FI118250B

FI118250B - Menetelmä hallitusti vapautuvan oksikodoniannosmuodon valmistamiseksi

Info

Publication number: FI118250B
Application number: FI20031888A
Authority: FI
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko
Original assignee: Mundipharma Oy
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 2003-12-22
Publication date: 2007-09-14
Also published as: EP1327446A1; EP1327446B2; HU227515B1; AU3147693A; DE69233691D1; EP0576643B1; DK1327446T4; HU0400225D0; YU49495B; EP1810679A3; HU0303097D0; JPH06507645A; US20040105887A1; GR3022273T3; DE69233328T3; DK200000364U3; EP2243484A2; RO115112B1; US20020018810A1; FI116658B

Description

118250 1 ' - . .

Menetelmä hallitusti vapautuvan oksikodoniannosmuodon valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää hallitusti vapautuvan oksikodoniannosmuodon valmistamiseksi 5 Tutkimukset, jotka on suoritettu opioidikipulääkkeiden päivittäisistä annoksista, joita vaaditaan kivun torjuntaan, antavat tulokseksi, että vaaditaan suunnilleen kahdeksankertainen päivittäisannosten vaihtelu kivun torjumiseksi suunnilleen 90 %:lla potilaista. Tämä epätavallisen suuri vaihtelu sopivassa annoksessa tekee titrausprosessin erityisen aikaavieväksi ja resursseja kulut-10 tavaksi, sekä jättää potilaan ilman hyväksyttävää kivun torjuntaa liian pitkäksi ajaksi ollakseen hyväksyttävä.

Kivun käsittelyssä opioidikipulääkkeillä on yleisesti havaittu ja raportoitu, että yksilöiden välillä esiintyy huomattavaa vaihtelua reaktiossa annetulle lääkeannokselle ja tämän vuoksi huomattavaa vaihtelevuutta potilaiden kesken 15 opioidikipulääkkeen annoksessa, joka vaaditaan kivun torjuntaan ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia. Tämä vaatii huomattavia ponnisteluja kliinisen henkilöstön puolelta sopivan annoksen määrittämiseen yksittäisellä potilaalla aikaa vievän titrausprosessin avulla, mikä vaatii huolellista sekä terapeuttisten että sivuvaikutusten määräämistä ja annosten säätämistä vuorokausien ajan ja 20 joskus pitempään, ennen kuin sopiva annos on määritetty. Yhdistyksen the American Pain Society julkaisun Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain kolmannessa painoksessa selostetaan, että pi- • · täisi "olla selvillä, että optimi kipua lievittävä annos vaihtelee suuresti potilaiden kesken. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kaikissa ikäryhmissä esiintyy valta-• · $ 25 vaa vaihtelevuutta opioidiannoksissa, joita vaaditaan aikaansaamaan helpo-tusta jopa yksinkertaisten opioidipotilaiden kesken, joilla on identtiset kirurgiset * · *···* vammat. Tämä suuri vaihtelevuus korostaa tarvetta kirjoittaa kipulääkemäärä- i yksiä, joihin sisältyy täydentävien annosten aikaansaaminen, ja käyttää suo- : ’*· nensisäisiä pillereitä ja ruiskeita ankaran kivun nopean helpotuksen aikaan- f • · · 30 saamiseksi .... Antaa jokaista kipulääkettä riittävä koe annostitrauksella...... - ennen kuin siirrytään toiseen lääkkeeseen".

[···. Opioidikipulääkehoito, jolla torjutaan kipua huomattavasti kapeam- * · *" maila päivittäisannoksen vaihtelulla, parantaisi tämän vuoksi huomattavasti ki- • · · : V vun käsittelyn tehoa ja laatua.

* * * :,..i 35 Alalla on aikaisemmin ollut tunnettua, että opioidikipulääkkeiden, ku ten morfiinin, hydromorfiinin tai niiden suolojen hallitusti vapautuvia koostu- ! 2 I 118250 muksia voitaisiin valmistaa sopivaan matriisiin. Esimerkiksi US-patentissa nro 4 990 341 (Goldie), jonka oikeudet on myönnetty tämän keksinnön oikeuksien omistajalle, kuvataan hydromorfonikoostumuksia, joilla annostusmuodon liu-kenemisnopeus in vitro mitattuna menetelmällä USP Paddle Method nopeudel-5 la 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6 - 7,2) 37 °C:ssa, on välillä 12,5-42,5% (painosta) vapautunutta hydromorfiinia 1 tunnin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) vapautunut 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunut 4 tunnin kuluttua ja välillä 55 - 85 % (painosta) vapautunut 6 tunnin kuluttua.

10 Keksinnön yhteenveto

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää hallitusti vapautuvan oksi- | kodoniannosmuodon valmistamiseksi, joka on tarkoitettu annettavaksi oraalisesti ihmispotilaille. Menetelmälle on tunnusomaista, että (a) sisällytetään matriisiin oksikodonisuolaa määränä, joka vastaa 15 10 - 160 mg:aa oksikodonihydrokloridisuolaa, ja (b) päällystetään mainittu matriisi, jotta voidaan säätää oksikodoni-suolan vapautumista, jolloin mainittu pinnoite käsittää veteen liukenematonta materiaalia, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat sellakka tai seiini, veteen liukenematon selluloosa ja polymetakrylaatti, ja jolloin 20 (c) mainitulla annostusmuodolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml ve- ΐ sipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa on välillä 12,5-42,5 % (pai- < nosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) * * · · vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapau-;v# 25 tunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 55-85% (painosta) vapautu- :„f nutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

*··** Tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä kivun käsittelyn tehon ja laadun oleelliseksi parantamiseksi.

• · f : **· Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan opioidikipu- ·φ· 30 lääkekokoonpano, joka parantaa oleellisesti kivun käsittelyn tehoa ja laatua.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä ja [···. kokoonpanoja, jotka pienentävät oleellisesti suunnilleen kahdeksankertaista T vaihtelua päivittäisissä annoksissa, joita vaaditaan kivun torjuntaan suunnilleen • · · : V 90 %:lla potilaista.

• · · 35 Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä ja kokoonpanoja, jotka pienentävät oleellisesti vaihtelevuutta päivittäisannosten 118250 3 , ja kokoonpanon vaatimuksissa, joita tarvitaan kivun torjuntaan oleellisesti kaikilla potilailla.

Vielä muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä ajan ja resurssien oleelliseksi pienentämiseksi, joita tarvitaan potilaiden 5 titraamiseen, jotka vaativat kivun helpotusta opioidikipulääkkeillä.

Vielä muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan hallitusti vapautuvia opioidikokoonpanoja, joilla on oleellisesti vähemmän yksilöiden välistä vaihtelua opioidikipulääkkeen annoksen suhteen, jota vaaditaan kivun torjuntaan ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia.

10 Edellä mainitut tavoitteet ja muut saavutetaan kiinteällä, hallitusti vapautuvalla oraalisella annostusmuodolla, joka sisältää noin 10 - 40 mg oksi-kodonia tai sen suolaa matriisissa, jossa annostusmuodon liukenemisnopeus in vitro mitattuna menetelmällä USP Paddle Method nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa on välillä 12,5 — 15 42,5 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 25- 56 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 55 - 85 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua, in vitro -vapautumis-nopeuden ollessa oleellisesti riippumaton pH-arvosta, siten, että in vivo saatu 20 oksikodonin huippupitoisuus plasmassa esiintyy 2 ja 4,5 tunnin välillä annostusmuodon antamisen jälkeen.

• · :.v Menetelmä USP Paddle Method on siipimenetelmä, jota on kuvattu > iV: esim. teoksessa U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).

:Y: Termi "oleellisesti riippumaton pH-arvosta" tarkoittaa, että missä ta- *:··· 25 hansa ajassa ero vapautuneen oksikodonin määrän esim. pH-arvolla 1,6 ja vapautuneen määrän välillä millä tahansa muulla pH-arvolla, esim. pH-arvolla .···. 7,2 (mitattuna in vitro käyttäen menetelmää USA Paddle Method nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria) on 10 % (painosta) tai vähemmän.

.. Vapautuneet määrät ovat kaikissa tapauksissa vähintään kolmen kokeen kes- 30 kiarvo.

• * *·;·* Tämän keksinnön tavoitteena on edelleen saada aikaan menetelmä vaihtelun oleelliseksi pienentämiseksi päivittäisissä annoksissa, joita vaaditaan :*"· kivun torjuntaan suunnilleen 90 %:lla potilaista, jossa menetelmässä annetaan potilaalle oraalista, kiinteää, hallitusti vapautuvaa annostuskokoonpanoa, joka 35 sisältää noin 10-40 mg oksikodonia tai sen suolaa, joka koostumus aikaan- • · '···’ saa oksikodonin keskimääräisen maksimipitoisuuden plasmassa, joka on noin :‘s 4 118250 6-60 ng/ml, keskimäärin noin 2-4,5 tuntia kokoonpanon antamisen jälkeen, ja keskimääräisen minimipitoisuuden plasmassa, joka on noin 3-30 ng/ml, keskimäärin noin 10-14 tuntia toistetun "q 12 h" (ts. joka 12. tunti) antamisen jälkeen muuttumattomissa olosuhteissa.

5 Tämän keksinnön tavoitteena on edelleen saada aikaan menetelmä vaihtelun oleelliseksi pienentämiseksi päivittäisissä annoksissa, joita vaaditaan kivun torjuntaan oleellisesti kaikilla potilailla, jossa menetelmässä annetaan potilaalle oraalista, kiinteää, hallitusti vapautuvaa annoskokoonpanoa, joka sisältää noin 160 mg oksikodonia tai sen suolaa, joka kokoonpano saa aikaan ok- 10 sikodonin keskimääräisen maksimipitoisuuden plasmassa, joka on korkeintaan noin 240 ng/ml, keskimäärin noin 2 - 4,5 tuntia kokoonpanon antamisen jälkeen, ja keskimääräisen minimipitoisuuden plasmassa, joka on korkeintaan noin 120 ng/ml, keskimäärin noin 10-14 tuntia toistetun "q12h" (ts. joka 12. tunti tapahtuvan) antamisen jälkeen muuttumattomissa olosuhteissa.

