RS50817B - Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom - Google Patents

Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom

Info

Publication number
RS50817B
RS50817B RSP-2009/0145A RSP20090145A RS50817B RS 50817 B RS50817 B RS 50817B RS P20090145 A RSP20090145 A RS P20090145A RS 50817 B RS50817 B RS 50817B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
agents
agent
adsorbent
particles
Prior art date
Application number
RSP-2009/0145A
Other languages
English (en)
Inventor
Osvaldo Abreu
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of RS50817B publication Critical patent/RS50817B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)

Description

DOZNI OBLIK OTPORANNA
PROMENE KOJI SADRŽI ADSORBENT I
SREDSTVO SA SUPROTNIM DEJSTVOM
1.Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom, kao stoje opioidni antagonist, koji su korisni u sprečavanju ili osujećivanju menjanja, zloupotrebe, pogrešne upotrebe ili promene doznog oblika koji sadži aktivno faramaceutko sredstvo, kao što je opioid. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za lečenje pacijenta sa tim doznim oblikom, kao i na kitove koji sadže taj dozni oblik sa uputstvima za upotrebu doznog oblika za lečenje pacijenta. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje takvih farmaceutskih kompozicija i doznih oblika.
2.Stanje tehnike
Značajni napori su usmereni na lečenje ili sprečavanje nenamerne ili nezakonite upotrebe otrova ili farmaceutski aktivnih sredstava. Na primer, jedan oblik lečenja pacijenta koji proguta višak leka ili otrova uključuje davanje adsorbenta kao što je aktivni ugalj( videtiRemington's: The Science and Practice of Pharmacv 1238 (20th ed. 2000)). Aktivni ugalj je namenjen da adsorbuje deo leka ili otrova i spreči da uđe u krvotok.
US patent 4,594,249 od Proctor et al. opisuje postupak ublažavanja naknadnog dejstva usled konzumiranja alkoholnih pića davanjem aktivinog uglja osobi koja konzumira alkohol neposredno pre upotrebe, u toku ili posle konzumiranja alkohola.
US patet br. 4,761,284 od Nishimura opisuje faramceutske kompozicije koje sadrže sferene čestice aktivnog uglja navodno korisnog za apsorpciju egzogenih ili endogenih toksina u gastrointestinalnom traktu pacijenata bez dezintegracije farmaceutske kompozicije.
Objava US patente prijave br. 2002/0155103 Al opisuje kompozicije koje sadrže aktivni ugalj i krečnjak koji su navodno korisni za sprečavanje ili odlaganje početka naknadnog dejstva u vezi sa konzumiranjem alkohola.
Takođe, u ovoj oblasti su postojali pokušaji da se poveća otpornost na menjanje doznih oblika, kao što su opioidni analgetički dozni oblici. Raniji pristupi u razvijanju opioidnog doznog oblika otpornog na promerne je uključivalo kombinovanje opioidnog agonista i opioidnog antagonista. Određeni primeri takvih kombinacija uključuju kompozicije koje sadrže metadon i nalokson (US patent br. 3,773,955 od Pachter et al.); metadol ili acetil metadol i nalokson (US patent br. 3,966,940 Pachter et al.); oksikodon i nalokson (US patent br. 4,457,933 Gordon et al.); i buprenorfrin i nalokson (US patent br. 4,582,835 od Lewis et al.).
US patent br. 6,228,863 od Palermoet al.opisuje oralni dozni oblik koji kombinuje opioidni agonist i opioidni antagonist tako da su bar dva stupnja odvajanja potrebna da se izoluje agonist.
US patent br. 5,610,193 od Al-Razzak et al. opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv inhibitor HIV proteaze i rastvarač adsorbovan na farmaceutski prihvatljiv adsorbent. Reference tvrde da kompozicija obezbeđuje poboljšanu oralnu biodostupnost aktivnog jedinjenja koje je slabo rastvorno u vodi.
US patent br. 6,696,088 B2 od Oshlacket al.i objave US patentnih prijava br. 2003/00073717 Al, 2003/00041777 Al i 2003/0065002A1 opisuju oralne dozne oblike koji sadrže opioidni agonist u obliku u kome se može osoboditi i opioidni antagonist koji se ne oslobađa kada se uzima čitav dozni oblik.
U ovoj oblasti postoji potreba za poboljšanim doznim oblicima otpornim na menjanje i poboljšanim tehnikama za njihovo pripremanje.
3.Suština pronalaska
Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže aktivno sredstvo, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom za šta je i tražena zaštita. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje takvih kompozicija i doznih oblika. Prikazani pronalazak se još odnosi na postupke za lečnje pacijenta sa tim farmaceutskim kompozicijama ili doznim oblicima, kao i na kitove koji sadrže takve kompozicije ili dozne oblike za lečenje pacijenta. Dozni oblici prema sadašnjem pronalasku obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih, oralne dozne oblike, koji obuhvataju bez ograničenja, kapsule ili tablete; rektalne supozitorije; i vaginalne supozitorije. U izvesnim izvođenjima, dozni oblici mogu sadržati veliki broj čestica.
U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na dozni oblik koji sadrži veliki broj prvih čestica koje sadrže aktivno sredstvo; i veliki broj drugih čestica koje sadrže adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom, gde je bar veći deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbovan na adsorbentu. U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik koji sadrži veliki broj prvih čestica koje sadrže opioidni agonist; i veliki broj drugih čestica koje sadrže adsorbent i opioidni antagonist, gde prve čestice obezbeđuju kontrolisano oslobađanje opioidnog agonista posle oralnog davanja pacijentu.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na dozni oblik koji se sastoji od jezgra adsorbenta i sredstva sa suprotnim dejstvom; i omotača koji se sastoji od aktivne materije, gde omotač bar delom prekriva ili okružuje jezgro.
U jednom izvođenju, bar deo sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovan na bar jednom delu adsorbenta. U još jednom izvođenju, bar veći deo, tj. 50 tež.% sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovano na bar jednom delu adsorbenta. U drugim izvođenjima, u suštini cela količina sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovana na bar delu adsorbenta.
