zhŕňa účinok liekovej formy v priebehu času podľa rozdielov v intenzite bolesti pre klinické štúdie z príkladu 17.
Na obr. 5 je znázornený graf, zahŕňajúci strednú koncentráciu oxykodónu v plazme po podaní farmaceutického prostriedku podľa vynálezu s obsahom 10 mg oxykodónu, ako kontrola je použitý referenčný štandard.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude opísané v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob výroby tabliet s obsahom 30 mg oxykodónhydrochloridu s riadeným uvoľňovaním
Požadované množstvo oxykodónhydrochloridu, lyofilizovanej laktózy a prostriedku ĽudragitR RS PM sa vloží do miešacieho zariadenia vhodného rozmeru a mieša približne 5 minút. Súčasne sa pridáva dostatočné množstvo vody na
SK 280295 Β6 získanie vlhkej granulačnej zmesi. Táto zmes sa potom suší pri teplote 60 °C v sušiacom zariadení s vírivou vrstvou, a potom sa nechá prejsť sitom s 8 mesh. Potom sa granulát znova vysuší a pretlačí sitom s 12 mesh. Príslušné množstvo stearylalkoholu sa roztaví pri teplote približne 60 až 70 °C a za stáleho miešania sa ku granulátu pridá roztavený stearylalkohol. Potom sa teplý granulát znova vloží do miešacieho zariadenia.
Potiahnutý· granulát sa vyberie zo zariadenia a nechá sa ochladiť. Potom sa granulát znova pretlačí sitom s 12 mesh, a na to sa pridá vhodné množstvo mastenca a stearanu horečnatého ako klzných látok vo vhodnom miešacom zariadení. Získaný materiál sa potom lisuje na tabletovacom stroji na tablety s hmotnosťou 375 mg. Tieto tablety majú zloženie, uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka 1
Zloženie tabliet s obsahom 30 mg oxykodónhydrochloridu
zložka mg/tableta % hmotnostné
oxykodónhydrochlorid 30,0 8
lyofilizovaná laktóza 213,75 57
EudragitR RS PM 45,0 12
čistená, voda
stearylalkohol 75,0 20
nastenec 7,5 2
stearan horečnatý 3,75 1
spolu 375,0 100
x Voda sa používa len v priebehu výroby, v konečnom produkte zostávajú len stopy.
Tablety z príkladu 1 potom boli podrobené skúškam na rozpustnosť podľa US liekopisu (Baskct Method) pri 37 °C, 100 ot/min., prvú hodinu v 700 ml žalúdočnej šťavy pri pH 1,2, potom v 900 ml kvapaliny pri pH 7,5. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Rozpustenie oxykodónu z tablety s riadeným uvoľňovaním s obsahom 30 mg oxykodónu
čas (h) % rozpusteného oxykodónu
1 33,1
2 43,5
4 58,2
8 73,2
12 81,8
18 85,8
24 89,2
Príklad 2
Tablety s obsahom 10 mg oxykodónhydrochloridu s riadeným uvoľňovaním - spôsob výroby
Príslušné množstvo oxykodónhydrochloridu a lyofilizovanej laktózy sa vloží do miešacieho zariadenia vhodného rozmeru a mieša sa približne 6 minút. Približne 40 % požadovaného množstva prostriedku EudragitR RS PM vo forme prášku sa disperguje v etanole. V priebehu miešania práškového materiálu sa materiál zvlhčí touto disperziou a v miešaní sa pokračuje až do vzniku vlhkej granulačnej hmoty, ku ktorej sa prípadne ešte pridá ďalší etanol. Potom sa vlhká hmota prenesie do sušiaceho zariadenia s vírivou vrstvou, kde sa suší pri teplote 30 °C, a potom sa pretlačí sitom s 12 mesh. Zvyšný EudragitR RS PM sa disperguje v zmesi 90 dielov etanolu a 10 dielov čistenej vody a disperzia sa strieka na granulát, ktorý· sa suší vo vírivej vrstve v sušiacom zariadení pri teplote 30 °C. Potom sa granulát pretlačí sitom s 12 mesh. Príslušné množstvo stearylalko holu sa roztaví pri teplote približne 60 až 70 °C. Teplý granulát sa znova vloží do miešacieho zariadenia a v priebehu miešania sa pridá roztavený stearylalkohol. Potiahnutý granulát sa vyberie z miešacieho zariadenia a nechá sa ochladiť. Potom sa granulát pretlači sitom s 12 mesh.
Potom sa ku granulátu pridá ako klzná látka príslušné množstvo mastenca a stearanu horečnatého vo vhodnom miešacom zariadení. Potom sa granulát lisuje vo vhodnom tabletovacom stroji na tablety s hmotnosťou 125 mg.
Úplné zloženie tabliet z príkladu 2, obsahujúcich 10 mg oxykodónu s riadeným uvoľňovaním, je uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Zloženie tabliet s obsahom 10 mg oxykodónhydrochloridu
zložka mg/tableta % hmotnostné
oxykodónhydrochlorid 10,00 8
lyofilizovaná laktóza 71,25 57
Eudragit® RS PM 15.0 12
etanol -
čistená voda q..·,.» -
stearylalkohol 25,00 20
mastenec 2,50 2
stearan horečnatý 1,25 1
spolu 125,00 mg 100
* Použije sa len pri výrobe, v produkte je len v stopách.
Tablety z príkladu 2 potom boli podrobené skúškam na rozpustenie podľa US liekopisu (Basket Method) pri teplote 37 °C, 100 ot/min., v priebehu prvej hodiny v 700 ml simulovanej žalúdočnej šťavy s pH 1,2 a potom v 900 ml roztoku s pH 7,5.
Výsledky uvedených skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 4.
Tabuľka 4
Rozpustenie tabliet s obsahom 10 mg oxykodónhydrochloridu
Rozpustenie tabliet s obsahom 10 mg oxykodónhydrochloridu
čas (h) % rozpusteného oxykodónu
1 35.9
2 47,7
4 58,5
8 67,7
12 74,5
18 76,9
24 81,2
Príklady 3 a 4
Výroba tabliet s obsahom 10 a 20 mg oxykodónu s riadeným uvoľňovaním
EudragiÚ RS 30D a TriacetinR sa zmieša a pretlačí sitom so 60 mesh a potom sa mieša približne 5 minút pri nízkom strihovom namáhaní alebo až do získania homogénnej disperzie.
Príslušné množstvo oxykodónhydrochloridu, laktózy a polyvinylpyrrolidónu sa vloží do granulačného a sušiaceho zariadenia (FBD) a suspenzia sa strieka na prášok vo vírivej vrstve. Po ukončenom postreku sa granulovaná hmota nechá prejsť v prípade potreby sitom s 12 mesh v prípade, že je potrebné rozrušiť väčšie zhluky. Suchý granulát sa potom uloží do miešacieho zariadenia.
Medzitým sa roztaví požadované množstvo stearylalkoholu pri teplote približne 70 °C. Roztavený stearylalkohol sa potom za miešania pridá ku granulovanej zmesi a povoskovaný granulát sa prenesie do granulačného a sušiaceho zariadenia s vírivou vrstvou alebo s podnosmi a nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti alebo o niečo nižšiu teplotu, a potom sa ochladený granulát pretlačí sitom s 12 mesh. Potom sa ku granulátu v miešacom zariadení pridá požadované množstvo mastenca a stearanu horečnatého a materiál sa ešte približne 3 minúty mieša, a potom sa na vhodnom tabletovacom stroji lisuje na tablety s hmotnosťou 125 mg.
Zloženie tabliet, vyrobených spôsobom podľa príkladu 3 je uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Zloženie tabliet s obsahom oxykodónu 10 mg s riadeným uvoľňovaním
zložka mg/tableta % hmotnostné
oxykodónhydrochlorid 10,0 8,0
lyofilÍ2ované laktóza 69,25 55,4
polyvinylpyrrolidón 5.0 4,0
EudragitR RS 3OD (pevný podiel) 10,0* 8,0
TriacetinR 2,0 1,6
stearylalkohol 25,0 20,0
mastenec 2,5 2,0
stearan horečnatý 1,25 1,0
spolu 125,0 100,0
x Približne 33,33 mg vodnej disperzie EudragituR RS 30D je ekvivalentné 10 mg substancie EudragituR RS 30D.
Tablety z príkladu 3 potom boli skúšané na rozpustnosť podľa US liekopisu pri teplote 37 °C, pri 100 ot/min., prvú hodinu v 700 ml simulovanej žalúdočnej šťavy pri pH 1,2 a potom v 900 ml roztoku s pH 7,5. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 6:
Tabuľka 6
Rozpustnosť tabliet s obsahom 10 mg oxykodónu z príkladu 3 čas (h) % rozpusteného oxykodónu
38,0 ♦7.5
62.0
79.8
91,1
94.9
98,7
Zloženie tabliet z príkladu 4 je uvedené v nasledujúcej tabuľke 7:
Tabuľka 7
Tablety s obsahom 20 mg oxykodónu s riadeným uvoľňovaním
