MXPA06011122A - Forma de dosis resistente a la manipulacion comprendiendo un adsorbente y un agente adverso. - Google Patents

Forma de dosis resistente a la manipulacion comprendiendo un adsorbente y un agente adverso.

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MXPA06011122A
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MX
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adsorbent
adverse agent
mixtures
particles
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MXPA06011122A
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Osvaldo Abreu
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Abstract

Composiciones farmaceuticas y formas de dosis que comprenden un adsorbente y un agente adverso, tales como un antagonista opioide. En una modalidad, al menos una parte del agente adverso se encuentra en la superficie o dentro de la estructura de microporo de un material adsorbente. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosis que comprenden el agente adsorbente y adverso son utiles para prevenir o evitar el uso incorrecto, abuso, mal uso o diversion de una forma de dosis que contiene un agente farmaceuticamente activo tal como un opioide. La presente invencion tambien se refiere a metodos para tratar a un paciente con dicha forma de dosis, asi como equipos que contienen dicha forma de dosis con instrucciones para usar la forma de dosis para tratar a un paciente. La presente invencion ademas se refiere a un proceso para preparar tales composiciones farmaceuticas y dichas formas de dosis.

Description

FORMA DE DOSIS RESISTENTE A LA MANIPULACIÓN COMPRENDIENDO UN ADSORBENTE Y UN AGENTE ADVERSO . 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden un adsorbente y un agente adverso, tal como un opioide antagonista, los cuales son útiles para prevenir o disuadir la manipulación, abuso, uso incorrecto o desviación de una forma de dosis que contiene un agente farmacéutico activo, tal como un opioide. La presente invención también se refiere a métodos para tratar a un paciente con tal forma de dosis, como también a kits que contienen dicha forma de dosis con instrucciones sobre la utilización de la forma de dosis para tratar un paciente. La presente invención se refiere además a procesos para preparar tales composiciones farmacéuticas y formas de dosis. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han centrado esfuerzos considerables en el tratamiento y prevención del uso sin intención o ilícito de un veneno o un agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, un tratamiento para un paciente que ingiere un exceso de una droga o veneno comprende la administración de un adsorbente tal como carbón activado (ver Remington 's: The Science andPractive of Pharmacy 1238 (20th ed. 2000)). El carbón activado tiene el propósito de adsorber una porción de la droga o veneno y prevenir que éste ingrese al sistema circulatorio.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 4.594.249 de Proctor et al. describe un método para aliviar los efectos posteriores del consumo de bebidas alcohólicas mediante la administración de carbón activado al consumidor de alcohol inmediatamente antes, durante o inmediatamente después del consumo de alcohol.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 4.761.284 de Nishimura describe una composición farmacéutica que comprende partículas esféricas de carbón activado aparentemente útiles en la adsorción de toxinas exógenas o endógenas en el tracto gastrointestinal de un paciente sin la desintegración de la composición farmacéutica.
La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 2002/0155103 Al describe una composición que comprende carbón activado y piedra caliza aparentemente útiles para prevenir o retardar el comienzo de efectos posteriores asociados con el consumo de alcohol.
También han habido intentos anteriores en el arte para aumentar la resistencia a la manipulación de formas de dosis, tales como formas de dosis de opioides analgésicos. Las propuestas anteriores para desarrollar formas de dosis de opioides resistentes a la manipulación han incluido combinar un opioide agonista con un opioide antagonista. Ejemplos específicos de tales combinaciones incluyen composiciones que incluyen metadona y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 3.773.955 de Pachter et al. ); metadol o acetil metadol y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 3.966.940 de Pachter et al.); oxicodona y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 4.457.933 de Gordon et ai); y buprenorfina y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 4.582.835 de Lewis et al.).
La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.228.863 de Palermo et al. describe una forma de dosis oral que combina un opioide agonista y un opioide antagonista de manera tal que se requieran al menos dos pasos de separación para aislar el agonista.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 5.610.193 de Al-Razzak et al. describe una composición farmacéutica que comprende un inhibidor proteasa de HtV farmacéuticamente aceptable y solvente adsorbido en un adsorbente farmacéuticamente aceptable. La referencia sostiene que la composición proporciona biodisponibilidad oral mejorada del compuesto activo que es pobremente soluble al agua.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.696.088 B2 de Oshlack et al. y Publicación de Patente de los Estados Unidos de América Nos. 2003/00073717 Al, 2003/0004177 Al y 2003/0065002 Al describe formas de dosis oral que comprenden un opioide agonista en forma liberable y un opioide antagonista el cual es sustancialmente no liberado cuando la forma de dosis es administrada de forma intacta.
Aún existe la necesidad en el arte de formas de dosis mejoradas resistentes a la manipulación y técnicas mejoradas para su preparación. 3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y formas de dosis que incluyen un adsorbente y un agente adverso. La presente invención también se refiere a métodos para preparar tales formas de dosis. La presente invención se refiere aún más a métodos para tratar un paciente con tales composiciones farmacéuticas o formas de dosis, como también a kits que incluyen tales composiciones farmacéuticas o formas de dosis e instrucciones acerca del uso de la composición o forma de dosis para tratar un paciente. Las formas de dosis de acuerdo a la presente invención incluyen pero no están limitadas a formas de dosis orales, incluyendo pero no limitadas a cápsulas o tabletas, supositorios rectales y supositorios vaginales. En ciertas modalidades, las formas de dosis pueden comprender una pluralidad de partículas.
En una modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende un adsorbente y un agente adverso. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una forma de dosis que comprende un agente activo, un adsorbente, y un agente adverso.
En otra modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprende un adsorbente y un agente adverso, en donde al menos una mayoría del agente adverso es adsorbido en el adsorbente. En una modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis oral que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un opioide agonista; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un opioide antagonista, en donde las primeras partículas proporcionan una liberación controlada del opioide agonista al administrarse oralmente a un paciente.
En otra modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende un centro que comprende un adsorbente y un agente adverso; y una cubierta que comprenden un agente activo, en donde la cubierta cubre o rodea, al menos parcialmente, el centro.
En una modalidad, al menos una porción del agente adverso es adsorbido en al menos una porción del adsorbente. En otra modalidad, al menos una mayoría, esto es, 50% en peso, del agente adverso es adsorbido en al menos una porción del adsorbente. En una modalidad adicional, esencialmente todo el agente adverso es absorbido en al menos una porción del adsorbente.
Las composiciones y formas de dosis de la presente invención pueden proporcionar liberación controlada, liberación inmediata o liberación retardada del agente activo y/o del agente adverso.
La invención también se refiere a métodos paira preparar una forma de dosis que comprende un adsorbente y un agente adverso. En una modalidad, la invención se refiere a un método para preparar una forma de dosis que comprende proporcionar un adsorbente; proporcionar un líquido que comprende un agente adverso; contactar el adsorbente con el líquido que comprende el agente adverso durante un tiempo suficiente como para permitir que al menos un porción del agente adverso se adsorba al adsorbente; separar el adsorbente de la fase líquida; y opcionalmente, lavar el adsorbente.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para preparar una forma de dosis que comprende proporcionar un adsorbente; proporcionar un líquido que comprende un agente adverso; añadir el adsorbente a un lecho fluidizado; fluidizar el adsorbente; pulverizar el líquido al adsorbente fluidizado; y, opcionalmente, secar el adsorbente.
La invención también se refiere a un método para tratar una condición o síntoma del mismo, comprendiendo administrar una forma de dosis de la invención que comprende un adsorbente y un agente adverso a un paciente. En una modalidad de la invención, el paciente está siendo tratado por dolor.
La presente invención también se refiere a métodos para reducir el abuso, uso incorrecto o desviación de una forma de dosis para tratar dolor, dichos métodos incluyendo aciministrar a un paciente, en necesidad del mismo, una forma de dosis de la invención.
En aún otra modalidad, la invención se refiere a un kit para tratar a un paciente, que incluye al menos una forma de dosis de la invención y un set de instrucciones que describen el uso de la forma de dosis para tratar al paciente. En una modalidad de la invención, el kit se utiliza para tratar el dolor de un paciente.
La presente invención se puede entender más a fondo haciendo referencia a las siguientes descripciones detalladas y ejemplos, los cuales tienen por objeto ejemplificar modalidades no-limitantes de la invención. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIGS. 1, la y Ib ilustran en perspectiva de tres modalidades de formas de dosis de la presente invención.
FIG. 2 es un gráfico que ilustra la adsorción de clorhidrato de naltrexona (en mg) al carbón activado como una función de tiempo.
FIG. 3 es un gráfico que ilustra la desorción de clorhidrato de naltrexona (en ng mL de solución de lavado) desde carbón activado como una función de los litros de solución de lavado.
FIG. 4 es un gráfico que ilustra la desorción de clorhidrato de naltrexona desde carbón activado (en %) como una función de tiempo durante una prueba simulada de disolución in vitro.
FIG. 5 en un gráfico comparativo que ilustra la desorción de clorhidrato de naltrexona (en µg) como una función de tiempo desde a) carbón activado sellado; y b) carbón activado no sellado durante una prueba simulada de disolución in vitro. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5.1 Definiciones Cualquier referencia utilizada en este documento a cualquier agente farmacéutico, tal como un agente activo, un agente adverso, un opioide agonista o un opioide antagonista, deberá, a menos que se indique lo contrario, incluir cualquier forma farmacéuticamente aceptable de dicho agente farmacéutico, tal como la forma libre, cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable, cualquier forma de base farmacéuticamente aceptable, cualquier hidrato farmacéuticamente aceptable, cualquier solvato farmacéuticamente aceptable, cualquier estereoisómero, cualquier isómero óptico, como también cualquier prodroga de tal agente farmacéutico y cualquier análogo farmacéuticamente activo de tal agente farmacéutico, y mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable," de acuerdo a su utilización en este documento, puede ser una sal formada a partir de un ácido y el grupo básico, tal como un grupo de nitrógeno, de un agente activo o un agente adverso. Ejemplos de dichas sales incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, acido fosfático, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido citrático, tartrato, oleato, tanate, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formeato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, ?-toluenosulfonato, glubionato y palmoato (esto es, sales l, -metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" puede alternativamente ser una sal preparada a partir de un agente activo o un agente adverso con un grupo acídico funcional, tal como un ácido carboxílico o un grupo funcional de ácido sulfónico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales bases incluyen, pero no están limitados a hidróxidos de metales álcali tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; ammonia, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas insustituidas o hidroxi sustituidas; iciclohexilamina; tributilo amina; piridino; N-metilamina, N-etilamina; dietiamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi- alquil aminas de nivel más bajo), tal como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N, N,-di-más bajo alquil-N-(hidroxi más bajo alquil)-aminas, tales como N, N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y amino ácidos tales como arginina, lisina, y similares.
Un "paciente" o un "animal" es preferentemente un mamífero e incluye pero no está limitado a una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo y conejillo de indias, y de mayor preferencia un humano.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "adsorbente activado" significa un adsorbente que ha sido sometido a un proceso físico y/o químico para aumentar su capacidad de adsorción.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "agente activo" se refiere a un agente farmacéutico que causa un efecto biológico cuando se absorbe en cantidad suficiente por el torrente sanguíneo de un paciente.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "adsorbente" se refiere a un material farmacéuticamente aceptable que exhibe un gran área de superficie y/o volumen microporoso capaz de sostener o retener otras moléculas o sustancias en su superficie y/o poros y/o canales .
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "adsorbente/agente adverso" se refiere a un adsorbente que tiene un agente adverso adsorbido a al menos un porción de su superficie y/o poros y/o canales.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "agente adverso" se refiere a un agente farmacéutico que niega o invierte parcial o completamente al menos un efecto biológico de un agente activo presente en la forma de dosis, por ejemplo efecto eufórico, o produce una o más reacciones fisiológicas desagradables, por ejemplo, vómitos, nausea, diarrea, mal gusto, cuando se absorbe en cantidad suficiente por el torrente sanguíneo de un paciente o animal.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "liberación controlada" se refiere a la liberación in vivo de un agente activo desde una forma de dosis de forma controlada durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, una forma de dosis oral de liberación controlada que pueda liberar la droga, por ejemplo, durante un intervalo de 5 a 24 horas.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la fase "liberación retardada" se refiere a un proceso de liberación in vivo en donde sustancialmente ningún agente activo se libera desde una forma de dosis durante al menos 1 hora luego de administrarse. Una vez que ocurre la liberación retardada, la forma de dosis puede liberar el agente activo por medio de una liberación controlada o por medio de liberación inmediata.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "laminar" se refiere a una estructura que comprende más de una capa, esto es, una estructura multicapa.
De acuerdo a la utilización dada en este documento la frase "opioide agonista" se refiere a un agente activo que se liga, opcionalmente estereoespecíficamente, a una cualquiera o más de varias sub-especies de receptores opioides y produce una actividad agonista.
[0002] De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "opioide antagonista" se refiere a un agente adverso que ya sea reduce, retrasa o invierte al menos un efecto biológico de un opioide agonistas, por ejemplo, efecto eufórico, cuando se absorbe en cantidad suficiente por el torrente sanguíneo de un paciente o animal. 5.2. Formas de Dosis que Comprenden un Adsorbente y un Agente Adverso La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y formas de dosis que incluyen un adsorbente y un agente adverso y a métodos para preparar dichas composiciones y formas de dosis. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a formas de dosis que comprenden un agente activo, un adsorbente y un agente adverso.
En una modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprende un adsorbente y un agente adverso, en donde al menos una mayoría del agente adverso es adsorbido en el adsorbente. En otra modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis oral que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprende un opioide agonista; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un opioide antagonista; en donde al menos un mayoría del agente adverso es adsorbido en el adsorbente, y en donde la primeras partículas proporcionan una liberación controlada del opioide agonista al administrarse oralmente a un paciente.
En otra modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende un centro que comprende un adsorbente y un agente adverso; y una cobertura que comprende un agente activo, en donde la cubertura cubre o rodea, al menos parcialmente, el centro.
Las composiciones y formas de dosis de la presente invención pueden proporcionar cualquier razón de liberación del agente activo, incluyendo, pero no limitado a, liberación controlada, liberación inmediata o liberación retardada.
La presente invención comprende al menos un adsorbente/agente adverso. En ciertas modalidades, al menos una porción del agente adverso es adsorbido a al menos una porción del adsorbente. En una modalidad, al menos una mayoría, esto es, al menos 50% en peso, de agente adverso es adsorbido a al menos una porción del adsorbente. En otras modalidades, el porcentaje del agente adverso adsorbido en al menos una porción del adsorbente puede ser, por ejemplo, al menos un 70% en peso, al menos un 80% en peso, o al menos un 90% en peso, o más. En una modalidad, esencialmente todo el agente adverso es adsorbido a al menos una porción del adsorbente.
