JP2002370983A - 制御放出オキシコドン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】オピオイド系鎮痛剤の提供。 【解決手段】 ヒト患者に投与するための制御放出オキ
シコドン剤であって、（ａ）オキシコドン塩及びスフェ
ロイド形成剤を含む、鎮痛目的に有効な量のスフェロイ
ドと、（ｂ）水性媒質中でのオキシコドン塩の放出を制
御された速度にて制御するフィルムコーティング、を含
む制御放出オキシコドン剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 痛みの抑制に必要なオピオイド系鎮痛薬の日量を調査し
た結果、患者の約90％において痛みを抑制するため約8
倍の日量レンジを必要とすることが判明している。この
ように適正日量のレンジが異常に広いため、滴定作業に
時間と手間がかかるだけでなく、しかるべき鎮痛処理を
施せぬまま長時間にわたって患者の放置することにな
る。

【０００２】オピオイド系鎮痛薬による鎮痛処理に関し
て、一定用量の同一薬剤に対する反応に著しい個人差が
あり、従って、有害な副作用のない鎮痛処置に必要とさ
れるオピオイド系鎮痛薬の投与量は個々の患者に応じて
大きく異なるとの所見が得られ、報告されている。その
ため、臨床医は時間のかかる滴定作業により個々の患者
に適した用量を決定する努力を要求され、適正用量が決
定されるまで数日間、場合によってはそれ以上の期間に
わたって治療効果と副作用の双方を注意深く評価すると
共に用量を調整しなければならない。American Pain So
cietyの「急性痛及び癌性痛の治療における鎮痛薬の使
用の原理第3版」には“鎮痛薬の最適用量が患者間で著
しく異なることに留意すべきである。研究結果によれ
ば、全く同じ外科手術損傷を持ち、オピオイドを投与さ
れたことのない患者であっても、あらゆる年齢群におい
て痛みを除くのに必要なオピオイド投与量に大きいばら
つきがあることが明らかになった。・・・・・・ばらつきがこ
のように大きいから、補充用量の規定などを含む鎮痛処
置手順を指示し、激痛を迅速に除くため静脈内ボーラス
（boluses）及び静脈内注入を利用することが必要であ
る・・・・・・鎮痛処置を施す際には他の薬剤に切換える前に
用量滴定によって充分吟味しなければならない。”と説
明されている。

【０００３】従って、現在よりもはるかに狭い日量レン
ジでオピオイド系鎮痛薬による有効な鎮痛が可能になれ
ば、鎮痛処置の効率及び質が著しく改善されるであろ
う。

【０００４】モルヒネ，ヒドロモルホンまたはその塩の
ようなオピオイド系鎮痛薬をその放出が制御されるよう
に適当なマトリックスを利用して調剤できることは既に
公知である。たとえば本発明の譲受人に譲渡された米国
特許第4,990,341号（Goldie）が開示しているヒドロホ
ルモン組成物の場合、37℃、900mlの水性緩衝液（pH1.6
ないし7.2）中100rpmで米国薬局方パドル法によって測
定した結果、投薬形態での該組成物の管内溶解率は1時
間後に12.5ないし42.5（重量）％、2時間後に25ないし5
5（重量）％、4時間後に45ないし75（重量）％、6時間
後に55ないし85（重量）％のヒドロモルホンが放出され
るというものである。

【０００５】発明の概要 本発明の目的は鎮痛の効率と質を実質的に改善すること
にある。

【０００６】本発明の他の目的は鎮痛の効率と質を実質
的に改善するオピオイド系鎮痛剤を提供することにあ
る。

【０００７】本発明の他の目的は患者の約90％を対象と
して鎮痛処置に必要な日量レンジを従来の値である約8
倍よりもはるかに狭くする方法及び薬剤を提供すること
にある。

【０００８】本発明の他の目的は殆んどすべての患者を
対象として鎮痛処置に必要な日量及び調合条件のばらつ
きを著しく狭くする方法及び薬剤を提供することにあ
る。

【０００９】本発明のさらに他の目的はオピオイド系鎮
痛薬による鎮痛を必要とする患者の滴定に要する時間と
手間を著しく軽減する方法及び薬剤を提供することにあ
る。

【００１０】本発明のさらに他の目的は有害な副作用の
ない鎮痛処置に必要なオピオイド系鎮痛薬の日量に関し
て個々の患者間のばらつきが極めて小さい制御放出オピ
オイド系を提供することにある。

【００１１】上記及びその他の目的はマトリックス中に
約10ないし約40mgのオキシコドンまたはその塩を含有す
る固形制御放出経口投与剤において、37℃、900mlの水
性緩衝剤（pH1.6ないし7.2）中で回転数を100rpmとした
米国薬局方パドル法による測定で投与剤の試験管内溶解
率が該投与剤の経口投与から1時間後のオキシコドン放
出量が12.5ないし42.5（重量）％、2時間後にオキシコ
ドン放出量が25ないし56（重量）％、4時間後のオキシ
コドン放出量が45ないし75（重量）％、6時間後のオキ
シコドン放出量が55ないし85（重量）％となるように設
定され、管内放出率が殆んどpHとは無関係であり、投与
剤の経口投与から2ないし4.5時間後に生体内のオキシコ
ドンの血漿レベルがピークに達することを含む固形制御
放出経口投与剤に係わる本発明によって達成される。

【００１２】米国薬局方パドル法は例えば米国薬局方XX
II(1990)に記載されるパドル法である。

【００１３】本願明細書中、“殆んどpHとは無関係”と
は、いかなる場合にも、例えばpH1.6において放出され
るオキシコドン量とその他のpH、例えばpH7.2において
放出される量との差は（回転数100rpm、水性緩衝液900m
lで米国薬局方パドル法を利用して管内測定した場合）1
0（重量）％またはそれ以下であることを意味する。な
お、放出量はいずれの場合にも少なくとも3回の実験の
平均である。