zložka ng/tableta
oxykodónhydrochlorid 20,0
lyofilizovaná laktóza 59,25
polyvinylpyrrolidón 5.0
EudragitR RS 30D (pevný podiel) 10,0*
TriacetinR 2,0
stearylalkohol 25,0
mastenec 2.5
stearan horečnatý 1,25
spolu 125,0
1 Približne 33,33 mg vodnej disperzie EudragituR RS 30D
je ekvivalentné 10 mg substancie EudragituR RS 30D.
Tablety z príkladu 4 potom boli skúšané na rozpustnosť podľa US liekopisu pri teplote 37 °C, pri 100 ot./min., prvú hodinu v 700 ml simulovanej žalúdočnej šťavy s pH 1,2, a potom v 900 ml roztoku s pH 7,5. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 8.
Tabuľka 8
Rozpustenie tabliet s obsahom oxykodónu 20 mg z príkladu £as (h) % rozpusteného oxykodónu
Príklad 5 až 6
V príklade 5 sa pripravia spôsobom podľa príkladu 1 tablety , obsahujúce 30 mg oxykodónhydrochloridu s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
V príklade 6 sa pripravia spôsobom podľa príkladu 2 tablety, obsahujúce 10 mg oxykodónhydrochloridu s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
Potom sa vykonávajú skúšky na rozpustnosť tabliet podľa príkladov 5 a 6 pri rôznych hodnotách pH, a to 1,3, 4,56, 6,88 a 7,5.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 9 a 10.
Tabuľka 9
Rozpustnosť oxykodónhydrochloridu v tabletách, obsahujúcich 30 mg tejto látky - príklad 5 v priebehu času
pH čas v ho d i n á c h
1 2 4 8 12 18 24
1 .3 29,3 43.7 61,8 78.9 91,0 97,0 97,1
4,56 34,4 49.1 66,4 82,0 95.1 99,4 101,1
6,88 33, B 47,1 64,4 81.9 92.8 100,5 105,0
7.5 27.0 38.6 53,5 70.0 81.8 89.7 96,6
Tabuľka 10
Rozpustnosť oxykodónhydrochloridu z tabliet, obsahujúcich 10 mg tejto látky - príklad 6 v priebehu času
pH 1 čas 2 4 v h o d i n á c h 18 24
8 12
1.3 25,9 41,5 58.5 73,5 85,3 90.7 94.2
4.56 37.8 44,2 59,4 78,6 88,2 91.2 93,7
6.88 34,7 45.2 60,0 75.5 81,4 90,3 93,9
7.5 33,2 40,1 51,5 66,3 75,2 81,7 86.8
Príklad 7 až 12
V príkladoch 7 až 12 boli pripravené tablety s obsahom 4 a 10 mg oxykodónhydrochloridu spôsobom, uvedeným v US patentovom spise č. 4 990 341 (Euroccltique S.A.).
V príklade 7 bolo 10,00 g oxykodónhydrochloridu granulované za vlhka spolu so 417,5 g monohydrátu laktózy a 100,00 g hydroxyetylcelulózy a granulát bol pretlačený sitom s 12 mesh. Potom bol granulát vysušený v sušiacom zariadení s vírivou vrstvou pri teplote 50 °C a pretlačený sitom so 16 mesh.
Potom bol k zahriatemu granulátu s obsahom oxykodónu pridaný v množstve 300,0 g roztavený cetostearylalkohol a zmes bola dôkladne premiešaná. Potom bola zmes ponechaná na vzduchu na ochladenie, znova granulovaná, a potom pretlačená sitom so 16 mesh.
K materiálu potom bolo pridaných 15,0 g čisteného mastenca a 7,5 g stearanu horečnatého a výsledná zmes bola opäť premiešaná. Výsledný granulát bol potom lisovaný na tablety.
Tablety z príkladu 8 boli pripravené rovnakým spôsobom ako tablety z príkladu 7 až na to, že obsahovali 10 mg
SK 280295 Β6 oxykodónhydrochloridu. Zloženie tabliet z príkladov 7 a 8 je uvedené v nasledujúcich tabuľkách 11 a 12.
Tabuľka 11
Zloženie tabliet z príkladu 7
zložka mg/tableta g/vsádzka
orykodónhydrochloríd 4,0 10.0
monohydrát laktózy 167,0 417.5
hydroxyetylcelulóza 40.0 100.0
cetostearylalkohol 120.0 300.0
čistený mastenec 6.0 15,0
stearan horečnatý 3.0 7.5
Tabuľka 12 Zloženie tabliet z príkladu 8
zložka mg/tableta g/vsádzka
oxykodónhydrochlorid 10,0 25,0
monohydrát laktózy 167,0 417.5
hydroxyetylcelulóza 40.0 100.0
cetostearylalkohol 120,0 300,0
mastenec 6,0 15,0
stearan horečnatý 3.0 7,5
V príklade 9 sa tablety s riadeným uvoľňovaním 4 mg oxykodónhydrochloridu pripravia podľa príkladu 2 z US patentového spisu č. 4 990 341. Spôsob výroby je ten istý ako v príkladoch 7 a 8. Tablety podľa príkladu 10 sa pripravujú rovnako ako tablety z príkladu 9 až na to, že tableta obsahuje 10 mg oxykodónhydrochloridu. Zloženie tabliet z príkladu 9 a 10 je uvedené v tabuľkách 13 a 14.
Tabuľka 13
Zloženie tabliet z príkladu 9
zložka mg/tableta g/vsádzka
oxykodónhydrochlorid 4.0 10.0
bezvodá laktóza 167,0 417,5
hydroxyetylcelulóza 30,0 75,0
cetostearylalkohol 90,0 225,0
mastenec 6,0 15.0
stearan horečnatý 3.0 7,5
Tablety z príkladu 12 sa pripravia rovnakým spôsobom ako tablety z príkladu 11 až na to, že obsahujú 10 mg oxykodónhydrochloridu v tablete. Zloženie tabliet z príkladov 11 a 12 je uvedené v tabuľkách 15 a 16:
Tabuľka 15
Zloženie tabliet z príkladu 11 zložka mg/tableta g/vsádzka
oxykodónhydrochlor id 4.0 32,0
monohydrát laktózy 30,0 240,5
hydroxyetylcelulóza 10,0 80,0
kopolymér kyseliny metakrylovej 30,0 240,0
cetostearylalkohol 30,0 240,0
Tabuľka 16
Zloženie tabliet z príkladu 12 zložka mg/tableta g/vsádzka.
oxykodónhydrochlorid 10,0 80,0
monohydrát laktózy 30,0 240,5
hydroxyetyleelulóza 10,0 80,0
kopolymér kyseliny metakrylovej 30.0 240,0
cetostearylalkohol 30.0 240,0
Potom boli vykonané skúšky na rozpustenie tabliet z príkladov 7 až 12 s použitím postupu, opísaného v US liekopise XXII (1990). Bolo použitých 100 ot./min., prostredím bola v prvej hodine simulovaná žalúdočná šťava, a potom simulovaná črevná šťava, teplota 37 °C. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 17:
Tabuľka 17
Rozpustnosť tabliet z príkladov 7 až 12
Rozpustnosť tabliet z príkladov 7 až 12
Čas (h) %rozpusteného oxykodónu
pr. 7 pr. 8 pr. 9 pr. 10 pr· 11 pr. 12
1 23,3 25,5 28,1 29,3 31,3 40.9
2 35,6 37,5 41,5 43.2 44.9 55,6
4 52.9 56.4 61,2 63.6 62,1 74,2
8 75.3 79,2 83.7 88,0 82.0 93,9
12 90,7 94,5 95.2 100,0 91,4 100,0
Tabuľka 14 Zloženie tabliet z príkladu 10 zložka mg/tableta g/vsádzka
oxykodónhydrochlorid 10,0 25.0
hydrát laktózy 167.0 417,5
hydroxyetylcelulóza 30.0 75,0
cetostearylalkohol 90,0 225,0
mastenec 6,0 15.0
stearan horečnatý 3.0 7.5
V príklade 11 sa pripravia tablety s riadeným uvoľňovaním 4 mg oxykodónu spôsobom podľa príkladu 3 US patentového spisu č. 4 990 341.
32,0 g oxykodónhydrochloridu sa granuluje za vlhka spolu s 240,0 g monohydrátu laktózy, 80,0 g hydroxyetylcelulózy a 240,0 g kopolyméru kyseliny metakrylovej EudragitR L-100-55 a granulát sa pretlačí sitom s 12 mesh. Potom sa granulát suší v sušiacom zariadení s vírivou vrstvou pri teplote 50 °C, a na to sa pretlačí sitom so 16 mesh.
Zahriaty granulát s obsahom oxykodónu sa zmieša s 240,0 g roztaveného cetostearylalkoholu a zmes sa dôkladne premieša. Potom sa zmes nechá ochladiť na vzduchu, znova sa granuluje a pretlačí sa sitom so 16 mesh. Potom sa granulát lisuje na tablety.
Príklady 13 až 16
Klinické skúšky
V príkladoch 13 až 16 boli vykonané biologické skúšky na dostupnosť účinnej látky s použitím prostriedkov, vyrobených spôsobom podľa príkladu 2 a podľa príkladu 3, išlo o skríženú skúšku s náhodným výberom subjektov.
V príklade 13 bola vykonaná skúška s podaním jedinej látky nalačno alebo po jedle na 24 jedincoch, boli použité tablety s obsahom oxykodónu, pripravené spôsobom podľa príkladu 3.
V príklade 14 bola na 23 jedincoch vykonaná skúška s trvalým podávaním tabliet oxykodónu, pripravených spôsobom podľa príkladu 2, vždy po 12 hodinách, na porovnanie boli uvedené tablety s obsahom 5 mg oxykodónu s okamžitým uvoľnením účinnej látky.
V príklade 15 bola vykonaná skúška, pri ktorej bola 22 jedincom podaná jediná dávka tabliet s obsahom oxykodónu, pripravených podľa príkladu 3, na porovnanie boli použité roztoky s obsahom 20 mg oxykodónu s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky.