Kompozicije i dozni oblici prema sadašnjem pronalasku mogu obezbediti kontrolisano oslobađanje, trenutno oslobađanje ili odloženo oslobađanje aktivne materije i/ili sredstva sa suprotnim dejstvom.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje doznog oblika koji sadrži adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom. U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje doznog oblika koji obuhvata pripremanje adsobenta; pripremanje tečnost koja se sastoji od sredstva sa suprotnim dejstvom; dovođenje u kontakt adsorbenta sa tečnošću koja se sastoji od sredstva sa suprotnim dejstvom u vremenu dovoljnom da omogući da se bar deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbuje na adsorbens; odvajanje adsorbenta od tečne faze; i opciono, ispiranje adsorbenta.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje doznog oblika koji obuhvata pripremanje adsorbenta; dobijanje tečnosti koja sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom; dodavanje adsorbenta na pokretni sloj; fluidizaciju adsorbenta; raspršivanje tečnosti na fluidizirani adsorbent; i opciono, sušenje adsorbenta.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja stanja ili njihovih simptoma, koji obuhvata davanje pacijentu doznog oblika prema pronalasku koji obuhvata adsorbens i sredstvo sa suprotnimm dejstvom. U jednom izvođenju pronalaska, pacijent je lečen zbog bola.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za smanjenje zloupotrebe, pogrešne upotrebe ili promene doznog oblika za lečenje bola, a postupak uključuje davanje pacijentu kome je potrebno doznog oblika prema pronalasku.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kit za lečenje pacijenta koji sadrži bar jedan dozni oblik prema pronalasku i uputstvo za upotrebu koje opisuje upotrebu doznog oblika za lečenje pacijenta. U još jednom izvođenju pronalaska, kit je za lečenje bola pacijenta.
Prikazani pronalazak se može potpunije razumeti upućivanjem na detaljni opis i primere koji slede, a čija je svrha da opišu izvođenja pronalaska.
4. Kratak opis nacrta
Slike la, lb i lc su perspektivni prikazi tri primera izvođenja doznih oblika prema pronalasku.
Slika 2 je grafik koji prikazuje adsorpciju naltrekson hidrohlorida (u mg) na aktivni ugalj u funkciji vremena.
Slika 3 je grafik koji prikazuje desorpciju naltrekson hidrohlorida (u ng/ml rastvora za ispiranje) sa aktivnog uglja u funkciji litra rastvora za ispiranje.
Slika 4 je grafik koji prikazuje desorpciju nalterkson hidrohlorida sa aktivnog uglja (u %) u funkciji vremena u toku testa simuliranogin vitrorastvaranja.
Slika 5 je uporedni grafik koji prikazuje desorpciju naltrekson hidrohlorida (u ug) u funkciji vremena sa a) zatopljenog aktivnog uglja; i b) nezatopijenog aktivnog uglja u toku testa simuliranogin vitrorastvaranja.
5. Detaljni opis pronalaska
5.1 Definicije
Ovde bilo koje pozivanje na bilo koje farmaceutsko sredstvo, kao što je aktivno sredstvo, sredstvo sa suprotnim dejstvom, opioidni agonist ili opioidni antagonist, će ukoliko drugačije nije navedeno uključivati bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik tog farmaceutskog sredstva; kao što je slobodan oblik, bilo koji oblik farmaceutski prihvatljive soli, bilo koji oblik farmaceutski prihvatljive baze, bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrat, bilo koji farmaceutski prihvatljiv solvat, bilo koji stereoizomer, bilo koji optički izomer, kao i bilo koji oblik proleka tog farmaceutskog sredstva i bilo koji farmaceutski prihvatljiv analog tog farmaceutskog sredstva i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
Izraz 'farmaceutski prihvatljiva so', kako se ovde koristi može biti so obrazovana od kisele i bazne grupe, kao što je azotna grupa, aktivnog sredstva ili sredstva sa suprotnim dejstvom. Primeri takvih soli obuhvataju, ali bez ograničenja, sulfatne, citratne, acetatne, oksalatne, hloridne, bromidne, jodidne, nitratne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, laktatne, salicilatne, kisele citratne, tartaratne, oleatne, tanatne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentisinatne, fumaratne, glukonatne, glukaronatne, saharatne, formijatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, /Moluensulfonatne, glubionatne i palmoatne( tj.1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Izraz 'farmaceutski prihvatljiva so' može alternativno biti so pripremljena od aktivnog sredstva ili sredstva sa suprotnim dejstvom sa kiselom funkcionalnom grupom, kao što je karboksilna kiselinska ili sulfonska kiselinska funkcionalna grupa i farmaceutski prihvatljiva neorganska ili organska baza. Primeri takvih baza uključuju, ali bez ograničenja, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum i litijum; hidrokside zemljo-alkalnog metala kao što su klacijum ili magnezijum; hidrokside drugih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijak i organski amini; takvi nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani mono-, di- ili trialkilamini; dicikloheksilamin; tributil amin; piridin; N-metilamin, N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis- ili tris-(2-hidroksi-niži alkil amini), kao što je mono-, bis- ili tris- (2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi-terc-butilamin ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niži alkil-N-(hidroksi niži alkil)-amini, kao što je N,N-dimetil-N-(2-hidroksietil)amin ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što je arginin, lizin i slično.
'Pacijent' ili 'životinja' je poželjno sisar i obuhvata ali bez ograničenja kravu, majmuna, konja, ovcu, svinju, pile, ćurku, prepelicu, psa, mačku, miša, pacova, zeca i zamorče, a najpoželjnije čoveka.
Ovde korišćeni izraz 'aktivirani adsorbent' označava adsorbent koji je podvrgnut fizičkoj i/ili hemijskoj obradi da bi se povećao njegov kapacitet adsorpcijc.
Ovde korišćeni izraz 'aktivno sredstvo' odnosi se na farmaceutsko sredstvo koje izaziva biološki efekat kada je absorbovan u dovoljnoj količini u krvotok pacijenta.
Ovde korišćeni izraz 'adsorbent' odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal koji ima veliku površinu i/ili zapreminu mikropora koje su u stanju da drže ili zadrže druge molekule ili supstance na svojoj površini i/ili porama i/ili kanalima.
Ovde korišćeni izraz 'adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom' odnosi se na adsorbent koji ima adsorbovano sredstvo sa suprotnim dejstvom na bar delu svoje površine i/ili pora i/ili kanala.
Ovde korišćeni izraz, 'sredstvo sa suprotnim dejstvom' odnosi se na faramceutsko sredstvo koje delimično ili potpuno negira ili preokreće bar jedan biološki efekat aktivnog sredstva prisutnog u doznom obliku,na pr.efekat euforije, ili proizvodi jedan ili više neprijatnih fizioloških reakcija na pr. povraćanje, muku, diareju, neprijatan ukus kada se u dovoljnoj količini apsorbuje u krvotok pacijenata ili životinje.
Ovde korišćeni izraz 'kontrolisano oslobađanje' odnosi se nain vivooslobađanje aktivnog sredstva iz doznog oblika na kontrolisani način u toku produženog vremenskog perioda. Na primer, oralni dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem može oslobađati lek, npr. u intervalima od 5 do 24 h.
Ovde korišćeni izraz 'odloženo oslobađanje' odnosi se na postupakin vivooslobađanja u kome se u suštini aktivni sastojak ne oslobađa iz doznog oblika u toku bar 1 h posle davanja. Jednom kada se krene oslobađanje, dozni oblik može osloboditi aktivno sredstvo na kontrolisani način ili trenutno.
Ovde korišćeni izraz 'laminat' odnosi se na strukturu koja sadrži više od jednog sloja tj. na višeslojnu strukturu.