【００１４】本発明は患者の約90％を対象として鎮痛処
置に必要な日量のレンジを著しく狭くする方法におい
て、経口10ないし約40mgのオキシコドンまたはその塩を
含有し、投与してから平均で約2ないし約4.5時間後に平
均して約6ないし約60ng/mlの最大オキシコドン血漿濃度
に達し、定常状態で反復“q12h”（即ち、12時間ごと
の）投与から平均で約10ないし約14時間後に平均して約
3ないし約30ng/mlの最小血漿濃度に達するように処方さ
れた経口固形制御放出投与剤を投与することを含む方法
にも係わる。

【００１５】本発明は殆んどすべての患者を対象として
鎮痛に必要な日量レンジを著しく狭くする方法におい
て、約160mgまたはそれ以下のオキシコドンまたはその
塩を含有し、投与してから平均で約2ないし約4.5時間後
に平均して約240ng/mlまたはそれ以下の最大オキシコド
ン血漿濃度に達し、定常状態で反復“q12h”（即ち、12
時間ごとの）投与から平均で約10ないし約14時間後に平
均して約120ng/mlまたはそれ以下の最小血漿濃度に達す
るように処方された経口固形制御放出投与剤を投与する
ことを含む方法にも係わる。

【００１６】本発明は約10ないし約40mgのオキシコドン
またはその塩を含有し、投与してから平均で約2ないし
約4.5時間後に平均して約6ないし約60ng/mlの最大オキ
シコドン血漿濃度に達し、定常状態で反復q12hの投与か
ら約10ないし約14時間後に平均して約3ないし約30ng/ml
の最小血漿濃度に達するように処方された制御放出オキ
シコドン剤にも係わる。

【００１７】本発明は約160mgまたはそれ以下のオキシ
コドンまたはその塩を含有し、投与してから平均で約2
ないし約4.5時間後に平均して約240ng/mlまたはそれ以
下の最大オキシコドン血漿濃度に達し、定常状態で反復
q12hの投与から約10ないし約14時間後に平均して約120n
g/mlまたはそれ以下の最小血漿濃度に達するように処方
された制御放出オキシコドン剤にも係わる。

【００１８】詳細な説明 本発明の制御放出オキシコドン剤が患者の約90％を対象
として極めて狭い、約4倍（連続的に12時間ごとに10な
いし40mgを投与する）というレンジで有効な鎮痛効果を
達成できるとの驚くべき所見を得た。従来のオピオイド
系鎮痛薬では患者の約90％を対象として約8倍のレンジ
が必要であるのとは対照的である。

【００１９】中程度ないし重度の痛みを有する患者の約
90％を対象として制御放出オキシコドンを他のmμ−作
動筋（agonist）鎮痛薬の用量レンジよりも狭い12時間
ごとに約10mgないし約40mgの用量レンジで鎮痛処置を行
うのが本発明の重要な特徴の１つである。なお、患者の
残り10％も他の類似の鎮痛薬を使用する場合よりも狭い
用量レンジで12時間ごとに制御放出オキシコドンを投与
することで有効な鎮痛処置を施すことができる。12時間
ごとに10mgないし40mgの制御放出オキシコドンを投与し
て鎮痛効果が得られなかった残り10％の患者の殆んどす
べては複数の処方強度、例えば10，20，40，80及び160m
g単位投薬量のいずれか1つまたはこれらの組合わせを利
用して12時間ごとに40mg以上の、即ち、12時間ごとに16
0mgを投与することによって、その痛みを鎮めることが
できる。これに対して他の類似の鎮痛薬、例えばモルヒ
ネを使用する場合、残り10％の患者に鎮痛処置を施すた
めにもっと広い用量レンジが必要になる。例えば、等価
の経口モルヒネの日量は1gないし20g以上のレンジで投
与しなければならない。同様に、経口ヒドロモルホンも
広い日量レンジが必要である。

【００２０】オピオイド系鎮痛薬の原型と考えられるモ
ルヒネを12時間制御放出剤として処方したものは既に公
知である（即ち、Purdue Pharma, L.P.から市販されて
いるMS Contin（商標）錠）。連続的に12時間ごとに投
与した場合、制御放出オキシコドンも制御放出モルヒネ
も臨床的な薬動力学特性において互いに質的な優劣はな
いが、顕著な痛みを有する患者の90％を鎮痛処置するの
に本発明のオキシコドン剤は（例えばMS Contin（商
標）のような）市販の制御放出モルヒネ剤の約１／2の
用量レンジで使用することができる。

【００２１】同じ総日量で即時放出経口オキシコドンを
６時間ごとに投与する一方、制御放出オキシコドン剤を
12時間ごとに投与する反復投与による比較から吸収度も
最大及び最小濃度も同様であることが明らかになった。
即時放出剤の場合経口投与から約１時間後に最大濃度に
達するのに対して、制御放出剤の場合には約２−4.5時
間後に最大濃度に達する。即時放出モルヒネ剤とMS Con
tin（商標）錠とを反復投与して比較した結果は本発明
の制御放出オキシコドン剤との比較と同じである。

【００２２】本発明の制御放出オキシコドン剤だけでは
なく、即時放出経口オキシコドンまたは非経口オキシコ
ドンの形態を取るオキシコドンを経口及び被経口オピオ
イドと投与反応及び鎮痛効力について比較した場合、投
与反応曲線のパラレリズムに目立った偏差は存在しな
い。Beaver等の“Analgesic Studies of Codeine and O
xycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons
of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morp
hine and Codeine（癌患者におけるコデイン及びオキシ
コドンの鎮痛効果。II.筋肉内オキシコドンと筋肉モル
ヒネ及びコデインの比較）”、J. Pharmacol and Exp.
Ther., Vol. 207, No. 1. pp101-108は非経口オキシコ
ドンと非経口モルヒネの類似した投与反応勾配、及び経
口オキシコドンと非経口オキシコドンの類似した投与反
応勾配を報告している。