En ciertas modalidades, las composiciones y formas de dosis de la invención se formulan o preparan de manera de reducir o prevenir la liberación in vivo o absorción del agente adverso al sistema sanguíneo luego de la administración de la forma de dosis intacta a un paciente. En consecuencia, en ciertas modalidades, sólo una pequeña cantidad de la forma de dosis intacta, preferentemente alrededor de menos de un 10% en peso, más preferentemente ahededor de menos de un 1% en peso, o nada, del agente adverso presente en la forma de dosis se libera in vivo es absorbida al torrente sanguíneo luego de la aclrninistración como debe ser de una forma de dosis intacta a un paciente. En ciertas modalidades, cuando el agente adverso del adsorbente/agente adverso es un opioide antagonista, preferentemente alrededor de menos de 0,5 mg, y más preferentemente ahededor de menos de 0,05 mg, del opioide antagonista se libera in vivo luego de la administración como debe ser de una forma de dosis intacta a un paciente.
En ciertas modalidades, la forma de dosis de la invención está diseñada para liberar una cantidad significativa del agente adverso in vivo si éste es maltratado o utilizado en forma incorrecta. Por ejemplo, un abusador puede tratar de machacar la forma de dosis a fin de obtener la forma en polvo de la composición, cuya forma se puede esperar que proporcione una liberación inmediata de agente activo. En este caso, machacar la formulación debiera exponer el agente adverso presente en el agente adverso/adsorbente, permitiendo así que se libere si se administra. Alternativamente, un abusador puede tratar de disolver la formulación en un solvente orgánico, por ejemplo, etanol, y aislar el agente activo de la solución. En este caso, el paso de extracción con solvente orgánico debiera causar la liberación de una porción significativa del agente adverso, ya que el agente adverso se desorberá o disolverá en presencia de un solvente tal como etanol.
En una modalidad, el adsorbente y agente adverso puede ser extruido con otros materiales tal como ligantes, plastificantes, ayudantes de procesos, excipientes, o similares, o combinaciones de dos o más de los anteriores.
En una modalidad, la presente invención se refiere a formas de dosis sólidas incluyendo una pluralidad de partículas que incluyen un agente activo, un adsorbente y un agente adverso, en donde las partículas comprenden un centro que comprenden el adsorbente y el agente adverso y el centro está al menos parcialmente rodeado por una cubierta que comprende el agente activo. Las partículas pueden prepararse por un proceso qué comprende la co-extrusión del centro y la cubierta. Preferentemente, la cubierta rodea una mayoría del componente central.
En ciertas modalidades, el adsorbente y el agente adverso pueden encontrarse presente a lo largo del centro. En una modalidad, el adsorbente y el agente adverso pueden estar presente tanto en el centro como en la cubierta. En otra modalidad, el adsorbente y el agente adverso pueden encontrarse presente en una o más capas internas de una partícula multicapa.
En ciertas modalidades, la cubierta no incluye adsorbente/agente adverso. En otras modalidades, la cubierta puede incluir un adsorbente/agente adverso. En una modalidad, la cantidad de agente adverso presente en la cubierta es inferior a la cantidad de agente adverso presente en el centro. En otras modalidades, la cubierta puede comprender un agente adverso que no es un adsorbente/agente adverso, dicho agente adverso puede tener cualquier razón de liberación, incluyendo pero no limitado a, liberación inmediata o liberación controlada.
En una modalidad, el adsorbente y el agente adverso se encuentran presente solamente en el centro, y el agente activo se encuentra presente sólo en la cubierta o una partícula multicapa. En esta modalidad, es aceptable que pequeñas cantidades de agente activo y/o agente adverso migren a otros componentes o capas luego de la co-extrusión.
En una modalidad, las formas de dosis de la invención pueden comprender una o más partículas de cualquier tamaño apropiado. En una modalidad, la forma de dosis puede comprender una pluralidad de partículas pequeñas, tales como, por ejemplo, partículas con un tamaño de ahededor de 0,1 mm a ahededor de 5,0 mm en todas las dimensiones, preferentemente desde ahededor de 0,1 mm a ahededor de 3,0 mm en todas las dimensiones. Las partículas pueden tener cualquier forma, tal como cilindricas, esféricas, cuadradas, elipsoidales, o cualquier forma regular o irregular que se desee.
En una modalidad, una forma de dosis se prepara para incluir una cantidad efectiva de multiparticulados extruidos por fusión ("MEMs") que comprenden un agente activo dentro de una cápsula de gelatina dura o blanda. Por ejemplo, una pluralidad de MEMs que contienen un centro y una cubierta pueden colocarse en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis efectiva de liberación-sostenida del agente activo al ingerirse y contactarse con fluidos del cuerpo, sin liberación significativa del agente adverso desde el absorbente/agente adverso. El tamaño de partícula de los multiparticulados de la forma de dosis de la invención es preferentemente desde ahededor de 0,1 mm a ahededor de 5,0 mm en todas las dimensiones y, más preferentemente, desde alrededor de 0,1 mm a ahededor de 3,0 mm en todas las dimensiones.
Las formas de dosis de la invención pueden administrarse oralmente, tal como en la forma de una tableta o cápsula, o rectal o vaginalmente, tal como en la forma de un supositorio. En una modalidad preferida, la invención está dirigida a formas de dosis orales.
En ciertas modalidades, las formas de dosis están formuladas para proporcionar liberación controlada del agente activo in vivo, por ejemplo, durante ahededor de 5 a 8 h, preferentemente durante al menos 12 h, más preferentemente durante al menos 24 h, o más.
Cuando una forma de dosis intacta que incluye un agente activo y un adsorbente/agente activo se administra a un paciente, sólo una pequeña cantidad, y preferentemente casi nada, del agente adverso se libera in vivo, mientras que el agente activo se libera a la razón deseada, la cual puede variar desde liberación inmediata a liberación controlada. Sin embargo, cuando una forma de dosis que incluye un agente activo, un adsorbente y un agente adverso es manipulado, por ejemplo, masticado, machacado, molido o disuelto, particularmente en un solvente con calor (por ejemplo, mayor a desde ahededor de 45°C a ahededor de 50°C, hasta ahededor de 100°C o más), entonces la cantidad de agente adverso disponible para absorción en el cuerpo aumenta sustancialmente. El agente adverso se encuentra entonces disponible para ejercer su efecto ya sea reduciendo al menos un efecto del agente activo, por ejemplo, efecto eufórico, o produciendo uno o más efectos desagradables en el paciente. Así, en donde el agente adverso en un antagonista del agente activo, al menos un efecto del agente activo es preferentemente sustancialmente disminuido, o hasta eliminado, por el efecto del agente adverso. Por ejemplo, en donde el agente activo en un opioide agonista y el agente adverso en un opioide antagonista, una cantidad aumentada de opioide antagonista se tornará biodisponible cuando la forma de dosis se manipule, interfiriendo con el receptor-opiótico ligando y reduciendo el efecto eufórico del opioide agonista. Por consiguiente, sólo pacientes que toman la forma de dosis de la presente invención como debe ser como una forma de dosis intacta experimentarán sustancialmente el efecto farmacológico total del agente activo. En donde el agente adverso en un agente emético y la forma de dosis se manipula, la liberación y absorción del agente emético causará nausea y/o vómitos para disuadir al usuario de manipular con la forma de dosis y también, en ciertas instancias, remover el agente activo desde el cuerpo del sujeto. Abuso del agente activo en la forma de dosis se tornará entonces menos deseable debido a los efectos no deseados causados por el agente adverso.
Está contemplado por el inventor que la razón de liberación del agente activo y el agente adverso puede medirse por métodos in vivo o métodos in vitro. Sin embargo, el inventor no representa que haya necesariamente una correlación directa entre los resultados obtenidos por medio de los dos métodos diferentes.
Al administrarse como se debe a un paciente, la liberación in vivo de cualquier agente adverso desde la forma de dosis intacta será preferentemente lo suficientemente baja de manera de reducir sustancialmente los beneficios del agente activo o producir cualquier reacción fisiológica desagradable. La razón de liberación del agente adverso será determinada en gran parte por la composición central, la envoltura y la cubierta. La forma de dosis de la invención típicamente liberará alrededor de menos de un 10% en peso de, preferentemente, ahededor de menos de un 1% en peso de, más preferentemente sustancialmente nada de agente adverso in vivo luego de la administración de la forma de dosis intacta como debe ser. Cuando el agente adverso en un opioide antagonista, la forma de dosis preferentemente liberará ahededor de menos de un 0,5 mg, más preferentemente ahededor de menos de 0,05 mg, del opioide antagonista in vivo luego de la administración de la forma de dosis intacta como debe ser. Por ejemplo, en una modalidad, cuando el agente adverso es un antagonista opioide de naltrexona, preferentemente menos de 0,0625 mg de naltrexona se libera in vivo luego de la administración de la forma de dosis intacta, como debe ser.
En ciertas modalidades, la forma de dosis preferentemente libera ahededor de menos de un 10% en peso, más preferentemente ahededor de menos de 1% en peso, más preferentemente sustancialmente nada de agente adverso durante un período de 36 horas durante una prueba de disolución in vitro estándar. Por ejemplo, cuando la forma de dosis oral contiene 5,0 mg de opioide antagonista y una prueba de disolución se conduce utilizando el Método Basket USP (USP Tipo I basket, 100 rpm; 700 mL relleno gástrico simulado, pH 1,2 sin enzima, 37°C durante 1 h seguido por 900 mL fluido intestinal simulado; pH 7,5 sin enzima durante la duración de la prueba), la cantidad de opioide antagonista liberado en fluido gastrointestinal simulado durante 36 h puede ser menos de 0,5 mg, y más preferentemente menos de 0,05 mg.
En una modalidad de la invención, la forma de dosis sólida puede estar opcionalmente cubierta por un recubrimiento cosmético. Cualquier tipo conocido de recubrimiento cosmético utilizado para formas de dosis farmacéuticas puede utilizarse siempre y cuando el patrón de disolución de la forma de dosis recubierta logre el propósito deseado de la invención.
En ciertas modalidades, la forma de dosis puede curarse por exposición a temperaturas elevadas prolongadas a fin de lograr una mayor estabilidad. De acuerdo a la utilización aquí dada, el término "curar" significa el tratamiento de calor de la forma de dosis (o producto intermedio) para propósitos de obtener una forma de dosis final estabilizada. De acuerdo a lo entendido por aquellas personas versadas en el arte, cuando las formulaciones de la invención incorporan un polímero como parte o un todo de un agente hidrofóbico retardante, un tratamiento de calor causa un efecto de curación y el polímero posiblemente se entrecruza asimismo a un estado más estable. Cuando las formulaciones de la invención incluyen un material hidrofóbico, tal como, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado o alcohol estearílico, el tratamiento de calor puede parecerse más a un recocción de la formulación que a una curación del polímero Sin embargo, para propósitos de la presente invención, la utilización del término "curar" se entiende que comprende tanto curar como recocinar. En situaciones en donde el material hidrofóbico incluye sólo una sustancia tipo-cera, se puede lograr la curación a una temperatura desde ahededor de 35°C a ahededor de 65°C, por un período de tiempo suficiente como para lograr una máxima estabilidad, tal como por un período de tiempo desde ahededor de 5 a ahededor de 72 h. En otras modalidades, la curación se conduce a una temperatura desde ahededor de 40°C a ahededor de 60°C, durante un período de tiempo desde ahededor de 5 a ahededor de 48 h o más, y preferentemente al menos 24 h. Tiempos adecuados de curación que logran el resultado deseado de una forma de dosis estabilizada puede determinarse por aquellas personas versadas en el arte. 5.3 Materiales Adsorbentes Materiales adsorbentes útiles para la presente invención son insolubles al agua, materiales farmacéuticamente aceptables que exhiben áreas de superficie altas al medirse por un método tal como el modelo Brumauer-Emmett-Teller (BET) utilizando nitrógeno como el adsorptivo (ver F.S. Baker et al., "Activated Carbón" en Kirk-Othmer Encyc. Of chem. Technol, 4:1016 (4th. ed. 1995) el cual se encuentra expresamente incorporado en este documento por referencia en su totalidad y para todos los propósitos). Por consiguiente, en una modalidad, el material adsorbente adecuado para utilizarse en la presente invención exhibe un área de superficie BET mayor a 100 mg/g. Preferentemente, el material adsorbente exhibe un área de superficie BET mayor a 500 mg/g. Más preferentemente, el material adsorbente exhibe un área de superficie BET mayor a 1000 mg/g.
Ejemplos no-limitantes de materiales adsorbentes farmacéuticamente aceptables útiles en la invención incluyen una o más formas de áreas altas de superficie de carbono activado incluyendo carbón activado y grafito activado; arcillas activadas incluyendo kaolina, montmorillonita, attapulgita, illita, bentonita y hallosita; óxidos metales inorgánicos activados y/o resinas inorgánicas de intercambio iónico incluyendo dióxido de silicona, dióxido de silicona coloidal (por ejemplo, CAB-O-SIL, disponible de Cabot Corp.), y alumina; silicatos de aluminio activado y/o composiciones inorgánicas de intercambio iónico tal como sulfonato de poliestireno,, adsorbentes orgánicos polímero-basado tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón, matodextrina, crospovidona (por ejemplo, POLIPLAXDONA XL o XL10, disponible en GAF Corp.); y similares.
Preferentemente, el material adsorbente es un material adsorbente activado. Materiales adsorbentes activados se encuentran comercialmente disponibles y/o son activados por el usuario inmediatamente antes de utilizarse por métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, métodos de activación de adsorbentes inorgánicos involucran remover especies adsorbidas en la superficie tales como, por ejemplo, agua, compuestos orgánicos y sulfidos, utilizando calor en combinación con vacío o un gas de purga inerte tal como nitrógeno.
Métodos de activación de composiciones inorgánicas de intercambio iónico y resinas orgánicas de intercambio iónico involucran tratamiento con una solución que contiene una sal específica, permitir que un ion de la sal se adsorba en la superficie del material de resina de intercambio iónico, y, opcionalmente secar la resina tratada o material. La resina activada o material es entonces tratada con la forma de sal de un agente adverso, el ion del agente adverso desplaza el ion pre-adsorbido, adosando así el agente adverso a la resina de intercambio iónico o material.
En una modalidad, el material adsorbente se selecciona del grupo consistente de carbón activado, alumina, bentonita ykaolina.
En una modalidad preferida, el material adsorbente es carbón activado, éste término utilizándose en este documento para referirse a un gran área de superficie y/o forma de volumen microporoso que contiene un bajo nivel de impurezas (ver, por ejemplo, the United States Pharmacopeia 26 404 (2003)). F.S. Baker et al, "Activated Carbón" en Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:1015-1022 (4* ed. 1995), el cual se encuentra expresamente incorporado por referencia en este documento en su totalidad para todos los propósitos, describe métodos para preparar diferentes grados de carbón activado. Carbón activado útil en la presente. invención exhibe un área de superficie mayor a ahededor de 100m2/g. En ciertas modalidades, el área de superficie del carbón activado es desde ahededor de 300 m2/g a ahededor de 2,000 m2/g.
