CZ300183B6

CZ300183B6 - Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s rízeným uvolnováním pro perorální podávání humánnímpacientum

Info

Publication number: CZ300183B6
Application number: CS20041129A
Authority: CZ
Inventors: Oshlack@Benjamin; Chasin@Mark; Joseph Minogue@John; Francis Kaiko@Robert
Original assignee: Mundipharma Medical Gmbh
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2009-03-11
Also published as: EP1438959B1; EP1502592B1; NO323334B1; US20060099255A1; RS50056B; DK0722730T5; EP0722730A1; EP2289517B1; EP1325746B1; NO20041662L; EP2340833A3; DE69233640D1; HK1051803A1; DE69232837T2; BG61753B1; FI118251B; ZA929227B; ATE261725T1; HK1068004A1; EP1327446B2

Abstract

Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s rízeným uvolnováním pro perorální podávání humánnímpacientum, která má obsah 10 až 40 mg oxykodon hydrochloridu a obsahuje matrici pro rízené uvolnování obsahující oxykodon hydrochlorid a materiál matrice pro rízené uvolnování; pricemž materiály matrice pro rízené uvolnování obsažené v dávkové lékové forme s rízeným uvolnováním jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z mastných kyselin, mastných alkoholu, glycerylesteru mastných kyselin, rostlinných oleju a vosku a pricemž dávková léková forma má in vitro disolucní rychlost pri merení metodou za použití zarízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu pri frekvenci otácení 100 min.sup.-1.n. v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) pri 37 .degree.C v rozmezí 12,5 až 42,5 % hmotnostního oxykodon hydrochloridu uvolneného po 1 hodine, v rozmezí 25 až 56 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolneného po 2 hodinách, v rozmezí 45 až 75 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolneného po 4 hodinách a v rozmezí 55 až 85 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolneného po 6 hodinách, pricemž in vitro uvolnování je nezávislé na pH.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká oxykodon hydrochloridové dávkové lékové formy s řízeným uvolňováním pro perorální podávání humánním pacientům. Jedná se zejména o pevnou formu, například tabletu.

Dosavadní stav techn iky

Souhrnné práce, týkající sc denních dávek opioidních analgelik. uvádějí, že se denní dávka, jíž je zapotřebí k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných, může pohybovat až do osminásobku běžně podávané dávky. Toto výjimečně široké rozmezí vhodných dávek je příčinou, že zjištění skutečně účinné dávky je velmi náročné na čas a zdroje a mimoto může dojít k tomu, že nemocný zůstává bez přijatelného potlačení bolestivých pocitů po nepřiměřeně dlouhou dobu.

Při potlačování bolesti podáváním opioidních analgctik jc obecně pozorováno a popisováno, že

2o existuje podstatná variace mezi jednotlivými nemocnými, pokud jde o odpověď na tutéž dávku určitého léku a z tohoto důvodu existuje velká variabilita mezi nemocnými, pokud jde o dávky opioidních analgctik, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez nepřijatelných vedlejších účinků, lato skutečnost vyžaduje velké úsilí ze strany klinických pracovníků tak, aby bylo možno stanovit vhodnou dávku pro každého jednotlivého nemocného titrací, náročnou na čas, při níž se pečli25 vě hodnotí jak léčebné, tak vedlejší účinky a dávka se upravu je v průběhu celé řady dnů a někdy ještě déle tak dlouho, až se stanoví skutečně vhodná dávka. V publikaci Principles of Analgesic Use in tne Treatment of Acute Pain and Cancer Pain ve 3. vydání, jde o publikaci společnosti American Pain Society, se vysvětluje, že „by mělo být dbáno skutečnosti, že se optimální analgetická dávka velmi mění u jednotlivých nemocných. Studie prokázaly, že ve všech věkových skupinách existuje vysoká variabilita v dávkách opioidních látek, jichž je zapotřebí k dosažení úlevy i u nemocných, kterým tyto látky ještě nebyly podávány, a to při stejných chirurgických zákrocích. Tato vysoká variabilita nutí lékaře k předpisům analgetických dávek, které v sobě ještě zahrnují možnost dávku doplnit, a také k použití větších nitrožilních dávek nebo infuzí k dosažení rychlé úlevy při velkých bolestech. Je nutno každé analgetikum podávat nejprve tak.

že se požadovaná dávka nastavuje titrací a teprve v případě neúspěchu se má přejít na jinou účinnou látku.

Bylo by tedy zapotřebí najít opioidní analgetikum. které by bylo schopno dostatečně potlačovat bolest při možnosti použití podstatně užšího rozmezí denních dávek, čímž by bylo možno pódiu statně zlepšit účinnost potlačení bolesti a kvalitu léčení.

Již dříve bylo popsáno, že farmaceutické prostředky, obsahující opioidní analgetieké látky, například morfin, hydromorfon nebo soli těchto látek, je možno připravit při použití vhodné matrice jako prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky. Například v patentovém spisu

US 4 990 341 (Goldie, Euroceltique) sc popisuje prostředek s obsahem hydromorfonu, v němž je rychlost rozpouštění lékové formy in vitro (při měření postupem podle US lékopisu za použili zařízení s lopatkovým míchadlem pracujícím při frekvenci otáčení 100 min ¹ v 900 ml vodného pufru o pH v rozmezí 1,6 až 2,7 při teplotě 37 °C) v rozmezí 12,5 až 52,5 % hmotnostních hydromorfonu po 1 hodině. 25 až 55 % hmotnostních po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních po

4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních po 6 hodinách.

Vynález si klade za úkol podstatně zlepšit účinnost a kvalitu postupů pro potlačení bolestí.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek s obsahem opioidního anal55 getika. jímž by bylo možno dosáhnout shora uvedeného účinku.

Vynález si dále klade za úkol navrhnout způsob zpracování farmaceutického prostředku tak. aby bylo možno zmenšit rozmezí denních dávek, které je prozatím při potlačování bolesti u přibližně 90 % nemocných až osminásobkem nejnižší účinné dávky.

Vynález si dále klade za úkol navrhnout lakový způsob zpracování účinné látky, jímž by bylo možno podstatně snížit variabilitu ve velikosti denních dávek, nutných k potlačení bolesti, a to v podstatě u všech nemocných.

ίο Uvedenými způsoby by mělo být možno podstatně snížit časové i jiné náklady na titraei dávky u nemocných, u nichž je nutno potlačovat bolest podáváním analgetik opioidní povahy.

Dávková léková forma s řízeným uvolňováním opioidní látky by tedy měla mít podstatně nižší variabilitu u jednotlivých pacientů, pokud jde o dávky opioidního analgetika, jichž je zapotřebí i? k potlačení bolesti bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je oxykodon hydroehloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním pro perorální podávání humánním pacientům, která má obsah 10 až 40 mg oxykodon hydrochloridu a obsahuje matrici pro řízené uvolňování obsahující

- oxykodon hvdrochlorid a

- materiál matrice pro řízené uvolňování, přičemž materiály matrice pro řízené uvolňování obsažené v dávkové lékové formě s řízeným uvolňování jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z mastných kyselin, mastných alkoholú, glycery lesterů mastných kyselin, rostlinných olejů a vosků a přičemž dávková léková forma má in vitro d i sol učni rychlost při měření metodou za použití zařízení s lopatkovým míehadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min ¹ v 900 ml vodného pufru (o pil v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C v rozmezí 12,5 až42.5 % hmotnostního oxykodon hydroehloridu uvolněného po 1 hodině, v rozmezí 25 až 56 % hmotnostních oxykodon hydroehloridu uvolněného po 2 hodinách, v rozmezí 45 až 75 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolněného po 4 hodinách a v rozmezí 55 až 85 % hmotnostních oxykodon hydroehloridu uvolněného po 6 hodinách, přičemž in vitro uvolňování jc nezávislé na pil.

•to Přednostní provedení vynálezu představuje oxykodon hydroehloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním definovaná výše, v níž matrice pro řízené uvolňování dále obsahuje ředidla, lubrikanty, pojivá, pomocné granulační látky, barvicí činidla, ochucovadla a kluzná činidla a/nebo v níž je obsah oxykodon hydroehloridu 10, 20, nebo 40 mg.