15 Tämän keksinnön tavoitteena on edelleen saada aikaan hallitusti vapautuvia oksikodonikokoonpanoja, jotka sisältävät noin 10-40 mg oksikodonia tai sen suolaa, jotka kokoonpanot saavat aikaan keskimääräisen oksiko-donin maksimipitoisuuden plasmassa, joka on noin 6-60 ng/ml, keskimäärin noin 2 - 4,5 tunnin kuluttua kokoonpanon antamisen jälkeen, ja keskimääräi- 20 sen minimipitoisuuden plasmassa, joka on noin 3-30 ng/ml, noin 10-14 tuntia toistetun q12h antamisen jälkeen muuttumattomissa olosuhteissa. v.: Tämän keksinnön tavoitteena on edelleen saada aikaan hallitusti :V: vapautuvia oksikodonikokoonpanoja, jotka sisältävät korkeintaan noin 160 mg oksikodonia tai sen suolaa, jotka kokoonpanot saavat aikaan keskimääräisen * · 25 oksikodonin maksimipitoisuuden plasmassa, joka on korkeintaan noin 240 ng/ml, keskimäärin noin 2 - 4,5 tuntia kokoonpanon antamisen jälkeen, ja kes- !···. kimääräisen minimipitoisuuden plasmassa, joka on korkeintaan noin 120 • ♦ ng/ml, noin 10-14 tuntia toistetun q12h antamisen jälkeen muuttumattomissa .. olosuhteissa.

• · • · # 30 Piirustusten kuvaus * * * ^ Seuraavat piirrokset kuvaavat tämän keksinnön toteutusmuotoja ei- )♦··. kä niiden tarkoituksena ole rajoittaa patenttivaatimusten kattamaa keksinnön • · "* suojapiiriä.

• Φ I

: Kuviot 1-4 ovat graafisia esityksiä, jotka kuvaavat aika-vaikutus- • · · 35 käyriä kivun voimakkuuseroille ja kivun helpotukselle esimerkin 17 osalta; , 5 118250 'f

Kuvio 5 on graafinen esitys, joka kuvaa keskimääräistä oksikodonin pitoisuutta plasmassa 10 mg:lla hallitusti vapautuvaa oksikodonikokoonpanoa, joka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti, ja tutkimusvertailustandardia.

Yksityiskohtainen kuvaus 5 Nyt on yllättäen keksitty, että nyt kuvatut, hallitusti vapautuvat oksi- kodonikokoonpanot torjuvat hyväksyttävästi kipua oleellisesti kapeammalla, suunnilleen nelinkertaisella vaihtelulla (10-40 mg joka 12. tunti kellon ympäri tapahtuvalla annostuksella) suunnilleen 90 %:lla potilaista. Tämä on jyrkkä vastakohta sille suunnilleen kahdeksankertaiselle vaihtelulle, jota suunnilleen 10 90 % potilaista vaatii yleensä opioidikipulääkkeillä.

Hallitusti vapautuvan oksikodonin noin 10-40 mg:n annosten käyttö 12 tunnin välein kivun torjuntaan suunnilleen 90 %:lla potilaista verrattuna laajempaan annostuksen vaihteluun muilla mp-vasta-vaikuttajalääkkeillä, jotka on osoitettu kohtalaisella ja ankaralla kivulla, on esimerkki tämän keksinnön 15 ainutlaatuisista ominaisuuksista. Olisi myös arvioitavissa, että jäljelle jäävät 10 % potilaista olisivat myös menestyksellä hoidettavissa 12 tunnissa hallitusti vapautuvalla oksikodonilla suhteellisesti kapeammalla annosvaihtelulla kuin käyttäen muita vastaavia kipulääkkeitä. Oleellisesti kaikki niistä jäljelle jäävistä 10 %:sta potilaista, joita ei pystytä hoitamaan 10-40 mg:lla hallitusti vapautu-20 vaa oksikodonia joka 12. tunti, hoidettaisiin käyttäen yli 40 mg:n annoksista jo- :Y: ka 12. tunti 160 mg:n annoksiin joka 12. tunti käyttäen mitä tahansa kokoon- * · ·*·*· panovahvuuksien, kuten 10, 20, 40, 80 ja 160 mg:n annostusyksiköiden tai nii- • ♦ den yhdistelmien monikertoja. Sitä vastoin muiden vastaavien kipulääkkeiden, .[.[· kuten morfiinin käyttö vaatisi laajempaa annosten vaihtelua jäljelle jäävien • · ;v# 25 10%:n potilaista hoitamiseksi. On havaittu esimerkiksi oraalisten morfiiniekvi- ♦ · *..! valenttien päivittäisiä annoksia välillä 1-ja yli 20 g. Samoin vaadittaisiin myös • · **··* oraalisen hydromorfonin laajempia annosalueita. .>

Morfiinia, jota pidetään opioidikipulääkkeen prototyyppinä, on seos- : *** tettu 12 tunnin hallitusti vapautuviksi kokoonpanoiksi (ts. MS ContinR-tabletit, f • · · 30 kaupallisesti saatavana yhtiöltä Purdue Pharma. L.P.). Huolimatta siitä, että sekä hallitusti vapautuvalla oksikodonilla että hallitusti vapautuvalla morfiinilla !···. annettuna joka 12. tunti kellon ympäri, on kvalitatiivisesti vertailukelpoiset klii- • · niset farmakokineettiset ominaisuudet, tässä vaaditun keksinnön oksiko- ·· · : donikokoonpanoja voidaan käyttää suunnilleen puolella siitä annosalueesta • · · 35 kuin kaupallisesti saatavia, hallitusti vapautuvia morfiinikokoonpanoja (kuten

H

MS ContinR-valmistetta) hoitamaan 90 % potilaista, joilla on merkittävää kipua. ' % 6 118250

Toistetun annoksen tutkimukset hallitusti vapautuvilla oksikodoniko-koonpanoilla annettuna joka 12. tunti verrattuna välittömästi vapautuvaan oraaliseen oksikodoniin annettuna joka 6. tunti sama päivittäinen kokonaisan-nos, johtavat vertailukelpoiseen absorboitumismäärään sekä vertailukelpoisiin 5 maksimi- ja minimipitoisuuksiin. Maksimipitoisuuden aika esiintyy suunnilleen 2 - 4,5 tuntia oraalisen antamisen jälkeen hallitusti vapautuvalla tuotteella verrattuna suunnilleen 1 tuntiin välittömästi vapautuvalla tuotteella. Samanlaiset toistetun annoksen tutkimukset MS ContinR-tableteilla verrattuna välittömästi vapautuvaan morfiiniin saavat aikaan vertailukelpoisia suhteellisia tuloksia tä-10 män keksinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikoostumusten kanssa.

Mitään oleellista poikkeamaa annos-reaktiokäyrien yhdensuuntaisuudesta ei esiinny oksikodonilla olipa se tämän keksinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikokoonpanojen, välittömästi vapautuvan oraalisen oksikodonin tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisen oksikodonin muodoissa verrattaessa nii-15 tä oraalisiin ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisiin opioideihin, joiden kanssa oksikodonia on verrattu annos-reaktiotutkimusten ja suhteellisen kipulääke-voimakkuuden määritysten suhteen. Beaver et ai., "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol, and 20 Exp. Ther., Vol. 207, nro 1, sivut 101 -108, raportoivat vertailukelpoisista annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista ruoansulatuskanavan ulkopuolisella oksiko- • · v.s donilla verrattuna ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen morfiiniin ja vertailukel- :Vs poisista annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista oraalisella oksikodonilla verrattu- na ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen oksikodoniin.

* · 25 Katsaus annos-reaktiotutkimuksiin ja suhteellisiin kivuntunnotto- muusmäärityksiin mp-vaikuttajaopiodikipulääkkeillä, joita ovat oksikodoni, mor- [···. fiini, hydromorfoni, levorfanoli, metadoni, meperidiini, heroiini ei osoita minkään * · *** niistä poikkeavan merkittävästi yhdensuuntaisuudesta niiden annos-reaktio- .. suhteissa. Tämä on niin hyvin vakiintunut, että siitä on tullut korostettu periaa- • · 30 te, jolla saadaan aikaan suhteellisten kipulääkevoimakkuustekijöiden ja annos- • · *···* suhteiden vakiinnuttaminen, joita käytetään yleisesti siirrettäessä potilaita yh- destä mp-vaikuttajakipulääkkeestä toiseen riippumatta ensin mainitun annok- :**·; sesta. Elleivät annos-reaktiokäyrät ole yhdensuuntaisia, konversiokertoimet ei- • · · vät olisi voimassa asiaan liittyvällä laajalla annosten alueella korvattaessa yksi • · « : ·* 35 lääke toisella.

·· • · • · 7 118250

Kliininen merkitys, jonka tämän keksinnön hallitusti vapautuvat oksi-kodonikokoonpanot saavat aikaan noin 10-40 mg:n annosalueella joka 12. tunti hyväksyttäväksi kivun hoitamiseksi suunnilleen 90 %:lla potilaita, joilla on kohtuullista tai ankaraa kipua, verrattuna muihin opioidikipulääkkeisiin, jotka 5 vaativat suunnilleen kaksinkertaisen annosalueen, on tarjota käytettäväksi mitä tehokkain ja inhimillisin menetelmä kivun hoitamiseksi, joka vaatii toistuvaa annostelua. Lääkäreiden ja hoitajien asiantuntemus- ja aikavaatimukset samoin kuin sen ei-hyväksyttävän kivun kestoaika, joka potilaiden on kestettävä opioidikipulääkkeen titrausprosessin aikana, vähenevät oleellisesti tämän kek-10 sinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikokoonpanojen tehokkuuden ansiosta.