Los adsorbentes activados útiles en la presente invención también exhiben una alta capacidad adsortiva medida por su adsorción del tinte azul de metileno ("valor MB") de soluciones acuosas (ver ASTM D3860-98 (capacidad adsorptiva de carbón activado) y ASTM C837-99 (capacidad adsortiva de arcilla), cada una de las cuales se encuentra expresamente incorporado en este documento por referencia en su totalidad para todos los propósitos). En una modalidad, el material adsorbente adecuado para uso en la presente invención exhibe un valor MB mayor a 30 mg/g; en otra modalidad, el material adsorbente exhibe un valor MB mayor a 150 mg/g; y en otra modalidad, el material adsorbente exhibe un valor MB mayor a 300 mg/g.
Ejemplos no-limitantes de materiales adsorbentes útiles en la presente invención incluyen los carbones activados indicados a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Ejemplos de Materiales adsorbentes de carbón activado. Área de superficie, m2/g Volumen de poro, cm2 Muestra* Material Método de Forma Física; uso BET Externo MB ° Microporo Mesoporos alimento Activación típico (ploteo-t) v",or s (ploteo-t) (P/P8 = 0,95) de Calgon Carbón Vapor Pelets; eliminación 901 63 105 0,38 0,10 F-300d de olor y color Asbury Madera Vapor Polvo; producción 907 147 183 0,36 0,22 #5597= de azúcar B&S Carbón Vapor Pelets; industria de 977 63 125 0,42 0,09 207a ' comida Norit Madera Químico Polvo, eliminación 1605 611 270 0,50 0,90 DA CO de color KBBg Pica Madera Químico Pelets, eliminación 1730 502 300 0,58 0,69 PX714 de olor N. Cao et al, Energy & Fuels, 15:1263 (2001). b área de superficie determinada por el método Brunauer-Emmet-Teller midiendo la adsorción de N2 a -196°C y CO2 a 0°C al carbón activado. Ver S.Brunauer et al., J.Anz.Chem. Soc, 60:309 (1938). c ASTM D3860-98, "Standart Practice for Determination of Adsorptive Capacity of Activated Carbón by Aqueous Phase Istotherm Technique" utilizando azul de metileno. d Calgon Carbón Corp., Pittsburgh, PA. • Asbury Carbons, Inc., Asbury, NJ f Barneby & Sutcliffe Corporation, Columbus, OH. 8 NORIT Americas, Atlanta, GA. h PICA USA, Inc., Columbus, OH. 5.4 Materiales de Recubrimiento Hidrofóbicos La forma de dosis puede comprender adicionalmente al menos un material de recubrimiento hidrofóbico en al menos una porción de la superficie del adsorbente o adsorbente/agente adverso. Sin estar limitado por la teoría, se cree que el material de recubrimiento hidrofóbico sella los poros y canales del material adsorbente, inhibiendo o previniendo así que cualquier fluido acuoso, por ejemplo, fluido gástrico, ingrese al poro o estructura entramada del material adsorbente. En una modalidad, el material de recubrimiento hidrofóbico cubre al menos una porción del adsorbente/agente adverso.
En una modalidad, el al menos un material hidrofóbico se selecciona del grupo consistente de polímeros ácidos acrílicos y metacrílicos y copolímeros, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, esteres ácidos grasos, glicéridos ácidos grados, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
En una modalidad, el al menos un material de recubrimiento hidrofóbico incluye, por ejemplo, esteres de glicerol; ácidos grasos tales como ácido esteárico y ácido isoesteárico; alcoholes tales como alcohol estearilo; alcohol isoesterilo, alcohol cetílico y alcohol cetoestearílico; cera de abeja; aceite de castor hidrogenado, y aceite de semilla de algodón hidrogenado; y mezclas de los mismo. En otra modalidad, el material de recubrimiento hidrofóbico es alcohol estearilo. 5.5 Materiales Matrices Hidrofóbicos En ciertas modalidades, la forma de dosis y composiciones farmacéuticas de la invención pueden además comprender un material matriz hidrofóbico. El material matriz hidrofóbico puede ser el mismo o diferente al material de recubrimiento hidrofóbico. El material matriz hidrofóbico puede controlar, al menos en parte, las características de liberación del agente activo y el agente adverso; y puede además prevenir, inhibir o retardar la liberación del agente adverso. Materiales matrices hidrofóbicos útiles en la presente invención incluye aquellos conocidos en el arte de ser insolubles y tener una baja solubilidad en el tracto gastrointestinal. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, material hidrofóbico seleccionado del grupo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílicos, y alquilcelulosas. La matriz también puede incluir materiales hidrofóbicos adicionales tales como zeina, laca, aceite de castos hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos.
En una modalidad, el material matriz hidrofóbico incluye polímeros acrílicos. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluye, pero no está limitado a copolímeros ácidos acrílicos y metacrílicos, copolímeros metil metacrilato, etoxietil metacrilado, cianoetil metacrilatos, copolímero aminoalquil metacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros alquilamida ácido metacrílico, poli(metil metacrilato), polimetacrilato, copolímero poli(metil metacrilato), poli(ácido metacrílico) (anhidro), metil metacrilato, poliacrilamida, copolímero aminoalquil metacrilato, poli(ácido metacrílico anhidro), y copolímeros glicidilo metacrilato. Ejemplos adicionales o polímeros acrílicos adecuados incluye, pero no está limitado a, resinas acrílicas incluyendo copolímeros sintetizados de esteres de ácido acrílico y metacrílico (por ejemplo, el copolímero de éster de ácido acrílico alquil más bajo y éster de ácido metacrílico alquil más bajo) conteniendo ahededor de 0,02 a 0,03 moles de un grupo tri(alquil más bajo) amonio por mol de monómero acrílico y metacrílico.
El polímero acrílico puede comprender uno o más copolímeros de amonio metacrilato. Copolímeros de amonio metacrilato son conocidos en el arte, y son copolímeros completamente polimerizados de esteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos cuaternarios de amonio. A fin de obtener un perfil de disolución deseable por un dado agente terapéutico, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de amonio metacrilato con propiedades físicas diferentes. Por ejemplo, se sabe que cambiando la proporción molar de los grupos cuaternarios de amonio a esteres (met)acrílicos neutros, las propiedades de permeabilidad del recubrimiento resultante puede modificarse. Una persona versada en el arte podrá combinar fácilmente monómeros para proporcionar un copolímero que libere el agente terapéutico a la razón de liberación deseada. Copolímeros de acrilato y metacrilato con una funcionalidad de grupo cuaternario de amonio se encuentran comercialmente disponibles como EUDRAGIT RS y EUDRAGIT RL (ROM Pharma, GMBH, Weitestat, Alemania). Resinas de amonio metacrilato preferidas incluyen EUDRAGIT RS en todas sus formas, tal como EUDRAGIT RS PO. Es sabido que EUDRAGIT RS es un copolímero insoluble al agua de etil acrilato (EA), metil metacrilato (MM) y cloruro de trimetilamonio etil metacrilato (TAM) en donde la proporción molar de EA:MM:TAM es 1:2:0,01; ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.306.391. Se sabe que EUDRAGIT RS PO es una forma en polvo de EUDRAGIT RS; ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 5.492.692, la cual se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos.
En una modalidad el material matriz hidrofóbico incluye un polímero de celulosa insoluble al agua. En ciertas modalidades, el polímero de celulosa es un éter celulosa, un éster celulosa, o un éster éter celulosa. Preferentemente, los polímeros celulosa tienen un grado de sustitución ("D.S.") en la unidad anhidroglucosa desde ahededor de cero hasta e incluyendo ahededor de 3. De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término D.S. significa el número promedio de grupos hidroxilos presentes en la unidad anhidroglucosa del polímero de celulosa que son reemplazados por un grupo sustituyente. Polímeros de celulosa representativos incluyen, pero no están limitados a, polímeros seleccionados de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di-, y tricelulosa alcanilatos, mono-, di-, y tricelulosa arilatos, y mono-, di-, y tricelulosa alquenilatos. Ejemplos de Polímeros de celulosa incluye acetato de celulosa con un D.S. desde ahededor de 1 al ahededor de 2 y acetato de celulosa con un D.S. desde ahededor de 2 a ahededor de 3. Preferentemente, el polímero de celulosa es etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular bajo, medio, o alto), propionato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, o triacetato de celulosa. Una celulosa más preferida es etilcelulosa.
Polímeros de celulosa más específicos incluyen propionato de celulosa con un D.S. de ahededor de 1,8; butirato acetato de celulosa con un D.S. de ahededor de 1,8; triacilato de celulosa con un D.S. de ahededor de 2,9 a 3, tal triacetato de celulosa, trivalerato celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa con un D.S. de ahededor de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa; y coésteres de celulosa tal como butirato acetato de celulosa, butirato octanoato acetato de celulosa, y propionato acetato de celulosa.
En ciertas modalidades, el adsorbente/agente adverso puede estar intermezclado con un material matriz hidrofóbico. Por ejemplo, un centro que comprende adsorbente/agente adverso puede además comprender hasta un 50% en peso de un o más materiales matrices hidrofóbicos, preferentemente hasta ahededor de un 50% en peso de uno o más materiales matrices hidrofóbicos, más preferentemente hasta ahededor de un 25% en peso de uno o más materiales matrices hidrofóbicos. La inclusión de un material matriz hidrofóbico en el centro puede adicionalmente reducir, retardar o prevenir la liberación o desorción del agente adverso desde el material adsorbente.
Como se indica anteriormente, la razón de liberación del agente activo y el agente adverso está controlado, en parte, por la composición del material matriz hidrofóbico. Una persona versada en los artes farmacéuticos puede afectar estas razones de liberación variando la composición de material matriz hidrofóbico, tales variaciones determinándose por un experimento de rutina en vista de la presente descripción. 5.6 Agente Activo Cualquier tipo de agente activo puede utilizarse en las formas de dosis de la presente invención. Ejemplos de agentes activos útiles incluyen, pero no están limitados a, analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacteriales, agentes anti- virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, anti-diabeticos, anti-epilépticos, agentes anti-fungales, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensos, anti-malarias, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásticos, agentes para mejorar la disfúnción-erectil, inmunosupresores, agentes anti-protozóicos, agentes anti-tiroide, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, ß-bloqueadores, agentes ionotrópicos cardiacos, corticoesteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, receptores antagonistas tastarnínicos, queratolíticos, agentes lípidos reguladores, agentes anti-anginales, cox-2-inhibidores, inhibidores leukotrieno, macrolidas, relajantes musculares, agentes nutricionales, opioides analgésicos, inhibidores proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteospóricos, agentes anti-obesidad, aumentadores de la cognición, agentes anti-incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes hipertróficos prostáticos anti-benignos, ácidos esencialmente grasos, y ácidos no-esencialmente grasos. La forma de dosis puede comprender más de un agente activo.
Ejemplos más específicos de agentes activos incluyen pero no están limitados a, opioides, benzodiazepinas, barbitúricos, y estimulantes, tales como metilfenidato y amfetaminas, dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilon, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, y detropropoxifeno.
En ciertas modalidades, el agente activo es un opioide agonista. Opioides agonistas útiles incluyen, pero no están limitados a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dmidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetilthiambuteno, etilmorfine, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, pantopona, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetrazina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidino, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidino, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
En ciertas modalidades, el agonista opioide es seleccionado del grupo consistente de hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeina, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados del mismo, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol y mezclas del mismo. En una modalidad, el agonista opioide es oxicodona, hidromorfona o hidrocodona.
El término "benzodiazepinas" se refiere a benzodiazepina y drogas derivadas de benzodiazepina capaces de deprimir el sistema nervioso central. Benzodiazepinas incluyen, pero no están limitadas a, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxied, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
Los Barbitúricos se refieren a drogas hipnóticas-sedativas derivadas de ácido barbitúrico (2, 4, 6,-trioxohexahidropirimidina). Barbitúricos incluyen, pero no están limitados a, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
Estimulantes se refiere a drogas que estimulan el sistema nervioso central. Estimulantes incluyen, pero no están limitados a, anfetaminas, complejo de resina dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
El agente activo puede ser un agente previsto para la entrega al colon, incluyendo pero no limitado a, agentes que actúan localmente en la región del colon para tratar enfermedades al colon tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, estreñimiento, atonía post operatoria, infecciones gastrointestinales, y agentes terapéuticos que entregan material antigénico al tejido linfático. Agentes activos para el tratamiento de enfermedades al colon incluyen, pero no están limitados a, 5-ASA; esteroides, tales como hidrocortisona y budesonida; laxantes; ablandadores de deposición; octreotida; cisaprida; anticoíinérgicos; opioides; bloqueadores del canal de calcio; ADN para entrega a las células del colon; glucosamina; inhibidores tromboxano A2 sintetasa, tal como Ridogrel; antagonistas-5HT3, tal como ondansetrona; anticuerpos contra bacteria infecciosa, tal como Clostridium dífficile; y agentes antivirales, por ejemplo, para la profilaxis de VIH.
Alternativamente, el agente activo puede ser un agente sistemáticamente activo y cuya absorción mejora en la región del colon. Tales drogas incluyen compuestos polares tales como: heparinas; insulina; calcitoninas; hormona para el crecimiento humano (HGH); hormona liberadora de hormona para el crecimiento (GHRH); interferonas; somatostatina y análogos tales como octreotida y vapreotida; eritropoietina (EPO); factor estimulante de colonia de granulocito (GCSF); hormona paratiroide (PTH); hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y análogo del mismo; factor atrial natriurético (ANF); vasopresina; desmopresina; péptido relacionado al gen calcitonina (CGRP); y analgésicos.
Las partículas de agentes activos pueden además comprende materiales hidrofóbicos, ligantes, plastificantes, excipientes y una combinación de dos cualquiera o más de los anteriores. Materiales matrices adecuados incluyen aquellos que permiten la liberación del agente activo a una razón suficiente como para lograr el resultado deseado, por ejemplo, liberación inmediata o liberación sostenida. En una modalidad, se utiliza material de matriz permeable, permitiendo una liberación difusiva del agente activo hacia el fluido gastrointestinal. 5.7 Agente Adverso El agente adverso puede ser cualquier agente farmacéuticamente activo que bloquee o reduzca al menos parcialmente los efectos biológicos de un agente activo o que cree un efecto desagradable al ser absorbido por el torrente sanguíneo del animal o paciente. Ejemplos de agentes adversos incluyen, pero no están limitados a, antagonistas de cualquier agonista terapéuticamente activo. Cuando se utiliza un opioide agonista como el agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un opioide antagonista como el agente adverso. Asimismo, cuando se utiliza una benzodiazepina como el agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la benzodiazepina como el agente adverso. Cuando se utiliza un barbitúrico como el agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un antagonista del barbitúrico . como el agente adverso. Cuando se utiliza una anfetamina como un agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la anfetamina como el agente adverso. Cuando el agente activo es tóxico, cuando es dosificado sobre su rango terapéutico normal, esto es, cuando existe un potencial significativo de sobredosis, entonces se puede utilizar un antídoto del agente activo tóxico como el agente adverso.