Metoda, využívající zařízení s lopatkovým míehadlem (Paddle Method), jíž je použito ke stanovení podílu uvolněné účinné látky za určité časové období, byla popsána v US lékopisu XX11 (1990). Pod pojmem „nezávislý na pH se rozumí, že v jakémkoliv daném časovém období je rozdíl mezí množstvím oxykodonu, uvolněným například při pH 1,6, a množstvím uvolněným při jakémkoliv jiném pl k například 7,2, měřeno shora uvedeným způsobem, je 10 % hmotnostních nebo méně. Uvolněná množství jsou ve všech případech průměrem hodnot, získaných při alespoň třech pokusech.

Q1 300183 B6

Vynález umožňuje podstatně zúžit rozmezí denních dávek, nutných pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných tak, že se podává pevná perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním, obsahující asi 10 až asi 40 mg oxykodon hydrochloridu. která zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě asi 6 až asi 60 ng/ml od střední doby asi 2 do asi 4.5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě asi 3 až asi 30 ng/ml od střední doby asi 10 do asi 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (q 12h> za podmínek ustáleného stavu.

Podstatu vynálezu dále tvoří způsob podstatného zužování rozmezí denních dávek, nutných k polo tlačení bolesti u v podstatě všech nemocných tak, že se podává pevná perorální léková formulace s řízeným uvolňováním, obsahující až do asi 160 mg oxykodonu nebo jeho soli, přičemž tato formulace zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě až do asi 240 ng/ml od střední doby až asi 2 do asi 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě až asi 120 ng/ml od střední doby asi 10 do asi 14 hodin po opakovaném podání každých

12 hodin (q 12h) za podmínek ustáleného stavu.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž oxykodonová léková formulace s řízeným uvolňováním této látky, obsahující asi 10 až asi 40 mg oxykodonu nebo jeho soli. přičemž tato formulace zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě asi 6 až asi 60 ng/ml od střední doby asi 2 do asi 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě asi 3 až asi 30 ng/ml od asi 10 do asi 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (q 12h) za podmínek ustáleného stavu.

Podstatu vynálezu dále tvoří léková formulace s obsahem oxykodonu s řízeným uvolňováním této látky, obsahující až asi 160 mg oxykodonu nebo jeho soli. přičemž tato formulace zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě až do asi 240 ng/ml od střední doby asi 2 do asi 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě až asi 120 ng/ml od asi 10 do asi 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (q 12h) za podmínek ustáleného stavu.

A.i

Přehled obrázků na výkresech

Připojené obrázky ilustrují provedení vynálezu, ale v žádném ohledu vynález definovaný v paten3 5 to vých nároc ích neomezuj í.

Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny grafy, obsahující křivky závislosti účinku lékové formy na čase pro rozdíly v intenzitě bolesti a úlevu od bolesti při klinické studii z příkladu 17.

Na obr. 5 je znázorněn graf, ukazující střední koncentrace oxykodonu v plazmě po podání oxykodonové formulace $ řízeným uvolňováním podle vynálezu s obsahem ÍOmg oxykodonu nebo srovnávacího referenčního standardu.

Bylo neočekávaně zjištěno, že farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolňováním oxykodonu může přijatelným způsobem potlačovat bolest při použiti podstatně užšího, přibližně čtyřnásobného, rozmezí dávkování (průběžně 10 až 40 mg každých 12 hodin) u přibližně 90 % nemocných. Toto zjištění je v ostrém kontrastu s přibližně osminásobným rozmezím, jehož je obecné zapotřebí při podávání opioidních analgetik u přibližně 90 % nemocných.

Použití asi 10 až 40 mg dávek prostředku s řízeným uvolňováním oxykodonu každý 12 hodin k potlačení bolestí u přibližně 90 % nemocných kontrastuje s širším rozmezím dávek u jiných μagonistických analgetik indikovaných u středně silné až silné bolesti a je příkladem jedinečných vlastností předloženého vynálezu, .le nutno uvést, že i u zbývajících 10 % nemocných je možno úspěšně potlačil bolest podáváním prostředku podle vynálezu s řízeným uvolňováním oxykodonu každých 12 hodin při užším rozmezí dávek, než je tomu při použití jiných podobných analgetik.

V podstatě všech zbývajících 10 % nemocných, jímž nestačí podávání prostředku s obsahem 10 až 40 mg oxykodonu každých 12 hodin, je možno uspokojit podáváním dávek vyšších než 40 mg každých 12 hodin, a to až do 160 mg každých 12 hodin, přičemž jc možno užít například násobků jednotlivých dávek, jako 10. 20. 40. 80 a 160 mg nebo kombinaci těchto dávek.

Při použití jiných podobných analgetik, například morfinu, by bylo naproti tomu nutno použít širšího rozmezí dávek k potlačení bolestí u zbývajících 10 % nemocných. Bylo například pozorováno. že denní dávky perorálně podávaného morfinu se mohou pohybovat v rozmezí 1 až více než 20 g. Podobně široké dávkovači rozmezí bylo pozorováno také v případě perorálního podání hydroniorfonu.

io

Morfiu, který je považován za prototyp opioídních analgetik. byl zpracován na farmaceutické prostředky s řízeným uvolňováním, určené pro podávání každých 12 hodin (například tablety MS Contin⁰. Purdue Pharma. L.P.). Při podávání prostředku s řízeným uvolňováním oxykodonu každých 12 hodin se sice dosáhne kvalitativně srovnatelných klinických ťarmakokinetických vlast15 nosti. avšak prostředek s obsahem oxykodonu podle vynálezu je možno podávat v dávkovaeím rozmezí, rovném přibližně polovině dávkovaeího rozmezí dosahovaného s uvedeným obchodné dostupným prostředkem, obsahujícím morfin, s řízeným uvolňováním (jako je MS ContůCj. v obou případech pro potlačení podstatných bolestivých pocitů u 90 % nemocných.

Dávkovači studie s opakovaným podáváním farmaceutických prostředků s řízeným uvolňováním oxykodonu každých 12 hodin a s podáváním prostředků s obsahem oxykodonu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin při stejných celkových denních dávkách vedly ke srovnatelně stejnému vstřebanému množství za den a také k dosažení srovnatelných maximálních a minimálních koncentrací v krevní plazmě. Při použiti farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním oxykodonu se dosahuje maximální koncentrace v plazmě v době přibližně 2 až 4,5 hodiny po peroralním podání, zatímco po podání farmaceutického prostředku s okamžitým uvolňováním celého množství účinné látky jc maximální koncentrace této látky v krevní plazme dosažena přibližně po 1 hodině. Podobně byly provedeny také studie s opakovanými dávkami tablet MS Contin s obsahem morfinu a prostředky s okamžitým uvolňováním morfinu. 1 zde bylo dosaženo

Jo relativně srovnatelných výsledků jako při shora uvedených pokusech se dvěma různými prostředky s obsahem oxykodonu.

Neexistují žádné podstatné odchylky od paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro oxykodon v lékové formě s řízeným uvolňováním podle vynálezu, oxykodon v perorální lékové formě s okamžitým uvolňováním nebo oxykodon ve formě pro parenterální podání, ve srovnání s dalšími opioidy při peroralním nebo parenterálním podání. Tyto studie závislosti odpovědi na dávce a relativní analgelieké síly byly například popsány v publikaci Bcaver a další. Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone tn Patients with Cancer. 11. Comparisons oflntramuscular Oxycodone with Intramuseular Morphinc and C odeine, J. Pharmacol. and Exp. 1 her., to sv. 207, é. 1. str. 101 108. Popisují sc srovnatelné sklony křivek závislosti odpovědi na dávce pro parenterálně podaný oxykodon ve srovnání s parenterálně podaným morfinem a také srovnatelné sklony křivek závislosti na dávce pro oxykodon, podaný perorálně a parenterálně.