.·>

Kliinisesti on edelleen merkittävää, että noin 80 mg:n annos hallitusti vapautuvaa oksikodonia annettuna joka 12. tunti saa aikaan hyväksyttävän kipua helpottavan hoidon esim. suunnilleen 95 %:lla potilaista, joilla on kohtalaista tai ankaraa kipua ja että noin 160 mg hallitusti vapautuvaa oksikodonia 15 annettuna joka 12. tunti saa aikaan hyväksyttävän kipua helpottavan hoidon esim. suunnilleen kaikilla potilailla, joilla on kohtalaista tai ankaraa kipua.

Jotta saataisiin hallitusti vapautuva lääkeannostusmuoto, jolla on vähintään 12 tunnin terapeuttinen vaikutus, farmaseuttisella alalla on tavallista valmistaa kokoonpano, joka antaa lääkkeen huippupitoisuuden plasmassa 20 noin 4-8 tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen (yhden annoksen tutkimus).

Tämän keksinnön tekijät ovat yllättäen havainneet, että oksikodonin kyseessä • t :.v ollen huippupitoisuus plasmassa 2-4,5 tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen ^ :V: antaa vähintään 12 tunnin kivun helpotuksen ja mikä yllättävintä, että kivun iV: helpotus, joka saadaan tällaisella kokoonpanolla, on suurempi kuin se, joka ·:··· 25 saavutetaan kokoonpanoilla, jotka antavat (oksikodonin) huippupitoisuudet plasmassa normaalissa korkeintaan 2 tunnin ajassa lääkkeen antamisen jäl- !···. keen. > • ·

Lisäetuna esillä olevalla koostumuksella, joka vapauttaa oksikodo- .. nia nopeudella, joka on oleellisesti riippumaton pH-arvosta, on että sillä väite- 'i • · 30 tään annoksen putoaminen oraalisen antamisen jälkeen. Toisin sanoen oksi- • · ’···* kodoni vapautuu tasaisesti koko maha/suolistoseudulle.

Esillä oleva oraalinen annostusmuoto voi esiintyä esimerkiksi rakei- :***· na, pallosina tai kuulina kapselissa tai missä tahansa muussa sopivassa kiin- ··· teässä muodossa. Edullisesti kuitenkin oraalinen annostusmuoto on tabletti.

• · · 35 Esillä oleva oraalinen annostusmuoto sisältää 1 - 500 mg ja aivan • · *···' erityisesti 10 - 160 mg oksikodonihydrokloridia. Vaihtoehtoisesti annostusmuo- .--..8 118250 to voi sisältää molaarisesti ekvivalentteja määriä muita oksikodonisuoloja tai * oksikodoniemästä. *

Esillä oleva matriisi voi olla mikä tahansa matriisi, joka aikaansaa oksikodonin in vitro liukenemisnopeudet, jotka ovat kapeilla alueilla, joita vaadi-5 taan, ja joka vapauttaa oksikodonia pH-arvosta riippumattomalla tavalla. Matriisi on edullisesti hallitusti vapautuva matriisi, vaikka normaalisti vapautuvia matriiseja, joilla on pinnoite, joka säätää lääkkeen vapautumista, voidaan käyttää. Sopivia materiaaleja sisällytettäväksi hallitusti vapautuvaan matriisiin ovat (a) Hydrofiiliset polymeerit, kuten kumihartsit, selluloosaeetterit, ak-10 ryylihartsit ja proteiiniperäiset materiaalit. Näistä polymeereistä selluloosaeetterit, erityisesti hydroksialkyyliselluloosat ja karboksialkyyliselluloosat ovat edullisia. Oraalinen annostusmuoto voi sisältää 1 - 80 % (painosta) vähintään yhtä hydrofiilistä tai hydrofobista polymeeriä.

(b) Elimistössä sulavat, pitkäketjuiset (Ce-so, erityisesti C12-40), sub-15 stituoidut tai substituoimattomat hiilivedyt, kuten rasvahapot, rasva-alkoholit, rasvahappojen g lyse ryy I ieste rit, mineraali- ja kasviöljyt ja -vahat. Hiilivedyt, joiden sulamispiste on välillä 25 - 90 °C, ovat edullisia. Näistä pitkäketjuiset hiili-vetymateriaalit, rasva(alifaattiset)alkoholit ovat edullisia. Oraalinen annostus-muoto voi sisältää jopa 60 % (painosta) vähintään yhtä elimistössä sulavaa, 20 pitkäketjuista hiilivetyä.

(c) Polyalkyleeniglykolit. Oraalinen annostusmuoto voi sisältää jopa 5 60 % (painosta) vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia.

!,ί]ί Eräs erityisen sopiva matriisi sisältää vähintään yhtä vesiliukoista :V: hydroksialkyyliselluloosaa, vähintään yhtä alifaattista C12-36-, edullisesti C14-22- ····· 25 alkoholia ja valinnaisesti vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia.

Kyseinen vähintään yksi hydroksialkyyliselluloosa on edullisesti hyd- | !*··. roksi(Ci.6)alkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyy- limetyyliselluloosa ja erityisesti hydroksietyyliselluloosa. Kyseisen vähintään t ..4 yhden hydroksialkyyliselluloosan määrän esillä olevassa oraalisessa annos- 30 tusmuodossa määrää mm. vaadittu tarkka oksikodonin vapautumisnopeus.

• · **;·* Edullisesti kuitenkin oraalinen annostusmuoto sisältää 5-25 % ja erityisesti 6,25-15 % (painosta) vähintään yhtä hydroksialkyyliselluloosaa.

Kyseinen vähintään yksi alifaattinen alkoholi voi olla esimerkiksi lau- ··· ryylialkoholi, myristyylialkoholi tai stearyylialkoholi. Kuitenkin esillä olevan oraa-35 lisen annostusmuodon erityisen edullisissa toteutusmuodoissa kyseinen vähin- • · *···* tään yksi alifaattinen alkoholi on setyylialkoholi tai setostearyylialkoholi. Kysei- •1 9 118250 sen vähintään yhden alifaattisen alkoholin määrän esillä olevassa oraalisessa annostusmuodossa määrää kuten edellä vaadittu tarkka oksikodonin vapau-tumisnopeus. Se riippuu myös siitä, onko kyseistä vähintään yhtä polyalky-leeniglykolia läsnä oraalisessa annostusmuodossa vai ei. Ilman kyseistä vähin-5 tään yhtä polyalkyleeniglykolia oraalinen annostusmuoto sisältää edullisesti 20 - 50 % (painosta) kyseistä vähintään yhtä alifaattista alkoholia. Kun vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia on läsnä oraalisessa annostusmuodossa, kyseisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin ja kyseisen vähintään yhden po-lyalkyleeniglykolin yhteispaino muodostaa edullisesti 20-50% (painosta) ko-10 ko annoksesta.

Eräässä edullisessa toteutusmuodossa hallitusti vapautuva koostumus sisältää noin 5-25 % akryylihartsia ja noin 8-40 paino-% alifaattista alkoholia koko annostusmuodon painosta. Erityisen edullisen akryylihartsin muodostaa EudragitR RS PM, jota on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Rohm 15 Pharma.

Esillä olevassa edullisessa annostusmuodossa esim. kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan tai akryylihartsin kyseisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin/polyalkyleeniglykolin välisen suhteen määrää huomattavassa määrin oksikodonin vapautumisnopeus kokoonpanosta. Kysei-20 sen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan ja kyseisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin/polyalkyleeniglykolin välinen suhde, joka on välillä 1:2 — ϊ,ί.ϊ 1:4, on edullinen, suhteen välillä 1:3 - 1:4 ollessa erityisen edullinen.

:V: Kyseinen vähintään yksi polyalkyleeniglykoli voi olla esimerkiksi po- :*·*· lypnopyleeniglykoli tai, mikä edullista polyetyleeniglykoli. Kyseisen vähintään • * 25 yhden polyalkyleeniglykolin lukukeskimääräinen moolimassa on edullisesti vä-Iillä 1 000 - 15 000, erityisesti välillä 1 500 - 12 000.

• ·

Toinen sopiva hallitusti vapautuva matriisi sisältäisi alkyyliselluloo- • · *** saa (erityisesti etyyliselluloosaa), alifaattista C12-36~alkoholia ja valinnaisesti po- .. lyalkyleeniglykolia.

• * : " 30 Edellä mainittujen aineosien lisäksi hallitusti vapautuva matriisi voi *···* sisältää myös sopivia määriä muita materiaaleja, esim. laimentimia, voiteluai- neita, sideaineita, rakeistusapuaineita, väriaineita, mausteaineita ja liukuainei- .*·*. ta, jotka ovat tavanomaisia farmaseuttisella alalla.

• · ·

Vaihtoehtona hallitusti vapautuvalle matriisille esillä oleva matriisi * » · 535 voi olla normaalisti vapautuva matriisi, jolla on pinnoite, joka säätää lääkkeen ’···* vapautumista. Keksinnön tämän kohdan erityisen edullisissa toteutusmuodois- 118250 10 . ·. :· sa esillä oleva annostusmuoto sisältää kalvopinnoitettuja steroideja, jotka sisältävät aktiivista aineosaa ja muuhun kuin veteen liukenevaa pallotusainetta.

Termi steroidi on tunnettu farmaseuttisella alalla ja se tarkoittaa pallomaista ? raetta, jonka halkaisija on välillä 0,5 - 2,5 mm ja erityisesti välillä 0,5 - 2 mm.

5 Pallotusaine voi olla mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää materiaalia, joka yhdessä aktiivisen aineosan kanssa voidaan pallottaa sfe-roidien muodostamiseksi. Mikrokiteinen selluloosa on edullinen.

Sopiva mikrokiteinen selluloosa on esimerkiksi materiaali, jota myydään nimellä Avicel PH 101 (tavaramerkki, FMC Corporation). Tämän keksin-10 nön edullisen kohdan mukaisesti kalvopinnoitetut sferoidit sisältävät 70 - 99 % (painosta), erityisesti 80 - 95 % (painosta) pallotusainetta, erityisesti mikroki-teistä selluloosaa.