En una modalidad, el agente adverso es un opioide antagonista. Opioides antagonistas útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
Sales de opioides antagonistas útiles incluyen sales formadas a partir de un acido y en grupo básico de nitrógeno de una opioide antagonista. Ejemplos de sales de opioides antagonistas incluyen, pero no están limitados a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfático, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido de citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formeato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, j-toluenosulfonato, y palmoato (esto es, sales l, -metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Otras sales de opioides antagonistas incluyen sales preparadas a partir de un antagonista con un grupo funcional acídico, tal como un ácido carboxílico o grupo funcional de ácido sulfónico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a aquellas identificadas anteriormente en la Sección 5.1 en el párrafo que hace referencia al término "sal farmacéuticamente aceptable".
En ciertas modalidades, el opioide antagonista es nalmefeno, naloxona, naltrexona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, el opioide antagonista es una sal de naltrexona, tal como clorhidrato de naltrexona.
Antagonistas de benzodiazepina que pueden utilizarse como el agente adverso de la presente invención incluye, pero no está limitado a, flumazenilo.
Antagonistas de barbitúricos que pueden utilizarse como el agente adverso de la presente invención incluye, pero no está limitado a, anfetaminas, como se describe en este documento.
Antagonistas de estimulantes que pueden utilizarse como el agente adverso de la presente invención, incluye, pero no. está limitado a, benzodiazepinas, como se describe en este documento.
En otra modalidad de la presente invención, el agente adverso es un agente que causa una reacción fisiológica no deseada, tal como vómitos. Este tipo de agente adverso puede utilizarse con cualquier tipo de agente terapéutico incluyendo un opioide, benzodiazepina, un barbitúrico, o un estimulante. Ejemplos de agentes eméticos útiles para ser utilizados como agente adverso en la presente invención incluye cualquier tipo de droga que de forma segura y efectiva induzca vómitos luego de su administración incluyendo, pero no limitado a, ipecac y apomorfina. 5.8 Métodos para Preparar la Forma de Dosis de la Invención 5.8.1 El Adsorbente/Agente Adverso En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a métodos para preparar un adsorbente/agente adverso. Por ejemplo, en algunas modalidades, la invención se refiere a métodos para adsorber el agente adverso desde una fase líquida al material adsorbente. En una modalidad, la invención se refiere a un método para preparar un adsorbente/agente adverso que comprende: proporcionar un material adsorbente; contactar el material adsorbente con una fase líquida comprendiendo el agente adverso durante un tiempo suficiente como para permitir que al menos una porción del agente adverso se adsorba al adsorbente; separar el adsorbente/agente adverso de la fase líquida; y, opcionalmente, lavar el adsorbente/agente adverso.
En una modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis de la invención que comprende extruir una composición comprendiendo un material adsorbente y un agente adverso.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende: a) co-extruir i) un centro comprendiendo un adsorbente y un agente adverso; y (ii) una envoltura que rodea al menos parcialmente el centro y preferentemente rodea una mayoría del centro, para formar una banda o hebra extruida; y b) convertir la banda o hebra extruida en una pluralidad de partículas, por ejemplo, cortándola.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende: a) co-extruir i) un centro comprendiendo un adsorbente y un agente adverso; ii) opcionalmente una envoltura, que rodea al menos parcialmente el centro y preferentemente rodea una mayoría del centro; y iii) una capa de cubierta comprendiendo un agente activo, que rodea al menos parcialmente el centro y/o la envoltura opcional, para formar una banda o hebra extruida; y b) convertir la banda o hebra extruida en una pluralidad de partículas, por ejemplo, cortándola.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende: a) formar una pluralidad de primeras partículas comprendiendo un agente activo; b) co-extruir una pluralidad de segundas partículas que comprenden i) un centro comprendiendo un adsorbente y un agente adverso; y ii) una envoltura comprendiendo un material matriz hidrofóbico que rodea al menos parcialmente el centro, y preferentemente rodea una mayoría del centro; y c) añadir las primeras y segundas partículas a la forma de dosis.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende: a) co-extruir i) una hoja central comprendiendo un adsorbente y un agente adverso; ii) opcionalmente una envoltura, que rodea al menos parcialmente el centro, preferentemente que rodea una mayoría del centro, más preferentemente que rodea sustancial o completamente el centro; y iii) una cubierta incluyendo un agente activo, que rodea al menos parcialmente la envoltura, preferentemente que rodea una mayoría de la envoltura, más preferentemente que rodea sustancial o completamente la cobertura, para formar una hoja o lámina multicapa extruida; y b) formar la hoja multicapa extruida en formas de dosis, tales como tabletas, cápsulas, o una pluralidad de partículas.
Procesos de adsorción (o sorción) y factores afectando la razón y extensión de adsorción son conocidos en el arte (ver, por ejemplo, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 16:1-48 (6th ed. 1984); D.M. Ruthven, "Adsorption" in Kirk-Othmer Encyc. ofChem. Technol., 4:493-528 (4th ed. 1995); y S.A. Gembicki et al., "Adsorption, Liquid Separation" in Kirk-Othmer Encyc. Of Chem. Technol., 4.573-600 (4th ed. 1995); el contenido de cada uno encontrándose expresa e íntegramente incorporado por referencia en este documento para todos los propósitos.
En una modalidad, el paso de adsorción se lleva a cabo en un recipiente de reacción comprendiendo el adsorbente y fase líquida, opcionalmente con mezcla. En otra modalidad, el adsorbente está contenido en una columna y la fase líquida es circulada a través del material adsorbente. La razón/o extensión de adsorción se puede monitorear, por ejemplo, monitoreando el cambio en concentración del agente adverso en la fase hquida durante el tiempo.
Solventes adecuados para un proceso comprendiendo adsorción desde una fase líquida son aquellos que pueden disolver el agente adverso, pero con una baja tendencia a redisolver el agente adverso una vez adsorbido en el material adsorbente. Ejemplos no-limitantes de solventes adecuados incluyen agua, soluciones acuosas, tal como Fluido Gástrico Simulado (pH 1,2), Fluido Intestinal Simulado (pH 6,8), 0,1N de solución de ácido hidroclórico y 0,1N solución de ácido fosfórico.
En una modalidad, un solvente acuoso es utilizado en el proceso de adsorción de la solución con un pH desde ahededor de 1 a ahededor de 7. Más preferentemente, el pH del solvente acuoso es desde ahededor de 1 a ahededor de 4. Más preferentemente, el pH del solvente acuoso puede ser ahededor de 1.
En ciertas modalidades, la temperatura de la fase líquida utilizada en el proceso de adsorción de la solución puede modificarse para afectar la razón y extensión de la adsorción. Una persona versada en el arte puede determinar la temperatura de reacción óptima mediante un experimento de rutina.
La invención también se refiere a métodos para preparar un adsorbente/agente adverso pulverizando una fase líquida que comprende el agente adverso al material adsorbente. En una modalidad, la invención se refiere a un método para preparar un adsorbente/agente adverso que comprende: proporcionar un material adsorbente; proporcionar una fase líquida comprendiendo el agente adverso; añadir el material adsorbente a un lecho fluidizado; fluidizar el material adsorbente; pulverizar la fase líquida al material fluidizado; y, opcionalmente, secar el adsorbente/agente adverso. En una modalidad, el método de secar las partículas pulverizadas se selecciona del grupo consistente de aire forzado, presión reducida, calor y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
El proceso de aplicación por pulverización proporciona adsorbente que parece seco en la superficie externa, pero tiene superficies internas que se encuentran "húmedas" con la fase líquida. Dependiendo del poder de solvatación del solvente, el agente adverso puede o no ser adsorbido a la superficie del material adsorbente. Sin embargo, la remoción del solvente por, por ejemplo, evaporación a presión reducida, opcionalmente con calor, causa que el agente adverso sea depositado en la superficie del material adsorbente a medida que el vehículo líquido es evaporado. El proceso de pulverización permite el uso de solventes que de otra forma desorberían el agente adverso.
Ejemplos no limitantes de solventes útiles para el proceso de secado por pulverización incluye agua como se describe anteriormente; alcoholes incluyendo metanol, etanol, n-propanol e i-propanol; éters dialquil incluyendo éter dietil, éter di-propilo y éter d-butilo; y éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
En ciertas modalidades, el adsorbente/agente adverso además comprende un material de recubrimiento hidrofóbico. El material de recubrimiento cubre o sella los poros y canales del adsorbente/agente adverso, retardando, reduciendo o eliminando así, aún más, la liberación del agente adverso. El material de recubrimiento hidrofóbico puede aplicarse utilizando medios de recubrimiento convencionales siempre que el método de aplicación no cause una desorción significativa del agente adverso desde el adsorbente/agente adverso.
En una modalidad, el método para aplicar el material de recubrimiento hidrofóbico comprende: proporcionar una fase líquida comprendiendo un material matriz hidrofóbico; y pulverizar el adsorbente/agente adverso con la fase líquida.
En otra modalidad, el método para aplicar el material de recubrimiento hidrofóbico comprende: proporcionar un recubrimiento de material hidrofóbico en estado fundido; y aplicar el fundido al adsorbente/agente adverso. En una modalidad, el material de recubrimiento hidrofóbico se aplica al adsorbente/agente adverso baño-recubriendo el sólido al fundido.
La invención también se refiere a métodos para aplicar un material de recubrimiento hidrofóbico al adsorbente/agente adverso durante la extrusión por fusión o granulación. En esta modalidad, adsorbente/agente adverso y el material de recubrimiento hidrofóbico son añadidos a una tolva alimentadora conjuntamente con otros ingredientes, y la mezcla es extruida o comprimida. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la energía requerida para la extrusión o proceso de compactación es suficiente como para causar que el material de recubrimiento hidrofóbico fluya, y forme un recubrimiento en el adsorbente/agente adverso.
Detalles adicionales respecto de la formulación y manufacturación de formas de dosis que comprenden un opioide agonista es forma liberable y un opioide antagonista sustancialmente no liberado se describen en la Patente de los Estados Unidos de América No. 6.696.088 B2 de Oshlack et al, la cual se encuentra expresa e íntegramente incorporada por referencia en este documento para todos los propósitos. 5.8.2 Métodos para Extruir o Co-Extruir la Forma de Dosis En ciertas modalidades, la presente invención también se refiere a métodos para preparar una composición farmacéutica o forma de dosis comprendiendo un adsorbente/agente adverso extrayendo, tal como extrayendo por fusión, un centro comprendiendo un adsorbente/agente adverso. En una modalidad, el centro además comprende un material hidrofóbico.
En una modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una pluralidad de partículas adsorbentes/agente adverso que comprende: a) co-extruir un centro comprendiendo un adsorbente/agente adverso, y una envoltura que rodea al menos parcialmente el centro y preferentemente rodea una mayoría del centro, para formar hebras extraídas; y b) convertir las hebras extruidas en una pluralidad de partículas de adsorbente/agente adverso, or ejemplo, cortándolas.
En una modalidad, el centro comprende un adsorbente/agente adverso y un material de recubrimiento hidrofóbico, y la envoltura comprende un material matriz hidrofóbico.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende a) formar una pluralidad de primeras partículas comprendiendo un agente activo; b) co-extruir una pluralidad de segundas partículas comprendiendo un adsorbente/agente adverso, y, opcionalmente, una envoltura comprendiendo un material matriz hidrofóbico, que rodea al menos parcialmente el centro, y preferentemente rodea una mayoría del centro; y c) combinar las primeras y segundas partículas.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende a) co-extruir un centro comprendiendo un adsorbente/agente adverso; una envoltura, que rodea al menos parcialmente el centro, preferentemente que rodea una mayoría del centro, más preferentemente que rodea sustancial o completamente el centro; y una cubierta incluyendo un agente activo, que rodea al menos parcialmente la envoltura, preferentemente que rodea una mayoría de la envoltura, más preferentemente que rodea sustancial o completamente la envoltura, para formar hebras extruidas; y b) convertir las bandas o hebras extraídas en una pluralidad de partículas adsorbentes/agente adverso, por ejemplo, cortándolas.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que comprende: a) co-extruir un centro comprendiendo un adsorbente/agente adverso; opcionalmente una envoltura, que rodea al menos parcialmente el centro, preferentemente que rodea una mayoría del centro, más preferentemente que rodea sustancial o completamente el centro; y una capa de cubierta incluyendo un agente activo, que rodea al menos parcialmente la envoltura, preferentemente que rodea una mayoría de la envoltura, más preferentemente que rodea sustancial o completamente la envoltura, para formar una hoja o lámina multicapa extraída; y b) formar la hoja multicapa extraída en formas de dosis, tales como tabletas, cápsulas o una pluralidad de partículas. En una modalidad, el método comprende utilizar un rodillo troquelador para convertir la hoja multicapa extraída en partículas.
En ciertas modalidades, los extraídos se utilizan en formas de dosis tales como tabletas, cápsulas o una pluralidad de partículas.
Métodos para preparar composiciones que contienen agente activo o partículas por extrusión y/o co-extrasión son bien conocidos. Ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América Nos 5.958.452, 5.965.161 y 6.335.033, cada una de las cuales se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos, que describen métodos para extruir y formar formas de dosis farmacéuticas, incluyendo formas de dosis que consisten en partículas.
Métodos de co-extrasión para formar composiciones de dos capas o partículas para administrar un agente activo también son conocidos. Ver, por ejemplo, Publicación de Patente de los Estados Unidos de América No. 2002/0119197 Al, la cual se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos.
Métodos para formar una forma de dosis de la invención por co-extrusión se describen más abajo. A menos indicación de lo contrario, métodos para preparar una partícula extruida comprendiendo sólo un centro, son similares a aquellos de co-extrasión, excepto que (1) sólo se necesita una tolva para alimentar la formulación central y (2) el moldeo necesita tener sólo un orificio.