Ovde korišćen izraz 'opioidni agonist' odnosi se na aktivno sredstvo koje se vezuje, opciono stereospecifično za jedan ili više podvrsta opioidnih receptora i daje agonističku aktivnost.
Ovde korišćen izraz 'opioidni antagonist' odnosi se na sredstvo sa suprotnim dejstvom koje ili smanjuje, odlaže ili preokreće bar jedan biološki efekat opioidnog agonista, na primer efekat euforije, kada je apsorbovan u dovoljnoj količini u krvotok pacijenta ili životinje.
5.2 Dozni oblici koji sadrže adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom
Sadašnji pronalazak se odnosi na faramceutske kompozicije i dozne oblike koje sadrže adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom i postupke za pripremanje takvih kompozicija i doznih oblika. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na dozne oblike koji sadrže aktivno sredstvo, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom.
U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na dozne oblike koje sadrže veliki broj prvih čestica koje sadrže aktivno sredstvo; i velikog broja drugih čestica koje sadrže adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom, gde je bar veći deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbovan na adsorbent. U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik koji sadrži veliki broj prvih čestica koje sadrže opioidni agonist; i veliki broj drugih čestica koje sadrže absorbent i opioidni antagonist; gde je bar veći deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbovan na adsorbentu i gde prve čestice obezbeđuju kontrolisano oslobađanje opioidnog agonista posle oralnog davanja pacijentu.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na dozni oblik koji se sastoji od jezgra koje sadrži adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom; i omotača koja sadrži aktivnu materiju, gde omotač bar delom prekriva ili okružuje jezgro.
Kompozicije i dozni oblici prema sadašnjem pronalasku mogu obezbediti bilo koju brzinu oslobađanja aktivnog sredstva, uključujući ali bez ograničenja kontrolisano oslobađanje, trenutno oslobađanje ili odloženo oslobađanje.
Sadašnji pronalazak obuhvata bar jedan adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. U izvesnim izvođenjima, bar deo sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovan na bar deo adsorbenta. U jednom izvođenju, bar veći deo, tj. bar 50 tež.% sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovano na bar deo adsorbenta. U drugom izvođenju, procenat sredstva sa suprotnim dejstvom koji je adsorbovan na bar deo adsorbenta može biti, na pr. bar 70 tež%, bar 80 tež. % ili bar 90 tež.%. U jednom izvođenju, u suštini cela količina sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovana na adsorbent.
U izvesnim izvođenjima, kompozicije i dozni oblici pronalaska su formulisani ili napravljeni na način koji smanjuje ili sprečvain vivooslobađanje ili apsorpciju sredstva sa suprotnim dejstvom u krvotok posle davanja kako je predviđeno čitavog doznog oblika pacijentu. Prema tome, u izvesnim izvođenjima, samo mala količina, poželjno manja od 10 tež.% , poželjnije manje od 1 tež.% ili ni malo, sredstva sa suprotnim dejstvom koje je prisutno u doznom obliku se oslobođain vivoili je apsorbovana u krvotok posle davanja kako je predviđeno čitavog doznog oblika pacijentu. U izvesnim izvođenjima, kada je sredstvo sa suprotnim dejstvom opioidni antagonist u adsorbentu sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, poželjno manje od oko 0.5 mg i poželjnije manje od oko 0.05 mg opioidnog antagonista je oslobođenoin vivoposle davanja kako je predviđeno čitavog doznog oblika pacijentu.
U izvesnim izvođenjima, dozni oblik prema pronalasku je napravljen da oslobađa značajnu količinu sredstva sa suprotnim dejstvomin vivoukoliko je pogrešno tretiran ili zloupotrebljen. Na primer, osoba koja zloupotrebljava može pokušati da smrvi dozni oblik u cilju dobijanja praškastog oblika kompozicije, oblika za koji se očekuje da obezbedi trenutno oslobađanje aktivnog sredstva. U ovom slučaju, mrvljenje formulacije bi izložilo sredstvo sa suprotnim dejstvom koje se nalazi u sredstvu sa supronim dejstvom sa adsorbentom, na taj način omogućavajući da bude oslobođeno ukoliko se daje. Alternativno, osoba koja zloupotrebljava može pokušati da rastvori formulaciju u organskom rastvaraču, na pr. etanolu i izoluje aktivno sredstvo iz rastvora. U ovom slučaju, stupanj ekstrakcije sa organskim rastvaračem bi izazvao oslobađanje značajnog dela sredstva sa suprotnim dejstvom, jer će se sredstvo sa suprotnim sredstvom desorbovati ili rastvoriti u prisutvu rastvarača kao stoje etanol.
U jednom izvođenju, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom mogu biti ekstrudirani sa drugim materijalima kao što su sredstva za vezivanje, plastifikatori, pomoćna sredstva za obradu, ekscipijenti ili slično ili kombinacija dva ili više pomenutih.
U jednom izvođenju, sadašnji pronalazak se odnosi na čvrste dozne oblike koji obuhvataju veliki broj čestica koje se sastoje od aktivnog sredstva, adsorbenta i sredstva sa suprotnim dejstvom, gde čestice sadrže jezgro koje se sastoji od adsobrenta i sredstva sa suprotnim dejstvom i jezgro je bar delom okruženo sa omotačem koji se sastoji od aktivnog sredstva. Cestice mogu biti napravljene postupkom koji obuhvata koekstruziju jezgra i omotača. Poželjno, omotač okružuje veći deo komponenti jezgra.
U izvesnim izvođenjima, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom može biti prisutno u ćelom jezgru. U jednom izvođenju, adsorbent i suprotno sredstvo mogu biti prisutni i u jezgru i u omotaču. U još jednom izvođenju, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom mogu biti prisutni u jednom ili više unutrašnjih slojeva višeslojne čestice.
U izvesnim izvođenjima, omotač ne uključuje, bilo koji adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. U drugim izvođenjima, omotač može uključivati adsorbent sa suprotnim sredstvom. U jednom izvođenju, količina sredstva sa suprotnim dejstvom prisutna u omotaču je manja nego količina sredstva sa suprotnim dejstvom prisutna u jezgru. U drugim izvođenjima, omotač može sadržati sredstvo sa suprotnim dejstvom koje nije adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, a sredstvo sa suprotnim dejstvom može imati bilo koju brzinu otpuštanja, uključujući ali bez ogrničenja trenutno otpuštanje ili kontrolisano otpuštanje.
U jednom izvođenju, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom su prisutni samo u jezgru, i aktivno sredstvo je prisutno samo u omotaču višeslojne čestice. U ovom izvođenju, prihvatljivo je za male količine aktivnog sredstva i/ili sredstva sa suprotnim dejstvom da migriraju u druge komponente ili slojeve posle koekstruzije.