Při souhrnném zkoumání závislosti odpovědí na dávce a při zkoumání relativní účinnosti μ-ago45 nistiekých opioídních analgetik, jako oxykodonu, morfinu, hydromorfonu, levorfanolu, methadonu. mcperidinu a heroinu, nebylo možno pozorovat žádnou významnou odchylku paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro tylo látky. Tento paralelní průběh je tak zřejmý, že se stal základním principem pro stanovení relativního analgetického účinku a poměru dávek, běžně užívaných při převádění nemocných z jedné z uvedených látek na druhou. Pokud by uve5υ děné křivky závislosti účinku na dávce neměly rovnoběžný průběh, nebylo by možno počítat s možností uvedených převodních faktorů v širokém rozmezí dávek při záměně těchto látek mezi sebou.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolňováním oxykodonu, s obsahem oxyko55 donu 10 až 40 mg. podávaný každých 12 hodin pro přijatelné potlačení bolesti u přibližně 90 %

-4 CZ 300183 B6 nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí představuje závažné zlepšení ve srovnání s dalšími opioidními analgetiky, u nichž je nutné použití přibližně dvojnásobného rozmezí dávek. Potlačování bolesti opakovaným dávkováním léčiva je za použití prostředku podle vynálezu vysoce účinné a humánní. Za použití prostředku s řízeným uvolňováním oxykodonu podle vyná5 lezu je možno snížit časové náklady, zejména je možno ušetřit čas lékařů a ošetřujícího personálu v průběhu titrace a zkrátit dobu. po niž musí nemocný snášet nepřijatelnou bolest v průběhu této titraee.

Je dále klinicky významné, že dávka přibližně 80 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolňovalo ním. podaná každých 12 hodin, zajistí přijatelné potlačení bolesti u například přibližné 95 % nemocných se středně silnou až silnou bolestí a dávka 160 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolňováním, podaná každých 12 hodin, zajistí potlačení bolesti přibližně všech nemocných se středně silnou až silnou bolestí.

is Aby bylo možno připravit lékovou formu s řízeným uvolňováním účinné látky s účinkem, trvajícím alespoň 12 hodin, je ve farmacii obvyklé, že se připraví léková forma, při jejímž použití je možno dosáhnout maximální koncentrace účinné látky v plazmě v rozmezí přibližně 4 až 8 hodin po podání (při studii s podáním jedné dávky). Nyní však bylo neočekávaně zjištěno, že v případě oxykodonu zajistí maximální koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po 2 až 4,5 hodinách po

2o podání úlevu od bolestí alespoň 12 hodin a, což je velmi překvapující, tato úleva je větší než úleva, jíž je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků, u nichž se dosáhne nejvyšší koncentrace oxykodonu v krevní plazmě za obvyklou dobu do 2 hodin po podaní.

Další výhoda farmaceutického prostředku podle vynálezu, který uvolňuje oxykodon rychlostí v podstatě nezávisle na pH, je skutečnost, že nemůže dojít k nerovnoměrnostem v uvolnění této látky v průběhu času po perorálním podání. Jinak uvedeno, oxykodon je uvolňován rovnoměrně při průchodu celou zažívací soustavou.

Perorální léková forma podle vynálezu může mít například formu granulátu, perliček nebo pelet .ni v kapsli nebo může mít jakoukoliv jinou vhodnou pevnou formu. Výhodnou formou pro perorální podání je však tableta.

Perorální léková forma podle vynálezu přednostně obsahuje I až 500. zejména 10 až 160 mg oxykodon hydrochloridu. Tato léková forma může také obsahovat molárně ekvivalentní množství některé jiné soli oxykodonu nebo volného oxykodonu.

Použitou matricí může být jakákoliv matrice zajištující in vitro rychlost rozpouštění oxykodonu v poměrně úzkém rozmezí nezávisle na pH. S výhodou by mělo jít o matrici pro řízené uvolňování. i když je možno použít také matrici pro běžné uvolňování, opatřenou povlakem, který' řídí •io uvolňování účinné látky. Vhodnými materiály pro použití v matricích s řízeným uvolňováním jsou

a) hydrofílní polymery, například pryskyřice, ethery celulózy, akrylové pryskyřice a materiály odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou výhodné zejména etheiy celulózy, zvláště hydro4? xyalkyleelulózy a karboxyalky(celulózy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat 1 až. 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofílní ho nebo hydrofobnílio polymeru.

b) Stravitelné substituované nebo nesubstituovanč uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako nasycené alifatické kyseliny nebo alkoholy, glyeerylestery těchto kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z těchto uhlovodíkových materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména mastné (alifatické) alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho stravitelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

s

C7, 300183 B6

c) Polyalkylenglykoly. Léková forma pro pcrorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho polyalkylenglykolu.

Jedna ze zvláště vhodných matric obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkyl5 celulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku, a popřípadě alespoň jeden polyalkylenglykol.

Použitou hydroxyalkylcelulózou je s výhodou hydroxyalkylcelulóza s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyio ethyl celulóza. Množství této látky v lékové formě pro pcrorální podání bude určeno mimo jiné na základě konkrétně požadované rychlosti uvolňování oxykodonu. Přednostně však bude léková forma pro pcrorální podání obsahovat 5 až 25, s výhodou 6,25 až 15 % hmotnostních alespoň jedné hydroxya 1 kylce 1 u 1 ózy.

Použitým alifatickým alkoholem může být například laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení lékové formy pro perorální podání podle vynálezu se použije jako alespoň jednoho alifatického alkoholu eetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu. Množství použitého alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání bude stejně jako shora určeno na základě konkrétní požadované rychlosti uvolňování oxykodonu. Množství alifa2o tického alkoholu bude záležet také na tom, zda je v lékové formě pro perorální podání přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že polyalkylenglykol v lékové formě není obsažen, bude léková forma pro perorální podání s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, žc v lékové formě pro perorální podání je přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, pak celková hmotnost alespoň jednoho alifatického alkoholu a alespoň jednoho polyalkylenglykolu s výhodou tvoří 20 až 50 % hmotnostních této lékové formy.

V jednom výhodném provedení obsahuje prostředek pro řízené uvolňování účinné látky asi 5 až asi 25 % hmotnostních akrylové pry skyřice a asi 8 až asi 40 % hmotnostních alifatického io alkoholu, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy. Zvláště vhodnou akrylovou pryskyřicí je pryskyřice Ludragit® RS PM (Rohm Pharma).

Ve shora uvedené výhodné lékové formě určuje poměr například alespoň jedné hydroxyalkyleelulózy nebo akrylově pryskyřice k alespoň jednomu alifatickému alkoholu/polyalkylenglykolu

5> do značné míry rychlost uvolňování oxykodonu z lékové formy. Množstevní poměr alespoň jedné hydroxyalkyleelulózy k alespoň jednomu alifatickému alkoholu/polyalkylenglykolu je s výhodou v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště 1 ;3 až 1:4,

Alespoň jedním polyalkyIcnglykolem může být například polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Číselná střední molekulová hmotnost tohoto polyalky lenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1000 az 15 000 a zvláště v rozmezí 1500 až 12 000.

Další vhodná matrice pro řízené uvolňování účinné látky může obsahovat alkyl celulózu. zejména ethyleelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.

Kromě shora uvedených složek může matrice pro říz.enc uvolňováni obsahovat takc vhodné množství jiných materiálů, například ředidel, mazadel, kluzných látek, pojiv, materiálů napomáhajících granulaci, barviv nebo chuťových látek, jejichž použití je ve farmacii běžné.

Mimoto je také možno místo matrice pro řízené uvolňování použít běžnou matrici, opatřenou povlakem pro řízené uvolňování účinné látky. Ve výhodném provedení je léková forma tvořena sféroidními útvary (sféroidy), opatřenými povlakem filmu, přičemž sféroidy obsahují účinnou složku a sféronizační činidlo, které je ve vodě nerozpustné. Pojem „sťéroidní útvar či „sféroid“ je ve Farmacii běžně užíván a znamená útvar s průměrem 0,5 až 2,5, s výhodou 0,5 až 2 mm,

Sféronízačním činidlem může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný materiál, který je možno spolu s účinnou složkou zpracovat na sféroidní útvary. Výhodným materiálem tohoto typu je míkrokry stalická celulóza.

? Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například běžně dodávaný prostředek Aviccl PH 101 (FMC Corporation). Ve výhodném provedení vynálezu obsahují sféroidní útvary, opatřené povlakem filmu 70 až 99. zvláště 80 až 95 % hmotnostních, sféron izačního činidla, zvláště mikrokrystalické celulózy.

m Kromě účinné složky a sféron izačního činidla mohou sféroidní útvary obsahovat také pojivo. Vhodná pojivá jsou v oboru běžně známa, jde například o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou. Výhodnými látkami pro toto použití jsou zejména nižší hydroxyalkyleelulóza, rozpustná ve vodě, například hydroxypropyl celulóza. Mimoto nebo místo toho mohou sféroidní útvary obsahovat také ve vodě nerozpustný polymer, zejména akrylový polymer, kopolyrner kyseliny akrylové, například kopolyrner kyseliny methakrylové a ethylakrylátu nebo ethylcelulózy.

Stero idy jsou obvykle opatřeny povlakem filmu z materiálu, který' dovoluje uvolňování oxykodonu nebo jeho soli řízenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo mož2() no v kombinaci s ostatními složkami dosáhnout shora uvedené rychlosti uvolňování účinné látky, to znamená v rozmezí 12.5 až 42,5 % hmotnostních po jedné hodině, atd.

Povlak filmu bude obvykle obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, například

a) vosk. jako takový nebo ve směsi s alifatickým alkoholem,

b) šelak nebo zem,

c) vc vodě nerozpustný derivát celulózy, zvláště ethylcelulózu,

d) polymethakry lát, zvláště Eudragit®.

S výhodou obsahuje filmový povlak směs ve vodě nerozpustného materiálu a ve vodě rozpustného materiálu. Poměr ve vodě nerozpustného materiálu k ve vodě rozpustnému materiálu je určován kromě jiných faktorů požadovanou rychlostí uvolňování a rozpouštěeími vlastnostmi použitého materiálu.

Jako ve vodě rozpustný materiál je možno použít například polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ve vodě rozpustný derivát celulózy, zvláště hydroxypropylmethyleelulózu.

Vhodnou kombinací ve vodě rozpustného a ve vodě nerozpustného materiálu pro filmový povlak muže být například šelak a polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ethylcelulóza a hydroxypropyl40 melhylcelulóza.

Aby bylo možno usnadnit výrobu pevné perorální lékové formy s řízeným uvolňováním podle vynálezu, je navržen také způsob výroby léto lékové formy, který spočívá v tom, že se hydromorfon nebo jeho sůl zabuduje do matrice s řízeným uvolňováním. Toto zabudování do matrice je možno uskutečnit například tak, že sc

a) vytvoří granule, obsahující alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a oxykodon nebo sůl oxy kodonu,

5o b) granule s obsahem hydroxyalkyleelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a

c) granule se popřípadě lisují a tvarují.

- 7 CZ 300183 B6

Přednostně se postupuje za použití granulace za vlhka, při níž se hydroxyalkylcelulóza a oxykodon zvlhčí vodou. Ve zvláštním výhodném provedení tohoto postupu se množství použité vody při granulaeí za vlhka pohybuje v rozmezí 1,5 až 5násobku, s výhodou 1,75 až 3,5násobku hmot5 nosti sušiny oxykodonu.

Pevnou formu pro perorální podání s řízeným uvolňováním oxykodonu ve formě sféroidních útvarů opatřených filmem jc možno získat tak, že se io a) promísí směs, obsahující oxykodon nebo sůl oxykodonu a sféronizační činidlo, nerozpustně ve vodě,

b) vzniklá směs se vytlačuje na extrudát,

e) získaný extrudát se sférou izuje až do získání sféroidních útvarů a

d) sféroidní útvary se opatří povlakem Filmu.

Praktické provedení vynálezu bude popsáno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby tablet s obsahem 30 mg oxykodon hydrochloridu s řízeným uvolňováním postup ve vodném prostředí

Požadované množství oxykodon hydrochloridu, vysušené rozprašováním laktózy a prostředku Kudragit⁶’’ RS PM se vloží do mísícího zařízení vhodného rozměru a mísí přibližně 5 minut. Sou30 časně se přidává dostatečné množství vody k získání vlhké granulační hmoty. Granulát se pak suší při teplotě 60 °C v sušicím zařízení s vířivou vrstvou a pak se nechá projít sítem s otvory o velikosti 2,4 mm. Pak se granulát znovu usuší a protlačí síleni s otvory' o velikosti 1,7 mm. Požadovaně množství stearylalkoholu se roztaví při teplotě přibližně 60 až 70 °C a za stálého míšení se ke granulátu přidá roztavený stearyialkohol. Pak se teplý granulát znovu převede do mísícího zařízení.

Povlečený granulát se vyjme ze zařízení a nechá zchladnout. Pak se granulát znovu protlačí sítem s otvory o velikosti 1,7 mm, načež se ve vhodném mísícím zařízení přidá vhodné množství mastku a stearanu horečnatého jako kluzných látek a mazadel. Získaný materiál se pak lisuje na tabletovaeím stroji na tablety o hmotnosti 375 mg. Tyto tablety mají složení, uvedené v následující tabulce:

. 8.

Q7. 300183 B6

Tabulka 1

Složení tablet s obsahem 30 mg oxykodon hydrochloridu

složka	mg/tableta	% hmotnostní
oxykodon hydrochlorid	3 0,0	8
laktosa sušená	213,75	57
rozprašováním
Eudragit* RS PM	45,0	12
čištěná voda	„ „ X g, s .
stearylalkohol	75,0	20
mastek	7,5	2
stearan horečnatý	3 , 75	1
celkem	375 , 0	100
voda se používá pouze v prii běhu výroby,	v konečném produktu zlí	stávají pouze stopy.

to Tablety z příkladu I pak byly podrobeny zkouškám na rozpustnost za použití metody s košíčkem podle US lékopisu {Basket Method) při 37 °C, otáčkách 100 min první hodinu v 700 ml žaludeční stavy při pil 1,2, pak v 900 ml kapaliny při pH 7,5. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Rozpouštění oxykodonu z tablety s řízeným uvolňováním s obsahem 30 mg oxykodonu čas (h) % rozpuštěného oxykodonu

33.1 43,5

58.2 73 , 2 81,8 85,8

89.2

Příklad 2 io

Tablety s obsahem 10 mg oxykodon hydrochloridu s řízeným uvolňováním postup v organickém prostředí

Požadované množství oxykodon hydrochloridu a rozprašováním vysušené laklózy se vloží do i? mísícího zařízení vhodného rozměru a mísí přibližně 6 minut. Přibližně 40 % požadovaného množství prostředku Eudragit® RS PM ve formě prášku se disperguje v ethanolu. V průběhu míšení práškového materiálu se materiál zvlhčí touto disperzí a v míšení se pokračuje až do vzniku vlhkého granulátu. K dokončení granulace se popřípadě ještě přidá další ethanol. Granulát se přenese do sušicího zařízení s vířivou vrstvou, kde se suší při teplotě 30 °C. načež se protlačí sítem o velikosti otvorů 1,7 mm. Zbývající Eudragit® RS PM se disperguje ve směsi 90 dílů ethanolu a 10 dílů čištěné vody a disperze se stříká na granulát, který se suší ve vířivé vrstvě v granulátoru/sušámč při teplotě 30 °C. Pak se granulát protlačí sítem o velikosti otvorů 1,7 mm. Požadované množství stearylalkoholu se roztaví při teplotě přibližně 60 až 70 °C. Teplý granulát se znovu vloží do mísícího zařízení a v průběhu míšení se přidá roztavený steary lalkohol. Povlečený granulát se vyjme z mísícího zařízení a nechá se zchladnout. Pak se granulát protlačí sítem o velikosti otvorů 1,7 mm.

Pak se ke granulátu přidá jako mazadlo a kluzná látka požadované množství mastku a stearanu horečnatého ve vhodném mísícím zařízení. Granulát se lisuje ve vhodném tabletovacím stroji na

3o tablety s hmotností 125 mg.

Složení tablet z příkladu 2, obsahujících 10 mg oxykodonu s řízeným uvolňováním je uvedeno v tabulce 3.