Aktiivisen aineosan ja pallotusaineen lisäksi sferoidit voivat sisältää myös sideainetta. Sopivat sideaineet, kuten pienen viskositeetin vesiliukoiset 15 polymeerit ovat farmaseuttiseen alaan perehtyneiden hyvin tuntemia. Kuitenkin vesiliukoinen hydroksi-alempi alkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyyliselluloo-sa on edullinen. Lisäksi (tai vaihtoehtoisesti) sferoidit voivat sisältää veteen liukenematonta polymeeriä, erityisesti akryylipolymeeria, akryylikopolymeeria, kuten metakryylihappo-etyyliakrylaattikopolymeeria tai etyyliselluloosaa.

20 Sferoidit on edullisesti kalvopinnoitettu materiaalilla, joka sallii oksi- - kodonin (tai suolan) vapautumisen hallitulla nopeudella vesipitoiseen väliai-:Y: neeseen. Kalvopinnoite valitaan niin, että saavutetaan yhdessä muiden aine- ·*:*: osien kanssa edellä hahmoteltu in vitro-vapautumisnopeus (12,5-42,5 %:n • · (painosta) vapautuminen 1 tunnin kuluttua jne).

25 Kalvopinnoite sisältää yleensä veteen liukenematonta materiaalia, • · .. . kuten • · · • · *..! (a) vahaa, joko yksin tai seoksena rasva-alkoholin kanssa, • · *··*’ (b) sellakkaa tai seiiniä, (c) veteen liukenematonta selluloosaa, erityisesti etyyliselluloosaa, : " 30 (d) polymetakrylaattia, erityisesti EudragitR-tuotetta.

»·*

Kalvopinnoite koostuu edullisesti veteen liukenemattoman materiaa-

Iin ja vesiliukoisen materiaalin seoksesta. Veteen liukenemattoman ja vesi- .···, liukoisen materiaalin välisen suhteen määrää muun muassa vaadittu vapautu- • · *t“ misnopeus ja valittujen materiaalien liukoisuusominaisuudet.

♦ ♦ · • · • · ·«« • · • « 11 118250

Vesiliukoinen materiaali voi olla esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonia tai, mikä edullista, vesiliukoista selluloosaa, erityisesti hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa.

Sopivia veteen liukenemattomien ja vesiliukoisten materiaalien yh-5 disteimiä kalvopinnoitteeseen ovat sellakka ja polyvinyylipyrrolidoni tai, mikä edullista, etyyliselluloosa ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa.

Kiinteän, hallitusti vapautuvan oraalisen annostusmuodon valmistus voidaan myös toteuttaa niin, että hydromorfonia tai sen suolaa liitetään hallitusti vapautuvaan matriisiin. Liittäminen matriisiin voidaan suorittaa esimerkiksi 10 (a) muodostamalla rakeita, jotka sisältävät vähintään yhtä vesi liukoista hydroksialkyyliselluloosaa ja oksikodonia tai oksikodonisuolaa, (b) sekoitetaan hydroksialkyyliselluloosaa sisältäviin rakeisiin vähintään yhtä alifaattista Ci2-36'a|k°holia, ja (c) valinnaisesti puristetaan ja muotoillaan rakeita. Edullisesti rakeet 15 muodostetaan märkärakeistamalla hydroksialkyyliselluloosa/oksikodoniseosta vedellä. Tämän menetelmän erityisen edullisessa toteutusmuodossa märkära-keistusvaiheen aikana lisätty veden määrä on edullisesti 1,5-5 kertaa ja erityisesti 1,75 - 3,5 kertaa oksikodonin kuivapaino.

Esillä oleva kiinteä, hallitusti vapautuva oraalinen annostusmuoto 20 voidaan myös valmistaa kalvopinnoitettujen steroidien muotoon (a) sekoittamalla yhteen seos, joka sisältää oksikodonia tai oksiko-:Y: donisuolaa ja muuhun kuin veteen liukenevaa pallotusainetta, ·*:*: (b) suulakepuristetaan yhteensekoitettu seos, jolloin saadaan puris- • · • · fp • · · . Y: 25 (c) pallotetaan puristetta, kunnes muodostuu steroideja, ja ♦ * · ;v> (d) pinnoitetaan steroidit kalvopinnoitteella.

\.I Esillä olevaa kiinteää, hallitusti vapautuvaa oraalista annostusmuo- • · *···* toa ja menetelmiä sen valmistamiseksi kuvataan nyt ainoastaan esimerkin avulla.

• « • · • ·· ·***. 30 Edullisen suoritusmuodon yksityiskohtainen kuvaus ♦·· ··[ Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön eri näkökohtia. Näi- • · · \..e tä ei ole tarkoitettu pidettäväksi millään lailla patenttivaatimuksia rajoittavina.

·** «· · » · · • · • · * * φ • · • · ··· 12 118250

Esimerkki 1 30 mg oksikodoni-HCI:a sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit - vesipitoinen valmistus

Vaaditut määrät oksikodonihydrokloridia, spray-kuivattua laktoosia 5 ja EudragitR RS PM-valmistetta siirretään sopivan kokoiseen sekoittimeen ja sekoitetaan suunnilleen 5 minuuttia. Samalla kun pulvereita sekoitetaan, seos rakeistetaan riittävällä vesimäärällä kostean rakeisen massan muodostamiseksi. Rakeet kuivataan sitten leijukerroskuivaajassa 60 °C:ssa ja johdetaan sitten 8 meshin seulan läpi. Tämän jälkeen rakeet kuivataan uudelleen ja pakotetaan 10 12 meshin seulan läpi. Vaadittu määrä stearyylialkoholia sulatetaan suunnil leen 60 - 80 °C:ssa ja samalla kun rakeita sekoitetaan, lisätään sulatettu stea-ryylialkoholi. Lämpimät rakeet palautetaan sekoittimeen.

Pinnoitetut rakeet poistetaan sekoittimesta ja niiden annetaan jäähtyä. Rakeet johdetaan sitten 12 meshin seulan läpi. Rakeet voidellaan sitten 15 sekoittamalla vaadittu määrä talkkia ja magnesiumstearaattia sopivaan sekoittimeen. Tabletit puristetaan 375 mg:n painoisiksi sopivalla tabletointikoneella. Esimerkin 1 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 1:

Taulukko 1 , , 30 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien tablettien kokoonpano • · ·

Komponentti_mg/tabletti_paino-%_ *;*;* Oksikodonihydrokloridi 30,0 8 ·*! Laktoosi (spray-kuivattu) 213,75 57

EudragitR RS PM 45,0 12 • · · • Puhdistettu vesi riittävästi^ ί"|ϊ Stearyylialkoholi 75,0 20

Talkki 7,5 2 ·*·.. Magnesiumstearaatti 3,75 1 .···. Yhteensä 375,0 100 «· ..* 20 x) Käytetään valmistuksessa ja jää lopulliseen tuotteeseen ainoastaan jään- • · : ** nösmääränä.

• · · • · * * · Γ**: Esimerkin 1 tablettien liukenevuus testataan sitten USP Basket • * -menetelmällä 37 °C:ssa, nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml ma- ··· 13 118250 hanestettä, jonka pH 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, pH 7,5. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 2:

Taulukko 2 30 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukene-5 minen

Aika _ % oksikodonia liuennut 1 33,1 2 43,5 4 58,2 8 73,2 12 81,8 18 85,8 24 89,2

Esimerkki 2 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit - orgaaninen valmistus

Vaaditut määrät oksikodonihydrokloridia ja spraykuivattua laktoosia t.'. 10 siirretään sopivan kokoiseen sekoittimeen ja sekoitetaan suunnilleen 6 minuut- tia. Suunnilleen 40% vaaditusta EudragitR RS PM-pulverista dispergoidaan * · · *;*;* etanoliin. Samalla, kun pulvereita sekoitetaan, ne rakeistetaan dispersiolla ja • · * *·*·* sekoitusta jatketaan, kunnes muodostuu kostea raemainen massa. Lisää eta- * nolia lisätään tarvittaessa rakeistuksen päätepisteen saavuttamiseksi. Rakeet t · * : 15 siirretään leijukerroskuivaajaan ja niitä kuivataan 30 °C:ssa; ja johdetaan sitten 12 meshin seulan läpi. Jäljelle jäänyt EudragitR RS PM dispergoidaan liuotti- meen, jossa on 90 osaa etanolia ja 10 osaa puhdistettua vettä; ja ruiskutetaan ♦*·.. leijukerrosrakeistin/kuivurissa oleville rakeille 30 °C:ssa. Seuraavaksi rakeet .·*·. johdetaan 12 meshin seulan läpi. Vaadittu stearyylialkoholin määrä sulatetaan „·* 20 suunnilleen 60 - 70 °C:ssa. Lämpimät rakeet palautetaan sekoittimeen. Sekoi- • · : ** tuksen aikana lisätään sulatettu stearyylialkoholi. Pinnoitetut rakeet poistetaan • * · sekoittimesta ja niiden annetaan jäähtyä. Tämän jälkeen ne johdetaan 12 :*·*: meshin seulan läpi.

• · • · • · * ·

IM

14 118250

Seuraavaksi rakeet voidellaan sekoittamalla vaaditut määrät talkkia ja magnesiumsteraattia sopivassa sekoittimessa. Rakeet puristetaan sitten 125 mg:n tableteiksi sopivalla tabletointikoneella.