U jednom izvođenju, dozni oblici prema pronalasku mogu sadržati jednu ili više čestica bilo koje odgovarajuće veličine. U jednom izvođenju, dozni oblik može sadržati veliki broja malih čestica, kao što je na primer, čestice koje imaju veličinu od oko 0.1 mm do oko 5.0 mm u svim dimenzijama, poželjno od oko 0.1 mm do oko 3.0 mm u svim dimenzijama. Čestice mogu imati bilo koji oblik, kao što su cilindrični, sferni, kvadratni, elipsoidni ili bilo koji pravilan ili nepravilan oblik po želji.
U drugom izvođenju, pripremljen je dozni oblik koji obuhvata efikasnu količinu višečestičnog materijala estrudiranog iz rastopa ('melt-extruded multiparticulates,- 'MEMs') koji sadrže aktivno sredstvo u tvrdoj ili mekanoj želatinskoj kapsuli. Na primer, veliki broj MEMs koji sadrži jezgro i omotač može biti smešten u želatinsku kapsulu u količini dovoljnoj da obezbedi efikasnu dozu sa održanim oslobađanjem aktivnog sredstva kada se proguta i u kontaktu sa telesnom tečnošću, bez značajnog oslobađanja sredstva sa suprotnim dejstvom iz adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. Veličina čestice višečestičnog doznog oblika prema pronalasku je poželjno od oko 0.1 mm do oko 5.0 mm u svim dimenzijama i poželjnije od oko 0.1 mm do oko 3.0 mm u svim dimenzijama.
Dozni oblik prema pronalasku može biti davan oralno, kada je u obliku tablete ili kapsule, ili rektalno ili vaginalno, kada je u obliku supozitroije. U poželjnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na oralne dozne oblike.
U izvesnim izvođenjima, dozni oblici su formulisani da obezbede kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstvain vivona pr. u toku oko 5 do 8 h poželjno u toku bar 12 h, poželjnije u toku bar 24 h ili duže.
Kada sc čitav dozni oblik koji se sastoji od aktivnog sredstva i adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom da pacijentu, samo mala količina, a poželjno ni malo suprotnog sredstva se ne oslobodiin vivo,dok se aktivno sredstvo oslobađa predviđenom brzinom, što može varirati od trenutnog oslobađanja do kontrolisanog oslobađanja. Međutim, kada dozni oblik koji uključuje aktivno sredstvo, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom je promenjen na pr. žvakanjem, lomljenjem, mlevenjem ili rastvaranjem, naročito u rastvaraču uz zagrevanje (npr. većem od oko 45°C do oko 50°C, do oko 100°C ili iznad) tada je u suštini povećana količina sredstva sa suprotnim dejstvom dostupna za apsorpciju u telu. Sredstvo sa suprotnim dejstvom je u mogućnosti da ispolji svoj efekat ili smanjenjem bar jednog od efekata aktivnog sredstva, na pr. efekta euforije ili izazivanjem jednog ili više neprijatnih efekata kod pacijenta. Prema tome, kada je sredstvo sa neželjenim dejstvom antagonist aktivnog sredstva, poželjno je daje bar jedan od efekata aktivnog sredstva u suštini poništen, ili čak eliminisan, dejstvom sredstva sa suprotnim dejstvom. Na primer, gde je aktivno sredstvo opioidni agonist, a sredstvo sa suprotnim dejstvom je opioidni antagonist, kada se dozni oblik izmeni povećaće se količina opioidnig antagonista koja postaje dostupna, ometajući vezivanje opioid-receptor i smanjujući euforični efekat opioidnog agonista. Prema tome, samo pacijenti koji uzimaju dozni oblik prema sadašnjem pronalasku kao što je i predviđeno, kao čitav dozni oblik, će u suštini osetiti potpun farmakološki efekat aktivnog sredstva. Kada je sredstvo sa suprotnim dejstvom emetičko sredstvo i kada je dozni oblik promenjen, oslobađanje i apsorpcija emetičkog sredstva će izazvati muku i/ili povraćanje da obeshrabi korisnika u menjanju doznog oblika, a takođe u izvesnim slučajevima, da ukloni aktivno sredstvo iz tela subjekta. Zloupotreba aktivnog sredstva u doznom obliku će prema tome biti manje poželjna zbog neželjenog efekata izazvanog sredstvom sa suprotnim dejstvom.
Pronalazač smatra da brzina oslobađanja aktivnog sredstva i sredstva sa suprotnim dejstvom može biti merenain vivopostupcima iliin vitropostupcima. Međutim, pronalazač ne prikazuje da neminovno postoji direktna korelacija između rezultata dobijenih pomoću ova dva različita postupka.
Kada jc davanje pacijentu kako je predviđeno,in vitrooslobađanje bilo kod sredstva sa suprotnim dejstvom iz čitavog doznog oblika će pogodno biti dovoljno nisko da u suštini neće smanjiti korist aktivnog sredstva ili izazvati bilo koju neprijatnu fiziološku reakciju. Brzina oslobađanja sredstva sa suprotnim dejstvom će biti određena u velikom delu sastavom jezgra, obloge i omotača . Dozni oblik prema pronalasku će tipično oslobađati manje od oko 10 tež.%, poželjno manje od oko 1 tež.%, poželjnije u suštini ni malo sredstva sa suprotnim dejstvomin vivoposle davanja kako je predviđeno čitavog doznog oblika. Kada je sredstvo sa suprotnim dejstvom opioidni antagonist, dozni oblik će poželjno oslobađati manje od oko 0.5 mg, poželjnije manje od oko 0.05 mg opioidnog antagonistain vivoposle davanja kako je predviđeno čitavog doznog oblika. Na primer, u jednom izvođenju, kada je sredstvo sa suprotnim dejstvom opioidni antagonist naltrekson, poželjno manje od 0.0625 mg naltreksona je oslobođenoin vivoposle davanja kako je predviđeno čitavog doznog oblika.
U izvesnim izvođenjima, dozni oblik poželjno oslobađa manje od oko 10 tež.%, poželjnije manje od oko 1 tež.%, poželjnije u suštini ni malo sredstva sa suprotnim dejstvom u toku perioda od 36 h u toku standardnog testain vitrorastvaranja. Na primer, kada oralni dozni oblik sadrži 5.0 mg opioidnog antagonista i test rastvaranja je izvođen korišćenjem USP Basket Method (USP korpa tipa jedan, 100 oum; 700 ml simulacije želudačnog sadržaja, pH 1.2 bez enzima; 37°C u toku 1 h, a zatim 900 ml simulacije crevnih tečnosti ; pH7.5 bez enzima u toku trajanja testa) količina opioidnog antagonista koja je oslobođena u simuliranoj gastrointestinalnoj tečnosti u toku 36 h može biti manja od 0.5 mg i poželjnije manja od 0.05 mg.