- 10CZ J0U183 B6

Tabulka 3

Složení tablet s obsahem 10 mg oxykodon hydrochloridu

složka	mg/tableta	% hmotn.
oxykodon hydrochlorid	10, 00	8
laktosa sušená rozprašovacím sušením 71,25	57
Eudragit* RS PM	15,00	12
ethanol	„ „ X q. S .	-
čištěná voda	_ _ X q. s .	-
stearylalkohol	25,00	20
mastek	2,50	2
stearan hořečnatý	1,25	1
celkem	125,00 mg	100
' Použije se pouze při výrobě, v produktu je jen ve stopách.
Tablety z příkladu 2 pak byly podrobeny zkouškám na rozpouštění za použití metody s košíčkem podle US lékopisu (Basket Method) při teplotě 37 °C, otáčky 100 min v průběhu první hodiny v 700 ml simulované žaludeční šťávy o pH 1,2 a pak v 900 ml roztoku o pH 7.5.
Výsledky uvedených zkoušek jsou shrnuty	v následující tabulce 4.
Tabulka 4
Rozpouštění tablet s obsahem 10 mg oxykodon hydrochloridu
čas (h) %	rozpuštěného oxykodortu
1	35,9
2	47,7
4	58, 5
8	67,7
12	74,5
18	76,9
24	81,2

- II

Příklady 3 a 4

Výroba tablet s obsahem 10 a 20 mg oxykodonu s řízeným uvolňováním 10 a 20 mg tablety 5 s použitím vodného média

Eudragit ' RS 3OD a Triacetin® se smísí a protlačí sítem o velikosti oka 250 μιη a pak se mísí přibližné 5 minut při nízkém střihovém namáhání nebo až do získání homogenní disperze.

io Vhodné množství oxykodon hydrochloridu. laktózy a póly viny Ipy rrolidon u se vloží do misky granulačního a sušicího zařízení (EBD) a suspenze se stříká na prášek ve vířivé vrstvě. Po ukončeném postřiku sc granulovaná hmota nechá projít v případě potřeby sítem o velikosti oka

1.7 mm, aby se rozrušily větší shluky. Suchý granulát se pak uloží do mísícího zařízení.

Mezitím se roztaví požadované množství stearylalkoholu při teplotě přibližně 70 ^UC. Roztavený steary lalkohol se pak za míšení přidá ke granulované směsi a povoskovaný granulát se přenese do granulačního a sušicího zařízení s vířivou vrstvou nebo do lískové sušárny a nechá se zchladnout na teplotu místnosti nebo nižší teplotu a pak se ochlazený granulát protlačí sítem o velikosti oka

1.7 mm. Pak se ke granulátu v mísícím zařízení přidá požadované množství mastku a stearan ti

2o horečnatého jako mazadla, granulát se přibližně 3 minuty mísí a pak se z něho ve vhodném tabletovacím stroji lisují tablety s hmotností 125 mg.

Složení tablet, vyrobených způsobem podle příkladu 3, je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5

Složení tablet s obsahem oxykodonu 10 mg s řízeným uvolňováním složka_mg/tableta % hmotn.

oxykodon hydrochlorid 10,00 8,0 laktosa sušená rozprašováním 69,25 5,4 polyvinyIpyrrol idon 5,0 4,0 Eudragit® RS 30D (pevná látka) 10,0^x 8,0 Triacetin® 2,0 1,6 stearylalkohol 25,00 20 mastek 2,5 2,0 stearan hořečnatý 1,25 1,0 celkem 125,0 100,0 ^x Přibližně 33,33 mg vodné disperze Eudragitu® RS 30D je ekvivalentní 10 mg sušiny Eudragitu^wRS 30D,

Tablety z přikladu 3 pak byly zkoušeny na rozpouštění podle US lékopisu za použití metody s košíčkem při teplotě 37 °C, při otáčkách 100 min ', první hodinu v 700 ml simulované ž.aludeě. 17 .

C.7. 3(10183 B6 ní šťávy při pH 1,2 a pak v 900 ml média o pH 7,5, Výsledky jsou uvedeny v následující tabul ce 6:

Tabulka 6

Rozpouštění tablet s řízeným uvolňováním s obsahem 10 mg oxykodonu

čas (h)	% rozpuštěného oxykodonu
1	38,0
2	47,5
4	62 , 0
8	79 , 8
12	91,1
18	94 , 9
24	98 , 7
Složení tablet z příkladu 4 je uvedeno	v následující tabulce 7:
Tabulka 7
Tablety s obsahem 20 mg oxykodonu s řízeným uvolňováním
složka	mg/tableta

oxykodon hydrochlorid 20,00 laktosa sušená rozprašováním 59,25 polyvinylpyrrolidon 5,0

Eudragit* RS 30D (pevná látka) 10,0*

Triacetin* 2,0 stearylalkohol 25,00 mastek 2,5 stearan hořečnatý 1,25 celkem 125,0

Tablety z příkladu 4 pak byly zkoušeny na rozpouštění způsobem za použití metody s košíčkem podle US lékopisu při teplotě 37 °C, při otáčkách 100 min první hodinu v 700 ml simulované žaludeční štávy při pH 1,2 a pak v 900 ml média o pH 7.5. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 8

J CZ 300183 B6

Tabulka 8

Rozpouštění tablet s řízeným uvolňováním $ obsahem oxykodonu 20 mg čas (h) % rozpuštěného oxykodonu

1	31
2	44
4	57
8	71
12	79
18	86
24	89

Příklady 5 6

V příkladu 5 se připraví způsobem podle příkladu 1 tablety, obsahující 30 mg oxykodon hydroehloridu s řízeným uvolňováním účinné látky.

V příkladu 6 se připraví způsobem podle příkladu 2 tablety, obsahující 10 mg oxykodon hydro15 chloridu s řízeným uvolňováním účinné látky.

Pak se provádějí zkoušky na rozpouštění tablet podle příkladů 5 a 6 při různých hodnotách pil, a to 1,3; 4,56; 6.88 a 7,5.

2(i Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 9 a 10.

Tabulka 9

Procentický podíl oxykodon hydroehloridu rozpuštěný z tablet obsahujících 30 mg této látky v průběhu času

pH	1	čas v	hodinách
2	4	8	12	18	24
1,3	29,5	43,7	61,8	78,9	91,0	97,0	97,1
4,56	34,4	49,1	66,4	82,0	95,1	99,4	101,1
6,88	33,8	47,1	64,4	81,9	92,8	100,5	105,0
7,5	27,0	38,6	53,5	70,0	81,8	89,7	96,6

- 14CZ 300183 B6

Tabulka 10

Procentický podíl oxykodon hydrochloridu rozpuštěný z tablet obsahujících 10 mg léto látky v průběhu času

pH	1	čas v	hodinách	24
2	4	8	12	18
1,3	25,9	41,5	58,5	73,5	85,3	90,7	94,2
4,56	37,8	44,2	59,4	78,6	88,2	91.2	93,7
6,88	34,7	45,2	60,0	75,5	81,4	90,3	93,9
7,5	33,2	40,1	51,5	66,3	75,2	81,7	86,8

Příklady 7 až 12 o

V příkladech 7 až 12 byly připraveny tablety s obsahem 4 a 10 mg oxykodon hydrochloridu. Složení tablet a použité postupy jsou popsány v patentovém spisu US 4 990 341 (Euroceltique S.A.).

s V příkladu 7 bylo 10,00 g oxykodon hydrochloridu granulováno za vlhka spolu s 417.5 g monohydrátu laktózy a 100,00 g hydroxyethyleelulózy a granulát byl protlačen sítem o velikosti oka

1.7 mm. Pak byl granulát usušen v sušicím zařízení s vířivou vrstvou při teplotě 50 °C a protlačen sítem o velikosti oka 1.18 mm.

o K zahřátému granulátu s obsahem oxykodonu byl přidán v množství 300,0 g roztavený cetostearylalkohol a směs byla důkladně promíchána. Pak byla směs ponechána na vzduchu ke zchladnutí, znovu granulována a pak protlačena sítem o velikosti oka 1,18 mm.

Kc granulovanému materiálu pak bylo přidáno 15,0 g čištěného mastku a 7.5 g stearanu horeč5 natého a výsledná směs byla opět promíchána. Výsledný granulát byl pak lisován na tablety .