【００２３】オキシコドン，モルヒネ，ヒドロモルホ
ン，レボルファノール，メタドン，メペリジン，ヘロイ
ンなどのようなｍμ−作動筋オピオイド鎮痛薬の投与反
応の観察結果と相対鎮痛評価を検討すると、投与反応関
係のパラレリズムから大きくはずれるものではない。こ
のパラレリズムは極めて確定的であるから、ｍμ−作動
筋鎮痛薬を先行の鎮痛薬の用量に関係なく他のｍμ−作
動筋鎮痛薬に切換える際に広く利用される相対鎮痛効力
係数及び用量比を定めるための基本となる。投与反応曲
線がパラレルでなければ、薬剤の切換えに伴って問題と
なる広い用量レンジにわたって換算係数の有効性が失わ
れる。

【００２４】他のオピオイド鎮痛薬がほぼ2倍の用量レ
ンジを必要とするのに対して、１２時間ごとに約10ない
し約40mgという用量レンジで中程度ないし重度の痛みを
有する患者の約90％に対して充分な鎮痛効果を達成する
本発明の制御放出オキシコドン剤の臨床的意義は反復投
薬を必要とする痛みを抑制する最も効率的かつ最もおだ
やかな方法を可能にする。医師や看護婦に要求される専
門知識と時間も、オピオイド鎮痛薬滴定の間患者が耐え
ねばならない苦痛も本発明の制御放出オキシコドン剤の
効果によって著しく軽減される。

【００２５】例えば、中程度ないし重度の痛みを有する
患者の約95％に対して、12時間ごとに約80mgの制御放出
オキシコドンを投与することで充分な鎮痛処置を施すこ
とができ、例えば、中程度ないし重度の痛みを有するほ
ぼすべての患者に対して、12時間ごとに約160mgの制御
放出オキシコドンを投与することで充分な鎮痛処置を施
すことができることも臨床的に有意義である。

【００２６】少なくとも12時間の治療効果を有する制御
放出薬を調剤するため（単一投与量に関して）投与後約
4〜8時間に薬剤の血漿中レベルがピークに達するように
処方するのが製薬の常識となっている。本発明者はオキ
シコドンの場合、投与から2〜4.5時間後に血漿中レベル
がピークに達すれば少なくとも12時間の鎮痛効果が得ら
れるとの注目すべき所見を得、さらに注目すべき所見と
して、投与から2時間以内に（オキシコドンの）血漿中
レベルがピークに達するように処方すれば鎮痛効果がも
っと増大することを発見した。

【００２７】pHに殆んど関係ない速度でオキシコドンを
放出する本発明の組成物の他の利点は経口投与した際に
投薬ダンピングを伴わないことにある。換言すれば、オ
キシコドンが胃腸管全体に均等に放出される。

【００２８】本発明の経口投与剤は例えばカプセルに詰
めた顆粒、スフェロイド、またはペレット、またはその
他の適当な固形剤として調剤すればよい。ただし、経口
剤は錠剤であることが好ましい。

【００２９】本発明の経口剤は好ましくは1ないし500m
g、特に好ましくは10ないし160mgのオキシコドンHClを
含有する。または投与形態がモル当量の他のオキシコド
ン塩またはオキシコドン塩基を含有してもよい。

【００３０】本発明のマトリックスは必要な狭いレンジ
内の管内オキシコドン溶解率を可能にし、pHに関係なく
オキシコドンを放出するならいかなるマトリックスでも
よい。薬物の放出を制御するコーティングを有する標準
放出マトリックスを使用してもよいが、制御放出マトリ
ックスであることが好ましい。制御放出マトリックスに
封入するのに好適な物質は下記の通りである。

【００３１】(a) ゴム，セルロースエーテル，アクリ
ル系樹脂，プロテイン誘導体のような親水ポリマー。こ
れらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にヒド
ロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセル
ロースが好ましい。経口投与剤は1（重量）％ないし80
（重量）％の少なくとも1種類の親水または疎水ポリマ
ーを含有すればよい。

【００３２】(b) 消化可能な、長鎖（C₈−C₅₀、特にC
₁₂−C₄₀）の置換または非置換炭化水素、例えば脂肪
酸，脂肪族アルコール，脂肪酸のグリセロールエステ
ル，鉱物油及び植物油及びワックス。融点が25ないし90
℃の炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素のうち、高級
（脂肪族）アルコールが好ましい。経口投与剤は60（重
量）％またはそれ以下の少なくとも1種類の消化可能な
長鎖炭化水素を含有すればよい。

【００３３】(c) ポリアルキレングリコール。経口投
与剤は60（重量）％またはそれ以下の少なくとも1種類
のポリアルキレングリコールを含有すればよい。

【００３４】特定の好適なマトリックスとして少なくと
も1種類の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少な
くとも1種類のC₁₂−C₃₆、好ましくはC₁₄−C₂₂脂肪族ア
ルコール及び、任意ではあるが少なくとも1種類のポリ
アルキレングリコールから成るマトリックスが挙げられ
る。

【００３５】上記少なくとも1種類のヒドロキシアルキ
ルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチメセルロース，特にヒドロ
キシエチルセルロースなどのようにヒドロキシ（C₁ない
しC₆）アルキルセルロースが好ましい。本発明の経口投
与剤中の前記少なくとも1種類のヒドロキシアルキルセ
ルロースの量はとりわけ所期の正確なオキシコドン放出
速度によって決定される。ただし、経口投与剤は5（重
量）％ないし25（重量）％、特に6.25（重量）％ないし
15（重量）％の少なくとも1種類のヒドロキシアルキル
セルロースを含有することが好ましい。

【００３６】前記少なくとも1種類の脂肪族アルコール
としては例えばラウリルアルコール，ミリスチルアルコ
ールまたはステアリルアルコールが挙げられる。ただ
し、本発明の経口投与剤の特に好ましい実施例の場合、
前記少なくとも1種類の脂肪族アルコールはセチルアル
コールまたはセトステアリルアルコールである。本発明
の経口投与剤における少なくとも1種類の脂肪族アルコ
ールは既に述べたように所期の正確なオキシコドン放出
速度によって決定される。また、経口投与剤中に前記少
なくとも1種類のポリアルキレングリコールが存在する
か否かによっても異なる。少なくとも1種類のポリアル
キレングリコールが存在しない場合には、経口投与剤が
20（重量）％ないし50（重量）％の少なくとも1種類の
脂肪族アルコールを含有することが好ましい。経口投与
剤中に少なくとも1種類のポリアルキレングリコールが
存在する場合には、少なくとも1種類の脂肪族アルコー
ルと少なくとも1種類のポリアルキレングリコールの複
合重量が総投与量の20（重量）％ないし50（重量）％で
あることが好ましい。