U još jednom izvođenju pronalaska, čvrsti dozni oblik može opciono biti pokriven sa kozmetičnkom oblogom. Bilo koji tip poznate kozmetičke obloge korišćen za farmaceutski dozni oblik može biti korišćen toliko dugo dok model rastvaranja obloženog doznog oblika dostigne predviđenu svrhu prema pronalasku.
U izvesnim izvođenjima, dozni oblik može biti očvršćavan produženim izlaganjem povišenim temperaturama u cilju postizanja povećane stabilnosti. Ovde korišćeni izraz 'očvršćavanje' označava tretiranje doznog oblika (ili intermedijarnog proizvoda) u cilju dobijanja stabilizovanog krajnjeg doznog oblika. Kao što će ljudi iz struke razumeti, kada formulacije prema pronalasku uključuju polimere kao deo ili celinu hidrofobnih sredstva za usporavanje, tretiranje top lotom izaziva efekat očvršćavanja i mogućnost samoumrežavanja polimera u stabilnije stanje. Kada formulacije prema pronalasku uključuju hidrofobne materijale kao što su na pr. hidrogenizovana biljna ulja ili stearil alkohol, tretiranje toplotom može voditi do anelacije formulacije pre nego očvršćavanja polimera. Međutim, za svrhu sadašnjeg pronalaska, termin 'očvršćavanje' treba da obuhvata i očvršćavanje i anelaciju. U situacijama gde hidrofobni materijali obuhvataju samo voskaste supstance očvršćavanje može biti postignuto na temepraturama od oko 35°C do oko 65°C, u toku vremenskog perioda dovoljnog da se postigne maksimalna stabilnost, kao što je period od oko 5 do oko 72 h. U drugim izvođenjima, očvršćavanje je izvođeno na temepraturama od oko 40°C do oko 60°C u vremenskm periodu od oko 5 do oko 48 h ili više i poželjno bar 24 h. Pogodna vremena za očvršćavanje koja postižu nameravani rezultat stabilizacije doznog oblika mogu odrediti ljudi iz struke.
5.3Adsorbujući materijali
Adsorbujući materijali koji se koriste u prikazanom pronalasku nisu rastvorni u vodi, faramaceutski su prihvatljivi materijali koji imaju veliku površinu kada se mere postupkom Brunauer-Emmett-Teller (BET) modela pomoću azota kao sredstva koje se adsorbuje (videti F.S. Baker et al., 'Activated Carbon' inKirk- Othmer Encyc. Of Chem. Technol.,4j. 1016 (4<th>ed. 1995). Prema tome u jednom izvođenju, adsorbujući materijal pogodan za upotrebu u prikazanom pronalasku ima BET površinu veću od 100 mg/g. Poželjno, adsorbujući materijal ima BET površinu veću od 500 mg/g. Najpoželjnije, adsorbujući materijal pokazuje BET površinu veću od 1000 mg/g.
Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih adsorbujućih materijala korisnih u pronalasku uključuju jedan ili više oblika aktivnog ugljenika sa velikom površinom uključujući aktivni ugalj i aktivirani grafit; aktivirane gline koje obuhvataju kaolin, montmorilonit, atapulgit, ili, bentonit i haluazit; okside aktiviranih neorganskih metala i/ili smole neorganske jonoizmenjivačke smole koje obuhvataju silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid (na pr., CAB-O-SIL, nabavljen od Cabot Corp.) i aluminij um oksid; aktivirani aluminosilikati i/ili ncorganske jonoizmenjivačke kompozicije kao što su zeoliti; aktivirane organske soli koje uključuju organske jonoizmenjivačke smole kao što je polistiren sulfonat; organski adsorbenti na bazi polimera kao što su mikrokristalna celuloza, škrob, maltodekstrin, krospovidon (na pr. POLIPLAKSDON XL ili XL10, nabavljen od GAF Corp.) i slično.
Poželjno, adsorbujući materijal je aktiviran adsorbujući materijal. Aktivirani adsorbujući materijali su komercijalno dostupni i/ili se aktiviraju od strane osobe koja ga koristi pre upotrebe postupcima dobro poznatim u stanju tehnike. Na primer, postupci aktiviranja neorganskih adsorbenata uključuju uklanjanje adsorbovanih vrsta na površini kao što su na pr.voda, organska jedinjenja i sulfidi, pomoću toplote u kombinaciji sa vakumom ili ispiranjem sa inertnim gasom kao što je azot.
Postupci aktiviranja kompozicija neorganskih jonoizmenjivačkih smola i organskih jonoizmenjivačkih smola obuhvataju tretiranje sa rastvorom koji sadrži specifičnu so, omogućavajući da se jon soli adsorbuje na površinu materijala od jonoizmenjivačke smole i opciono sušenje tretirane smole ili materijala. Aktivirana smola ili materijal je zatim tretiran sa sredstvom sa suprotnim dejstvom u obliku soli, joni sredstva sa suprotnim dejstvom zamenjuju prethodno adsorbovane jone, na taj način pričvršćujući sredstvo sa suprotnim dejstvom za jonoizmenjivačku smolu ili materijal.
U jednom izvođenju, adsorbujući materijal je izabran iz grupe koja se sastoji od aktivnog uglja, aluminijum oksida, bentonita i kaolina.
U poželjnim izvođenjima, adsorbujući materijal je aktivni ugalj ili aktivni ugljenik, oba termina se koriste kada se poziva na oblik ugljenika sa velikom površinom i/ili zapreminom mikropora, a niskim sadržajem nečistoća( videti, na pr., The United States Pharmacopeia 26404 (2003)). F.S. Bakeret al.,'Activated Carbon' inKirk- Othmer Encyc. Of Chem. Techrzol.,_ 4:1015-1022 (4m ed 1995) opisuje postupke za dobijanje aktivnog uglja različitog stepena čistoće. Aktivni ugalj korisan u prikazanom pronalasku pokazuje površinu veću od oko 100 m<2>/g. U izvesnim izvođenjima, površina aktivnog uglja je od oko 300 m<2>/g do oko 2,000 m<2>/g.
Aktivirani adsobenti korisni za prikazani pronalazak takođe pokazuju visoki adsorptivni kapacitet meren pomoću njihove adsorbance boje metilenski plavog ('MB vrednost') iz vodenog rastvora( videtiASTM C3860-98 (adsoipcioni kapacitet aktivnog ugljenika) i ASTM C837-99 (adsorptivni kapacitet gline). U jednom izvođenju, adsorbujući materijal pogodan za upotrebu u prikazanom pronalasku pokazuje MB vrednost veću od 30 mg/g; u drugom izvođenju, adsorbujući materijal pokazuje MB vrednost veću od 150 mg/g; i u drugom izvođenju, adsorbujući materijal pokazuje MB vrednost veću od 300 mg/g.
Neograničavajući primeri adsorbujućih materijala korisnih u sadašnjem pronalasku obuhvataju aktivne uglje dole navedene u Tabeli 1.
<a>N. Caoet al., Energv & Fuels,15:1263 (2001).