Esimerkin 2 tablettien kokoonpano (10 mg hallitusti vapautuvaa ok-5 sikodonia) esitetään seuraavassa taulukossa 3:

Taulukko 3 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kokoonpano

Komponentti_mg/tabletti_paino-%_

Oksikodonihydrokloridi 10,00 8

Laktoosi (spray-kuivattu) 71,25 57

EudragitR RSPM 15,00 12

Etanoli riittävästi**

Puhdistettu vesi riittävästi**

Stearyylialkoholi 25,00 20

Talkki 2,50 2

Magnesiumstearaatti_ 1,25_1 _

Yhteensä 125,00 mg 100 ·*·"· 10 • · · 1 v * · x) Käytetään vain valmistuksessa ja jää lopulliseen tuotteeseen vain jäännös- • · määränä.

• · * • * (··** • · .. . Esimerkin 2 tablettien liukenevuus testataan sitten USP Basket -me-

• · I

15 netelmällä 37 °C:ssa, nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml simuloi- • « **··* tua mahanestettä (pH 1,2), vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, pH 7,5.

Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 4: • · • * • · · *·· • · * · ·** ·· • · • · · * · · • · • · ··* *·· • · · • · * * « « · • · • · * · · 15 118250

Taulukko 4 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukeneminen

Aika, h_ _% liuennut_ 1 35,9 2 47,7 4 58,5 8 67,7 12 74,5 18 76,9 24 81,2 5 *

Esimerkit 3-4 10 ja 20 mg oksikodonia sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit (vesipitoinen valmistus)

EudragitR RS 30D- ja TriacetinR -valmisteita yhdistetään samalla, t#i.< 10 kun ne johdetaan 60 meshin seulan läpi ja sekoitetaan pienellä leikkausrasi- tuksella suunnilleen 5 minuuttia tai kunnes havaitaan tasainen dispersio.

» · *

Seuraavaksi sopivat määrät oksikodoni-HCI:a, laktoosia ja povido-• · · > '·*·* nia asetetaan leijukerrosrakeistin/kuivurin (FBD) kulhoon ja suspensio ruiskute- taan leijukerroksessa olevan pulverin pinnalle. Ruiskutuksen jälkeen rakeet *· · • *.·* 15 johdetaan seulan nro 12 läpi mikäli on tarpeen pienentää kokkareita. Kuivat rakeet asetetaan sekoittimeen.

• ·

Sillä välin vaadittu määrä stearyylialkoholia sulatetaan suunnilleen ·’·„ 70 °C:n lämpötilassa. Sulatettu stearyylialkoholi liitetään rakeisiin samalla, kun .**·. niitä sekoitetaan. Vahatut rakeet siirretään leijukerrosrakeistin/kuivuriin tai kau- „·* 20 kaloihin ja niiden annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan tai alle sen. Jäähdyte- φ · : " tyt rakeet johdetaan sitten seulan nro 12 läpi. Tämän jälkeen vahatut rakeet asetetaan sekoittimeen ja voidellaan vaadituilla määrillä talkkia ja magnesium- ·*·*: stearaattia suunnilleen 3 minuutin ajan ja sen jälkeen rakeet puristetaan 125 • » ;···. mg:n tableteiksi sopivalla tabletointikoneella.

• · ·

Taulukko 5 16 118250

Esimerkin 3 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 5: 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kokoon-5 pano

Komponentti_ mg/tabletti_paino-%

Oksikodonihydrokloridi 10,0 8,0

Laktoosi (spray-kuivattu) 69,25 55,4

Povidoni 5,0 4,0

EudragitR RS 30D (kuiva-aine) 10,0X) 8,0

TriacetinR 2,0 1,6

Stearyylialkoholi 25,0 20,0

Talkki 2,5 2,0

Magnesiumstearaatti_1,25_1^0_

Yhteensä 125,0 100,0 x) Suunnilleen 33,33 mg EudragitR RS 30D-vesidispersiota vastaa 10 mg Eud-ragitR RS 30D-kuiva-ainetta.

:Y: 10 • ·

Esimerkin 3 tablettien liukenevuutta testataan USP Basket -mene- * · .·.·. telmällä 37 °C:ssa nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml simuloitua .1.1· mahanestettä pH-arvossa 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, jonka pH 7,5. Tu- * · ... lokset esitetään seuraavassa taulukossa 6: • 1 · · • · • · · • · • · ··· ;'l • · 1 • · ® · · • · · • · • · * · · • ’ • 1 * · • · · • · ♦ • t • f • · · • · 1 • · 1 • « * 1 Φ m « * · • · • · « - 17 118250

Taulukko 6 ί 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukeneminen

Aika, h_ % oksikodonia liuennut 1 38,0 2 47,5 4 62,0 8 79>8 12 91,1 18 94,9 24 98,7 5 : |

Esimerkin 4 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 7:

Taulukko 7 20 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kokoon-10 pano • · • · · • · · . .

:Y; Komponentti mg/tabletti • ·

Oksikodonihydrokloridi 20,0 .2!: Laktoosi (spray-kuivattu) 59,25 ... Povidoni 5,0 • * · ' ‘..f EudragitR RS 30D (kuiva-ainetta) 10,0x) * * **··* TriacetinR 2,0

Stearyylialkoholi 25,0 : *“ Talkki 2,5 • · · :

Magnesiumstearaatti_ 1,25 _ :·. Yhtensä 125,0 Ä • ' • · · • · ...

*·* Esimerkin 4 tablettien iiukenevuus testataan sitten USP Basket ·* » ! .* -menetelmällä 37 °C:ssa nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml simu- ··* 15 loitua mahanestettä pH-arvossa 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, jonka pH 7,5. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 8:

Taulukko 8 18 118250 20 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukene- ΐ\ minen

Aika, h_ % oksikodonia liuennut 1 31 2 44

4 57 I

8 71 " 12 79 ΐ 18 86 24 89 5 Esimerkit 5-6

Esivmerkissä 5 valmistetaan 30 mg oksikodonihydrokloridia sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Esimerkissä 6 valmistetaan 10 mg oksikodonihydrokloridia sisältä-10 via, hallitusti vapautuvia tabletteja esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Tämän jälkeen suoritetaan esimerkkien 5 ja 6 tablettien liukenemis- tutkimuksia eri pH-tasoilla, nimittäin pH-arvoilla 1,3, 4,56, 6,88 ja 7,5.

:*;*,· Tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 9 ja 10.

« « 15 Taulukko 9 - Esimerkki 5 · · • · · • · * · 30 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien tablettien liukenemis-% ajan kuluessa ·· * ·· • i ;· .......- · - , - - pH 1 2 4 8 12 18 24 • · * 1 — -— — --- - ----- 1,3 29,5 43,7 61,8 78,9 91,0 97,0 97.1 I...'; 4,56 34,4 49,1 66,4 82,0 95,6 99,4 101.1 *T* 6,88 33,8 47,1 64,4 81,9 92,8 100,5 105.0 TV [7,5 [27,0 38,6 53,5 [70,0 81,8 89,7 [96,6 t · · • · • · • · · 118250 .....

19

Taulukko 10 - Esimerkki 6 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien tablettien liukenemis-% ajan kulues-sa pH 1__2__4__8__12 18 24 1,3 25,9 41,5 58,5 73,5 85,3 90,7 94,2 4.56 37,8 44,2 59,4 78,6 88,2 91,2 93,7 6,88 34,7 45,2 60,0 75,5 81,4 90,3 93,9 7,5 [33,2 140,1 51,5 66,3 75,2 81,7 [86,8 | 5 Esimerkit 7 - 12

Esimerkeissä 7-12 valmistettiin 4 mg ja 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältäviä tabletteja niiden kokoonpanojen ja menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty tämän keksinnön oikeuksien omistajan US-patentissa nro 4 990 341.

Esimerkissä 7 oksikodonihydrokloridia (10,00 g) märkärakeistettiin 10 laktoosimonohydraatin (417,5 g) ja hydroksietyyliselluloosan (100,00 g) kanssa ja rakeet seulottiin 12 meshin seulan läpi. Rakeet kuivattiin sitten leijukerros-kuivurissa 50 °C:ssa ja seulottiin 16 meshin seulan läpi.

Sulaa setostearyylialkoholia (300,0 g) lisättiin lämmitettyihin, oksi-kodonia sisältäviin rakeisiin ja koko seosta sekoitettiin perusteellisesti. Seok- • · \v 15 sen annettiin jäähtyä ilmassa, se rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 16 meshin ·* V: seulan läpi.

:V: Puhdistettua talkkia (15,0 g) ja magnesiumstearaattia (7,5 g) lisättiin *:··· sitten ja sekoitettiin rakeisiin. Rakeista puristettiin sitten tabletteja.

f.*; Esimerkki 8 valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkki 7; kokoon- • » .*··. 20 pano sisältää kuitenkin 10 mg oksikodoni-HCI:a/tabletti. Esimerkkien 7 ja 8 ko koonpanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 11 ja 12.

» · • ·» • · ♦ • · • · · • · • · • ·· • · · • · ...

• · « » » ♦ · · • · · • · • t ♦ «« • · ·«· 20 118250

Taulukko 11

Esimerkin 7 kokoonpano

Aineosa_ mg/tabletti_g/annos_

Oksikodonihydrokloridi 4,0 10,0

Laktoosimonohydraatti 167,0 417,5

Hydroksietyyliselluloosa 40,0 100,0

Setostearyylialkoholi 120,0 300,0 ' . . I

Puhdistettu talkki 6,0 15,0 i

Magnesiumstearaatti 3,0 7,5

Taulukko 12 . ? 5 Esimerkin 8 kokoonpano

Aineosa _mg/tabletti_g/annos _

Oksikodonihydrokloridi 10,0 25,0

Laktoosimonohydraatti 167,0 417,5

Hydroksietyyliselluloosa 40,0 100,0

Setostearyylialkoholi 120,0 300,0 V:* Talkki 6,0 15,0 • * · V;‘ Magnesiumstearaatti 3,0 7,5 • « • * · • · *:**: Esimerkissä 9 valmistetaan 4 mg oksikodoni-HCI:a sisältäviä, halli- • · · j V tusti vapautuvia tabletteja sen täyteainekokoonpanon mukaisesti, joka on esi- 10 tetty US-patentin nro 4 990 341 esimerkissä 2. Valmistusmenetelmä on sama kuin edellä esimerkeissä 7 ja 8 esitettiin. Esimerkki 10 valmistetaan esimerkin ·*·,. 9 mukaisesti, paitsi että 10 mg oksikodoni-HCI:a sisällytetään tablettiin. Esi- * .**·. merkkien 9 ja 10 kokoonopanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa .*·“ 13 ja 14.