En una modalidad, se utiliza un proceso de co-extrasión para preparar composiciones farmacéuticas o formas de dosis comprendiendo un adsorbente/agente adverso que libera el agente adverso en una cantidad limitada in vivo luego de la administración intacta como debe ser a un paciente. En una modalidad, la composición o forma de dosis comprende una partícula co-extraida, adsorbente/agente adverso cilindrico con un centro conteniendo el adsorbente/agente adverso y que se encuentra rodeada parcialmente en forma radial a lo largo por una envoltura que preferentemente no contiene agente adverso alguno. En una modalidad adicional, las partículas co-extruidas conteniendo un adsorbente/agente adverso, tal como un opioide antagonista, son colocadas en una cápsula de gelatina conteniendo un agente activo.
La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para preparar un particulado adsorbente/agente adverso útil en la forma de dosis, comprendiendo: cargar una formulación central comprendiendo un adsorbente/agente adverso y, opcionalmente un material de recubrimiento hidrofóbico a un primer extrusor; cargar una formulación de capa de cubierta comprendiendo un agente activo a un segundo extrasor; calentar las formulaciones en el primer y segundo extrasor; co-extrair las formulaciones para formar una hebra que comprende un centro de agente adverso rodeado en forma radial por una cubierta comprendiendo un agente activo; y transformando las hebras en partículas, por ejemplo, cortándolas.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para formar una forma de dosis multicapa que comprende: cargar una formulación central comprendiendo un adsorbente/agente adverso y, opcionalmente, un material de recubrimiento hidrofóbico a un primer extrusor; cargar una formulación de cubierta comprendiendo un agente activo a un segundo extrusor; calentar las formulaciones en el primer y segundo extrasor; co-extrair las formulaciones para formar una hoja o lámina multicapa extruida; y formar la hoja multicapa extraída en formas de dosis, tales como tabletas, cápsulas o una pluralidad de partículas. En una modalidad, el método comprende el uso de un rodillo troquelador para transformar la hoja multicapa extraída en partículas.
Un ejemplo de un aparato útil en el proceso de co-extrusión de la presente invención incluye dos tolvas alimentadoras de polvo, una para cargar los componentes centrales adsorbente/agente adverso y otra para cargar los componentes de cubierta. Los componentes centrales agente adverso incluyen el adsorbente/agente adverso; y, opcionalmente, un material de recubrimiento hidrofóbico incluyendo, pero no limitado a, retardantes adicionales, ligantes, plastificantes y excipientes, como se describe anteriormente. Los componentes de la cubierta incluyen el agente activo, un material matriz de liberación-controlada y materiales adicionales incluyendo, pero no limitado a, retardantes adicionales, ligantes, plastificantes y excipientes como se describe más abajo. Los contenidos de cada tolva se cargan a un extrasor. La salida de cada extrasor está adosada al mismo moldeo coaxial teniendo salidas co-axiales múltiples, formando así hebras de extraído con el agente adverso en el centro de la hebra y la cubierta rodeando en forma radial el centro.
Cada extrasor puede, por ejemplo, ser equipado con tornillos simples o dobles y tambores calentados. Cada tornillo extrasor puede, independientemente, ser del tipo (i) rotación contraria (esto es, accionado en direcciones opuestas de rotación) no-interentremado; (ii) co-rotacional (esto es, accionado en la misma dirección de rotación) no-interentramado; (iii) contra-rotación interentramada; o (iv) co-rotación interentramada, o alguna combinación de los mismos. Cada extrusor, puede, independientemente, tener un solo puerto de descarga ubicado en el extremo de su carcasa o un puerto de descarga radial. Cada tornillo extrasor puede, independientemente, tener medios de accionamiento en cada extreme del tornillo o presentar medios de accionamiento en un solo extremo. Cada tornillo extrasor puede, independientemente, tener una razón largo a diámetro, o L/D, desde 5-70, preferentemente desde 20-60. Aquellos versados en la material están familiarizados con tales aparatos, esto es, un extrusor de tornillo doble Leistritz teniendo un mecanismo de vacío, un extrasor de tornillo doble Leistritz Micro 18/GL 40D, o un extrasor de tornillo doble Warner & Pfleiderer modelo ZSK-30.
La temperatura de cada zona de tambor individualmente ajustable de cada extrusor se fija a la temperatura requerida para una formulación dada, y se puede permitir que el extrasor se equilibre térmicamente, típicamente durante ahededor de 30 minutos. La presión interior del extrasor de tornillo doble puede mantenerse a una presión negativa desde ahededor de 600 a ahededor de 980 mbar.
Una vez que se logra una temperatura estable, los contenidos de cada tolva alimentadora de polvo son alimentados dentro de un extrasor separado pre-calentado, formando así en cada extrasor una masa fundida totalmente mezclada típicamente con una temperatura desde ahededor de 30°C a ahededor de 200°C, preferentemente desde ahededor de 50°C a ahededor de 150°C, por medio del calentamiento y mezcla, a medida que se accionado a través de una serie de zonas por tornillos interentramados y elementos amamantes. Opcionalmente, se puede encontrar presente un puerto de ventilación en el extrusor. Si se desea añadir un componente líquido, independiente a cualquier formulación en polvo, a una masa fundida, el líquido puede inyectarse en el extrusor por cualquier medio conocido, por ejemplo, por un puerto de inyección proporcionado por una bomba de desplazamiento positiva, tal como una bomba de engranaje.
Las masas fundidas que salen por cada extrasor se encuentran combinadas en un moldeo co-axial, el cual se encuentra opcionalmente agua abajo de un bloque de combinación y/o un adaptador de paso principal, entonces pasado a través del orificio de moldeo. En una modalidad, el extraído se forma como una hebra única o múltiple extraída comprendiendo un centro de agente adverso y una envoltura que rodea al menos parcialmente el centro. En otra modalidad, el extraído se forma como una hoja o lámina multi-capa.
La velocidad de rotación, en rpm, de cada extrusor se ajusta de manera que la potencia combinada, en la salida del orificio de moldeo es desde ahededor de 1 a ahededor de 20 kg/h o más, por ejemplo desde ahededor de 6 a ahededor de 8 kg/h. La velocidad de rotación de cada extrasor es uno de los parámetros que pueden ajustarse a fin de que la potencia de cada extrasor entregue la proporción deseada del centro para con la envoltura.
Las dimensiones y/o perfil de la sección transversal del orificio de moldeo puede ajustarse a fin de variar el espesor y forma de la lámina multicapa resultante. Por ejemplo, el orificio de moldeo no está limitado a una sección transversal circular, sino que puede ser elíptico, cuadrado, rectangular, hexagonal, triangular, en forma de estrella de 5 puntas, etc. En ciertas modalidades, un orificio con una sección transversal circular puede ajustarse para proporcionar una hebra con un diámetro desde ahededor de 0,1 mm a ahededor de 5.0 mm. La forma de la hebra se determina por, entre otros factores, la forma de la apertura del orificio de salida del moldeo y el método de convertir las hebras en partículas.
La hebra producida por el proceso de co-extrasión es entonces dirigida fuera del orificio y solidificada por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte, por ejemplo, utilizando un túnel ventilado de enfriamiento o una correa transportadora continua sobre la cual la(s) hebra(s) se coagulan y endurecen al enfriarse. La hebra es dirigida a un dispositivo apropiado para transformar la hebra a partículas por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte, por ejemplo, utilizando un cortador láser, un cortador de cable caliente o guillotina. Converth la hebra en partículas puede ocurrir antes, durante o después de la coagulación. En una modalidad, la hebra endurecida que resulta producto del proceso de co-extrasión es cortada por un peletizador, el cual puede utilizar rodillos, un cuchillo fijo, un cortador rotatorio y similar. La velocidad de rodillo y del cortador se fijan a fin de producir partículas del tamaño deseado y características de liberación. Instrumentos y sistemas adecuados se encuentran disponibles de distribuidores tales como Rand Castle Inc. de New Jersey. Otros aparatos adecuados serán aparentes para aquellas personas versadas en el arte.
En una modalidad, la hebra co-extruida se corta para formar un número de cilindros como se ilustra en la FIG. 1, en donde el centro que contiene agente adverso se encuentra expuesto en ambos extremos del cilindro. En todo caso, las composiciones centrales que contiene agente adverso y la envoltura debieran formularse como corresponde a fin de limitar la razón de liberación in vivo del agente adverso desde el adsorbente/agente adverso.
En donde una hoja se produce producto del proceso de co-extrusión, la hoja es procesada como se describe anteriormente para la hebra, excepto que el extraído se forma como una hoja multi-capa. La hoja puede entonces ser transformada en partículas o tabletas por cualquier método, tal como utilizando un rodillo troquelador. Métodos para preparar composiciones o partículas por extrasión y/o co-extrusión son conocidos. Ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5.958.452, 5.965.161 y 6.335.033, cada una de las cuales se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos, las que describen métodos conocidos para extruir y formar formas de dosis farmacéuticas, incluyendo formas de dosis consistente de partículas.
En una modaUdad, el extruido multicapa co-extraido es transformado, por ejemplo, cortando, troquelando o corrugando, para formar un número de particulados, tales como, por ejemplo, aquellos ilustradas en la FIG. 1, en donde el centro que contiene el agente adverso es substancial o completamente envuelto por la capa(s) de envoltura y la capa(s) de cubierta. Ventajosamente, en una modalidad preferida, la acción de un rodillo troquelador corruga o troquela las capas de cubierta y envoltura, de manera que la envoltura substancial o completamente rodea el centro y la cubierta sustancial o completamente rodea la envoltura. En cualquier caso, las composiciones centrales y la envoltura debieran formularse de acuerdo a prevenir o limitar la razón de liberación in vivo del agente adverso desde el agente adsorbente/adverso. Métodos para formar extruidos en partículas o tabletas utilizando dispositivos tales como un rodillo troquelador, un dispositivo troquelador, una correa y un rodillo o rodillos de transporte se describen en, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos de América Nos. 6.120.802 y 5.073.379, cada una de las cuales se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos.
Además, debe entenderse que las partículas pueden ser de cualquier forma geométrica, tal como un granulo o microgránulo, una semilla, un pellet, etc., dependiendo del orificio de salida del moldeo. En una modalidad, los particulados formados de las hebras serán esferoides con un diámetro de entre ahededor de 0,1 mm a ahededor de 0,3 mm. En otra modalidad, los particulados formados de las bandas o hebras serán cilindricos con un largo desde ahededor de 0,1 a ahededor de 3,0 mm y un diámetro desde ahededor de 0,1 a ahededor de 3,0 mm.
Cuando las partículas se forman a partir de un extraído multicapa, la forma de la partícula puede además comprender una forma cilindrica modificada, (por ejemplo, teniendo lados cilindricos con una curvatura superior y/o inferior; teniendo una superficie superior y/o inferior substancialmente plana con los lados teniendo algún grado de curvatura, o combinación de los mismos), ovalada, elíptica, o similar, o alguna combinación de los mismos, en donde la forma "cilindrica" puede incluir no sólo secciones transversales circulares sino también una o más de las siguientes secciones: triangular, cuadrada, romboide, diamante, trapezoidal, pentagonal, hexagonal, octagonal, forma de estrella (por ejemplo, teniendo 3, 4, 5, 6, o más puntas), o alguna combinación de los mismos, incluyendo aquellas formas donde las esquinas han sido parcialmente redondeadas. En una modalidad, los particulados formados pueden ser elipsoidales con dimensiones (alto, largo y ancho) de ahededor de 0,1 mm a ahededor de 3,0 mm. En otra modalidad, los particulados formados pueden ser cilindricos con dimensiones similares.
Similarmente, cuando un extruido es una hoja, las dimensiones o perfil transversal del orificio de moldeo puede ajustarse para variar el espesor y forma de la hoja multicapa resultante. Por ejemplo, el orificio de moldeo no está limitado a un perfil transversal rectangular, sino que puede tener un carácter trapezoidal (esto es, donde el ancho de la parte superior del extraído es más pequeño que el ancho de la parte inferior del extraído o viceversa); puede tener algún grado de curvatura asociado con el ancho y/o espesor de la hoja o lámina multicapa (esto es, costados superiores o inferiores pueden tener una curvatura cóncava y/o convexa, de manera que el espesor cambie a lo largo del ancho del extruido; en una modalidad, el orificio de moldeo tiene una forma ovalada muy achatada); o puede tener cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, un orificio con una sección transversal circular puede ajustarse para proporcionar una hoja o lámina multicapa con un diámetro desde ahededor de 0,1 mm a ahededor de 50 mm, alternativamente desde ahededor de 0,5 mm a ahédedor de 20 mm, por ejemplo desde ahededor de 1 mm a ahededor de 10 mm.
Después de ser transformadas en partículas, las partículas co-extruidas son recolectadas y pueden utilizarse de cualquier forma para la cual tal composición sólida farmacéutica es utilizada. Opcionalmente, después de ser transformadas en partículas, las partículas se pasan a través de un separador utilizando una apertura de malla #16 TBC (aproximadamente 0,054" (1,4 mm)) y #26 TBC (aproximadamente 0,031" (0,8mm)) y recolectadas. En una modalidad preferida, partículas co-extruidas que contienen un agente adverso y partículas que contienen un agente activo son dispuestas conjuntamente en cápsulas de gelatina dura o blanda para dosis orales a pacientes.
En una modalidad, la forma de dosis comprende una pluralidad de partículas comprendiendo un centro y, opcionahnente, una capa de cubierta dispuestos en una cápsula de gelatina.
En una modalidad, la forma de dosis comprende una pluralidad de partículas comprendiendo un centro, opcionalmente una envoltura, y una cubierta dispuestos en una cápsula de gelatina.
Será aparente para una persona versada en el arte de extrasión farmacéutica que las composiciones y dimensiones del centro, la envoltura opcional, y cubierta, pueden variar para lograr la razón de liberación deseada del agente activo. Por ejemplo, cambiando las dimensiones de salida del orificio de moldeo de co-extrusión, el espesor del centro, envoltura y cubierta pueden variar. En ciertas modalidades, el espesor del centro, la envoltura y la cubierta pueden cada una ser desde ahededor de 0,05 mm a ahededor de 3,0 mm; en una modalidad desde ahededor de 0,2 mm a ahededor de 1,0 mm. El espesor deseado de la envoltura puede determinarse, por ejemplo, por la razón de disolución del material matriz hidrofóbico y el espesor del centro. En ciertas modalidades, el espesor de la envoltura es desde ahededor de 0,05 mm a ahededor de 3,0 mm; en una modalidad, desde ahededor de 0,1 mm a alrededor de 1,0 mm. El espesor de la cubierta puede ajustarse basado en, por ejemplo, la composición de la cubierta y la razón de liberación deseada del agente activo. En ciertas modalidades, el espesor de la cubierta es desde ahededor de 0,05 mm a ahededor de 3,0 mm; en una modalidad, desde alrededor de 0,1 mm a ahededor de 1,0 mm. En ciertas modalidades el espesor del centro, la envoltura opcional y la cubierta pude ser ajustado para proporcionar una partícula con una dimensión máxima de ahededor de 5,0 mm o menos; en una modalidad, ahededor de 3,0 mm o menos.