<b>Površina je određena Brunauer-Emmet-Teller-ovim postupkom merenjem adsorpcije N2na -196°C i CO2
na 0°C na aktivnom uglju.VidetiS. Brunaueret al., J. Am. Chem. Soc,60:309 (1938).
<c>ASTM D3860-98, 'Standard Practice for Determination of Adsorptive Capacitv of Activated Carbon by
Aqueous Phase Isotherm Technique' korišćenjem metilenski plavog.
<đ>Calgon Carbon Corp., Pittsburgh, PA.
* Asbury Carbons, Inc., Asbury, NJ.
<f>Barneby & Sutcliffe Corporation, Columbus, OH.
<8>NORIT Americas, Atlanta, GA.
<h>PICA USA, Inc., Columbus, OH.
5.4 Hidrfobni materijali za oblaganje
Dozni oblik može dalje sadržati bar jedan hidrofobni materijal za oblaganje nanet na bar jedan deo površine adsorbenta ili adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. Bez ograničenja teorijom, veruje se da hidrofobni materijal za oblaganje zatapa pore i kanale adsorbujućeg materijala, na taj način inhibirajući ili sprečavajući bilo koju vodenu tečnost, na primer želudačni sok da uđe u pore ili strukturu rešetke adsorbujućeg materijala. U jednom izvođenju, hidrofobni materijal za oblaganje prekriva bar deo adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
U jednom izvođenju, bar deo hidrofobnog materijala je izabran iz grupe koju čine polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, alkilceluloze, prirodni i sintetski voskovi, vodonerastvorni voskovi, masni alkoholi, masne kiseline, hidrogenizovane masti, estri masnih kiselina, gliceridi masnih kiselina, ugljovodonici, hidrofobni i hidrofilni polimeri koji imaju osnovni skelet ugljovodonika i smeše bilo koja dva ili više gore pomenutih.
U jednom izvođenju, bar deo hidrofobnog materijala za oblaganje obuhvata, na pr. estre glicerola; masne kiseline kao što su stearinska kiselina i izostearinska kiselina; alkohole kao što je stearil alkohol, izostearil alkohol, cetil alkohol i cetostearil alkohol; pčelinji vosak, hidrogenizovano ricinusovo ulje i hidrogenizovano ulje semena pamuka i njihove smeše. U drugom izvođenju, hidrofobni materijal za oblaganje je stearil alkohol.
5.5 Hidrofobni materijali matriksa
U izvesnim izvođenjim, dozni oblik i faramceutske kompozicije prema pronalasku mogu dalje sadržati hidrofobni materijal matriksa. Hidrofobni materijal matriksa može biti isti ili različit od materijala hidrofobne obloge. Hidrofobni materijal matriksa može kontrolisati, bar delom, karakteristike oslobađanja aktivnog sredstva i sredstva sa suprotnim dejstvom; i dalje može sprečiti, inhibirati ili odložiti oslobađanje sredstva sa suprotnim dejstvom. Hidrofobni materijali matriksa korisni u prikazanom pronalasku uključuju one poznate u ovoj oblasti kao nerastvorne ili niske rastvorljivosti u gastrointestinainom traktu. Takvi materijali obuhvataju, ali bez ograničenja hidrofobne materijale izabrane iz grupe koju čine polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline i alkilceluloze. Matriks može takođe uključivati dodatne hidrofobne materijale kao što su zein, šelak, hidrogenizovano ricinusovo ulje, hidrogenizovano biljno ulje ili njihove smeše.
U jednom izvođenju, hidrofobni materijali matriksa obuhvataju akrilne polimere, primeri pogodnih akriinih polimera obuhvataju ali bez ograničenja kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilate, kopolimer aminoalkil metakrilata, poli(akrilne kiseline), poli(metakrilne kiseline), alkilamidne kopolimere metakrilne kiseline, poli(metil metakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metiI metakrilat), poli(metakrilna kiselina) (anhidrid), metil metakrilat, poliakrilamid, aminoalkil metakrilatni kopolimer, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i glicidil metakrilat kopolimeri. Dodatni primeri pogodnih akriinih polimera obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, akrilne smole koje obuhvataju kopolimere sitetizovane iz akriinih i metakrilnih estara{ na pr.kopolimer akrilne kiseline nižeg alkil estra i nižeg alkil estra metakrilne kiseline) koji sadrži oko 0.02 do 0.03 mola tri(nižeg alkiljamonijum grupe po molu akrilnog i metakrilnog monomera.
Akrilni polimeri mogu sadržati jedan ili više amonio metakrilat kopolimera. Amonio metakrilat kopolimeri su dobro poznati u ovoj oblasti tehnike, i potpuno su polimerizovani kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržajem kvaterarnih amonijum grupa. U cilju đobijanja poželjnih profila rastvaranja za dato terapeutsko sredstvo, može biti neophodno ugraditi dva ili više amonio metakrilatna kopolimera koji imaju različite fizičke osobine. Na primer, poznato je da menjanjem molarnog odnosa kvaterarnih amonijum grupa u neutralne (met)akrilne estre, osobine propustljivosti rezultujuće obloge mogu biti modifikovane. Ljudi iz struke će biti u stanju da kombinuju monomere da bi se obezbedio kopolimer koji oslobađa terapeutsko sredstvo u željenom brzinom oslobađanja. Kopolimeri akrilata i metakrilata koji imaju kvaterarnu amonijum funkcionalnu grupu su komercijalno dostupni kao EUDRAGIT RS i EUDRAGIT RL (Rohm Pharma, GmbH, Weiterstat, Germanv). Poželjno amonio metakrilatne smole uključuju EUDRAGIT RS u svim oblicima, kao što je EUDRAGIT RS PO. EUDRAGIT RS je poznat kao vodonerastvoran kopolimer etil akrilata (EA), metil metakrilata (MM) i trimetilamonijum etil metakrilat hlorida (TAM) u kojima je molarni odnos EA:MM:TAM 1:2:0.01; videti na pr. US patent br. 6,306,391. EUDRAGIT PO je takođe poznat kao oblik EUDRAGIT RS u prahu;videti na pr.US patent br. 5,492,692.