V príklade 16 bola vykonaná na dvanástich jedincoch skúška, pri ktorej bola podaná jediná dávka troch tabliet s obsahom 10 mg oxykodónu, pripravených podľa príkladu 3, na porovnanie bol použitý roztok, obsahujúci 30 mg oxykodónu.
SK 280295 Β6
Výsledky, získané v príkladoch 13 až 16 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 18:
Tabuľka 18
príklad dávka AUC Cnax Tmax
ng/ml/h ng/ml h
15 10 ng CR
nalačno 63 6,1 3,8
10 ng CE
pa jedle 6B 7.1 3.6
14 5 mg IR qóh 121 17 1.2
10 mg CR ql2h 130 17 3.2
15 20 mg IR í&a 40 1.4
2 x 10 ng CR 107 18 2.6
16 30 mg IR 306 53 1.2
3 x 10 ng CR 350 35 2.6
30 mg CR 352 36 2.5
IR znamená roztok oxykodónu s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky
CR znamená tablety s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
Príklad 17
Klinické skúšky
V príklade 17 bola vykonaná dvojitá slepá skúška s podaním jedinej dávky analgetického prostriedku a bola stanovená relatívna analgetická účinnosť, prijateľnosť a relatívne trvanie účinku pri perorálnom podaní u náhodne vybraných jedincov pri jednotlivých analgetických prostriedkoch. Boli použité prostriedky podľa vynálezu s riadeným uvoľňovaním oxykodónu s obsahom 10, 20 a 30 mg tejto látky (CR OXY) a na porovnanie prostriedky s obsahom 15 mg oxykodónu s jeho okamžitým uvoľňovaním (IR OXY), ďalej prostriedky s okamžitým uvoľňovaním 10 mg oxykodónu v kombinácii so 650 mg acetaminofénu (IR OXY/APAP) a placebo. Tieto prostriedky boli skúšané na 180 chorých so stredne silnou alebo silnou bolesťou po chirurgických zákrokoch v bruchu alebo gynekologickej povahy. Chorí udávali intenzitu bolesti a úľavu po jednotlivých hodinách až do 12 hodín po podaní dávky analgetického prostriedku. Porovnanie bolo vykonávané s použitím štandardných hodnotení intenzity bolesti, úľavy, nástupu účinku a jeho trvania.
Všetky prostriedky, obsahujúce analgctickú látku, mali štatisticky významný vyšší účinok než placebo v rade meraní a to tak na celkový rozdiel v intenzite bolesti (SPID), ako aj na celkovú úľavu (TOTPAR). Závislosť účinku od dávky bolo možné pozorovať medzi troma použitými dávkami CR OXY na utíšenie bolesti a na rozdiel v najvyššej intenzite bolesti (PID), pričom hodnota pre CE OXY 20 mg a 30 mg bola štatisticky významne lepšia než hodnota pre dávky 10 mg. Prostriedky s obsahom IR OXY boli štatisticky významne lepšie než prostriedky s obsahom 10 mg CR OXY po 1 a 2 hodinách. Prostriedky s obsahom IR OXY/APAP mali štatisticky lepší účinok než všetky tri dávky CR OXY po 1 hodine a než 10 mg CR OXY medzi druhou až piatou hodinou. Čas nástupu účinku bol štatisticky významne kratší v prípade ÍR OXY a IR OXY/APAP v porovnaní s účinkom CR OXY vo všetkých troch koncentráciách. Pokiaľ ide o trvanie úľavy, bolo možné preukázať štatisticky významne dlhšie trvanie účinku pri prostriedkoch s obsahom CR OXY vo všetkých dávkach v porovnaní s IR OXY a IR OXY/APAP. Neboli pozorované žiadne závažné nepriaznivé účinky. Výsledky týchto skúšok sú zhrnuté v tabuľke 19.
Tabuľka 19
Rozdelenie chorých - liečená skupina
IR OXY CR OXY
15 ng placebo 10 mg 20 >g 30 ng 2PERC* celk™
náhodne rozdelení 31 31 30 30 30 30 182
začali rázu skúšok 31 31 30 30 30 30 182
dokončili skúšky 31 30 30 30 30 30 181
prerušili skúšku 0 1 0 0 0 0 1
vylúčení pre zvracanie do 1 hod. po podaní 0 1 0 0 0 0 1
uzdravení v priebehu skúšok 1 0 0 0 0 0 1
na vyhodnotenie pre analýzu 30 30 30 30 30 30 180
na vyhodnotenie pre bezpečnosť 31 31 30 30 30 30 182
x 2 tablety prostriedku PercocetR.
Krivky závislosti účinku od času na intenzitu bolesti, rozdiely v intenzite bolesti a na úľavu sú znázornené na obr. 1 až 4. Na obr. 5 potom sú znázornené hodnoty oxykodónu v plazme v priebehu času pri podávaní rôznych prostriedkov s obsahom oxykodónu.
CR OXY s obsahom 10 mg oxykodónu mal štatisticky významne p < 0,05 nižšie hodnotenie pre intenzitu bolesti než chorí, ktorým bolo podávané placebo v rozmedzí 3 až 11 hodín po podaní a nižšie hodnotenie pre bolestivosť než IR OXY s obsahom 15 mg a Percoceŕ po 10 hodinách. CR OXY s obsahom 20 mg má štatisticky významne pri p < 0,05 nižšie hodnotenie pre bolesť v porovnaní s placebom pri čase 2 až 11 hodín po podaní a štatisticky významne pri p < 0,05 nižšie hodnotenie pre bolesť než CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg a Percocet* medzi 9 až 11 hodinami po podaní. CR OXY 30 mg má štatisticky významnejšie pri p < 0,05 nižšie hodnotenie pre bolesť než placebo v hodinách 2 až 11 a než CR OXY 10 mg po 2, 3 až 5 hodinách a než PercocetR po 10 hodinách.
Pokiaľ ide o hodinové hodnotenie úľavy pri analógových stupniciach po kategóriách (CAT) a vizuálne (VAS), je možné preukázať pre CR OXY 10 mg štatisticky významne pri p < 0,05 vyššiu úľavu než pre placebo po 3 až 11 hodinách a vyššiu úľavu než pre IR OXY s PcrcoceÚ po 10 hodinách a pre Percocet po 11 hodinách. CR OXY 20 mg má štatisticky významne pri p < 0,05 vyššie hodnotenie úľavy než placebo po 2 až 12 hodinách a než PercocetR po 9 až 12 hodinách. Okrem toho je pre CR OXY udávané štatisticky významne pri p < 0,05 vyššie hodnotenie úľavy než pre IR OXY po 10 až 12 hodinách. Pre CR OXY 30 mg je udávaná štatisticky významne pri p < 0,05 vyššia úľava než pre placebo v hodinách 2 až 12 a než pre PercocetR v hodinách 9 až 12 a než pre IR OXY 15 mg po 10 hodinách.
Výsledok bol pri každej akokoľvek liečenej skupine štatisticky významne pri p < 0,05 lepší než placebo, pokiaľ ide o celkové rozdiely v intenzite bolesti (SPID) a tiež na celkovú úľavu bolesti (TOTPAR).
SK 280295 Β6
Trvanie tejto úľavy pri meraní samotnými chorými s použitím stopiek preukázalo, že CR OXY 10 mg, 20 mg a 30 mg má štatisticky významne pri p < 0,05 dlhšie trvanie účinku v porovnaní s IR OXY 15 mg a tiež v porovnaní s podaním dvoch tabliet PercocetuR. Okrem toho bol čas, keď už bolo nutné podať ďalšiu dávku všetkých troch prostriedkov s riadeným uvoľňovaním účinnej látky štatisticky významne pri p < 0,05 dlhšia v porovnaní s PercocetomR.
Pred podaním ďalšej látky uvádzalo 104 chorých, t. j. 57 % chorých, celkom 120 nepriaznivých účinkov. Najbežnejšími nežiaducimi účinkami bola spavosť, horúčka, závrat a bolesť hlavy.
Na základe výsledkov týchto skúšok je možné uzavrieť, že podávaním prostriedkov podľa vynálezu s riadeným uvoľňovaním oxykodónu je možné dosiahnuť úľavu pri stredne silných až silných pooperačných bolestiach, napríklad pri brušných alebo gynekologických chirurgických zákrokoch u žien. Je tiež možné požadovať závislosti účinku od dávky, pri ktorej je účinok placeba nižší než účinok CR OXY, ktorého účinnosť potom stúpa od dávky 10 mg cez dávku 20 mg až k najvyššiemu účinku na dávku 30 mg pri podaní jedinej dávky. Nástup účinku je možné pozorovať po jednej hodine, najväčší účinok je v rozmedzí 2 až 5 hodín a celkové trvanie účinku je 10 až 12 hodín. Pri chronických bolestiach je možné tento účinok predĺžiť trvalým podávaním v určitých intervaloch. Vedľajšie účinky sú očakávané a ľahko zvládnuteľné. Bolesť hlavy je obvykle závislá od veľkosti dávky a boli tiež opisované závraty a spavosť.