Tablety z příkladu 8 byly připraveny stejným způsobem jako tablety z příkladu 7 až na to, že obsahovaly 10 mg oxykodon hydrochloridu. Složení tablet z příkladů 7 a 8 je uvedeno v následujících tabulkách II a 12,

- 15CZ 300183 B6

Tabulka 11

Složení tablet z příkladu 7

složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodon hydrochlorid	4,0	10,0
monohydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
čištěný mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5
Tabulka 12
Složení tablet z příkladu 8
složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodon hydrochlorid	10,0	25,0
monohydrát laktozy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

V příkladu 9 se tablety s řízeným uvolňováním obsahující 4 mg oxykodon hydroehloridu připraví podle předpisu uvedeného v příkladu 2 patentového spisu US 4 990 341. Způsob výroby je tentýž jako v příkladech 7 a 8 uvedených výše. Tablety podle příkladu 10 se připravují stejně jako tablety z příkladu 9 až na to. žc tableta obsahuje 10 mg oxykodon hydroehloridu. Složení tablet z příkladů 9 a lOje uvedeno v tabulkách 13 a 14.

- 16 CZ 300183 B6

Tabulka 13

Složení lab lei z příkladu 9

složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodon hydrochlorid	4,0	10,0
bezvodá laktóza	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5
Tabulka 14
Složení tablet z příkladu 10
složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodon hydrochlorid	10,0	25,0
hydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

V příkladu 11 se připraví tablety s řízeným uvolňováním obsahující 4 mg oxykodonu podle předeš pisu uvedeného v příkladu 3 patentového spisu US 4 990 34U

32.0 g oxykodon hydroehlorídu se granuluje za vlhka spolu s 240,0 g monohydrátu laktózy. 80.0 g hydroxyethylcelulózy a 240.0 g kopolymerú kyseliny methakrylové (Eudragit^ L- 100-55) a granulát se protlačí sítem o velikosti oka 1.7 mm. Pak se granulát suší v sušicím zařízení s víři2o vou vrstvou při teplotě 50 °C, načež se protlačí sítem o velikosti oka 1,18 mm.

Zahřátý granulát s obsahem oxykodonu se smísí s 240,0 g roztaveného cetostearylalkoholu a směs se důkladně promíchá. Pak se smčs nechá zchladnout na vzduchu, znovu sc granuluje a protlačí sítem o velikosti oka 1,18 mm. Pak se granulát lisuje na tablety.

Tablety z příkladu 12 se připraví stejným způsobem jako tablety z příkladu 11 až na to, že obsahují 10 mg oxykodon hydroehlorídu v tabletě. Složení tablet z příkladů 11 a 12 je uvedeno v tabulkách 15 a 16:

- 17 CZ 300183 Bó

Tabulka 15

Složení tablet z příkladu 11

složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodon hydrochloríd	4,0	32,0
monohydrát laktózy	30,0	240,5
hydroxy ethyl celulóza	10,0	80,0
kopolymer kyseliny methakrylovc	: 30,0	240,0
cetostearylalkohol	30,0	240,0

Tabulka 16
Složení tablet z příkladu 12
složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodon hydrochloríd	10,0	80,0
monohydrát laktózy	30,0	240,5
hydroxyethylcelulóza	10,0	80,0
kopolymer kyseliny methakrylové	30,0	240,0
cetostearylalkohol	30,0	240,0

Pak byly prováděny zkoušky na rozpouštění tablet z příkladů 7 až 12 za použití postupu, popsaného v US lékopisu XXII (1990) (metoda s košíčkem). Bylo použito otáček 100 min prostředím byla v první hodině simulovaná žaludeční šťáva a pak simulovaná střevní šťáva, teplota 37 °C. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 17:

- 18Cl 300183 B6

Tabulka 17

Disoluění studie tablet z příkladů 7 až 12

čas (h)	% r př. 7	ozpuštěného oxykodon u
př. 8	př. 9	př. 10	př. 11	př. 12
1	23,3	25,5	28,1	29,3	31,3	40,9
2	35,6	37,5	41,5	43,2	44,9	55,6
4	52,9	56,4	61,2	63,6	62,1	74,2
8	75,3	79,2	83,7	88,0	82,0	93,9
12	90,7	94,5	95,2	100,0	91,4	100,0

Příklady 13 až 16 io

Klinické zkoušky

V příkladech 13 až 16 byly provedeny randomizované křížové studie biodostupnosti účinné látky při použití prostředků, vyrobených způsobem podle příkladu 2 (organické médium) a podle pří15 kladu 3 (vodné médium).

V příkladu 13 byla prováděna zkouška s podáním jediné dávky na lačno nebo po jídle na 24 jedincích, byly použity tablety s obsahem oxykodonu. připravené způsobem podle příkladu 3.

?o V příkladu 14 byla na 23 jedincích provedena zkouška s trvalým podáváním tablet oxykodonu, připravených způsobem podle příkladu 2 vždy po 12 hodinách, pro srovnání byly použity tablety s obsahem 5 mg oxykodonu s okamžitým uvolňováním účinné látky.

V příkladu 15 byla provedena zkouška, při níž byla 22 jedincům podána jediná dávka tablet s obsahem oxykodonu. připravených podle příkladu 3, pro srovnání byl použit roztok s obsahem mg oxykodonu s okamžitým uvolňováním účinné látky.

V příkladu 16 byla provedena na dvanácti jedincích zkouška, při níž byla podána jediná dávka tří tablet s obsahem 10 mg oxykodonu, připravených podle příkladu 3. pro srovnání byl použit roz50 tok, obsahující 30 mg oxykodonu s okamžitým uvolňováním.

Výsledky, získané v příkladech 13 až 16, jsou uvedeny v následující tabulce 18:

- 19QL 300183 B6

Tabulka 18

příklad	dávka	AUC ng/ml/h	Cmax ng/ml	Tmax h
13	10 mg CR na lačno	63	6,1	3.8
	10 mg CE po jídle	68	7,1	3,6
14	5 mg IR q6h	121	17	1,2
	10 mg CR q 1 2h	130	17	3,2
15	20 mg IR	188	40	1,4
	2x10 mg CR	197	18	2,6
16	30 mg IR	306	53	1,2
	3x10 mg CR	350	35	2,6
	30 mg CR	352	36	2,9

IR znamená roztok oxykodonu s okamžitým uvolňováním účinné látky CR znamená tablety s řízeným uvolňováním účinné látky.

ío Příklad 17

Klinické zkoušky

V příkladu 17 byla provedena randomizovaná dvojitá slepá zkouška s podáním jediné dávky analgetického prostředku a byla stanovena relativní analgctická účinnost, přijatelnost a relativní trvání účinku při perorálním podání pro jednotlivé analgetieké prostředky. Byly použity prostředky podle vynálezu s řízeným uvolňováním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této látky (CR OXY) a pro srovnání prostředky s obsahem 15 mg oxykodonu s jeho okamžitým uvolňováním (IR OXY). dále prostředky s okamžitým uvolňováním 10 mg oxykodonu v kombinaci s 650 mg aeetaminophenu (IR ΟΧΥ/ΑΡΛΡ) a placebo. Lyto prostředky byly zkoušeny na 180 nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí po chirurgických zákrocích v břiše nebo gynekologické povahy. Nemocní udávali intenzitu bolesti a úlevu po jednotlivých hodinách až do 12 hodin po podání dávky analgetického prostředku. Srovnání bylo prováděno při použití standardních hodnocení intenzity bolesti, úlevy, nástupu účinku a jeho trvání.

Všechny prostředky, obsahující analgetickou látku, měly statisticky významně vyšší účinek než plaeebo při řadě po hodině prováděných měření, a to jak pro celkový rozdíl v intenzitě bolesti (SP1D). tak pro celkovou úlevu (TOTPAR). Závislost účinku na dávce bylo možno pozorovat mezi třemi použitými dávkami CR OXY pro utišení bolesti a pro rozdíl v nej vyšší intenzitě bolesti (PID), přičemž hodnota pro CR OXY 20 mg a 30 mg byla statisticky významně lepší než prostředky s obsahem 10 mg CR OXY po 1 a 2 hodinách. Prostředky s obsahem IR OXY/APAP měly statisticky lepší účinek než všechny tři dávky CR OXY po 1 hodině a než 10 mg CR OXY mezi druhou až pátou hodinou. Doba nástupu účinku byla statisticky významně kratší v případě [ROXY a IR OXY/APAP ve srovnání s účinkem CR OXY ve všech třech koncentracích. Distri_ 70 .