【００３７】好ましい一実施例では、制御放出組成物の
総重量の約5ないし約25重量％がアクリル樹脂、約8ない
し約40重量％が脂肪族アルコールである。特に好ましい
アクリル樹脂はRohm Pharma社から市販されているEudra
git(商標) RS PMである。

【００３８】本発明の好ましい投与剤の場合、少なくと
も1種類のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリ
ル樹脂と少なくとも1種類の脂肪族アルコール／ポリア
ルキレングリコールの比が投与剤からのオキシコドン放
出速度を決定する主な要因である。少なくとも1種類の
ヒドロキシアルキルセルロースと少なくとも1種類の脂
肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比は1：2
ないし1：4が好ましく、特に1：3ないし1：4が好まし
い。

【００３９】前記少なくとも1種類のポリアルキレング
リコールとしては、例えばポリプロピレングリコールま
たは好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
この少なくとも1種類のポリアルキレングリコールの数
平均分子量は1000ないし15000、特に1500ないし12000が
好ましい。

【００４０】他の適当な制御放出マトリックスとして、
アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、C₁₂な
いしC₃₆脂肪族アルコール、及び任意ではあるが、ポリ
アルキレングリコールから成るマトリックスが考えられ
る。

【００４１】制御放出マトリックスは上記成分のほか
に、例えば、製薬の分野では公知の希釈剤，滑剤，結合
剤，顆粒化剤，芳香剤なども適量ずつ含有することがで
きる。

【００４２】制御放出マトリックスに代わるマトリック
スとして、薬剤の放出を制御するコーティングを有する
標準放出マトリックスを使用することもできる。この種
のマトリックスに関する本発明の好ましい実施例では、
投与剤が活性成分及び非水溶性スフェロイド形成剤を含
有するフィルムコーティングされたスフェロイドから成
る。スフェロイドとは製薬分野において公知の用語であ
り、直径が0.5mmないし2.5mm、特に0.5mmないし2mmの球
形顆粒を意味する。

【００４３】スフェロイド形成剤としては、活性成分と
一緒にスフェロナイズ加工してスフェロイドを形成する
ことができる薬学的に許容できる物質ならどのような物
質でも利用できる。微晶質セルロースが好ましい。

【００４４】好適な微晶質セルロースとして、例えばAv
icel pH101 (商標、FMC Corporation)の商品名で販売さ
れている物質がある。本発明の好ましい実施例の場合、
フィルムコーティングされたスフェロイドが70（重量）
％ないし99（重量）％、特に80（重量）％ないし95（重
量）％のスフェロイド形成剤、特に微晶質セルロースを
含有する。

【００４５】活性成分及びスフェロイド形成剤のほか
に、スフェロイドは結合剤をも含有することができる。
低粘性水溶性ポリマーなどが好適な結合剤として当業者
に広く知られている。しかし、水溶性ヒドロキシ低級ア
ルキルセルロース、例えばヒドロキシセルロースなどが
好ましい。これに加えて(またはこれに代わる物質とし
て)スフェロイドは非水溶性のポリマー、特にアクリル
ポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−
エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロー
スを含有することができる。

【００４６】スフェロイドは水性媒質中でオキシコドン
（または塩）の制御放出を可能にする物質でフィルムコ
ーティングするのが好ましい。フィルムコートは他の成
分との組合わせで上記管内放出速度（1時間後に12.5
（重量）％ないし42.5（重量）％が放出など）を達成す
るように選択する。

【００４７】フィルムコートとしては下記のような非水
溶性物質が挙げられる。

【００４８】(a) 単独または高級アルコールと混合し
たワックス、(b) シェラックまたはゼイン、(c) 非水
溶性セルロース、特にエチルセルロース、(d) ポリメ
タクリレート、特にEudragit(商標)。

【００４９】フィルムコートは非水溶性物質と水溶性物
質の混合物から成ることが好ましい。非水溶性物質と水
溶性物質の比は主として所期の放出速度及び選択される
物質の可溶度特性によって決定される。

【００５０】水溶性物質としては例えばポリビニルピロ
リドン、好ましくは水溶性セルロース、特にヒドロキシ
プロピルメチルセルロース。

【００５１】フィルムコートを形成するための非水溶性
物質と水溶性物質の好適な組合わせとしては、シェラッ
クとポリビニルピロリドン、好ましくはエチルセルロー
スとヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。

【００５２】本発明の固形制御放出経口投与剤の調製を
容易にするため、本発明はヒドロモルホンまたはその塩
を制御放出マトリックスに組込むことを含む固形制御放
出経口投与剤の製法をも提供する。マトリックスへの組
込みは例えば、(a) 少なくとも1種類の水溶性ヒドロキ
シアルキルセルロース及びオキシコドンまたはオキシコ
ドン塩を含む顆粒を形成し、(b) ヒドロキシアルキル
セルロースを含有する顆粒を少なくとも1種類のC₁₂−C
₃₆脂肪族アルコールと混合し、(c) 必要に応じて、顆
粒を圧縮し、形成する。好ましくはヒドロキシアルキル
セルロース／オキシコドンを水と共に湿式造粒すること
によって顆粒を形成する。本発明の製法の特に好ましい
実施例では、湿式造粒の工程で添加する水の量はオキシ
コドンの乾燥重量の好ましくは1.5ないし5倍、特に好ま
しくは1.75ないし3.5倍である。

【００５３】本発明の固形制御放出経口投与剤は下記テ
スップによってフィルムコーティングされたスフェロイ
ドとして調製することができる。

【００５４】(a) オキシコドンまたはオキシコドン塩
と非水溶性スフェロイド形成剤の混合物をフレンドし、
(b) ブレンドした混合物を押出し処理して押出し塊を
形成し、(c) スフェロイドが形成されるまで押出し片
をスフェロナイズ加工し、(d) スフェロイドをフィル
ムコーティングする。