IR OXY 15 mg má stredný najvyšší účinok v porovnaní s oxykodónom s riadeným uvoľňovaním. Trvanie účinku je kratšie, 6 až 8 hodín. PercocetR je veľmi účinný, pokiaľ ide o nástup účinku, najvyšší účinok a bezpečnosť. Trvanie účinkuje 6 až 8 hodín.
Celkovo je možné zhrnúť, že CR OXY je účinné perorálne analgetikum s pomalším nástupom účinku, no s dlhším trvaním účinku v porovnaní s IR OXY alebo s IR OXY/APAP.
Príklad 18
Klinické skúšky
V príklade 18 bol vykonaný skrížený pokus u 21 normálnych mužov, ktorým bolo podané:
a) 10 mg CR OXY každých 12 hodín (a 12h) alebo
b) roztok RoxicodonuR na perorálne podanie (ROX) s obsahom 5 mg účinnej látky každých 6 hodín (a 6h).
Ošetrenie b) bolo referenčnou kontrolnou skúškou. Priemerný vek mužov bol 34 rokov, výška 176 cm a hmotnosť 75 kg. U mužov v skupine neboli pozorované žiadne výnimočné skutočnosti.
Na obr. 5 je znázornený priebeh strednej koncentrácie oxykodónu v krvnej plazme pre obidva typy podávaných prostriedkov v priebehu 12 hodín od jednej dávky k ďalšej dávke. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 20, kde sú uvedené priemerné hodnoty, pomery priemerných hodnôt a 90% intervaly spoľahlivosti.
Z tabuľky je zrejmé, že medzi oboma prostriedkami nie sú štatisticky významné rozdiely. Jedinú výnimku tvorí priemer 'max pre CR OXY po 3,18 hod., ktorý štatisticky významne prevyšuje priemer ROX po 1,38 h. Stredná biologická dostupnosť (ROX =100 %) bola 104,4 % pri 90% medziach spoľahlivosti 90,9 až 117,9. To znamená, že sú splnené požiadavky FDA, t.j. ± 20 %, a skúška potvrdzuje dobrú biologickú dostupnosť oxykodónu.
Tabuľka 20
Zhrnutie farmakukinetických parametrov pre oxykodón po podaní jedinej dávky CR OXY (10 mg q 12h) alebo perorálneho roztoku RoxicodonuR (5 mg q6h) paranetex CR OXY roztok OXY/ROXY 90% CIX
Roxicodunu (%)
Foax (S/!) aritm.
priemer (SD) 15,11(4,69) 15,57(4,41) 97,08 85,59-108,50 geametr.
priemer 14,43 15.01 95,14 C>,i„ aritn.
priemer (SD) 6,24(2.64) 6.47(3,07) 96,41 80,15-112,74 geometr.
priemer 5,62 5.83 96,48 aritn.
priemer (SD) 3.18(2.21) 1,38(0.71)’ 230,17 160.71-298.71
AUC” (0 - 12 h) aritm.
priemer (SD) 103,50(40,03) 99,10(35,04) 104,44 90,92-117.94 geometr.
priemer 97,06 93,97 103,29 rozptyl y % aritm.
priemer (SD) 176.11(139,0) 179,0(124.25) 98,53 62,06-134,92 kolísanie v % aritm. priemer (SD) 108,69(38,77) 117,75(52,47) 92,22 76,81-107,57 koncový bod aritm.
priemer (SD) -1,86(2,78) -1,86(2,19) 99,97 117,77-122.23 x 90% medza spoľahlivosti, štatisticky významný rozdiel pre p < 0,05 xx Na AUC založená biologická dostupnosť.
Príklad 19
Klinické skúšky
V príklade 19 boli sledované u 24 zdravých mužov pri dvojitom skríženom pokuse koncentrácie oxykodónu v krvnej plazme po podaní dvoch tabliet s obsahom 10 mg oxykodónu s riadeným uvoľňovaním účinnej látky alebo po podaní 20 mg oxykodónhydrochloridu vo forme 20 ml roztoku s obsahom 5 mg tejto látky v 5 ml, čo znamená formu s okamžitým uvoľňovaním (IR) tejto látky. 23 osôb dokončilo skúšku a výsledky, ktoré boli u nich získané, bolo možné použiť na analýzu.
Koncentrácie oxykodónu v krvnej plazme boli stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou HPLC. V nasledujúcej tabuľke 21 sú zhrnuté aritmetické priemery pre Cmax, tmax, AUC a biologický polčas, vypočítaný z priebehu koncentrácie oxykodónu v plazme v závislosti od času.
Je zrejmé, ze pre Cmax, tmax, bielim) a ti/2(abs) existujú štatisticky významné rozdiely medzi hodnotami pre CR OXY a IR OXY. Neexistujú štatisticky významné rozdiely medzi obidvoma typmi ošetrenia, pokiaľ ide o rozsah absorbcie: AUC 0;36, AUC 0;co. 95% medze spoľahlivosti pre CR OXY relatívne k IR OXY boli 89,5 až 115,9 % pre AUC 0;36 a 92,9 až 121,9 % pre AUC 0;®. Na základe tejto analýzy boli tablety s riadeným uvoľňovaním ekvivalentné roztoku s okamžitým uvoľňovaním, pokiaľ ide o vstrebávanie v celom rozsahu. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním však bol v čase 1,3 hodiny pomalejšie vstrebávaný. Neboli pozorované štatisticky významné rozdiely medzi prostriedkami, pokiaľ ide o vedľajšie účinky, ani jeden nie je možné považovať za klinicky nevhodný na použitie podľa uvedenej skúšky.
Tabuľka 21 parameter kontrola m oxy 20 mg skúška CR OXY 2x10 mg F- (%) 90% medze spolahlivosti
Cmax
(ng/ml) 41,60 18,62 44,75 32,5 · 57,0
<h> 1.30 2,62 200,83 169.8 - • 232,6
AUC (0 - 36) (ngxh/ml) 194,35 199.62 102,71 89,5 • 115,9
AUC (0 - ·) (ngxh/ml) 194,38 208,93 107,49 92,9 · • 121,9
χ1/2(β1ιη) (h) 3,21 7.98’ 249.15 219,0 - 278,8
τ1/2(β6β) (h) 0,35 0,92’ 264,17 216,0 · • 310,7
F. % = biologická dostupnosť (CR OXY 2x10 mg/IR OXY 20 mg) x štatisticky významné pri p = 0,0001.
Uvedené klinické skúšky preukazujú významnú závislosť účinku od dávky s použitím farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu s riadeným uvoľňovaním oxykodónu s obsahom 10, 20 a 30 mg tejto účinnej látky. Uvedená závislosť sa neodchyľuje od rovnobežného priebehu s krivkami závislosti účinku od dávky pre MS Contin pri podobných skúškach na analgetickú účinnosť MS Contin, tak ako boli opísané v publikácii Kaiko R. S., Van Wagoner D., Brown J., a ďalší, Controlled-Release Oral Morphine (MR ContinR Tablets, MSC) in Postoperative Pain, Pain Suppľ, 5:S 149, 1990. V tejto publikácii sa nachádzajú údaje a porovnanie tabliet MS Contin s obsahom 30, 60, 90 a 120 mg účinnej látky s vnútrosvalovým podaním 10 mg morfínu alebo s podaním placeba. Podobne sú výsledky v súlade taktiež s výsledkami, uvedenými v publikácii Bloomfield a ďalší, Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations, Clinical Pharmacology and Therapeutics (v tlači). V tejto publikácii sa porovnávajú tablety MS Contin s obsahom 30 a 90 mg účinnej látky s iným perorálnym prostriedkom s riadeným uvoľňovaním odlišného morfínového derivátu v množstve 30 a 90 mg, ide o 30 mg tablety Oramorph SR.
Uvedené príklady nemajú obmedziť rozsah vynálezu. Je zrejmé, že by bolo možné navrhnúť ešte rad ďalších modifikácií, taktiež patriacich do rozsahu vynálezu.
ných častíc obsahujúcich oxykodón alebo jeho soľ, sféroidné činidlo alebo akrylový polymér alebo kopolymér alebo ich kombináciu v takom množstve, že obsah oxykodónu v dávke zmesi je 10 až 160 mg a povlak vo forme filmu, obsahujúci zložku zabezpečujúcu riadené uvoľňovanie.
3. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že povlak vo forme filmu obsahuje zložku nerozpustné vo vode vybranú zo skupiny šelak, zeín, vo vode nerozpustná celulóza alebo polymetakrylát.
4. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že oxykodón a zložka zabezpečujúca riadené uvoľňovanie sú obsiahnuté v matrixe.
5. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že oxykodón je obsiahnutý v matrixe s normálnym uvoľňovaním a zložka zabezpečujúca riadené uvoľňovanie je vo forme filmu ako povlak matrixu.
6. Farmaceutický' prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 4 alebo 5, vyznačuj ú c i sa t ý m , že matrix obsahuje inertné rozpúšťadlo.
7. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 1, vo forme dávky, vyznačujúci sa tým, že obsahuje excipienty.
8. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 1, vo forme dávky, vyznačujúci sa tým, že zložkou zabezpečujúcou riadené uvoľňovanie je akrylová živica.