QL 300183 B6 huční funkce trvání úlevy vykázaly statisticky významně delší trvání účinku pro prostředky s obsahem CR OXY ve všech třech dávkách ve srovnání s IR OXY a IR OXY/APAP. Nebyly pozorovány žádné závažné nepříznivé účinky. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v tabulce 19.

Tabulka 19

Rozdělení nemocných - léčená skupina

IR OXY CR OXY

15 mg	placebo	10 mg	20 mg	30 mg	2PERC*	celkem
angažovaní a náhodně rozdělení 31	31	30	30	30	30	182
zahájili fázi zkoušek 31	31	30	30	30	30	182
dokončili zkoušky 31	30	30	30	30	30	181
přerušili zkoušku 0	1	0	0	0	0	1
vyloučeni pro zvracení do 1 h^4{ po podání 0	1	0	0	0	0	1
uzdraven v průběhu zkoušek 1	0	0	0	0	0	1
k vyhodnocení pro analýzu 30	30	30	30	30	30	180
k vyhodnocení pro bezpečnost 31	31	30	30	30	30	182

* 2 tablety prostředku Percocet .

Křivky závislosti účinku na čase pro intenzitu bolesti, rozdíly v intenzitě bolesti a pro úlevu od bolestí jsou znázorněny na obr. 1 až 4. Na obr. 5 pak jsou znázorněny hodnoty oxykodonu v plazíš mě v průběhu času při podávání různých prostředků s obsahem oxykodonu.

U pacientů léčených CR OXY s obsahem 10 mg oxykodonu se dosáhlo statisticky významně (p < 0,05) nižšího hodnocení pro intenzitu bolesti než u nemocných, jimž bylo podáváno placebo v rozmezí 3 až 11 hodin po podání a nižšího hodnocení pro bolestivost než v případě IR OXY

2o s obsahem 15 mg a Percocet^to po 10 hodinách. CR OXY s obsahem 20 mg má statisticky významně (p < 0,05) nižší hodnocení pro intenzitu bolesti ve srovnání s placebcm při době 2 až 11 hodin po podání a statisticky významně (p < 0.05) nižší hodnocení pro bolest než CR . 2 1 _

CZ 300183 R6

OXY 10 mg. IR OXY 15 mg a Percocet^ mezi 9 až 11 hodinami po podání. CR OXY 30 mg má statisticky významnější (p < 0,05) nižší hodnocení pro bolest než placebo v hodinách 2 až 11 a než CR OXY 10 mg po 2, 3 a 5 hodinách a než Percocet® po 10 hodinách, ? Pokud jde o hodinové hodnocení úlevy za použití analogových stupnic po kategoriích (CAT) a vizuálně (VAS). je možno prokázat pro CR OXY 10 mg statisticky významně (p < 0,05) vyšší úlevu než pro placebo po 3 až 11 hodinách a vyšší úlevu než pro IR OXY s Percocet® po 10 hodinách a pro Percoccí³ po 11 hodinách. CR OXY 20 mg má statisticky významně (p < 0.05) vyšší hodnocení úlevy než placebo po 2 až 12 hodinách a než PercoceO po 9 až 12 hodinách. Mimoto in je pro CR OXY udáváno statisticky významně (p < 0,05) vyšší hodnocení úlevy než pro IR OXY po 10 až 12 hodinách. Pro CR OXY 30 mg je udávána statisticky významně (p < 0,05) vyšší úleva než pro placebo v hodinách 2 až 12 a než pro Percocet® v hodinách 9 až 12 a než pro IR

OXY 15 mg po 10 hodinách.

Výsledek byl u každé jakkoliv léčené skupiny statisticky významné (p < 0,05) lepší než placebo. pokud jde o celkové rozdíly v intenzitě bolesti (SPID) a také pro celkovou úlevu bolesti (TQTPAR)/

Trvání této úlevy pří měření samotnými nemocnými při použití stopek prokázalo, že CR OXY ?u 10 mg. 20 mg a 30 mg má statisticky významně (p < 0,05) delší trvání účinku ve srovnání s IR OXY 15 mg a také ve srovnání s podáním dvou tablet Percocetu®. Mimoto byla doba. po níž již bylo nutno podat další dávku u všech tří prostředků s řízeným uvolňováním účinné látky statisticky významně (p < 0,05) delší ve srovnání s Pereoceíern ,

Před podáním další látky uvádělo 104 nemocných, tj. 57 % nemocných, celkem 120 nepříznivých účinků, Nejběžnějšítni nežádoucími účinky byly spavost, horečka, závrať a bolest hlavy.

Na základě výsledku těchto zkoušek je možno uzavřít, že podáváním prostředků podle vynálezu s řízeným uvolňováním oxykodonu je možno dosáhnout úlevy u středně silných až silných ui pooperačních bolestí, například při břišních nebo gynekologických chirurgických zákrocích u žen. Je také možno pozorovat závislosti účinku na dávce, při níž je účinek placeba nižší než účinek CR OXY. jehož účinnost pak stoupá od dávky 10 mg přes dávku 20 mg až k nejvyššímu účinku pro dávku 30 mg při podání jediné dávky. Nástup účinkuje možno pozorovat po jedné hodině, maximum účinnosti je v rozmezí 2 až 5 hodin a celkové trvání účinku je !() až 12 hodin, u Při chronických bolestech je možno tento účinek prodloužit trvalým podáváním v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané a snadno zvládnutelné. Bolest hlavy je obvykle závislá na velikosti dávky a byly také popisovány závratě a spavost.

IR OXY 15 ing má střední maximum účinnosti ve srovnání s oxykodonem s řízeným uvolňováni ním. Trvání účinku je kratší. 6 až 8 hodin. Pereoeet® je dosti účinný, pokud jde o nástup účinku.

maximum účinnosti a bezpečnost. Trvání účinku je 6 až 8 hodin.

Celkově je možno shrnout, žc CR OXY je účinné perorální analgetikum s pomalejším nástupem účinku, avšak s delším trváním účinku ve srovnání s IR OXY nebo s IR OXY/APAP.

Příklad 18

Klinické zkoušky

V příkladu 18 byl proveden zkřížený pokus u 21 normálních mužů, jimž bylo podáno:

a) 10 mg CR OXY každých 12 hodin (q 12h) nebo

b) roztok Roxícodonu® pro perorální podání (ROX) s obsahem 5 mg účinné látky každých io 6 hodin (q6h).

Ošetření b) bylo referenční kontrolní zkouškou. Průměrný věk mužů byl 34 let, výška 174 cm a hmotnost 75 kg. U mužů vc skupině nebyly pozorovány žádné výjimečné skutečnosti.

i? Na obr. 5 je znázorněn průběh střední koncentrace oxykodonu v krevní plazmě pro oba typy podávaných prostředku v průběhu 12 hodin od jedné dávky k další dávce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce, kde jsou uvedeny průměrné hodnoty, poměry průměrných hodnoty a 90% intervaly spolehlivosti.

Z tabulky je zřejmé, že mezi oběma prostředky nejsou statisticky významné rozdíly. Jedinou výjimku tvoří průměr t_max pro CR OXY po 3,18 h. který' statisticky významně převyšuje průměr ROX po 1.38 h. Střední biodostupnost (ROX - 100 %) byla 104.4 % při 90% mezích spolehlivosti 90.9 až 117.9. To znamená, že jsou splněny požadavky FDA. tj. i 20 % a zkouška potvrzuje dobrou biodostupnost oxykodonu.