【００５５】本発明の固形制御放出経口投与剤とその製
法を実施例に基づいて以下に説明する。好ましい実施例の詳細な説明 以下に述べる例は本発明の種々の要点を具体的に示すた
めのものであり、請求の範囲がこれらの例によって制限
されるものと解釈すべきではない。例 １ 制御放出オキシコドンHCl 30mg錠剤 −水性製法 必要量のオキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトース、
及びEudragit(商標) RSPMを適当サイズのミキサーに移
し、約5分間にわたって混合する。粉末を混合しながら
湿潤顆粒塊を生成させるのに充分な水を加えて混合物を
顆粒化する。次いで顆粒を60℃の流動層ドライヤーで乾
燥させ、8メッシュスクリーンを通過させる。必要量の
ステアリルアルコールを約60−70℃で融解させ、顆粒を
混合しながらこの融解したステアリルアルコールを添加
する。高温の顆粒をミキサーに戻す。

【００５６】コーティングされた顆粒をミキサーから取
出し、放冷する。次いで顆粒を12メッシュスクリーンに
かける。次に必要量のタルク及びステアリン酸マグネシ
ウムを適当なブレンダーで混合することによって顆粒を
平滑化する。適当な製錠機で375mgの錠剤に圧縮する。
例１の錠剤の処方を下記の表1に示す：

【００５７】

【表１】

【００５８】例１の錠剤の溶解を37℃、100RPM、最初の
1時間はpH1.2の胃液700ml、ついでpH7.5の900mlに切換
える米国薬局方Basket Methodでテストする。その結果
を下記の表2に示す：

【００５９】

【表２】

【００６０】例 2 制御放出オキシコドンHCl 10mg 放出錠剤‐有機製法 必要量のオキシコドンHCl及び噴霧乾燥ラクトースを適
当サイズのミキサーに移し、約6分間混合する。必要なE
udragit(商標) RA PM粉末の約40％をエタノール中に分
散させる。粉末を混合しながら、分散液と共に顆粒化
し、湿潤顆粒塊が形成されるまで混合を続ける。必要に
応じて追加のエタノールを添加して顆粒化を完了させ
る。顆粒を流動層ドライヤーに移し、30℃で乾燥させて
から12メッシュスクリーンにかける。残りのEudragit
(商標) RA PMをエタノール90部及び精製水10部から成る
溶媒中に分散させ、30℃の流動層造粒機／ドライヤー中
で顆粒にスプレーする。次いで顆粒を12メッシュスクリ
ーンにかける。必要量のステアリルアルコールを約60−
70℃で融解させる。高温の顆粒をミキサーに戻す。混合
しながら、融解状態のステアリルアルコールを添加す
る。コーティングされた顆粒をミキサーを取出し、放冷
する。次いで12メッシュスクリーンにかける。

【００６１】次に適当なブレンダーで必要量のタルクと
ステアリン酸マグネシウムを混合することによって顆粒
を平滑化する。次いで適当な製錠機で顆粒を圧縮して12
5mg錠剤を得る。

【００６２】例2の錠剤(10mg制御放出オキシコドン)の
処方を下記の表3に示す：

【００６３】

【表３】

【００６４】例2の錠剤の溶解を37℃、100RPM、最初の1
時間は（pH1.2の）模擬胃液700ml、ついで、pH7.5の900
mlに切換える米国薬局方Basket Methodでテストする。

【００６５】その結果を下記の表4に示す：

【００６６】

【表４】

【００６７】例 3−4 制御放出オキシコドン10及び20mg錠剤 (水性製法) 60メッシュスクリーンを通過させながらEudr
agit(商標) RS 30DとTriacetin（商標）を組合わせ、約
5分間または均質な分散が観察されるまで低剪断下に混
合する。

【００６８】次いで適量のオキシコドンHCl、ラクトー
ス及びポピドンを流動層造粒／ドライヤー（FBD）ボー
ルに移し、流動層中で粉末に懸濁液をスプレーする。ス
プレーしたのち、必要に応じて顆粒を＃12スクリーンに
かけて塊を取除く。乾燥した顆粒をミキサーに移す。

【００６９】一方、必要量のステアリルアルコールを約
70℃の温度で融解させる。混合しながら、この融解した
ステアリルアルコールを顆粒に取込む。ワックスで被覆
された顆粒を流動層造粒／ドライヤーまたはトレイに移
し、室温または室温以下にまで放冷する。放冷した顆粒
を＃12スクリーンにかける。次いでワックス被覆顆粒を
ミキサー／ブレンダーに移し、必要量のタルク及びステ
アリン酸マグネシウムで約3分間にわたって平滑化処理
してから、適当な製錠機で顆粒を圧縮して125mg錠剤を
得る。

【００７０】例3の錠剤の処方を下記の表5に示す：

【００７１】

【表５】

【００７２】例3の錠剤の溶解を37℃、100RPM、最初の1
時間はpH1.2の模擬胃液700mlで、次いでpH7.5の900mlに
切換えて行う米国薬局方Basket Methodでテストする。
その結果を表6に示す：

【００７３】

【表６】

【００７４】例4の錠剤の処方を下記の表7に示す：

【００７５】

【表７】

【００７６】例4の錠剤の溶解を37℃、100RPM、最初の1
時間はpH1.2の擬似胃液700mlで、次いでpH7.5の900mlに
切換えて行う米国薬局方Basket Methodによってテスト
する。その結果を表８に示す：

【００７７】

【表８】

【００７８】例 ５−６ 例5では例1に示した方法で30mg制御放出オキシコドンHC
l錠剤を調製する。

【００７９】例６では例2に示した方法で10mg制御放出
オキシコドンHCl錠剤を調製する。

【００８０】次いで例5及び例６の錠剤の溶解を種々のp
Hレベル、即ち、pH1.3、4.56、6.88及び7.5でテストす
る。

【００８１】結果を下記の表9及び10に示す：

【００８２】

【表９】

【００８３】

【表１０】

【００８４】例 7−12 例７−12では、本願の譲受人に譲渡された米国特許第4,
990,341号に開示されている処方及び製法に従って4mg及
び10mgオキシコドンHCl錠剤を調製した。