En una modalidad, la forma de dosis comprende una pluralidad de MEM's. Opcionalmente, luego de transformar y/o troquelar, las partículas pueden ser pasadas a través de un separador, por ejemplo, utilizando una apertura de malla de #16 TBC y #26 TBC y recolectadas. En una modalidad, las partículas son dispuestas en cápsulas de gelatina dura o blanda para dosis orales a pacientes.
Las Figuras 1, la y Ib ilustran vistas en perspectiva de tres modalidades de una partícula co-extraida o tableta de la presente invención. En cada una de las FIGS. 1, la y Ib, el centro 3 comprende un agente adverso y un material hidrofóbico. En la FIG. 1, la envoltura 2, que comprende un material hidrofóbico, cubre y rodea completamente el centro 3. La cubierta 1 comprende un agente activo y un material hidrofóbico, y cubre y rodea completamente la envoltura 2.
En la modalidad ilustrada en la Figura la, la envoltura 2 comprende un componente superior 2a de la envoltura y un componente inferior 2b de la envoltura. La envoltura 2 rodea la porción superior e inferior del centro 3, pero deja expuesta una pequeña cantidad del centro 3 a lo largo del costado de la partícula. Similarmente, la cubierta 1 comprende un componente superior 1 de cubierta y un componente inferior la de cubierta. La cubierta 1 rodea la parte superior e inferior de la envoltura 2 dejando expuesta una pequeña porción de la envoltura 2 y/o del centro 3 a lo largo del costado de la partícula.
En la Figura Ib, la envoltura 2 comprende un componente de envoltura superior 2a y un componente de envoltura inferior 2b que rodea la parte superior e inferior del centro 3 dejando una pequeña porción expuesta del centro 3 a lo largo del costado. En esta modalidad, la capa de cubierta 1 cubre y rodea completamente tanto la envoltura 2 como el centro 3.
En ciertas modalidades, el adsorbente/agente adverso se encuentra presente en el centro de una partícula extraída o una partícula multi-capa co-extraida. El centro que contiene el adsorbente/agente adverso puede comprender, opcionalmente, uno o más ligantes, retardantes adicionales, plastificantes, y/o excipientes. Los ligantes son útiles para mantener la integridad de la matriz y también pueden ayudar a prevenir, inhibh o retardar la liberación de un agente adverso en los fluidos del cuerpo. Ejemplos de ligantes incluye ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos tal como alcohol estearílico, ácidos grasos como ácido esteárico, grasas hidrogenadas, esteres ácidos grasos, glicéridos ácidos grasos, hidrocarbonos, y polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, polímeros solubles al agua tales como hidroxicelulosas, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
Los plastificantes son útiles cuando el material matriz hidrofóbico contiene un polímero de celulosa o un polímero acrílico. Ejemplos no-limitantes de plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, acetil trietil citrato y/o acetil tributil citrato.
El centro que contiene adsorbente/agente adverso también puede incluir otros excipientes, los que se pueden añadir parar mejorar la procesabilidad de la formulación durante la extrasión y/o para mejorar las propiedades del producto final. Ejemplos no-limitantes de excipientes líquidos incluyen agua y aceite, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní/cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, aceite de casto, triglicéridos y similares. Ejemplos de excipientes sólidos incluyen estearato de magnesio, salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, keratina, sílice coloidal, urea y similares. Agentes colorantes también pueden añadirse al centro. El excipiente puede ser el mismo o diferente a los materiales adsorbentes.
En ciertas modalidades, el centro de la forma de dosis de la presente invención puede comprender uno o más de los materiales descritos en la Sección 5.8.2.1, respecto de la envoltura. 5.8.2.1 Envoltura En ciertas modalidades, la forma de dosis de la presente invención puede incluir una envoltura que rodea al menos parcialmente el centro que contiene el adsorbente/agente adverso, y preferentemente rodea la mayoría del centro que contiene el adsorbente/agente adverso. En ciertas modalidades, la envoltura preferentemente incluye un material matriz hidrofóbico y, opcionalmente, ligantes, retardantes adicionales, plastificantes y excipientes. Mientras que en ciertas modalidades, la envoltura puede contener un pequeño porcentaje de agente adverso y/o agente activo, es preferible que la envoltura no contenga ningún agente adverso o agente activo.
En una modalidad, el material matriz hidrofóbico de la envoltura incluye uno o más materiales seleccionados del grupo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílicos, y alquilcelulosas insolubles al agua tal como se describe anteriormente en relación a un material de recubrimiento hidrofóbico. Opcionalmente, la envoltura puede comprender uno o más materiales hidrofóbicos adicionales, tales como laca, zeina, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos, tal como se describe anteriormente para el centro.
El material matriz hidrofóbico utilizado en la envoltura puede ser el mismo o diferente a aquel utilizado como material de recubrimiento hidrofóbico. Si bien el material hidrofóbico utilizado en la envoltura será substancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal, este material puede disolverse o biodegradarse in vivo hasta cierto punto durante el tiempo, permitiendo así la liberación in vivo desde el centro de una pequeña cantidad agente adverso desde el material adsorbente. Una persona versada en el arte farmacéutico puede alterar la razón de tal liberación, por ejemplo, alterando la composición de la envoltura, aumentando el espesor de la envoltura, rodeando una mayor porción del centro con la envoltura, variando el tamaño y/o dimensiones del centro y/o variando la composición de la envoltura y/o el centro. Este y otros métodos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte o pueden determinarse por experimentos de ratina en virtud de esta descripción.
En ciertas modalidades, la envoltura puede comprender desde ahededor de un 10% a ahededor de un 99% en peso, preferentemente desde ahededor de un 40% a ahededor de un 95% en peso, y más preferentemente desde ahededor de un 60% a ahededor de un 90% en peso de uno o más materiales matrices hidrofóbicos.
La envoltura puede además comprender uno o más retardantes adicionales o uno o más ligantes o plastificantes o excipientes, o cualquier combinación de los mismos, tal como los descritos en la Sección 5.8.2. para el centro que contiene agente adverso. 5.8.2.1.1 Cubierta En ciertas modalidades, la forma de dosis de la presente invención puede incluir una cubierta que comprende un agente activo. La forma.de dosis puede proporcionar cualquier razón de liberación del agente activo in vivo desde la cubierta luego de su administración, tal como liberación inmediata, liberación controlada o liberación retardada. En ciertas modalidades, la forma de dosis proporciona una liberación controlada del agente activo, tal como un opioide agonista. Formulaciones y métodos de manufacturación de formas de dosis de opioides agonistas de liberación controlada son conocidos en el arte. Por ejemplo, las Patente de los Estados Unidos de América No. 5.958.452; 5.965.161; 5.968.551; 6.294.195 y 6.335.033, cada uno de los cuales se encuentra íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos, describen formas de dosis de opioide agonista de liberación controlada. La descripción de una o más de tales patentes incluye detalles tales como formulaciones, materiales matrices hidrofóbicos, retardantes, ligantes, plastificantes, y excipientes, como también métodos de extrusión para formar tabletas, y cápsulas que contienen MEMs, para formas de dosis de opioide agonista de liberación controlada.
En ciertas modalidades, el agente activo puede estar disperso en una matriz que proporciona liberación controlada del agente activo in vivo luego de su administración oral. Se puede utilizar cualquier matriz adecuada de liberación controlada para preparar las composiciones farmacéuticas o formas de dosis. Ciertas matrices de liberación controlada son conocidas para formulaciones orales (Ver, por ejemplo, Lee et al, "Controlled-Release Drug-Delivery Systems" in Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 903-929 (20th ed. 2000), cuya descripción se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento para todos los propósitos). Además de las formas de dosis de liberación controlada descritas en las patentes y publicaciones antes mencionadas, otros ejemplos de matrices de liberación controlada útiles se describen en las Patentes de los Estados Unidos de América No. 6.143.328; 5.266.331, 5.549.912, 5.508.042, 5.656.295, 5.324.351, 5.356.467, y 5.472.712, cada una de las cuales se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento por referencia para todos los propósitos.
La matriz de liberación controlada puede mcluir material(es) hidrofóbico fundible, opcionalmente combinados con material(es) hidrofílico. El material(es) hidrofóbico fundible puede ser, por ejemplo, un polímero hidrofóbico o una cera natural o sintética, tal como aceite vegetal hidrogenado o aceite de castor hidrogenado, los que pueden, por ejemplo, tener un punto de fusión desde ahededor de 45°C a ahededor de 100°C, y en una modalidad desde ahededor de 50°C a ahededor de 90°C. El material hidrofóbico puede ser el mismo al utilizado como el material de recubrimiento hidrofóbico. El material hidrofílico puede ser un polímero hidrofílico tal como hidroxicelulosa; un material fundible soluble al agua, tal como polietilenó glicol; o un material particulado soluble al agua, tal como lactosa; o un material particulado levemente soluble al agua tal como dicalcio de fosfato.
Si bien se puede utilizar cualquier método conocido de co-extrasión para preparar formas de dosis de liberación controlada de acuerdo a la presente invención, el método preferido es la co-extrasión por fusión de los ingredientes con materiales matrices adecuados. Por ejemplo, la cubierta que comprende un agente activo disperso en una matriz de liberación controlada puede prepararse, por ejemplo, extrayendo el agente activo con un material no-fundible adecuado incluyendo, pero no limitado a, uno o más de los siguientes: (a)Polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos, tales como gomas, éteres de celulosa, materiales proteina-derivados, nylon, resinas acrílicas, ácido poliláctico, polivinilcloruro, almidones, polivinilprrrolidones, y ftalato acetato de celulosa. De estos polímeros, éters de celulosa, por ejemplo, éteres de celulosa substituidos tal como alquilcelulosa (por ejemplo, etilcelulosa), Ci - C6 hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilceluloss e hidroxietil celuloss), y resinas acrílicas (por ejemplo, metacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico) pueden utilizarse. La matriz de liberación controlada puede convenientemente contener desde ahededor de un 1% a ahededor de un 80% (en peso) del polímero hidrofóbico y/o hidrofílico. (b)Hidrocarbonos sustituidos o no, digeribles, de cadena larga (Cs - C50, en una modalidad C8 - C o), tales como ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, alcoholes grasos, tales como laurilo, miristilo, estearilo, cetilo o, en una modalidad alcohol cetoestearilo; esteres de glicerilo de ácidos grasos, por ejemplo, monoestearato de glicerilo; aceites minerales; y ceras, tales como cera de abeja, glicol cera, cera de castor y cera de carnauba. Hidrocarbonos con un punto de fusión desde ahededor de 25°C a ahededor de 90°C son utilizados en esta modalidad. De estos materiales de hidrocarbono de cadena larga, alcoholes grasos (alifáticos) son útiles en una modalidad. La matriz de liberación controlada puede contener hasta ahededor de un 60% (en peso) de al menos un hidrocarbono de cadena larga digerible. (c)Glicol polialquileno. La matriz de liberación controlada puede contener hasta ahededor de un 60% (en peso) de al menos un glicol polialquileno. El glicol polialquileno puede ser, por ejemplo, glicol polipropileno o, en una modalidad, glicol polietileno. El número promedio de peso molecular del glicol polialquileno es, en una modalidad, desde alrededor de 200 a ahededor de 15,000 Dalton, y, en otra modaliadd, desde ahededor de 400 a alrededor de 12.000 Dalton.
En una modalidad, una matriz de liberación controlada adecuada para uso en la forma de dosis de la invención puede incluir uno o más éteres de celulosa o resinas acrílicas, uno o más alcoholes alifáticos C12 - C36; en otra modalidad alcoholes alifáticos C12 - C22, y/o uno o más aceites vegetales hidrogenados. En una modalidad, una matriz particularmente adecuada incluye una o más alquilcelulosas, uno o más alcoholes alifáticos C12 - C36; en otra modalidad alcoholes alifáticos C12 - C22, y opcionalmente uno o más glicol polialquileno. En otra modalidad, la matriz contiene desde ahededor de un 0,5% a ahededor de un 60% en peso, y en otra modalidad desde ahededor de un 1% a alrededor de un 50% en peso, del éter de celulosa.
La resina acrílica puede ser, por ejemplo, un metacrilato tal como un copolímero de ácido metacrílico USNF Tipo A (EUDRAGIT L), Tipo B (EUDRAGIT S), Tipo C (EUDRAGIT L 100-55), EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT E, EUDRAGIT RL, o EUDRAGIT RS (comercialmente disponible en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania). En una modalidad, la matriz contiene desde alrededor de un 0,5% a ahededor de un 95% en peso de resina acrílica, y en otra modalidad, desde ahededor de un 10% a ahededor de un 50% en peso de resina acrílica.
En ausencia de glicol polialquileno, la matriz en una modalidad contiene desde alrededor de un 1% a ahededor de un 40% en peso, en otra modalidad desde ahededor de un 2% a ahededor de un 36% en peso del alcohol alifático. Cuando en la forma de dosis oral se encuentra presente glicol polialquileno, entonces el peso combinado del alcohol alifático y el glicol polialquileno en un modaUdad constituye desde ahededor de un 2% a ahededor de un 40% en peso, en otra modalidad desde ahededor de un 2 a ahededor de un 36% en peso de la matriz.
El glicol polialquileno puede ser, por ejemplo, glicol polipropileno o, en una modalidad, glicol polietileno. El número promedio de peso molecular del glicol polialquileno es en una modaUdad desde ahededor de 200 a ahededor de 15.000 Dalton, y en otra modalidad desde ahededor de 400 a ahededor de 12.000 Dalton. 5.8.3 Métodos para Preparar Formulaciones en Tableta Como se indica anteriormente, la invención también se refiere a una tableta o partículas que comprenden un adsorbente/agente adverso. Tabletas que comprenden adsorbente/agente adverso de la presente invención pueden prepararse por medios convencionales (ver, por ejemplo, Rudnic et al, "Formas de Dosis Orales" in Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 858-885 (20th ed. 2000), el que se encuentra expresa e íntegramente incorporado en este documento por referencia para todos los propósitos). En una modalidad, las partículas o tabletas se preparan granulando y comprimiendo una formulación que comprende un agente activo y el adsorbente/agente adverso.
En otra modalidad, las tabletas se preparan comprimiendo una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente/agente adverso.
En otra modalidad, las partículas o tabletas se preparan granulando o comprimiendo una forma de dosis que comprende un centro comprendiendo un adsorbente/agente adverso y una cubierta comprendiendo un agente activo; en donde la cubierta cubre parcialmente el centro.