X

CM cr

OO s

o

CJ o^x

O

O n

i

ΥΊ *n oo ''t rCM i

tn

O ao r^ oo

CM ro o

CM ťtí

X)

Λ

H

X o

υ >

•cd

X

Ό

G f-4

TJ

CJ

G cd

O a

o a

G

O

T3

O >s

X

O o

u

Cl· °G u

+<L>

£ λ

U cd

Cl·

X u

'>>

O

T Γί +J υ

G r*í

O cd £

U ed <+H

X cr

OŮ £

<n

G

1-4

X

CO

G

O

X o

o

X o

G

O +->

N

O

Ui

O

X ^G

-cd li

O u

<D

Cl·

O

X o

G ©5

5->

X o

P4 ř

X o

G

O

Ό

O

X o

C4

O *4

N

O

X o

¢4

U u

w υ

£ cd

I—i cd

Cl· £

ob

G x

rt

Tt o —

r.

r- tn 05 05

5t

Γ, r-4 m O *n in g-

<n

Í5

Q co ll >O £

•G

U

Cl·

X ^4 1-4 cd

U >O £

°G u

Cl· u

4->

O £

o ω

£ ob tí —< 00 't -t

50

05 m

's t m tj- oo \o m

T

CM

S—' '•S CM CM 50 50 m

Q co u

XU £

°G u

Cl·

X

4—·

U ed u

X>

£ °G u

Cl· u

+->

o £

o

O

O0 r*, o

m

CM ro

S—/ 00 m

CM

CM t—I m

A (Λ u

XD £

*G u

AUC (0-12 h) arith. průměr (SD) 103,5 0(40,03) 99,10(35,04) 104,44 90,92-1 17,94 geomet. průměr 97,06 93,97 103,29

- ?d _ υ

o^x

O

Os

X

O tí ř

X

O

CN ox i

στ <o o

cn xo σι

OX rvr ro oo xo rCN

CN

ΓΝ σχ σι

CN *

CN

CN rrc— rox e

Ox

o

OX m

Tabulka 20 - pokračování ί>

X o

u xo r*T

XO

Γμι

μ 4-1	>	„p μ
V d		a
c 03	4-· a	X
μ	N	4—*
03	O	u
a	μ	ttj

rΓΟΟ στ σχ xo οο ο

α

CZ3

s? θ'-	μ ><p fí	Ό O
>	tí •tí	X
-F-	μ
tí	a	>
oj		O
W3 *-i—i	X +-·	o tí
0	μ	o
44	te	44

οο

ΓCN

ΧΟ οο

Q μ

><υ „3 μ

a

X μ

σΐ

90% meze spolehlivosti statisticky významný rozdíl (p < 0,05)

Příklad 19

Klinické zkoušky s

V příkladu 19 byly sledovány u 24 zdravých mužů při dvojitém zkříženém pokusu koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po podání dvou tablet s obsahem 10 mg oxykodonu s řízeným uvolňováním účinné látky nebo po podání 20 mg oxykodon hydrochloridu ve formě 20 ml roztoku s obsahem 5 mg této látky v 5 ml. což znamená formu s okamžitým uvolňováním (IR) této látky, to 23 osob dokončilo zkoušku a výsledky, které byly u nichž získány, bylo možno použít pro analýzu.

Koncentrace oxykodonu v krevní plazmě byly stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC. V následující tabulce 21 jsou shrnuty aritmetické průměry pro t_tnav AUC a poločas biodostupnosti, vypočítaný z průběhu koncentrace oxykodonu v plazme v závislosti na čase.

Je zřejmé, že pro C_Iim. t_m;lv t|.2_(e]n.n a U·?^) existují statisticky významné rozdíly mezi hodnotami pro CR OXY a IR OXY. Neexistují statisticky významné rozdíly mezi oběma typy ošetření, pokud jde o rozsah absorpce: AUC 0:36, AUC 0; 0). 95% meze spolehlivosti pro CR OXY relativně k JR OXY byl 89,5 až 115.9 % pro AUC 0:36 a 92.9 až 121.9 % pro AUC¹ 0; /). Na základě této analýzy byly tablety s řízeným uvolňováním ekvivalentní roztoku s okamžitým uvolňováním, pokud jde o rozsah vstřebávání (AUC 0.36). Prostředek s řízeným uvolňováním však byl v době 1,3 hodin pomaleji vstřebáván. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi prostředky, pokud jde o vedlejší účinky, ani jeden není možno považovat za klinicky nevhodný pro použití jako opiát podle uvedené zkoušky.

Tabulka 21

parametr	kontrola IR OXY 20 mg	zkouška CR OXY 2x10 mg	F. (%)	90% meze spolehlivosti
C_max (ng/ml)	41,60	18,62	44,75	32,5-57,0
tmax (h)	1,30	2,62	200,83	169,8-232,6
AUC (0-36) (mgxh/ml)	194,35	199,62	102,71	89,5-115-9
AUC (0-co) (ngxh/ml)	194,38	208,93	107,49	92,9-121,9
U/2(elim) (h)	3,21	7,98*	249,15	219,0-278,8
U/2(abs) (h)	0,35	0,92^x	264,17	216,0-310,7

P. % = perorální biodostupnost (CR OXY 2x10 mg/IR OXY 20 mg) ' statisticky významné (p = 0,0001).

-26Výše uvedené klinické zkoušky prokazují významnou závislost účinku na dávce při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu s řízeným uvolňováním oxykodonu s obsahem 10. 20 a 30 mg této účinné látky. Uvedená závislost se ncodchyluje od rovnoběžného průběhu s křivkami závislosti účinku na dávce pro MS Contin u podobných dobře provedených zkoušek na analgetiekou účinnost MS Continu. tak. jak byly popsány v publikaci Kaiko R. S„ Van Wagoner D.. Brown J., a další, Controlled-Relcase Oral Morphine (MR Contin® Iablets, MSC) in Posloperatíve Pain, Pain Suppk, 5:S 149, 1990. V této publikaci se nacházejí údaje a srovnání tablet MS Contin s obsahem 30 mg, 60, 90 a 120 mg účinné látky s nitrosvalovým podáním 10 mg morfínu nebo s podáním placeba. Podobné jsou výsledky v souladu také s výsledky, uvedenými io v publikaci Bloomfícld a další, Analgesic Efficacy and Potency of I wo Oral Controlled-Release Morphine Preparations, Clinical Pharmaeology and Therapeutics (v tisku). V této publikaci se srovnávají tablety MS Contin s obsahem 30 a 90 mg účinné látky s jiným perorálním prostředkem s řízeným uvolňováním odlišného morfínovcho derivátu v množství 30 a 90 mg. jde o tablety Oramorph SR.

Uvedené příklady nemají omezit rozsah vynálezu. Je zřejmé, že bv bylo možno navrhnout ještě řadu dalších modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY
2> L Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním pro perorální podávání humánním pacientům, vyznačující se tím, že má obsah 10 až 40 mg oxykodon hydrochloridu a obsahuje matrici pro řízené uvolňování obsahující

- oxykodon hydrochloríd a

31)

- materiál matrice pro řízené uvolňování, přičemž materiály matrice pro řízené uvolňování obsažené v dávkové lékové formě s řízeným uvolňováním jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z mastných kyselin, mastných alko35 holů, glycerytesterů mastných kyselin, rostlinných olejů a vosků, a přičemž dávková léková forma má in vitro d i sol učni rychlost při měření metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle LIS lékopisu při frekvenci otáčení 100 min ¹ v 900 ml vodného pufru (o pl 1 v rozmezí od 1,6 do 7.2) při 37 °C v rozmezí 12,5 až 42,5 % hmotnostního

4o oxykodon hydrochloridu uvolněného po 1 hodině, v rozmezí 25 až 56 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolněného po 2 hodinách, v rozmezí 45 až 75 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolněného po 4 hodinách a v rozmezí 55 až 85 % hmotnostních oxykodon hydrochloridu uvolněného po 6 hodinách, přičemž, in vitro uvolňování je nezávislé na pil.

45 2. Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním podle nároku l.

vyznačující sc tím, že matrice pro řízenc uvolňování dále obsahuje ředidla, hibrikanty, pojivá, pomocné granulační látky, barvicí činidla, ochucovadla a kluzná činidla.
3, Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 1

50 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 10 mg. 20 mg, nebo 40 mg oxykodon hydrochloridu.
4, Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 mg oxykodon hydro55 chloridu.

-27CZ 300183 B6
5. Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním podle kteréhoko liv z předchozích nároku, vyznačující se tím, že obsahuje 20 mg oxykodon hydro chloridu.
6. Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s řízeným uvolňováním podle kteréhoko liv z předchozích nároků, vyznačující sc tím, že obsahuje 40 mg oxykodon hydro chloridu.