【００８５】例7では、オキシコドンHCl(10.00gm)を一
水化ラクトース(417.5gm)及びヒドロキシエチルセルロ
ース(100.00gm)と共に湿顆粒化し、この顆粒を12メッシ
ュスクリーンにかけた。次いで顆粒を50℃流動層ドライ
ヤーで乾燥させ、16メッシュスクリーンにかけた。

【００８６】オキシコドンを含有する高湿顆粒に融解状
態のセトステアリルアルコール(300.0gm)を添加し、全
体を充分に混合した。混合物を空気中で放冷し、再顆粒
化し、16メッシュスクリーンにかけた。

【００８７】次いで精製タルク(15.0gm)及びステアリル
酸マグネシウム(7.5gm)を添加し、顆粒と混合した。次
いで、顆粒を圧縮して錠剤を形成した。

【００８８】例8は例7と同様に調製されるが、例8の処
方には10mgオキシコドンHCl／錠が含まれる。例7及び8
の処方をそれぞれ表11及び12に示す。

【００８９】

【表１１】

【００９０】

【表１２】

【００９１】例９では、米国特許第4,990,341号の例2に
記載されている賦形剤処方に従って4mgオキシコドンHCl
制御放出錠剤を調製する。製法は例７及び8で述べたの
と同じである。例10は各錠のオキシコドンHCl含有量が1
0mgであることを除いて、製法は例9と同じである。例9
及び10の処方をそれぞれ表13及び14に示す。

【００９２】

【表１３】

【００９３】

【表１４】

【００９４】例11では米国特許第4,990,341号の例3に記
載されているのと同じ賦形剤処方に従ってオキシコドン
4mg制御放出錠剤を調製する。

【００９５】一水化ラクトーズ(240.0gm)、ヒドロキシ
エチルセルロース(80.0gm)及びメタクリル酸コポリマー
(240.0gm、Eudragit(商標) L-100-55)と共にオキシコド
ンHCl(32.0gm)を湿顆粒化し、この顆粒を12メッシュス
クリーンにかけた。次いで50℃流動層ドライヤーで顆粒
を乾燥させ、16メッシュスクリーンにかけた。

【００９６】オキシコドンを含有する高温の顆粒に融解
セトステアリルアルコール(240.0gm)を添加し、全体を
充分に混合した。混合物を空気中で放冷し、再顆粒化
し、16メッシュスクリーンにかけた。次いで顆粒を圧縮
して錠剤を形成した。

【００９７】例12は各錠に含まれるオキシコドンHClが1
0mgであることを除いて例11と同様に調製される。例11
及び12の処方をそれぞれ表15及び16に示す。

【００９８】

【表１５】

【００９９】

【表１６】

【０１００】次いで米国薬局方XXII(1990)に記載されて
いるBasket Methodを利用して例7−12の錠剤の溶解テス
トをした。速度は100RPM、媒質は最初の1時間が模擬胃
液、次に模擬腸液に切換え、37℃の温度でテストした。
結果を表17に示す。

【０１０１】

【表１７】

【０１０２】例13−16 臨床テスト 例13−16では、例2（有機性製法）及び例3（水性製法）
の組成物を利用して無作為交差生物学的利用能テストを
実施した。

【０１０３】例13では、例3に従って調剤したオキシコ
ドン錠剤で24名の被験者に対して1回投与断食／給食テ
ストを実施した。

【０１０４】例14では、例2に従って調剤したオキシコ
ドン錠剤で23名の被験者に対して12時間後定常状態テス
トを実施し、5mgオキシコドン即時放出溶液と比較し
た。

【０１０５】例15では、例3に従って調剤したオキシコ
ドン錠剤を使用して22名の被験者に対して1回投与テス
トを実施し、20mgオキシコドン即時放出溶液と比較し
た。

【０１０６】例16では、例3に従って調剤した3×10mgオ
キシコドン錠剤を使用して12名の被験者に対して1回投
与テストを実施し、30mgオキシコドン即時放出溶液と比
較した。

【０１０７】例13−16の結果を表18に示す。

【０１０８】

【表１８】

【０１０９】例 17 臨床テスト 例17では、1回投薬、二重盲検、無作為テストにより腹
部手術や婦人科手術に続く中程度ないし重度の痛みを有
する180名の患者における本発明に従って調剤された制
御放出オキシコドン10、20及び30mg（CR OXY）口径投与
による相対鎮痛効果、許容度、及び相対作用時間を即時
放出オキシコドン15mg（IR OXY）、アセトアミノフェン
650mgと組合わせた即時放出オキシコドン10mg（IR OXY/
APAP）及び偽薬との比較において求めた、患者は投薬後
12時間または12時間以下にわたって1時間ごとにそれぞ
れの痛みの強さ及び鎮痛程度を評価した。痛みの強さ及
び鎮痛を表す標準的な目盛を利用して治療効果を比較す
ると共に鎮痛の開始及び持続時間を比較した。

【０１１０】偽薬に比較して積極的療法はいずれも1時
間ごとの測定値の多くに関して、また総痛み強さ較差
（SPID）に関しても総痛み緩和（TOTPAR）に関してもは
るかにすぐれている。痛み緩和及びピーク痛み強さ較差
（PID）に関して3通りのCR OXY投与レベルに対する投薬
反応を観察したところ、CR OXY 20mg及び30mgは10mg投
与よりもはるかにすぐれている。1時間及び2時期間にお
いてIR OXYはCR OXY 10mg よりもはるかにすぐれてい
た。IR OXY/APAPは1時間において3通りのCR OXY投与量
のいずれよりも、2時間ないし5時間においてCR OXY 10
mgよりもはるかにすぐれていた。痛み緩和開始時間は3
通りのCR OXY投与量と比較して、IR OXY及びIR OXY/APA
P投与グループでははるかに短いことが判明した。緩和
持続時間分布関数から3通りのCR OXY投与量の方がIR OX
Y及びIR OXY/APAPよりもはるかに長い緩和持続時間を可
能にすることが明らかになった。深刻な副作用は報告さ
れていない。具体的な結果を下記の表19に示す。