Debe entenderse que las partículas o tabletas pueden tener cualquier forma geométrica tal como, por ejemplo, esférica, ovalada, pellet, etc., y pueden variar en tamaño en cualquier dimensión dependiendo en el método de manufacturación, la cantidad y tipo de agente activo y adsorbente/agente adverso, y el paciente objetivo. En ciertas modalidades, la tableta de la invención tiene una dimensión en cualquier dirección desde ahededor de 5 mm a ahededor de 75 mm; en otra modalidad, la tableta tiene una dimensión en cualquier dirección desde ahededor de 5 mm a ahededor de 30 mm; y en otra modalidad, la tableta tiene una dimensión en cualquier dirección desde alrededor de 5 mm a ahededor de 15 mm.
Las partículas o tabletas de la invención pueden además comprender materiales de recubrimiento hidrofóbico farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente en la Sección 5.8.2.1; excipientes tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o calcio hidrógeno fosfato); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de sodio laurilo); y otros aditivos o excipientes como se sabe en el arte. Las tabletas pueden recubrirse por métodos conocidos en el arte siempre que tales recubrimientos no interfieran con el uso debido de la tableta. Un ejemplo no-limitante de un proceso de recubrimiento es recubrimiento por pulverización. En una modalidad, las tabletas se forman por baño-recubrimiento.
Otros métodos para preparar tabletas a partir de composiciones extraídas por fusión se describen más arriba. 5.9 Métodos para Administración La presente invención también se encuentra dirigida a métodos para tratar una condición en un paciente que incluye administrar una forma de dosis de la presente invención a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. La forma de dosis puede ser, por ejemplo, una forma de dosis oral, tal como tableta o cápsula, o una forma de dosis rectal o vaginal, tal como un supositorio. En una modalidad, la condición es dolor y la forma de dosis incluye un opioide y un adsorbente/opioide antagonista. En ciertas modalidades, la forma de dosis se administra a un paciente dos veces al día, y en otras modalidades, una vez al día. 5.10 Cantidad por Unidad de Dosis En la forma de dosis de la presente invención, la cantidad de agente activo por unidad de dosis es aquella que resulta ser una cantidad efectiva para su indicación en particular y es independiente a la cantidad del agente adverso efectivo. Por ejemplo, si el agente terapéutico es un opioide agonista, la cantidad de opioide agonista en la forma de dosis de la presente invención es generalmente desde ahededor de 1 mg a ahededor de 800 mg; en una modalidad desde ahededor de 5 mg a ahededor de 160 mg. Una persona versada en el arte puede determinar fácilmente, sin una excesiva experimentación, la cantidad de agente terapéutico necesario para una indicación en particular..
La cantidad de agente adverso en la forma de dosis de la presente invención es tal que el agente adverso puede proporcionar el efecto adverso previsto si, al manipularse, una cantidad substancial del agente adverso es inmediatamente liberado de la forma de dosis y absorbido por la sangre del animal. Cuando se manipula con la forma de dosis, el agente adverso está destinado a reducir o eliminar uno o más de los efectos farmacológicos del agente activo, tal como euforia, la cantidad de agente adverso en la forma de dosis es al menos suficiente como para reducir o eliminar aquellos efectos del agente activo cuando ambos agentes son substancial o completamente liberados de la forma de dosis y absorbido por la sangre del animal luego de la manipulación.
Por ejemplo, en una modalidad, cuando el agente adverso es un opioide antagonista, tal como naltrexona o nalmefeno, la cantidad de opioide antagonista presente en una forma de dosis de la presente invención puede ser desde ahededor de 0,1 mg a ahededor de 50 mg o más. Los opioides antagonistas ciclazocina y naltrexona, al administrarse oralmente, retienen mucha de su eficacia con una larga duración de acción, cercana a las 24 horas. Cantidades menores a ahededor de 10 mg de estos opioides antagonistas son usados en formulaciones orales de la invención.
Cuando, al manipularse, el agente adverso tiene por objeto causar una reacción fisiológica no deseada, tal como vómitos, la cantidad de agente adverso en la forma de dosis es al menos suficiente como para causar tal efecto al liberarse luego de ocurrida la manipulación.
Por razones de seguridad, la cantidad de agente adverso presente en la forma de dosis no debiera resultar perjudicial a humanos aún si éste es completamente liberado. Una persona versada en el arte podrá determinar fácilmente, sin experimentación innecesaria, la cantidad de agente adverso necesario para producir el efecto adverso deseado sin resultar dañino.
En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción de agente terapéutico para con el agente adverso en la forma de dosis puede ser desde ahededor de 1:1 a ahededor de 50:1 en peso, en una modalidad desde ahededor de 1:1 a ahededor de 20:1 en peso. En ciertas otras modalidades, la proporción puede ser ahededor de 1:1 a ahededor de 10:1 en peso.
En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es hidrocodona, las formas de dosis de liberación controlada pueden incluir dosis analgésicas desde ahededor de 5 mg a ahededor de 80 mg de hidrocodona por unidad de dosis. En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es hidromorfona, ésta puede incluirse en una cantidad desde ahededor de 2 mg a ahededor de 64 mg de clorhidrato de hidromorfona por unidad de dosis. En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es morfina, ésta puede estar presente en la forma de dosis desde ahededor de 2,5 mg a ahededor de 800 mg de morfina por unidad de dosis. En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es oxicodona, las formas de dosis pueden incluir desde ahededor de 2,5 mg a ahededor de 160 mg de oxicodona, y en otra modalidad desde ahededor de 20 mg a ahededor de 30 mg de oxicodona por unidad de dosis. Formulaciones de oxicodona de liberación controlada son conocidos en el arte. En una modalidad no-limitante, el opioide agonista puede ser tramadol en una cantidad desde ahededor de 25 mg a 800 mg de tramadol por unidad de dosis. La forma de dosis puede contener más de un opioide agonista, y las dosis de cada uno puede ajustarse como corresponde.
El término "unidad de dosis" se define para efectos de la presente invención como la cantidad total de la forma de dosis necesaria para administrar una dosis única deseada de agente activo (por ejemplo, opioide agonista) a un paciente. 5.11 Métodos para Administración Vaginal o Rectal Como se indica anteriormente, la presente invención también está dirigida a la administración de una forma de dosis que comprende un agente activo y un adsorbente/agente adverso, en la forma de un supositorio a ser absorbido por la vagina o el recto. Al administrarse como supositorio, la composición preferentemente incluye un material base de supositorio. Se puede utilizar cualquier material base de supositorio siempre que no disuelva las partículas. Por ejemplo, la mantequilla de cacao es un material base de supositorio tradicional, el cual puede modificarse por la añadidura de ceras para aumentar levemente su punto de fundición. Uno o más materiales base de supositorio miscibles al agua, tales como glicol polietileno de varios pesos moleculares, pueden incluirse. Al administrase como supositorio, la concentración combinada de la primera y segunda pluralidad de partículas en la formulación del supositorio es, en una modalidad, desde ahededor de un 5,0 % a ahededor de un 80% en peso de la composición. 5.12 KITS La presente invención también está dirigida a un kit que contiene al menos una forma de dosis de la invención. En una modalidad, la forma de dosis se encuentra presente en un contenedor, por ejemplo, una botella o caja. En otra modalidad, el kit además incluye un set de instrucciones acerca del uso de la forma de dosis para tratar a un paciente, por ejemplo, para dolor. En una modalidad, las instrucciones pueden ser una etiqueta impresa adosada a o impresa en el contenedor. En otra modalidad, las instrucciones pueden incluh una lámina impresa insertada dentro del contenedor o dentro del paquete que contiene el contenedor. Las instrucciones también pueden indicar que la forma de dosis y/o su uso están destinados a reducir abuso, uso incorrecto o desviación de la forma de dosis.
Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de prueba, literatura, y otros materiales aquí citados se encuentran expresa e íntegramente incorporados por referencia para todos los propósitos. 6 EJEMPLOS Se exponen los siguientes ejemplos para asistir en el entendimiento de la invención y no debe interpretarse a que limita específicamente la invención descrita y reivindicada en este documento. Tales variaciones de la invención, incluyendo la substitución de todos los equivalentes hasta ahora conocidos o posteriormente desarrollados, las cuales estarían dentro del ámbito de aquellas personas versadas en el arte, y cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, deben considerarse como dentro del alcance de la presente invención. 6.1 Ejemplo 1: Preparación y Propiedades de Carbón/Naltrexona El ejemplo 1 describe un ejemplo no-limitante para preparar adsorbente/agente adverso. El adsorbente utilizado fue carbón activado DARCO obtenido de EM Science, una filial de Merck KGaA de Darmstadt, Alemania. El carbón activo DARCO utilizado era carbón granular negro de 20 a 40 mallas que pasó la praeba USP absortiva de poder (ver Farmacopea de los Estados Unidos de América, 26: 404 (2003)) para carbón activado.
Adsorción de naltrexona: El carbón activado (5,02 g) fue añadido a una solución de clorhidrato de naltrexona (504,26 mg) (obtenido de Mallinkrodt, St. Lois, MO) en 0,1N HCL (900 mL). La mezcla resultante fue agitada a 100 rpm durante 120 h a 37C°, y la adsorción (o traspaso) de clorhidratro de naltrexona al carbón activado fue monitoreado midiendo la disminución en concentración del clorhidrato de naltrexona en la fase líquida utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Los datos se utilizaron para calcular la cantidad de naltrexona adsorbida al carbón activo, por ejemplo, después de 2 h, de la siguiente forma: Naltrexona adsorbida = (naltrexona (¡nidal)) x (1-HPLC área peak ft-oh-Q HPLC área peak (t=0) Naltrexona adsorbida = (504,26 mg) x (1- 215860) = 279,16 mg 483568 Los datos se proporcionan en la Tabla 2 e ilustran en la FIG. 2.
Tabla 2. Adsorción de clorhidrato de naltrexona a carbón activado desde una solución 0,1 N HCl acuosa a 37°C como función de tiempo.
Los resultados indicaron que sustancialmente toda la adsorción de naltrexona se completó dentro de 1,5 h. La mezcla fue filtrada por vacío utilizando un recipiente de vidrio aglomerado por fusión. La torta filtrada resultante fue mantenida en el recipiente de vidrio fusionado bajo vacío dinámico para proporcionar un agente adverso de naltrexona adsorbente de carbón como un polvo de flujo libre ("Carbón/Naltrexona"). Basado en los datos de lá FIG 2, el contenido calculado de clorhidrato de naltrexona en el Carbón/Naltrexona al final del proceso (t = 2h) fue de un 5,56% en peso.
Desorción Dinámica del Carb?n/Naltrexona: El Carbón/Naltrexona preparado como se describe anteriormente fue transferido a un embudo de filtro de vidrio aglomerado de 1-litro, y lavado a 25°C con 63 1 L alícuota de 0,1N HCl. La concentración de clorhidrato de naltrexona en los filtrados de lavado fue medido utilizando el dispositivo HPLC como se describe anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 3 y se ilustran en la FIG. 3.
Tabla 3. Desorción de clorhidrato de naltrexona desde Carbón/Naltrexona como función de volumen de 0,1N HCl añadido a 25°C.
Los resultados arrojan que. la mayoría de la desorción de clorhidrato de oxicodona ocurrió durante ahededor de los primeros 18 pasos de lavado. 6.2 Ejemplo 2: Preparación y Propiedades de Carbón/Naltrexona Acido- Lavado Lavado en ácido: Después del último lavado, la torta resultante del Ejemplo 1 fue secando en el frasco de filtración para proporcionar una forma sólida seca de flujo Ubre del Carbón/Naltrexona ácido-lavado ("Carbón Naltrexona Acido Lavado"). El contenido de clorhidrato de naltrexona en el Carbón/Naltrexona Acido Lavado se determinó moliendo una porción del sólido a un polvo fino utilizando mano y mortero luego extractando con metanol como sigue. Una porción pesada del Carbón/Naltrexona Acido Tratada molido (ahededor de 50 mg) fue añadida a un frasco volumétrico de 100 mL, se añadió 50 mL de metanol, y a ahededor de 25°C, la mezcla resultante fue sometida a ultrasonido durante 15 minutos. Luego de someterse a ultrasonido, la mezcla se dejó enfriar a ahededor de 25°C. Una alícuota de 4,000 mL fue removida a través de un pipete, transferida a un frasco volumétrico de 250 mL, y diluida a 250,000 mL con 0,1N HCl. La mezcla diluida fue batida a 25°C durante 15-30 minutos, y el líquido turbio resultante fue filtrado a través de un filtro de papel de nylon Whatman HX. La concentración de Naltrexona en el filtrado se determinó utilizando HPLC contra un estándar HPLC. El promedio estándar de contenido de naltrexona (n = 3 muestras de Carbón/Naltrexona Acido Lavado molido) fue de un 3,06% en peso.
Desorción estática del Carbón/Naltrexona Acido Lavado: Una porción del anterior Carbón/Naltrexona Acido Lavado (ahededor de 50 mg) fue añadido a un vaso de precipitados de 2000 mL equipado con un pala conteniendo 900 mL de 0,1N HCl a una temperatura d 37°C. Los contenidos del frasco de precipitado fueron mezclados a 1000 rpm durante 72 h, y la concentración de naltrexona en la fase líquida monitoreada utilizando HPLC. Los datos obtenidos en el estudio de desorción estática fueron normalizados a la concentración teórica de naltrexona si es que todas las drogas fueron objeto de desorción. Los datos se proporcionan en la Tabla 4 y se ilustran en la FIG. 4, cada punto correspondiendo al promedio de n = 6 muestras de Carbón/Naltrexona Acido Lavado.
Tabla 4. Desorción de clorhidrato de naltrexona desde Carbón/Naltrexona Acido Lavado como función de tiempo durante una praeba de disolución simulado in Vitro Los resultados indican que casi toda, sino toda la naltrexona objeto de desorción se desorbió dentro de las primeras 36h. Basado en el contenido de naltrexona en la fase líquida luego de 72 h de adsorción estática, el contenido calculado de naltrexona restante en el Carbón/Naltrexona Acido Lavado fue de un 61% de su valor inicial (3,06% en peso) o ahededor de un 1,9% en peso.
Los resultados de los estudios de desorción anteriores indicaron que un adsorbente/agente adverso tal como Carbón/Naltrexona es útil para prevenir la liberación no deseada del agente adverso. 6.3 Ejemplo 3: Preparación v Propiedades de Carbón/Naltrexona Sellado con un Material Matriz Hidrofóbico Sellar el Carb?n/Naltrexona con un material matriz hidrof?bico: Un vaso de precipitados conteniendo alcohol estearílico (ahededor de 10-15 g) fue colocado en un plato caliente, se aplicó calor para fundir el alcohol, y el fundido calentado aún más a una temperatura de 67°C. Una porción de Carbón/Naltrexona preparada en el Ejemplo 1 (22,41 mg) fue añadida a un canasto de disolución USP con una apertura de 100 malla. El canasto fue completamente inmerso dentro del fundido durante 5-10 min y movida hacia arriba y abajo para ayudar en el recubrimiento del Carbón/Naltrexona. El canasto fue removido del fundido y dejado enfriar a temperatura ambiente para proporcionar el Carbón/Naltrexona sellado ("Carbón/Naltrexona Sellado") (472,45 mg) como un sólido negro con sombreado blanco. El contenido de clorhidrato de naltrexona en el Carbón/Naltrexona Sellado se calculó utilizando el peso del material de comienzo de Carbón/Naltrexona y su contenido de naltrexona (3,06% en peso) conjuntamente con el peso del producto de Carbón/Naltrexona Sellado.