Claims (3)

1. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu zabezpečujúci efektívne zvládanie bolesti na perorálne podanie pacientovi každých 12 hodín, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 160 mg oxykodónu, ako hydrochloridovú soľ alebo jeho soľ, a zložku zabezpečujúcu riadené uvoľňovanie vybranú zo skupiny pozostávajúcej z hydrofilných polymérov, hydrofóbnych polymérov, stráviteľných substituovaných alebo nesubstituovaných uhľovodíkov s 8 až 50 atómami uhlíka, polyalkylénové glykoly, akrylovú živicu alebo ich zmes.
2. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním oxykodónu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje analgeticky účinné množstvo sféroid11
Intenzita bolesti
Liečená skupina —*-IR 0XY15mg -00-0 PLAČ EBO *-*-* CR OXY 10mg
-o-o->CROXY20mg -*ww>cR OXY 30mg ·«*«*« PERCOCET
Obr. 1
Rozdiel V intenzite bolesti
Pozorovací čas (h) liečená skupina » »-« IR OXY I5flig OOO PLACEBO ·*“*“* CR OXY lOlHQ -^-o-o- Cft OXY 20mg cr OXY 30mg *** PERCOCET
Obr. 2 liečená skupina 4''* 1 ÍR OXľ I5mg PLACEBO **-* CR OXY 10mg
-ooo CROXY 20mg CR OXY 50mg PERCOCEľ
Obr.
3 liečená skupina -t—h-HR 0ΧΪ I5mg -°<k>PIACEBD -*-*-*CR OXY lOmg
-o-o-o-CR OXY 20mg -**-*CR OXY 30mg ***PERCOCET
Obr. 4
SK922-93A 1991-11-27 1992-11-25 Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním o SK280295B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/800,549 US5266331A (en) 1991-11-27 1991-11-27 Controlled release oxycodone compositions
PCT/US1992/010146 WO1993010765A1 (en) 1991-11-27 1992-11-25 Controlled release oxycodone compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK92293A3 SK92293A3 (en) 1994-04-06
SK280295B6 true SK280295B6 (sk) 1999-11-08