ί 15 ··· * · • · • · · • · · • · · • · • · ··· • · • · • · · 21 118250

Taulukko 13 Esimerkin 9 kokonpano

Aineosa_mg/tabletti_g/panos_

Oksikodonihydrokloridi 4,0 10,0

Kidevedetön laktoosi 167,0 417,5

Hydroksietyyliselluloosa 30,0 75,0 ;

Setostearyylialkoholi 90,0 225,0

Talkki 6,0 15,0

Magnesiumstearaatti 3,0 7,5

Taulukko 14 5 Esimerkin 10 kokoonpano

Aineosa__mg/tabletti_g/panos ___

Oksikodonihydrokloridi 10,0 25,0

Kidevedetön laktoosi 167,0 417,5

Hydroksietyyliselluloosa 30,0 75,0

Setostearyylialkoholi 90,0 225,0 . . Talkki 6,0 15,0 • · · *;*;* Magensiumstearaatti 3,0 7,5 • · · » · i * · • * :.v Esimerkissä 11 valmistetaan 4 mg oksikodonia sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja käyttäen samaa täyteainekokoonpanoa kuin US-patentin • ta • ',· nro 4 990 341 esimerkissä 3 on esitetty.

10 Oksikodonihydrokloridia (32,0 g) märkärakeistettiin laktoosimono- hydraatin (240,0 g), hydroksietyyliselluloosan (80,0 g) ja metakryylihappokopo- :*.4> lymeerin (240 g, EudragitR L-100-55) kanssa ja rakeet seulottiin 12 meshin • .*··. seulan läpi. Rakeet kuivattiin sitten leijukerroskuivurissa 50 °C:ssa ja johdettiin "·* 16 meshin seulan läpi.

: *· 15 Lämmitettyihin oksikodonia sisältäviin rakeisiin lisättiin sulaa seto- ··« stearyylialkoholia (240,0 g) ja koko seosta sekoitettiin perusteellisesti. Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, se rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 16 meshin seu- .···. Iän läpi. Rakeista puristettiin sitten tabletteja.

• · ··· 22 118250

Esimerkki 12 valmistetaan identtisellä tavalla esimerkin 11 kanssa paitsi, että 10 mg oksikodoni-HCI:a sisällytetään tablettiin. Esimerkkien 11 ja 12 kokoonpanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 15 ja 16.

Taulukko 15 5 Esimerkin 11 kokoonpano

Aineosa ___mg/tabletti g/panos___

Oksikodonihydrokloridi 4,0 32,0

Laktoosimonohydraatti 30,0 240,5

Hydroksietyyliselluloosa 10,0 80,0

Metakryylihappokopolymeeri 30,0 240,0

Setostearyylialkoholi 30,0 240,0

Taulukko 16

Esimerkin 12 kokoonpano

Aineosa__mg/tabletti_g/panos__

Oksikodonihydrokloridi 10,0 80,0

Laktoosimonohydraatti 30,0 240,5

Hydroksietyyliselluloosa 10,0 80,0 • · · *;*;* Metakryylihappokopolymeeri 30,0 240,0 J.!.: Setostearyylialkoholi 30,0 240,0 10 M « • *.·* Seuraavaksi suoritettiin liukenevuustutkimuksia esimerkkien 7-12 :[*[: tableteilla käyttäen USP Basket -menetelmää, jota on kuvattu teoksessa U.S.

Pharmacopoeia XXII (1990). Nopeus oli 100 rpm, väliaine oli simuloitu ma-haneste ensimmäisen tunnin ajan, mitä seurasi simuloitu suolistoneste, ,···. 15 37 °C:n lämpötilassa. Tulokset esitetään taulukossa 17.

* * * ··

• M

• · · • · ···' ·· * • · · * · • · ··« t · • · ···

Taulukko 17 23 1 1 8250

Esimerkkien 7 - 12 liukenevuustutkimukset _ % oksikodonia liuennut__1__

Aika, h Esim.7 Esim.8 Esim.9 Esim. 10 Esim.11 Esim.12 J__23,3 25,5 28,1 29,3 31,3 40.9 2__35,6 37,5 41,5 43,2 44,9 55,6 _4__52,9 56,4 61,2 63,6 62,1 74,2 _8__75,3 79,2 83,7 88,0 82.0 93,9 12 [90,7 [94,5 195Ϊ l 100,0 91,4 l 100,0

Esimerkit 13 -16 5 Kliiniset tutkimukset

Esimerkeissä 13-16 suoritettiin satunnaisotannalla ristikkäisiä biologisen soveltuvuuden tutkimuksia käyttäen esimerkkien 2 (orgaaninen valmistus) ja 3 (vesipitoinen valmistus) kokoonpanoja.

Esimerkissä 13 suoritettiin yksittäisannoksen kiinnitys/syöttötut-10 kimus 24 yksilöllä käyttäen esimerkin 3 mukaisesti valmistettuja oksikodonitab-lettejä.

* · · .1 Esimerkissä 14 suoritettiin muuttumattoman tilan tutkimus 23 yksi- *;1;1 löllä 12 tunnin kuluttua käyttäen esimerkin 2 mukaisesti valmistettuja oksiko- • · · *·1·[ donitablettaja ja verrattiin niitä 5 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi va- *:2! 15 pautuvaan liuokseen.

·· 1 : Esimerkissä 15 suoritettiin yksittäisannoksen tutkimus 22 yksiköllä • · · ϊ.,,ϊ käyttäen esimerkin 3 mukaisesti valmistettuja oksikodonitabletteja ja verrattiin sitä 20 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi vapautuvaan liuokseen.

Esimerkissä 16 suoritettiin 12 yksilön yksittäisannostutkimus käyttä- .3. 20 en 3 x 10 mg:n oksikodonitabletteja, jotka oli valmistettu esimerkin 3 mukaises- ··1 „ ti, ja verrattiin sitä 30 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi vapautuvaan • · 1 " liuokseen.

··« • 1 • · *·· ' ·· « φ « · * · • · « · 2 « « • · 3 »»»

Taulukko 18 24 118250

Esim. Annos AUC Cmax Tmax ____ng/ml/h__ng/ml__h_ 13 10 mg CR kiinnitetty__63__6J__3,8 __10 mg CR syötetty__68__JA__3,6 14 5 mg IR q6h__121__17__1,2 __10 mg CR q12h__130__17 3,2 15 20 mg IR__188__40__1,4 2 x 10 mg CR__197__18__2,6 16 30 mg IR__306__53__1,2 __3x10 mg CR__350 35__2,6 30 mg Cr 352 36 2,9 IR tarkoittaa välittömästi vapautuvaa oksikodoniliuosta.

5 CR tarkoittaa hallitusti vapautuvia tabletteja.

Esimerkki 17 Kliiniset tutkimukset

Esimerkissä 17 määritettiin yksittäisen annoksen, kaksoissokean • *

kokeen satunnaisotostutkimuksella tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen, ,·*,·, 10 10, 20 ja 30 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien (CR

• φ · t>\\ OXY) suhteellinen kivuntunnottomuutta aikaansaava teho, hyväksyttävyys ja • · vaikutuksen suhteellinen kestoaika verrattuna 15 mg välittömästi vapautuvaa oksikodonia (IR OXY), 10 mg välittömästi vapautuvaa oksikodonia ja 650 mg *»··* asetaminofeenia (IR OXY/APAP) ja tehotonta lääkeainetta sisältäviin tablettei- 15 hin 180 potilaalla, joilla oli kohtalaista tai ankaraa kipua vatsa- tai gynekologi- « · ϊ *’· sen leikkauksen jälkeen. Potilaat arvioivat kipunsa voimakkuuden ja kivun hel- pottamisen tunneittain aina 12 tuntiin saakka annostuksen jälkeen. Hoitoja ver-rattiin käyttäen standardiasteikkoja kivun voimakkuudelle ja helpotukselle ja ki- • · * : vun helpotuksen alkamista ja kestoaikaa.

"* 20 Kaikki aktiiviset hoidot olivat merkittävästi parempia kuin tehoton i* * : lääke monilla tunneittain suoritetuista mittauksista ja kivunvoimakkuuden summien erojen (SPID) ja kokonaiskivunhelpotuksen (TOTPAR) osalta. Annoksesta riippuva reaktio havaittiin CR OXY -lääkinnän kolmen annostason 25 118250 suhteen mitä tulee kivun helpotuksen ja huippukivun voimakkuuksien eroihin (PID), 20 mg:n ja 30 mg:n CR OXY -lääkityksen ollessa merkittävästi parempi kuin 10 mg:n annos. IR OXY oli merkittävästi parempi kuin CR OXY 10 mg:n annoksella 1 ja 2 tunnin kuluttua. IR OXY/APAP oli merkittävästi parempi kuin 5 CR OXY:n kolme annosta 1 tunnin kuluttua ja kuin 10 mg:n CR OXY 2 - 5 tunnin kuluttua. Alkamisaika oli merkittävästi lyhyempi IR OXY- ja IR OXY/ APAP-hoitoryhmillä kuin kolmella CR OXY-hoidolla. Jakautumafunktiot kivun helpotuksen kestoajan osalta paljastavat merkittävästi pitempiä helpotuksen kesto-aikoja kolmella CR OXY -annoksella kuin IR OXY- ja IR OXY/APAP -lääki-10 tyksellä. Mistään vakavista haitallisista kokemuksista ei raportoitu. Tulokset esitetään tarkemmin seuraavassa taulukossa 19.

• · I I I • · · • · ··· • 1 1 • · • · • · · • · .