Contenido de Naltrexona = (3,06% en peso) x (peso de Carbón/Naltrexona) Peso de Carbón/Naltrexona Sellado Contenido de Naltrexona = (3,06% en peso) x (200.14 mg = 1,30% en peso (472,45 mg) Desorción Estática del Carb?n/Naltrexona Sellado: Una porción del Carbón/Naltrexona Sellado (ahededor de 77 mg) fue añadido a un vaso de precipitado de 2000 mL equipado con una pala conteniendo 0,1N HCl (900 mL), y los contenidos mezclados a 100 rpm durante 72 h a 37°C. La concentración de naltrexona en la fase líquida fue monitoreada utilizando HPLC. Los datos obtenidos en el estudio de desorción estática se proporcionan en la Tabla 5 y se ilustran en la FIG. 5 (-o-o-o-) y representan el promedio para muestras n = 6 de muestras de Carbón/Naltrexona Sellado. Para comparación, los mismos datos fueron recolectados e ilustrados en la FIG. 5 para el Carbón/Naltrexona (-D-D-D-) preparado en el Ejemplo 1 (muestras n=6).
Tabla 5. Desorción de clorhidrato de naltrexona como función de tiempo a partir de carbón activado no sellado (Carbón/Naltrexona) y carbón activado sellado con alcohol estearílico (Carbón/Naltrexona Sellado) durante praeba de disolución in Vitro simulado.
Después de mezclar Carbón/Naltrexona durante 72 h, la concentración de clorhidrato de naltrexona en la fase líquida fue de ahededor de 610 ng/mL. En contraste, luego de mezclar el Carbón/Naltrexona Sellado durante 72 h, la concentración de clorhidrato de naltrexona en la fase líquida fue de sólo ahededor de 42 ng/mL. Los resultados indicaron que sellar Carbón/Naltrexona con un material de recubrimiento hidrofóbico adecuado previene adicionalmente la liberación no deseada de agente adverso desde el adsorbente. 6.4 Ejemplo 4; Preparación de Carbón/Naltrexona Acido Lavado Sellado con un Material Matriz Hidrofóbico Sellar el Carb?n/Naltrexona Acido-Lavado con un material hidrof?bico: El procedimiento de recubrimiento con alcohol estearílico descrito en el Ejemplo 3 fue repetido utilizando el Carbón/Naltrexona Acido-Lavado preparado en el Ejemplo 2. El contenido de clorhidrato de naltrexona en el Carbón/Naltrexona Acido-Lavado sellado ("Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado") se calculó a partir del peso de material de comienzo de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado y su contenido de naltrexona (3,06% en peso) conjuntamente con el peso del producto de Carbón Naltrexona Acido-Lavado Sellado. El contenido promedio de clorhidrato de naltrexona en el producto Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado (basado en muestras n=6 de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado) fue de 1,30% en peso.
Desorción in Vitro del Carb?n/Naltrexona Acido-Lavado Sellado: Una porción de Carbón Naltrexona Acido-Lavado Sellado (ahededor de 250 mg) fue añadida a una vasija de disolución USP tipo 2 equipado con una pala conteniendo 900 mL de 0,1N HCl a 37°C, y los contenidos de la vasija de disolución mezclados a 100 rpm durante 120 h. Análisis de la fase líquida (HPLC) indicó que no se liberó naltrexona detectable durante al menos 120 h. 6.5 Ejemplo 5: Liberación de Naltrexona a partir de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado al Manipularse Una muestra de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado del Ejemplo 4 fue molida utilizando mano y mortero hasta que se formó un polvo finamente dividido. Porciones pesadas de la muestra (alrededor de 0,025 g cada una) fueron añadidas a viales de sintilación conteniendo 10,00 mL de ya sea agua destilada deionizada (pH 6,5) o 40% etanol en agua. Las mezclas resultantes fueron extractadas batiendo por mano durante 10 minutos a 25°C o 100°C. El contenido de naltrexona en la fase líquida de las muestras fue entonces determinado utilizando HPLC contra un estándar de naltrexona conocido, y los resultados se indican en la Tabla 6 siguiente. La Tabla 6 también incluye datos comparativos para Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado no molido extractado a 25°C en agua o metanol.
Tabla 6. Resultados de extracción de naltrexona desortivo a partir de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado en agua o alcoholes. os resultados del estudio indicaron que Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado no usceptible a manipulación, por ejemplo, molido, no liberará una cantidad significativa de naltrexona, esto es, ahededor de 0 mg de naltrexona en donde se libere. Los resultados también indicaron que una muestra de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado susceptible a la manipulación, por ejemplo, molido seguido por extracción con agua o solvente que contiene alcohol, liberará naltrexona. Los datos en la Tabla 6 además indicaron que la extensión de liberación desde una muestra de Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado aumentó a una temperatura elevada. Los resultados indicaron que Carbón/Naltrexona Acido-Lavado Sellado es útil en una forma de dosis resistente a la manipulación.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Forma de dosis CARACTERIZADA porque comprende un adsorbente y un agente adverso, en donde al menos una mayoría del agente adverso se adsorbe al adsorbente.
2. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADA porque al menos un 80% en peso, y preferentemente al menos un 90% en peso del agente adverso se adsorbe al adsorbente.
3. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADA porque el adsorbente comprende al menos un material que se selecciona del grupo consistente de carbón activado, alumina, bentonita de dióxido de silicona, kaolina, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y preferentemente que sea carbón activado.
4. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADA porque además comprende al menos un material hidrofóbico dispuesto en al menos una porción de la superficie exterior del adsorbente.
5. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 4, CARACTERIZADA porque el al menos un material hidrofóbico se selecciona del grupo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ácido de esteres grasos, ácido de glicéridos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
6. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 5, CARACTERIZADA porque el al menos un material hidrofóbico se selecciona del grupo consistente de monoestearato de glicerilo, cera de abeja, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite de castor hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
7. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la forma de dosis en una forma de dosis oral.
8. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la forma de dosis libera ahededor de 0,5 mg o menos del agente adverso in vivo luego de la administración intacta, y en donde la forma de dosis preferentemente libera ahededor de 0,05 mg o menos del agente adverso in vivo luego de la administración intacta.
9. Forma de dosis CARACTERIZADA porque comprende: una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un agente adverso; en donde al menos una mayoría del agente adverso se adsorbe al adsorbente.
10. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADA porque el adsorbente se selecciona del grapo consistente de carbón activado, alumina, bentonita, kaolina, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y preferentemente es carbón activado.
11. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADA porque una pluralidad de segundas partículas además comprenden al menos un material hidrofóbico dispuesto en al menos una porción de la superficie exterior del adsorbente.
12. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 11, CARACTERIZADA porque al menos un material hidrofóbico se selecciona del grapo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ácido de esteres grasos, ácido de glicéridos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde al menos un material hidrofóbico se selecciona preferentemente del grupo consistente de monoestearato de glicerilo, cera de abeja, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite de castor hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
13. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADA porque el agente activo es un opioide y el agente adverso es un opioide antagonista.
14. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 13, CARACTERIZADA porque el opioide agonista se selecciona del grupo consistente de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfma, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeftanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilo morfano, lofentanilo, meperidino, meptazinol, metazocina, metadona, metofona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, no ipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidino, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidino, propham, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidino, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde el opioide agonista se selecciona preferentemente del grapo consistente de morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
15. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 13, CARACTERIZADA porque el opioide antagonista se selecciona del grapo consistente de ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde el opioide antagonista preferentemente se selecciona del grapo consistente de nalmefeno, naloxona, naltrexona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
16. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADA porque la forma de dosis es una forma de dosis oral.
17. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 16, CARACTERIZADA porque la forma de dosis comprende una cápsula que contiene las primeras partículas y las segundas partículas.
18. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADA porque la forma de dosis libera ahededor de 0,5 mg o menos del agente adverso in vivo luego de la administración intacta, y en donde la forma de dosis preferentemente libera ahededor de 0,05 mg o menos del agente adverso in vivo luego de la administración intacta.
19. Forma de dosis oral CARACTERIZADA porque comprende: una pluralidad de primeras partículas que comprenden un opioide agonista; una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un opioide antagonista; en donde al menos una mayoría del opioide antagonista se adsorbe al adsorbente; y en donde las primeras partículas proporcionan una liberación controlada del opioide agonista al administrarse oralmente a un paciente.
20. Forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADA porque las primeras partículas y las segundas partículas cada una tienen un tamaño desde ahededor de 0,1 mm a ahededor de 3,0 mm en cualquier dimensión.
21. Forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADA porque las segundas partículas comprenden cada una al menos un material hidrofóbico dispuesto en al menos una porción de la superficie exterior del adsorbente.
22. Forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 21, CARACTERIZADA porque al menos un material hidrofóbico se selecciona del grapo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ácido de esteres grasos, ácido de glicéridos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde al menos un material hidrofóbico se selecciona preferentemente del grupo consistente de monoestearato de glicerilo, cera de abeja, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite de castor hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
23. forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADA porque el opioide agonista se selecciona del grapo consistente de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfína, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefefianol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilo morfano, lofentanilo, meperidino, meptazinol, metazocina, metadona, metofona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidino, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidino, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidino, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde el opioide agonista se selecciona preferentemente del grapo consistente de morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
24. Forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADA porque el opioide antagonista se selecciona del grapo consistente de ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde el opioide antagonista preferentemente se selecciona del grupo consistente de nalmefeno, naloxona, naltrexona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
25. Forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADA porque la forma de dosis comprende una tableta que comprende las primeras partículas y las segundas partículas o donde la forma de dosis comprende una cápsula que contiene las primeras partículas y las segundas partículas.
26. Forma de dosis oral de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADA porque las segundas partículas liberan ahededor de 0,5 mg o menos del opioide antagonista in vivo luego de la administración oral intacta, y en donde las segundas partículas preferentemente liberan alrededor de 0,05 mg o menos del opioide antagonista in vivo luego de la administración oral intacta.
27. Forma de dosis CARACTERIZADA porque comprende un agente activo; un adsorbente; y un agente adverso; en donde al menos una mayoría del agente adverso se adsorbe al adsorbente.
28. Fopna de dosis de acuerdo a la Reivindicación 27, CARACTERIZADA porque además comprende al menos un material hidrofóbico dispuesto en al menos una porción de la superficie externa del adsorbente.
29. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 28, CARACTERIZADA porque el menos un material hidrofóbico se selecciona del grapo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ácido de esteres grasos, ácido de glicéridos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde al menos un material hidrofóbico se selecciona preferentemente del grupo consistente de monoestearato de glicerilo, cera de abeja, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite de castor hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
30. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 27, CARACTERIZADA porque el agente activo es un opioide agonista y el agente adverso es un opioide antagonista.
31. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 30, CARACTERIZADA porque el opioide agonista se selecciona del grupo consistente de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeftanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilo morfano, lofentanilo, meperidino, meptazinol, metazocina, metadona, metofona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidino, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidino, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidino, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde el opioide agonista se selecciona preferentemente del grapo consistente de morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, saes farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
32. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 30, CARACTERIZADA porque el opioide antagonista se selecciona del grupo consistente de ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores, y en donde el opioide antagonista preferentemente se selecciona del grupo consistente de nalmefeno, naloxona, naltrexona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
33. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 30, CARACTERIZADA porque la forma de dosis en una forma de dosis oral.
34. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 30, CARACTERIZADA porque la forma de dosis comprende una cápsula que contiene una pluralidad de partículas, o donde la forma de dosis comprende una tableta.
35. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 27, CARACTERIZADA porque el adsorbente comprende al menos un material seleccionado del grapo consistente de carbón activado, alumina, bentonita, kaolina, y mezclas de dos cualquier o más de los anteriores, y preferentemente es carbón activado.
36. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 27, CARACTERIZADA porque la forma de dosis libera ahededor de 0,5 mg o menos de agente adverso in vivo luego de administración oral intacta, y en donde la forma de dosis libera preferentemente ahededor de 0,05 mg o menos del agente adverso in vivo luego de la administración oral intacta.
37. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 27, CARACTERIZADA porque la forma de dosis además comprende: un centro que comprende un adsorbente y el agente adverso; y una cubierta que comprende el agente activo; en donde la cubierta rodea una mayoría del centro.
38. Método para preparar una forma de dosis CARACTERIZADO porque comprende: proporcionar un adsorbente; proporcionar un líquido que comprende un agente adverso; contactar el adsorbente con el líquido que comprende el agente adverso durante un tiempo suficiente como para permitir que al menos una porción del agente adverso se adsorba al adsorbente; separar el adsorbente de la fase líquida; y opcionalmente, lavar el adsorbente o que comprende proporcionar un adsorbente; proporcionar un líquido que comprende un agente adverso; añadir el adsorbente a un lecho fluidizado; fluidizar el adsorbente; pulverizar el líquido al adsorbente fluidizado; y opcionalmente, secar el adsorbente.
39. Método de acuerdo a la Reivindicación 38, CARACTERIZADO porque el adsorbente comprende al menos un material seleccionado del grapo consistente de carbón activado, alumina, bentonita, kaolina, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
40. Método de acuerdo a la Reivindicación 38, CARACTARIZADO porque además comprende aplicar al menos un material hidrofóbico a la superficie exterior del adsorbente luego de remover el adsorbente de la fase líquida.
41. Método de acuerdo a la Reivindicación 40, CARACTERIZADO porque el al menos un material hidrofóbico se selecciona del grapo consistente de polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ácido de esteres grasos, ácido de glicéridos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.
42. Método de acuerdo a la Reivindicación 38, CARACTERIZADO porque el agente adverso en un opioide antagonista.
43. Método de acuerdo a la Reivindicación 42, CARACTERIZADO porque además comprende añadir un opioide agonista a la forma de dosis.
44. Uso de un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 27 CARACTARIZADO porque sirve para la fabricación de una forma de dosis útil para el tratamiento de una condición médica o síntoma del mismo.
45. Uso de un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADO porque sirve para la fabricación de una forma de dosis útil en el tratamiento de dolor.
46. Kit para tratar dolor en un paciente de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADO porque comprende una forma de dosis, e instrucciones acerca de la administración de la forma de dosis a un paciente para el tratamiento de dolor.
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