Family

ID=25178688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK922-93A SK280295B6 (sk) 1991-11-27 1992-11-25 Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním o

Country Status (31)

Country Link
US (13) US5266331A (sk)
EP (15) EP1327446B2 (sk)
JP (2) JP3375960B2 (sk)
KR (1) KR100280973B1 (sk)
CN (2) CN1165307C (sk)
AT (9) ATE365041T1 (sk)
AU (1) AU657027B2 (sk)
BG (1) BG61753B1 (sk)
BR (1) BR9205498A (sk)
CA (1) CA2098738C (sk)
CZ (4) CZ286913B6 (sk)
DE (10) DE69233327T2 (sk)
DK (10) DK0576643T5 (sk)
ES (9) ES2186737T5 (sk)
FI (5) FI113152B (sk)
GR (1) GR3022273T3 (sk)
HK (6) HK1059209A1 (sk)
HU (10) HU227815B1 (sk)
IL (1) IL103909A (sk)
MX (1) MX9302968A (sk)
NO (6) NO307028B3 (sk)
PH (1) PH31679A (sk)
PL (2) PL173574B1 (sk)
PT (8) PT1327445E (sk)
RO (1) RO115112B1 (sk)
RS (3) RS50054B (sk)
RU (1) RU2122411C1 (sk)
SK (1) SK280295B6 (sk)
WO (1) WO1993010765A1 (sk)
YU (1) YU49495B (sk)
ZA (1) ZA929227B (sk)

Families Citing this family (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
EP0647448A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) † 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
ES2200158T3 (es) * 1996-03-08 2004-03-01 Nycomed Danmark Aps Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada.
AU3404997A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314893C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
EP0955048A1 (en) * 1998-03-12 1999-11-10 Akzo Nobel N.V. Making dosage units using low shear granulation
IL128818A0 (en) * 1998-03-12 2000-01-31 Akzo Nobel Nv Making dosage units using low shear granulation
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
RU2230556C2 (ru) * 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
WO2001045668A2 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
BR0108379A (pt) 2000-02-08 2002-11-05 Euro Celtique Sa Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
AU2002314968B2 (en) * 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
CA2452872A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
AU2002316738B2 (en) 2001-07-18 2009-01-08 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
WO2003015531A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
HUP0401191A3 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro Celtique Sa Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
PT1484056E (pt) * 2002-02-21 2013-10-14 Otsuka Pharma Co Ltd Preparações de libertação prolongada e processo para a produção das mesmas
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
EP1492506B2 (en) * 2002-04-05 2016-06-29 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CA2483655A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
RU2004134728A (ru) * 2002-05-31 2005-06-10 Алза Корпорейшн (Us) Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20040058946A1 (en) * 2002-07-05 2004-03-25 Buchwald Stephen L. Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7168140B2 (en) * 2002-08-08 2007-01-30 Milliken & Company Flame resistant fabrics with improved aesthetics and comfort, and method of making same
WO2004016618A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorhs
EP1545468A4 (en) * 2002-09-20 2007-06-20 Alpharma Inc SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE
SI1551372T1 (en) * 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
ATE454169T1 (de) * 2003-03-13 2010-01-15 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
EP1782834A3 (en) * 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
EP2301526B1 (en) 2003-03-26 2016-03-23 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) * 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
ES2592504T3 (es) * 2003-07-17 2016-11-30 Banner Life Sciences, LLC Preparaciones de liberación controlada
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PL1658054T3 (pl) * 2003-08-06 2007-11-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US20050053659A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
WO2005034859A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005055981A2 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
PT1729730E (pt) 2004-03-30 2009-04-06 Euro Celtique Sa Forma de dosagem resistente às violações que compreende um adsorvente e um agente adverso
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050226929A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-13 Jianbo Xie Controlled release opioid analgesic formulation
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
MX2007002135A (es) 2004-09-01 2007-04-02 Euro Celtique Sa Formas farmaceuticas de opioide que tienen una cprom y un auc en el estado estacionario proporcional a la dosis y una cmax de la dosis unica menor que la proporcional a la dosis.
EP2415484B1 (en) 2004-09-17 2014-06-18 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing SAIB
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
AU2006208627B8 (en) 2005-01-28 2009-08-13 Mundipharma Pty Limited Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20060281775A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
EP2502621A1 (en) 2005-06-27 2012-09-26 Valeant International (Barbados) SRL Crystalline forms of bupropion HBr
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
EP1849460A3 (en) * 2005-10-31 2007-11-14 ALZA Corporation Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms
CN1957909B (zh) * 2005-10-31 2013-09-11 阿尔扎公司 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
HUE056937T2 (hu) 2006-02-03 2022-04-28 Opko Renal Llc A D-vitamin elégtelenség és hiány kezelése 25-hidroxivitamin D2-vel és 25-hidroxivitamin D3-mal
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
CN101400731A (zh) * 2006-03-15 2009-04-01 城北化学工业株式会社 稳定化的聚烯烃类树脂和聚烯烃类树脂的稳定化方法
US20070281016A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant
US20070281017A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and metal hydroxide
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
DK2526932T3 (en) 2006-06-19 2017-07-17 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
PT2679228T (pt) 2006-06-21 2018-04-16 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
MX2009001294A (es) * 2006-08-04 2009-05-21 Ethypharm Sa Granulo y tableta que se desintegra por vía oral que comprende oxicodona.
JP2010501011A (ja) * 2006-08-16 2010-01-14 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド オピオイド鎮痛薬の調製および効用
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
JP2010522135A (ja) 2006-10-09 2010-07-01 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
DK2117521T3 (da) 2006-11-03 2012-09-03 Durect Corp Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
PT2148684E (pt) 2007-04-25 2013-04-19 Cytochroma Inc Método de tratamento para a insuficiência e deficiência de vitamina d
KR101959952B1 (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
JP5730572B2 (ja) * 2007-09-13 2015-06-10 シマ ラブス インク． 濫用抵抗性製剤
ES2337935T3 (es) 2007-11-09 2010-04-30 Acino Pharma Ag Comprimidos de accion retardada con hidromorfona.
CA2706931C (en) * 2007-12-06 2015-05-12 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP2240022B1 (en) 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US20090246276A1 (en) 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
KR101094231B1 (ko) 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009124210A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Cytochroma Inc. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
US20100076249A1 (en) * 2008-04-24 2010-03-25 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US20090271009A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Combination treatment modification methods and systems
US20100017001A1 (en) * 2008-04-24 2010-01-21 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US9282927B2 (en) 2008-04-24 2016-03-15 Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for modifying bioactive agent use
US20100041964A1 (en) * 2008-04-24 2010-02-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment
US20100022820A1 (en) * 2008-04-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US9449150B2 (en) * 2008-04-24 2016-09-20 The Invention Science Fund I, Llc Combination treatment selection methods and systems
US8876688B2 (en) * 2008-04-24 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Combination treatment modification methods and systems
US20100069724A1 (en) * 2008-04-24 2010-03-18 Searete Llc Computational system and method for memory modification
US20090312668A1 (en) * 2008-04-24 2009-12-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US20100081861A1 (en) * 2008-04-24 2010-04-01 Searete Llc Computational System and Method for Memory Modification
US20090270694A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment
US20100081860A1 (en) * 2008-04-24 2010-04-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational System and Method for Memory Modification
US20090270688A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for presenting a combination treatment
US9662391B2 (en) * 2008-04-24 2017-05-30 The Invention Science Fund I Llc Side effect ameliorating combination therapeutic products and systems
US20100042578A1 (en) * 2008-04-24 2010-02-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US20100100036A1 (en) * 2008-04-24 2010-04-22 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational System and Method for Memory Modification
US9560967B2 (en) * 2008-04-24 2017-02-07 The Invention Science Fund I Llc Systems and apparatus for measuring a bioactive agent effect
US9064036B2 (en) * 2008-04-24 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for monitoring bioactive agent use
US20100125561A1 (en) * 2008-04-24 2010-05-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US20100280332A1 (en) * 2008-04-24 2010-11-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for monitoring bioactive agent use
US9026369B2 (en) * 2008-04-24 2015-05-05 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for presenting a combination treatment
US20100041958A1 (en) * 2008-04-24 2010-02-18 Searete Llc Computational system and method for memory modification
US20100130811A1 (en) * 2008-04-24 2010-05-27 Searete Llc Computational system and method for memory modification
US9239906B2 (en) * 2008-04-24 2016-01-19 The Invention Science Fund I, Llc Combination treatment selection methods and systems
US20100063368A1 (en) * 2008-04-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Computational system and method for memory modification
US9649469B2 (en) * 2008-04-24 2017-05-16 The Invention Science Fund I Llc Methods and systems for presenting a combination treatment
US20090269329A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Combination Therapeutic products and systems
US20090271375A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Combination treatment selection methods and systems
US8930208B2 (en) * 2008-04-24 2015-01-06 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for detecting a bioactive agent effect
US20090271347A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for monitoring bioactive agent use
US20100004762A1 (en) * 2008-04-24 2010-01-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational system and method for memory modification
US20090271122A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment
US20090312595A1 (en) * 2008-04-24 2009-12-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware System and method for memory modification
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20090291975A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Warren Stern Dual opioid pain therapy
CN105456267A (zh) * 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
US20100260844A1 (en) * 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
US8811578B2 (en) * 2009-03-23 2014-08-19 Telemanager Technologies, Inc. System and method for providing local interactive voice response services
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
US20110046173A1 (en) * 2009-08-24 2011-02-24 Warren Charles Stern Combination analgesic opioid pain therapy
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2544667B1 (en) * 2010-03-09 2018-11-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
US11672809B2 (en) 2010-03-29 2023-06-13 Eirgen Pharma Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
EP2590636A1 (en) 2010-07-06 2013-05-15 Grünenthal GmbH Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
EP2446882B8 (de) 2010-10-28 2014-02-12 Acino Pharma AG Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
KR20130124551A (ko) 2011-02-02 2013-11-14 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP4011364B1 (en) 2011-03-23 2023-12-13 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
EP2726064B1 (en) * 2011-06-30 2016-09-21 Develco Pharma Schweiz AG Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130225697A1 (en) * 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013153451A2 (en) * 2012-04-09 2013-10-17 QRxPharma Ltd. Controlled release formulations of opioids
SG11201406025UA (en) 2012-04-17 2014-11-27 Purdue Pharma Lp Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9549899B2 (en) 2012-07-06 2017-01-24 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2015237721B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
TWI664190B (zh) 2014-06-27 2019-07-01 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 人類化抗－ｔａｕ抗體
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015298858A1 (en) 2014-08-07 2017-03-02 Opko Ireland Global Holdings Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
CA3018019A1 (en) 2016-03-28 2017-10-26 Opko Ireland Global Holdings, Limited Methods of vitamin d treatment
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019087084A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Eman Biodiscoveries Sd. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
CN115702888B (zh) * 2021-08-13 2024-05-28 合肥立方制药股份有限公司 一种盐酸羟考酮渗透泵缓释片及其制备方法