U jednom izvođenju hidrofobni materijal matriksa uključuje celulozne polimere nerastvorne u vodi. U izvesnim izvođenjima, celulozni polimer je celulozni etar, celulozni estar ili celulozni estar etar. Poželjno, celulozni polimeri imaju stepen supstitucije ('D.S.'-'a degree of substitution') na anhidroglukoznoj jedinici od oko nula do i uključujući 3. Ovde korišćen izraz D.S. označava prosečan broj hidroksilnih grupa prisutnih na anhidroglukoznoj jedinici celuloznog polimera koje su zamenjene sa grupom supstituenta. Reprezentativni celulozni polimeri uključuju, ali bez ograničenja polimere izabrane od celuloznog acilata, celuloznog diacilata, celuloznog triacilata, celuloznog acetata, celuloznog diacetata, celuloznog triacetata, mono-, di- i tri- celuloznog alkanilata, mono-, di- i tri-celuloznih arilata i mono-, di- i tri- celulozna alkenilata. Primeri celuloznih polimera uključuju celulozni acetat koji ima D.S. od oko 1 do oko 2 i celulozni acetat koji ima D.S. od oko 2 do oko 3. Poželjno, celulozni polimer je etilceluloza, celulozni acetat, celulozni propionat (niske, srednje ili visoke molekulske težine), celulozni acetat propionat, celulozni acetat butirat, celulozni acetat ftalat ili celulozni triacetat. Poželjnija celuloza je etilceluloza.
Specifičniji celulozni polimeri uključuju celulozni propionat koji ima D.S. od oko 1.8; celulozni acetat butirat koji ima D.S. od oko 1.8; celulozni triacetilat koji ima D.S. od oko 2.9 do 3; kao što su celulozni triacetat, celulozni trivalerat, celulozni trilaurat, celulozni tripalmitat, celulozni trisukcinat i celulozni trioktonat; celulozni diacilati imaju D.S. od oko 2.2 do 2.6 kao što su celulozni disukcinat, celulozni dipalmitat, celulozni dioktanoat, celulozni dipeptanoat; i koestri celuloze kao celulozni acetat butirat, celulozni acetat oktanoat, butirat i celulozni acetat propionat.
U izvesnim izvođenjima, adsobent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom može biti međusobno pomešan sa hidrofobnim materijalom matriksa. Na primer, jezgro koje sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom može još sadržati do oko 50 tež.% jednog ili više hidrofobnih materijala matriksa, poželjno do oko 50 tež.% jednog ili više hidrofobnih materijala matriksa, poželjnije do oko 25 tež.% jednog ili više hidrofobnih materijala matriksa. Inkluzija hidrofobnih materijala matriksa u jezgru može dalje smanjiti, odložiti ili sprečiti oslobađanje ili desorpciju sredstva sa suprotnim dejstvom sa adsorbujućeg materijala.
Kao što je gore pomenuto, brzina oslobađanja aktivnog sredstva i sredstva sa suprotnim dejstvom je kontrolisana, delom, sastavom hidrofobnog materijala matriksa. Stručnjak iz ove farmaceutske oblasti može uticati na brzine oslobađanja variranjem sastava hidrofobnog materijala matriksa, a takve varijacije mogu biti određene rutinskim eksperimentisanjem u odnosu na prikazani opis.
5.6Aktivnosredstvo
Primeri korisnih aktivnih sredstava obuhvataju analgetike, anti-inflamatorna sredstva, anthelmintike, anti-aritmike, anti-bakterijska sredstva, anti-virusna sredstva, anti-koagulante, anti-depresive, anti-dijabetike, anti-epileptike, anti-gljivična sredstva, sredstva protiv gihta, anti-hipertenzivna sredstva, anti-malarike, anti-migrenozna sredstva, anti-muskarniska sredstva, anti-neoplastična sredstva, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresive, anti-protozoalna sredstva, anti-tiroidna sredstva, anksiolitike, sedative, hipnotike, ncuroleptikc, P-blokerc, srčana ionotropna sredstva, kortikosteroide, diuretike, sredstva protiv Parkinsonove bolesti, gastrointestinalana sredstva, antagoniste histaminskog receptora, keratolitike, sredstva za regulaciju lipida, anti-anginalna sredstva, cox-2-inhibitore, inhibitore leukotriena, makrolide, mišićne relaksante, nutriciona sredstva, opioidne analgetike, proteazne inhibitore, seksualne hormone, stimulatore, mišićne relaksante, anti-osteoporozna sredstva, sredstva protiv gojaznosti, poboljšivače zapažanja, sredstva protiv urinarne inkotinence, nutriciona ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline i nc-csencijalne masne kiseline. Dozni oblici mogu sadržati više od jednog aktivnog sredstva.
Određeniji primeri aktivnih sredstava uključuju, ali bez ograničenja opioide, benzodiazepine, barbiturate i stimulanse, kao što su metilfenidat i amfetamine, dronabinol, glutetimid, metilfenidat, nabilon, anaboličke stereoide, metilprilon, ethlorovinol, etinamat, fenfluramin, meprobamat, pemolin, levometadil, benzfetamin, hlorfentermin, dietilpropion, fentermin, mebutamat, hlortermin, fenilaceton, dronabinol, nabilon, benfetamin, hloral hidrat, etklorovinol, paraldehid, midazolam i detropropoksifen.
U izvesnim izvođenjima, aktivno sredstvo je opioidni agonist. Korisni opioidni agonisti uključuju, ali bez ograničenja alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidromorfodon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, pantopon, papaveretum, paregoric, pentazocin, fenadokson, fendimetrazin, fendimetrazon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoksifen, propilheksedrin, sufetanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše dva ili više gore pomenuta.
U izvesnim izvođenjima, opioidni agonist je izabran iz grupe koja se sastoji od hidrokodona, morfina, hidromorfona, oksikodona, kodeina, levorfanola, meperidina, metadona, oksimorfona, buprenorfina, fentanila i njihovih derivata, dipipanona, heroina, tramadola, etorfina, dihidroetorfina, butorfanola, levorfanola i njihovih smeša. U jednom izvođenju, opioidni agonist je oksikodon, hidromorfon ili hidrokodon.
Izraz 'benzodiazepini' odnosi se na benzodiazepine i lekove koji su derivati benzodiazepina i u stanju su da vrše depresiju centralnog nervnog sistema. Benzodiazepini uključuju, ali bez ograničenja alprazolam, bromazepam, hlordiazepoksid, hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kuazepam, temazepam, triazolam, metilfenidat i smeše dva ili više gore pomenuta.
Barbiturati se odnose na sedativne-hipotičke lekove koji su izvedeni od brabiturne kiseline (2,4,6-trioksoheksahidropirimidina). Barbiturati uključuju, ali bez ograničenja amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metoheksital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
Stimulatorna sredstva se odnose na lekove koji stimulišu centralni nervni sistem. Stimulatorna sredstva uključuju, ali bez ograničenja, amfetamine, kao što su amfetamin, kompleks dekstroamfetaminske smole, dekstroamfetamin, metamfetamin, metilfenidat i smeše bilo koja dva ili gore navedena.