• · ·· · • · · • · • · ··· ♦ · • 1 ·· • · • · 1 • « ·

• A

• · ♦·· • · • · • · 1 ♦ ··· ...

• · • · ·♦1 * ·· · • · · • 1 • 1 · • « 26 118250

Taulukko 19 Potilasjärjestely

Hoitoryhmä__ IROXY Teho- CROXY ton ____15 mg lääke 10 mg 20 mg 30 mg 2Porcx)

Yhteensä 31 31 30 30 30 30 182

Kirjattu ja valittu satunnaisesti tut- kimis hoitoon__

Aloitti tutkimushoi- 31 31 30 30 30 30 182 tovaivaiheen_ Päätti tutkimuksen 31_30 30 30 30 30_181

Keskeytti tutkimuk- 0 1 0 0 0 0 1 sen ____ ; ^_

Poistettiin teho-analyysistä - Oksensi alle 10 10000 1 ·*.·. tunnissa annoksen • · • · jälkeen____________ , : ____ - Sai huomaamat- 1 0 0 0 0 0 1 • · · ta apua tutkimuk-«···· r • · . sen aikana i • · · " ........................ .

**..f Analyysipopulaa- 30 30 30 30 30 30 180 *’··* tio: < - arvioitavissa tur- 1 • · : *·· vallisuuden ja te- * · · \.,ϊ hon suhteen_____ :*. - arvioitavissa tur- 31 31 30 30 30 30 182 • ·« !···, vallisuuden suh- ’·* teen · 1 1 1 ........ 1 ............ ........ ' ' x) 2 tablettia PercoceR-valmistetta.

• M • ♦ • ·

• M W

27 ' ? 118250

Aika-vaikutuskäyrät kivun voimakkuuden, kivun voimakkuuserojen ja kivun helpotuksen suhteen esitetään kuvioissa 1 - 4. 10 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kivun voimakkuuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä hoidetuilla potilailla 3-11 tunnin kuluttua ja pienem-5 mät kipulukemat kuin 15 mg:n IR OXY- ja PercocetR -tabletilla 10 tunnin kuluttua. 20 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kivun voimakkuuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-11 tunnin kuluttua ja merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kipulukemat kuin 10 mg:n CR OXY-, 15 mg:n IR OXY- ja PercocetR -tableteilla 9-11 tunnin kuluttua. 30 mg:n CR OXY -an-10 noksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kipulukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-11 tunnin kuluttua ja pienemmät kipulukemat kuin 10 mg:n CR OXY -annoksella 2, 3 ja 5 tunnin kuluttua ja pienemmät lukemat kuin Perco-cetR-tabletilla 10 tunnin kuluttua.

Tunneittain otettujen kivun helpotuslukemien luokittelu-ja visuaali-15 silla analogia-asteikoilla (CAT ja VAS) 10 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) suuremmat kivun helpotuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 3-11 tunnin kuluttua ja suuremmat helpotuslukemat kuin IR OXY- ja PercocetR -tableteilla 10 tunnin kuluttua (ja PercocetR-tabletilla 11 tunnin kuluttua). 20 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) suuremmat hel-20 potuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-12 tunnin kuluttua ja suuremmat helpotuslukemat kuin PercocetR-tabletilla 9-12 tunnin kuluttua. Lisäksi CR :V: OXY -lääkityksellä oli merkittävästi (p < 0,05) suurempi kivun helpotus kuin IR

OXY -lääkityksellä 10-12 tunnin kuluttua. 30 mg:n CR OXY -annoksella oli • · merkittävästi (p <0,05) suuremmat kivun helpotuslukemat kuin tehottomalla * · _ 25 lääkkeellä 2-12 tunnin kuluttua ja suuremmat lukemat kuin Percocet -tabletilla 9-12 tunnin ja 15 mg:n IR OXY -annoksella 10 tunnin kuluttua.

• ·

Jokainen hoitoryhmä oli merkittävästi (p < 0,05) parempi kuin teho- • · *** ton lääke kivun voimakkuuden summien erojen (SPID) ja kokonaiskivunhelpo- .. tuksen (TOTPAR) suhteen.

• · .

:t " 30 Kivun helpotuksen kestoaika mitattuna potilaan sekuntikellomene- telmällä osoitti, että 10, 20 ja 30 mg:n CR OXY -annoksilla oli merkittävästi (p < 0,05) pitempi vaikutuksen kestoaika kuin 15 mg:n IR OXY -annoksella ja 2 * .*··; tabletilla PercocetR-lääkettä. Lisäksi näillä kolmella hallitusti vapautuvalla ko- • · · koonpanolla oli merkittävästi (p < 0,05) pitemmät uudelleenlääkitysajat kuin : ·* 35 PercocetR-lääkkeellä.

• * * • * • · • · · 28 118250

Ennen uudelleenlääkitystä yhteensä 104 potilasta (57%) ilmoitti 120:sta haitallisesta kokemuksesta. Yleisimpiä olivat uneliaisuus, kuume, pyörrytys ja päänsärky.

Tämän tutkimuksen perusteella päätellään, että tämän keksinnön 5 hallitusti vapautuvat oksikodonikokoonpanot helpottavat kohtalaista ja ankaraa leikkauksen jälkeistä kipua, joka johtuu esim. vatsa- tai gynekologisesta leikkauksesta naisilla. Todetaan annosreaktio, jossa tehoton lääke < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR OXY yhden annoksen jälkeen. Vaikutuksen alkaminen tapahtui yhdessä tunnissa ja huippuvaikutukset todettiin 2-5 tunnissa ja vaikutuk-10 sen kestoaika oli 10-12 tuntia. Kroonisen kivun tilanteessa jatkuva annostus voi pidentää tätä vaikutusta. Sivuvaikutuksia on odotettavissa ja ne ovat helposti hallittavissa. Päänsärky saattaa olla verrannollinen annokseen. Pyörrytyksestä ja uneliaisuudesta ilmoitettiin.

15 mg:n IR OXY -annoksella on keskivoimakas huippuvaikutus ver-15 rattuna hallitusti vapautuvaan oksikodoniin. Sen vaikutusaika on lyhyempi (6 -8 tuntia). PercocetR-lääke on melko tehokas mitä tulee alkamisaikaan, huippu-vaikutukseen ja turvallisuuteen. Vaikutuksen kestoaika on 6 - 8 tuntia.

Yhteenvetona CR OXY oli selvästi tehokas oraalinen kipulääke, jolla oli hitaampi alku, mutta pitempi vaikutuksen kesto kuin sekä IR OXY- että IR 20 OXY/APAP-lääkityksellä.

.·«*

Esimerkki 18 • · · * » • · • · · ’·*·' Kliiniset tutkimukset • · • · *

Esimerkissä 18 suoritettiin muuttumattoman tilan ristikkäiskoe 21 ] ' normaalilla miespuolisella henkilöllä verraten : V 25 a. 10 mg:n CR OXY -annosta annettuna joka 12. tunti (q12h); ja • · · b. 5 mg:n annosta oraalista RoxicodoneR-liuosta (ROX) annettuna joka 6. tunti (q6h). f

Hoito (b) oli tutkimuksen vertailustandardi. Keski-ikä oli 34 vuotta, ΐ :***: pituus 176 cm ja paino 75 kg. Ryhmässä ei havaittu mitään epätavallisia piirtei- • · · 30 tä.

* *

Kuvio 5 esittää oksikodonin keskipitoisuuksia plasmassa näillä kah-*·;·* della kokoonpanolla 12 tunnin annostusajan kuluessa. Tulokset on koottu tau- lukkoon 18 keskiarvoina, keskiarvojen suhteina ja 90 %:n luotettavuusväleinä.

Kuten taulukon 18 tarkastelu paljastaa, yhtä poikkeusta lukuun ot- ·*· 35 tamatta mitään merkittäviä eroja ei todettu näiden kahden kokoonpanon välillä.

5*.

: .;*

118250 I

29

Ainoa poikkeus on CR OXY -lääkinnän 3,18 tunnin keskimääräinen tmax-aika, joka kuten hallitusti vapautuvalta kokoonpanolta on odotettavissa, ylitti merkit-tävästi, 1,38 tunnin keskimääräisen ajan ROX-lääkinnällä.

Keskimääräinen AUC-pohjainen biologinen käyttökelpoisuus (ROX 5 =100 %) oli 104,4 %, 90 %:n luotettavuusrajojen ollessa 90,9 - 117,9 %. Näin ollen FDA-spesifikaation + 20 % täytetään, joten tutkimustulokset tukevat otsi-kodonin yhtäläisen käyttökelpoisuuden puolustamista.

Taulukko 20

H

Yhteenveto oksikodonin farmakokineettisistä parametereista yhden an-10 noksen jälkeen CR OXY -lääkettä (10 mg q12H) ja oraalista RoxicodoneR-liuosta (5 mg, q6H)

Parametri CROXY ROXI- OXY/ROXI 90 % Cl* CODONE- (%) ___liuos____

Cmax (ng/ml)

Aritm.keskiarvo (SD) 15,11 (4,69) 15,57(4,41) 97,08 85,59-108,50

Geom.keskiarvo__14,43__15,01__95,14__

Cmin (ng/ml)

Aritm.keskiarvo (SD) 6,24(2,64) 6,47(3,07) 96,41 80,15-112,74

Geom.keskiarvo__5,62__5,83__96,48__ ‘:ϊ tmax (h)

Aritm .keskiarvo (SD) 3,18(2,21) 1,38(0,71)* 230,17 160,71-298,71 *;7 AUC (0 -12 h) i 7 Aritm.keskiarvo (SD) 103,50(40,03) 99,10(35,04) 104,44 90,92-117,94

Geom.keskiarvo__97,06__93,97__103,29__

Heilahtelu, % j\. Aritm .keskiarvo (SD) 176,36 (139,0) 179,0(124,25) 98,53__62,06-134,92

Vaihtelu, % ./ Aritm.keskiarvo (SD) 108,69(38,77) 117,75(52,47) 92,22 76,81-107,57 Päätepiste, % | Aritm.keskiarvo (SD) l-1,86 (2,78) [-1,86 (2,19) 99,97 1117,77-22,23 :*·*: *90 %:n luotettavuusväli • · :***: — Merkittävä ero p < 0,05 30 118250

Esimerkki 19 Kliiniset tutkimukset

Esimerkissä 19 kaksikymmentäneljä normaalia, tervettä miespuolis- ä ta henkilöä kirjattiin satunnaisotannalla suoritettuun yhden annoksen kak-5 sisuuntaiseen ristikkäistutkimukseen plasmassa olevien oksikodonipitoisuuksi-en vertaamiseksi, jotka on saatu annostuksen jälkeen käyttäen kahta 10 mg:n hallitusti vapautuvaa oksikodonitablettia tai 20 mg (20 ml liuosta, jossa 5 mg/ml) välittömästi vapautuvaa (IR) oksikodonihydrokloridin liuosta. Kaksikymmentäkolme henkilöä läpikävi tutkimuksen ja olivat analyysikelpoisia.