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US291883A (en) * 1884-01-15 Faucet
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2921883A (en) * 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
NL263733A (sk) * 1960-04-19 1900-01-01
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
GB1405088A (en) † 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3773920A (en) * 1971-07-14 1973-11-20 Nikken Chemicals Co Ltd Sustained release medicinal composition
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3922339A (en) * 1974-06-20 1975-11-25 Kv Pharm Co Sustained release medicant
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3946899A (en) * 1975-02-07 1976-03-30 Allain Charles V Sugar cane planter
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPH027925B2 (sk) * 1978-10-02 1990-02-21 Purdue Research Foundation
DE2950977A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-10 Donald E Panoz Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
JPS61152765A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Nippon Ekishiyou Kk シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
ATE84713T1 (de) * 1985-05-13 1993-02-15 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) † 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4970075A (en) † 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5266311A (en) * 1987-05-28 1993-11-30 Immunex Corporation Bovine interleukin-1α
US5219575A (en) * 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
US4862598A (en) * 1987-10-01 1989-09-05 Perceptron, Inc. Quick connect/disconnect repeatable sensor mounting apparatus
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JPH01287019A (ja) * 1988-05-12 1989-11-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 徐放性製剤
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
JP2850376B2 (ja) * 1988-08-02 1999-01-27 日産化学工業株式会社 抗癌剤薬効増強剤
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
FR2648020B1 (fr) * 1989-06-12 1992-03-13 Rhone Poulenc Sante Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
DK0472502T3 (da) * 1990-08-24 1995-10-09 Spirig Ag Fremgangsmåde til fremstilling af pellets
JP2669945B2 (ja) * 1991-02-05 1997-10-29 ファナック株式会社 ならい制御装置
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
ATE159426T1 (de) * 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5266331A (en) † 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) † 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) † 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) * 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations

Also Published As

Publication number Publication date
HU227517B1 (en) 2011-07-28
ES2186737T5 (es) 2014-01-17
HU9301517D0 (en) 1993-09-28
US20060165792A1 (en) 2006-07-27
NO318890B1 (no) 2005-05-18
HK1059209A1 (en) 2004-06-25
EP1327445B1 (en) 2004-03-17
EP1810679A2 (en) 2007-07-25
US20040105887A1 (en) 2004-06-03
EP1258246A2 (en) 2002-11-20
NO932661L (no) 1993-09-24
US20040185098A1 (en) 2004-09-23
DE69232837T3 (de) 2014-01-02
FI933330A (fi) 1993-07-23
RU2122411C1 (ru) 1998-11-27
ATE261727T1 (de) 2004-04-15
CA2098738A1 (en) 1993-05-28
CA2098738C (en) 1999-08-17
HU0303097D0 (en) 2003-11-28
HU227515B1 (en) 2011-07-28
RO115112B1 (ro) 1999-11-30
IL103909A (en) 1996-09-12
IL103909A0 (en) 1993-04-04
PT1327445E (pt) 2004-07-30
HU0400357D0 (en) 2004-04-28
DE69233326T2 (de) 2005-03-10
ATE332691T1 (de) 2006-08-15
US20030099704A1 (en) 2003-05-29
EP2106797A2 (en) 2009-10-07
EP2289517A2 (en) 2011-03-02
ATE226822T1 (de) 2002-11-15
DE69233699D1 (de) 2007-08-02
ES2339392T3 (es) 2010-05-19
DE69233328T2 (de) 2005-03-10
EP1810679A3 (en) 2007-10-03
ES2096781T3 (es) 1997-03-16
US5508042A (en) 1996-04-16
FI20031891A (fi) 2003-12-22
ES2186737T3 (es) 2003-05-16
EP1327446B1 (en) 2004-03-17
HU224075B1 (hu) 2005-05-30
ZA929227B (en) 1993-07-12
PT1325746E (pt) 2006-11-30
CZ286913B6 (cs) 2000-08-16
EP1502592B1 (en) 2007-06-20
DK1438959T3 (da) 2007-09-17
NO322378B1 (no) 2006-09-25
EP0722730A1 (en) 1996-07-24
AU3147693A (en) 1993-06-28
DE9219234U1 (de) 2001-03-29
EP1774969A2 (en) 2007-04-18
ES2286523T3 (es) 2007-12-01
EP2340833A2 (en) 2011-07-06
DK0722730T5 (da) 2003-03-31
EP1258246B1 (en) 2004-03-17
PL173574B1 (pl) 1998-03-31
DE69233778D1 (de) 2010-02-25
EP1325746B1 (en) 2006-07-12
HU0400224D0 (en) 2004-04-28
HU226929B1 (en) 2010-03-01
EP0576643A4 (en) 1994-03-18
EP2106797A3 (en) 2009-11-04
FI118250B (fi) 2007-09-14
DE69233699T2 (de) 2008-02-28
NO996447D0 (no) 1999-12-23
PT1438959E (pt) 2007-07-19
CN1245958C (zh) 2006-03-22
EP2106796A3 (en) 2009-11-04
ATE261725T1 (de) 2004-04-15
JPH06507645A (ja) 1994-09-01
ATE365041T1 (de) 2007-07-15
JP4016074B2 (ja) 2007-12-05
HU227815B1 (en) 2012-03-28
DK1327445T3 (da) 2004-07-26
DE69233640D1 (de) 2006-08-24
DK1502592T3 (da) 2007-10-22
US20010008639A1 (en) 2001-07-19
PT1327446E (pt) 2004-06-30
US20040096500A1 (en) 2004-05-20
DE69233327T2 (de) 2005-03-10
BR9205498A (pt) 1994-06-07
PL172236B1 (pl) 1997-08-29
CN1165307C (zh) 2004-09-08
DK1325746T3 (da) 2006-11-06
DE69233640T2 (de) 2007-06-14
EP1438959B1 (en) 2007-04-25
HK1073255A1 (en) 2005-09-30
HK1058474A1 (en) 2004-05-21
ATE360421T1 (de) 2007-05-15
DK1327446T4 (da) 2007-12-17
DK1810679T3 (da) 2010-02-08
FI20031889A (fi) 2003-12-22
HK1051803A1 (en) 2003-08-22
HU227516B1 (en) 2011-07-28
DE69233691T2 (de) 2008-01-24
HUT69401A (en) 1995-09-28
HK1068004A1 (en) 2005-04-22
EP0722730B2 (en) 2013-08-07
ATE454150T1 (de) 2010-01-15
CZ300183B6 (cs) 2009-03-11
KR100280973B1 (ko) 2001-02-01
FI118252B (fi) 2007-09-14
ES2215984T3 (es) 2004-10-16
US20020018810A1 (en) 2002-02-14
HU0400226D0 (en) 2004-04-28
NO20041667L (no) 1993-09-24
FI116658B (fi) 2006-01-31
EP1810679B1 (en) 2010-01-06
EP2340833A3 (en) 2012-09-12
DE69233326D1 (de) 2004-04-22
ATE261726T1 (de) 2004-04-15
DK0576643T5 (da) 2004-11-22
DE69214802T2 (de) 1997-05-07
DK0722730T4 (da) 2013-11-18
EP1438959A1 (en) 2004-07-21
NO323334B1 (no) 2007-03-26
ATE144418T1 (de) 1996-11-15
NO996447L (no) 1993-09-24
NO20041662L (no) 1993-09-24
US20060165791A1 (en) 2006-07-27
DK1327446T3 (da) 2004-08-02
HU0401532D0 (en) 2004-09-28
NO325483B1 (no) 2008-05-13
EP1502592A1 (en) 2005-02-02
ES2215984T5 (es) 2008-03-16
EP0576643B1 (en) 1996-10-23
BG97973A (bg) 1994-05-27
EP1774969A3 (en) 2007-10-03
EP2289517A3 (en) 2012-07-04
DE69233328D1 (de) 2004-04-22
EP0722730B1 (en) 2002-10-30
SK92293A3 (en) 1994-04-06
PT722730E (pt) 2003-03-31
MX9302968A (es) 1994-05-31
FI20031890A (fi) 2003-12-22
HU0400225D0 (en) 2004-04-28
ES2213720T3 (es) 2004-09-01
PT1502592E (pt) 2007-09-17
US20060099255A1 (en) 2006-05-11
FI113152B (fi) 2004-03-15
EP1258246A3 (en) 2003-01-08
DE69214802D1 (de) 1996-11-28
EP2106796A2 (en) 2009-10-07
RS50056B (sr) 2008-11-28
PH31679A (en) 1999-01-18
WO1993010765A1 (en) 1993-06-10
FI118251B (fi) 2007-09-14
CZ292849B6 (cs) 2003-12-17
NO20043264L (no) 1993-09-24
EP1327446B2 (en) 2007-08-22
DE69233327D1 (de) 2004-04-22
PT1258246E (pt) 2004-06-30
CN1087262A (zh) 1994-06-01
EP1325746A1 (en) 2003-07-09
JP2002370983A (ja) 2002-12-24
YU49495B (sh) 2006-08-17
HU227514B1 (en) 2011-07-28
ES2268189T3 (es) 2007-03-16
EP2289517B1 (en) 2014-05-07
NO307028B3 (no) 2009-05-25
EP1327445A1 (en) 2003-07-16
HK1059210A1 (en) 2004-06-25
EP1327446A1 (en) 2003-07-16
US20060057210A1 (en) 2006-03-16
FI933330A0 (fi) 1993-07-23
US5266331A (en) 1993-11-30
DK1258246T3 (da) 2004-07-05
NO307028B1 (no) 2000-01-31
DE69232837D1 (de) 2002-12-05
GR3022273T3 (en) 1997-04-30
HU0400227D0 (en) 2004-04-28
FI20031888A (fi) 2003-12-22
HU227518B1 (en) 2011-07-28
RS50055B (sr) 2008-11-28
YU35893A (sh) 1997-03-07
ES2287625T3 (es) 2007-12-16
ES2215983T3 (es) 2004-10-16
DE69233328T3 (de) 2008-02-07
DK200000364U3 (da) 2001-03-23
DE69232837T2 (de) 2003-06-18
BG61753B1 (bg) 1998-05-29
PT1810679E (pt) 2010-02-18
US5549912A (en) 1996-08-27
DE69233691D1 (de) 2007-06-06
HU0302920D0 (en) 2003-11-28
EP0576643A1 (en) 1994-01-05
EP2243484A3 (en) 2012-01-11
AU657027B2 (en) 1995-02-23
NO932661D0 (no) 1993-07-23
DK0576643T3 (da) 1997-04-21
RS50054B (sr) 2008-11-28
JP3375960B2 (ja) 2003-02-10
NO20041939L (no) 1993-05-27
EP2243484A2 (en) 2010-10-27
CN1364458A (zh) 2002-08-21
HU228058B1 (en) 2012-09-28
DK0722730T3 (da) 2002-11-25
CZ176493A3 (en) 1994-04-13
CZ298499B6 (cs) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280295B6 (sk) Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním o
US5656295A (en) Controlled release oxycodone compositions
US20130011543A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
US20100034876A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
US20070275065A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
NZ247671A (en) Pharmaceutical (sustained release) compositions of oxycodone

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: MUNDIPHARMA MEDICAL GMBH, BASEL, CH

Free format text: FORMER OWNER: PURDUE PHARMA L.P., STAMFORD, CONNECTICUT, US

Effective date: 20091119

Owner name: PURDUE PHARMA L.P., STAMFORD, CONNECTICUT, US

Free format text: FORMER OWNER: EURO-CELTIQUE, S. A., LUXEMBOURG, LU

Effective date: 20091119

MK4A Patent expired

Expiry date: 20121125