【０１１１】

【表１９】

【０１１２】痛み強さ、痛み強さ較差及び痛み緩和の時
間／効果曲線を図1〜図4に示す。CROXY 10mgは3時間−1
1時間において偽薬（Placebo）投与患者よりもはるかに
（p＜0.05）低い痛み強さ評点を示し、10時間においてI
R OXY 15mg及びPercocet (商標)よりも低い痛み評点を
示した。CR OXY 20mgは2時間−11時間において偽薬よ
りもはるかに（p＜0.05）低い痛み強さ評点を示し、9時
間−11時間においてCROXY 10mg，IR OXY 15mg及びPer
cocetよりもはるかに（p＜0.05）低い痛み強さ評点を示
した。CR OXY 30mgは2時間−11時間において偽薬より
もはるかに(p＜0.05)低い痛み強さ評点を示し、2時間，
3時間及び5時間においてCR OXY 10mgよりも低い痛み評
点を示し、10時間においてPercocetよりも低い評点を示
した。

【０１１３】1時間ごとの痛み緩和評点の絶対目盛及び
可視アナログ目盛（CAT及びVAS）から明らかなように、
CR OXY 10mgは3時間−11時間において偽薬よりもはる
かに（p＜0.05）高い痛み緩和評点を示し、10時間にお
いてIR OXY及びPercocetよりも(11時間ではPercocetよ
りも)高い緩和評点を示した。CR OXY 20mgは2時間−12
時間において偽薬よりもはるかに（ｐ＜0.05）高い痛み
緩和評点を示し、9時間−12時間においてPercocetより
も高い緩和評点を示した。またCR OXYは10時間−12時間
においてIR OXYよりもはるかに（p＜0.05）高い痛み緩
和を示した。CR OXY 30mgは２時間−10時間において偽
薬よりもはるかに（p＜0.05）高い痛み緩和評点を示
し、9時間−12時間においてPercocetよりも高い評点を
示し、10時間においてIR OXY 15mgよりも高い評点を示
した。

【０１１４】総痛み強さ較差（SPID）及び総痛み緩和
（TOTPAR）に関してはいずれの治療グループも偽薬より
もはるかに（p＜0.05）すぐれていた。

【０１１５】患者ストップウォッチ法によって測定され
た痛み緩和持続時間はCR OXY 10mg，20mg及び30mgによ
って得られる作用持続時間がIR OXY 15mg及びPercocet
2錠によって得られる作用持続時間よりもはるかに（p
＜0.05）長いことを示した。

【０１１６】再投薬の前に合計104名（57％）の患者が1
20件の有害な経験を報告した。最も多かったのは眠気，
発熱，めまい及び頭痛である。

【０１１７】このテストに基づき、本発明の制御放出オ
キシコドン剤が例えば女性における開腹または婦人科手
術に起因する中程度ないし重度の術後痛を緩和すると結
論することができる。

【０１１８】1回投与に続いて偽薬＜10mg＜20mg＜30mg
CR OXY という投薬反応が現れる。1時間後に作用が
始まり、効果は2ないし5時間後にピークに達し、効果が
10ないし12時間持続する。臨床的な鎮痛処置に際して
は、定常状態投与によってこの効果をさらに長く持続さ
せることができる。副作用が予想されるが、容易に制御
できる。頭痛は投与量と関連があると考えられる。めま
いと眠気が報告された。

【０１１９】IR OXY 15mgのピーク効果は制御放出オキ
シコドンに比較して中程度であり、作用持続時間は比較
的短い（6−8時間）。Percocetは作用開始、ピーク効果
及び安全性の点で極めて有効である。作用持続時間は6
−8時間である。

【０１２０】要約すると、CR OXYはIR OXYやIR OXY/APA
Pと比較して作用開始は遅いが効果持続時間は長く、明
らかに有効な経口鎮痛薬であることが立証された。

【０１２１】例 18 臨床テスト 例18では21名の正常な男性被験者に対して定常状態交差
試験を実施して a. 12時間ごとに（q12h）CR OXY 10mgを投与した場
合；及び b. 6時間ごとに（q6h）Roxicodone（商標）経口溶液5m
g（ROX）を投与した場合を比較した。

【０１２２】治療（b）はテストの参照基準であった。
平均年齢は34歳、身長は176cm、体重は75kgであった。
このグループには異常は全くなかった。

【０１２３】図5は12時間ごとに2つの処方薬を投与した
場合の平均血漿中オキシコドン濃度を示す。テスト結果
として得られた平均値、平均値比及び90％信頼区間（in
terval）を表20にまとめて示す。

【０１２４】表20を検討すれば明らかなように、1つの
例外を除いて、双方の処方薬の間に著しい相違は検出さ
れなかった。唯一の例外はCR OXYの3.18時間平均ｔ_max
であり、制御放出剤としては当然予想されるとおり、RO
Xの1.38時間平均よりもはるかに大きいことであった。A
UCに基づく平均生物学的利用能（ROX=100％）は104.4
％、90％信頼区間は90.9ないし117.9％であった。即
ち、FDA規定である±20％を満たしているから、テスト
結果はオキシコドン利用能が等しいことを裏づけてい
る。

【０１２５】

【表２０】

【０１２６】例 19 臨床テスト 例19では、24名の健常な男性被験者に対して無作為1回
投与2元交差テストを実施し、制御放出オキシコドン10m
gを2錠投与した場合と即時放出（IR）オキシコドンHCl
溶液を20mg（5mg/5mlを20ml）投与した場合に得られる
血漿中オキシコドン濃度を比較した。23名の被験者がテ
ストを完了し、分析対象として適格被験者となった。

【０１２７】血漿中オキシコドン濃度を高性能液体クロ
マトグラフィーによって測定した。個々の経時血漿中オ
キシコドン濃度から計算した算術平均C_max、ｔ_max、AUC
及び半減期を表21に示す：