10 Plasman oksikodonipitoisuudet määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiamenettelyllä. Yksittäisistä plasman oksikodonipitoisuus/-aikatuloksista lasketut Cmax-, tmax-, AUC- ja puoliintumisaikaparametrien aritmeettiset keskiarvot esitetään taulukossa 21:

Taulukko 21 | I I I "Ί ,<

Farmakoki- Vertailutuote Koetuote F. % 90 %:n luotettavuus- neettinen IR-oksikodoni CR-oksikodoni aste parametri 20 mg__2 x 10 mg_____

Cmax(ng/ml) 41,60__18,62__44,75 32,5-57,0_ tmax (h) 1,30__2,62__200,83 169,8-232,6_ AUC (0-36) 194,35 199,62 102,71 89,5-115,9 • · Λ·. (mg x h/ml) _______. _.· .V. AUC(0-°°) 194,38 208,93 107,49 92,9-121,9 • · (ng x h/ml)__________ ti/2 feiimj (h) 3,21_ 7,98x)_ 249,15 219,0-278,8_ !···. ti/2fabs.i(h) 0,35 0,92x) 264,17 216,0-310,7 ' * 15 F. % = Biologinen käyttökelpoisuus oraalisesti (CR-oksikodoni 2x10 mg/IR- ^ .. oksikodoni 20 mg) * * x) Tilastollisesti merkittävä (p = 0,0001) 5 • ·

Φ · . 'V

• · · v

Parametreillä Cmax, tmax, t1/2(elim.) ja t1/2(abs) esiintyy tilastollisesti 20 merkittäviä eroja CR OXY-ja IR OXY-lääkitysten välillä. Mitään tilastollisesti * ♦ φ merkittäviä eroja ei esiintynyt näiden kahden hoidon välillä absorboitumisen • · · V'·' määrässä [AUC (0,36), AUC (0,00)]. 90 %:n luotettavuusväli suhteelle CR ‘ !···: OXY/IR OXY oli 89,5 -115,9% parametrilla AUC (0,36) ja 92,9 -121,9 % pa- 11825Ο ΐ 31 . ;? rametrilla AUC (0,00). 90 %:n luotettavuusvälianalyysin perusteella hallitusti vapautuvilla oksikodonitableteilla oli yhtä suuri absorboitumismäärä (AUC 0,36) kuin välittömästi vapautuvalla oksikodoniliuoksella. Hallitusti vapautuvan oksikodonin absorboituminen oli noin 1,3 tuntia hitaampaa. Mitään tilastollisesti 5 merkittäviä eroja ei havaittu näiden kahden hoidon välillä mitä tulee haitallisiin kokemuksiin, joista mitään ei pidetty kliinisesti epätavallisena opiaateille tämän 1 tyyppisessä tutkimuksessa.

Edellä esitetyt tutkimukset osoittavat merkittävää annos-reaktio-riippuvuutta käytettäessä tämän keksinnön hallitusti vapautuvia oksikodoniko-10 koonpanoja 10, 20 ja 30 mg:n annoksilla, mikä ei poikkea yhdensuuntaisuudesta MS Contin-valmisteen annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista samalla ta- ~ voin suunnitelluissa MS Contin-valmisteen hyvin hallituissa kivuntunnotto-muustehotutkimuksissa, joista ovat raportoineet Kaiko, R.S., Van Wagoner D.,

Brown J., et ai., "Controlled-Release Oral Morphine (MS ContinR Tablets, 15 MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:S149 1990, jossa verrattiin 30, 60, 90 ja 120 mg:n MS Contin-annoksia 10 mg:n lihaksensisäiseen morfiiniannok-seen ja tehottomaan lääkkeeseen, ja Bloomfield et ai., "Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations", Clinical Pharmacology & Therapeutics (painossa), jossa verrattiin 30 ja 90 mg:n MS 20 Contin-annoksia 30 ja 90 mg:n annoksiin toista hallitusti vapautuvaa oraalista morfiinivalmistetta, Oramorph SR 30 mg:n tabletteina. '' % :Y: Edellä esitettyjen esimerkkien ei ole tarkoitettu olevan poissulkevia. f ·*·*: Monet muut tämän keksinnön muunnelmat olisivat alaan perehtyneille ilmeisiä • t ja niiden on ajateltu kuuluvan oheisten patenttivaatimusten suojapiiriin.

• · ...V

• · *· • · · • · • * .1 φ φ Φ • · • Φ ΦΦΦ ·· • » ....

• ·· • Φ Φ • Φ • · * · * • * * · • · · ··· φ · • Φ • * · ···' • Φ · • f·'··· • · ···' • · Φ · # Φ ·

Claims

32 118250 Patenttivaatimukset s

1. Menetelmä hallitusti vapautuvan oksikodoniannosmuodon valmistamiseksi, joka on tarkoitettu annettavaksi oraalisesti ihmispotilaille, tun- 5. e 11 u siitä, että (a) sisällytetään matriisiin oksikodonisuolaa määränä, joka vastaa 10 -160 mg:aa oksikodonihydrokloridisuolaa, ja (b) päällystetään mainittu matriisi, jotta voidaan säätää oksikodoni-suolan vapautumista, jolloin mainittu pinnoite käsittää veteen liukenematonta 10 materiaalia, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat sellakka tai seiini, veteen liukenematon selluloosa ja polymetakrylaatti, ja jolloin (c) mainitulla annostusmuodolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6- 7,2) 37 °C:ssa on välillä 12,5 - 42,5 % (pai- 15 nosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 55 - 85 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 20 että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuoto, jolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa, • * on välillä 17,5-38% (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, : V: välillä 30 - 50 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä ·:·*: 25 50 - 70 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 60 - ·*·*; 80 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

♦ · .*··. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuoto, jolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 30 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa • · *·;** on välillä 17,5-32,5 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, j välillä 35 - 45 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 55 - 65 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 65-75 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua. • · » · « · · • * • · • · t 33 118250

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä hallitusti vapautuvan oksikodoniannosmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) muodostetaan analgeettisesti tehokas määrä steroideja, jotka si-5 sältävät oksikodonisuolaa ja pallotusainetta, ja (b) pinnoitetaan jokainen steroidi kalvopinnoitteella, joka säätää ok-sikodonisuolan vapautumista hallitulla nopeudella vesipitoisessa väliaineeses-sa.

5. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene- 10 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodonian- nosmuoto, joka saa aikaan oksikodonin keskimääräisen maksimipitoisuuden plasmassa, joka on 6 - 240 ng/ml 2 - 4,5 tuntia antamisen jälkeen, ja keski- f määräisen minimipitoisuuden plasmassa, joka on 3-120 ng/ml in vivo, 10-14 tuntia toistetun antamisen jälkeen joka 12. tunti muuttumattomissa olosuh- 15 teissä.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuoto, joka käsittää 10-40 mg oksikodonisuolaa, jolloin mainittu annosmuoto aikaan saa oksikodonin keskimääräisen maksimipitoisuuden plasmassa, joka on 6-60 ng/ml 20 2-4,5 tuntia antamisen jälkeen, ja keskimääräisen minimipitoisuuden plas- ? massa, joka on 3-30 ng/ml, 10-14 tuntia toistetun antamisen jälkeen joka • · :.v 12. tunti muuttumattomissa olosuhteissa. :V:

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuo- • · 25 to, jossa mainittu oksikodoni on hydrokloridisuolan muodossa.

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, [···, t u n n e 11 u siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuo- • · to, jossa mainittu in vitro vapautumisnopeus on oleellisesti pH-riippumaton i .. pH:ssa 1,6 ja pH:ssa 7,2. • ·

9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, * * *···* tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuo- j*\. to, joka käsittää 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, tai 160 mg oksikodonihydroklo- ridisuolaa. • φ *

10. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene- • · · 35 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 10 mg:n oksi- • · '···* kodoniannosmuoto, joka käsittää 10 mg oksikodonihydrokloridisuoiaa. . 34 118250

11. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene- ; telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 20 mg:n oksi-kodoniannosmuoto, joka käsittää 20 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

12. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 40 mg:n oksi- kodoniannosmuoto, joka käsittää 40 mg oksikodonihydrokloridisuolaa. j

13. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 80 mg:n oksi-kodonlannosmuoto, joka käsittää 80 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

14. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 160 mg:n oksi-kodoniannosmuoto, joka käsittää 160 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

15. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodonian- 15 nosmuoto, joka on kapselin muodossa.

16. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodonian-nosmuoto, joka on tabletin muodossa. * · • · « * · · • · • · • · · • · · ' 1 • 1 • 1 • · 1 * · • · 1 · · ' V? · ; . -t ·· · • · • · ··· • · • · · - ·· • · • 2 ♦ ··· • 1 • · ··· • · • · • #· ♦ ; ··# • · ; • · ··· ·· · ··· • · • 1 Φ 1 · • » • · 2 ·····;. 35 118250