【０１２８】

【表２１】

【０１２９】C_max，ｔ_max，ｔ_1/2(elim)及びｔ_1/2(abs)
については、CR OXYとIR OXYの間には統計的に顕著な差
があった。2つの治療法の間には吸収進行度〔AUC (0，3
6)，AUC（0，∞）に統計的に著しい差はなかった。IR O
XYに対するCR OXYの90％信頼区間はAUC(0，36)について
は89.5％−115.9％、AUC（0，∞）については92.9％−1
21.9％であった。90％信頼区間分析によれば、吸収進行
度（AUC 0，36）において制御放出オキシコドン錠は即
時放出オキシコドン溶液と等価であった。制御放出オキ
シコドン吸収は約1.3時間だけ遅かった。副作用に関し
ては双方の治療法に統計的に顕著な差は認められず、ア
ヘン剤に関するこの種のテストにおいて臨床的に異常と
考えられる副作用は全くなかった。

【０１３０】以上に述べたテストから、本発明の制御放
出オキシコドン剤を10，20及び30mg投与した場合の明確
な投薬反応関係が明らかになり、30，60，90及び120mg
のMSContin（商標）を10mgの筋肉内モルヒネ及び偽薬と
比較したKaiko R. S., VanWagoner D., Brown J.らの
“Controlled-Release Oral Morphine (MS Contin(商
標) Tablets, MSC) in Postoperatine Pain（手術後痛
に対する制御放出経口モルヒネ（MS Contin錠剤、MS
C）”〔Pain Suppl., 5; S 149 1990〕や、30及び90mg
のMS Contin（商標）を30及び90mgの他の制御放出経口
モルヒネ剤 Oramorph SR30mg錠剤と比較したBloomfield
らの“Analgesic Efficacy and Potency of TwoOral Co
ntrolled-Release Morphine Preparations（2つの経口
制御放出モルヒネ剤の鎮痛効果）”〔Clinical Pharmac
ology & Therapeutics（印刷中）〕によって報告された
同様のテストにおけるMS Contin（商標）の投薬反応曲
線とのパラレリズムが立証された。

【０１３１】上記実施例は本発明を制限するものではな
く、他に多くの実施態様が可能であることは当業者の容
易に理解するところであり、これらの実施態様はすべて
後述する請求の範囲に含まれる。

【０１３２】添付の図面は本発明の実施例を示すもので
あり、請求の範囲として後記する本発明の範囲を制限す
るものではない。

【図面の簡単な説明】

【図１】図1は例17に関連して痛みの強度の差と痛み軽
減を時間−効果曲線で示すグラフである。

【図２】図２は例17に関連して痛みの強度の差と痛み軽
減を時間−効果曲線で示すグラフである。

【図３】図３は例17に関連して痛みの強度の差と痛み軽
減を時間−効果曲線で示すグラフである。

【図４】図４は例17に関連して痛みの強度の差と痛み軽
減を時間−効果曲線で示すグラフである。

【図５】図5は本発明の10mg制御放出オキシコドン剤と
研究用標準品の平均血漿中オキシコドン濃度を示すグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (72)発明者 チェイシン，マーク アメリカ合衆国、07726 ニュジャージー 州 マナルパン，ウェイン コート ３ (72)発明者 ミノゲ，ジョン ジョセフ アメリカ合衆国、10552 ニューヨーク州 マウントヴァーノン，イースト グラン ド ストリート33，Ｂ−２Ｂ (72)発明者 カイコ，ロバート フランシス アメリカ合衆国、06883 コネチカット州 ウェストン，ノースフィールド ウッヅ ロード10 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC01 EE12M EE31M EE57M FF05 FF31 4C086 AA01 AA02 CB23 MA01 MA04 MA41 NA12 ZA08

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒト患者に投与するための制御放出オキシ
   コドン剤であって、 （ａ）オキシコドン塩及びスフェロイド形成剤を含む、
   鎮痛目的に有効な量のスフェロイドと、 （ｂ）水性媒質中でのオキシコドン塩の放出を制御され
   た速度にて制御するフィルムコーティング、を含む制御
   放出オキシコドン剤。
2. 【請求項２】 オキシコドン塩及びスフェロイド形成剤
   を、前記剤中のオキシコドン総投与量が１０〜１６０mg
   のオキシコドン塩酸塩に対応する量となるように含有す
   る鎮痛目的に有効な量のスフェロイドを含む、前記請求
   項１に記載の制御放出オキシコドン剤。
3. 【請求項３】 前記フィルムコーティングがシェラッ
   ク、ゼイン、非水溶性セルロース、及びポリメタクリレ
   ートから成るグループから選択される非水溶性物質を含
   む、前記請求項１又は２記載の制御放出オキシコドン
   剤。
4. 【請求項４】 該剤が、３７℃の９００ｍｌ水性緩衝剤
   （ｐＨ１．６〜７．２）、１００ｒｐｍの条件下、米国
   薬局方パドル法で測定して１時間後にオキシコドン１
   ２．５（重量）％〜４２．５（重量）％が放出され、２
   時間後にオキシコドンの２５（重量）％〜５５（重量）
   ％が放出され、４時間後にオキシコドンの４５（重量）
   ％〜７５（重量）％が放出され、６時間後に５５（重
   量）％〜８５（重量）％が放出される試験管内溶解性を
   供し、試験管内放出速度がｐＨとは無関係であり、１２
   時間ごとに反復投与した後の定常状態で、投与してから
   約２〜約４．５時間後に６〜２４０ｎｇ／ｍｌのオキシ
   コドンの平均最高血漿濃度が生体内で得られ、投与して
   から約１０〜約１４時間後に平均最低血漿濃度が３〜１
   ２０ｎｇ／ｍｌとなる、前記請求項１〜３のいずれかに
   記載の制御放出剤。
5. 【請求項５】 前記オキシコドン塩がオキシコドン塩酸
   塩である、前記請求項１〜４のいずれかに記載の制御放
   出オキシコドン剤。