Aktivno sredstvo može biti sredstvo koje je namenjeno za delovanje preko creva, uključujući ali bez ograničenja, sredstva koja mogu delovati lokalno u oblasti creva da bi se Iečile bolesti creva kao što je sindrom nervoznih creva, bolest nervoznih creva, Crohn-ova bolest, konstipacija, postoperativna atonija, gastrointestinalne infekcije i terapeutska sredstva koja dostavljaju antigeni materijal u limfoidno tkivo. Aktivna sredstva za lečenje bolesti creva uključujući ali bez ograničenja 5-ASA; stereoide, kao što su hidrokortizoni i budesonid; laksative; omekšivače stolice; oktreotid. cisaprid; antiholinergike; opioide; blokere kanala kalcijurna; DNK za davanje u ćelije creva; giukozamin, inhibitor tromboksan A2sintetaze, kao što su Ridogrel; 5HT3-antagonisti, kao što su ondansetron; antitela protiv bakterijskih infekcija, kao št suClostridinm difficile,i antivirusna sredstva, na primer, za profilaksu HlV-a.
Alternativno, aktivna sredstva mogu biti sredstva koja su sitemski aktivna i za koje je poboljšana absorpcija u regionu creva. Takvi lekovi uključuju polarna jedinjenja kao što su: heparini, insulin; kalcitonini; humani hormon rasta (HGH); oslobađajući hormon hormona rasta (GHRH); interferoni; somatostatin i analozi kao što su okteotid i vapreotide; eritropoietin (EPO); faktor stimulacije granulocitne kolonije (GCSF); paratireoidni hormon (PTH); hormon oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH) i njihovi analozi; atrijalni natriuretički faktor (ANF); vazopresin; desmopresin; peptid u vezi sa genom kalcitonina (CGRP) i analgetici.
Cestice koje sadrže aktivno sredstvo mogu dalje sadržati hidrofobne materijale, sredstva za vezivanje, ekscipijente i kombinacije bilo koja dva ili više gore pomenutih. Pogodni materijali matriksa uključuju one koji omogućavaju oslobađanje aktivnog sredstva brzinom dovoljnom da se postigne željeni rezultatna pr.trenutno oslobađanje, podržano oslobađanje ili odloženo oslobađanje. U jednom izvođenju, korišćen je propustljiv materijal matriksa, omogućavajući oslobađanje aktivnog sredstva u gastrointestinalnoj tečnosti.
5.7 Sredstvo sa suprotnim dejstvom
Sredstvo da suprotnim dejstvom može biti bilo koje farmaceutski aktivno sredstvo koje bar delimično smanjuje ili blokira biološki efekat aktivnog sredstva ili koje stvara neprijatan efekat kada se apsorbuje u krvotok životinje ili pacijenta. Primeri sredstava sa suprotnim dejstvom uključuju, ali bez ograničenja, antagonist bilo kog terapeutski aktivnog agonista. Kada se koristi opioidni agonist kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema sadašnjem pronaslaku, opioidni antagonist može biti korišćen kao sredstvo sa suprotnim dejstvom. Isto lako, kada se benzodiazepin koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema sadašnjem pronalasku antagonist benzodiazepina može biti korišćen kao sredstvo sa suprotnim dejstvom. Kada se koristi barbiturat kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema prikazanom pronalasku, antagonist barbiturata može biti korišćen kao sredstvo sa suprotnim dejstvom. Kada se koristi amfetamin kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema sadašnjem pronalasku, antagonist amfetamina može biti korišćen kao sredstvo sa suprotnim dejstvom. Kada je aktivno sredstvo toksično kada je u dozi preko njegovog normalnog terapuetskog opsega, (/'.kada postoji značajni potencijal za predoziranje, tada antidot toksičnog aktivnog sredstva može biti korišćen kao sredstvo sa suprotnim dejstvom.
U jednom izvođenju, sredstvo sa suprotnim dejstvom je opioidni antagoist. Opioidni antagonisti korisni u prikazanom pronalasku uključuju, ali bez ograničenja nalokson, naltrekson, nalmefcn, nalbufin, nalorfine, ciklazacin, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
Korisne soli opioidnih antagonista uključuju soli obrazovane od kiseline i bazne azotne grupe opioidnog antagonista. Primeri soli opioidnih antagonista uključuju, ali bez ograničenja sulfatne, citratne, acetatne, oksalatne, hloridne, bromidne, jodidne, nitratne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, laktatne, salicilatne, kisele citratne, tartaratne, oleatne, tanatne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentistatne, fumaratne, glukonatne, glukaronatne, saharatne, formijatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne,/7-toluensulfonatne i palmoatne( tj. l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat))soli.
Druge soli opioidnih antagonista uključuju soli pripremljene od antagonista koji ima kiselu funkcionalnu grupu, kao što je funkcionalna grupa karboksilne kiseline ili sulfonske kiseline i farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske baze. Pogodne baze uključuju, ali bez ograničenja one gore navedene u odeljku 5.1 u pasusu koji se poziva na 'farmaceutski prihvatljive soli'.
U izvesnim izvođenjima, opioidni antagonist je nalmefen, nalokson, naltrekson ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim izvođenjima, opioidni antagonist je so naltrekosna, kao što je naltrekson hidrohlorid.
Antagonisti benzodiazepina koji mogu biti korišćeni kao sredstvo sa suprotnim dejstvom prema prikazanom pronalasku uključuju, ali bez ograničenja flumazenil.
Antagonisti barbiturata koji mogu biti korišćeni kao sredstvo sa suprotnim dejstvom prema prikazanom pronalasku uključuju ali bez ograničenja ovde opisane amfetamine.
Antagonisti stimulansa koji mogu biti korišćeni kao sredstvo sa suprotnim dejstvom prema prikazanom pronalasku uključuju ovde opisane benzodiazepine.
U drugim izvođenjima prema prikazanom pronalasku, sredstvo sa suprotnim dejstvom je sredstvo koje izaziva neželjenu fiziološku reakciju, kao što je povraćanje. Ovaj tip sredstva sa suprotnim dejstvom može biti korišćen sa bilo kojom vrstom terapeutskih sredstava uključujući opioide, benzodiazepine, barbiturate, ili stimulanse. Primeri emetičkih sredstava pogodnih za upotrebu kao sredstava sa suprotnim dejstvom u prikazanom pronalasku uključuju bilo koji lek koji sigurno i efikasno izaziva povraćanje posle davanja uključujući, ali bez ograničenja ipenak i apomorfm.
5.8 Postupci za dobijanje doznog oblika prema pronalasku
5.8.1 Adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. Na primer, u nekim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupke adsorbovanja sredstva sa suprotnim dejstvom u tečnoj fazi na adsorbujući materijal. U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom koji obuhvata: pripremanje adsorbujućeg materijala; dovođenje u kontakt materijala adsorbenta sa tečnom fazom koja sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom u toku vremena dovoljnog da omogući da se bar deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbuje na adsorbens; odvajanje adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom od tečne faze; i opciono ispiranje adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika prema pronalasku koji obuhvata ekstrudiranje kompozicije koja sadrži adsorbujući materijal i sredstvo sa suprotnim dejstvom.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika koji obuhvata: a) koekstruziju i) jezgra koje sadrži adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom; i (ii) obloge koja bar delom okružuje jezgro, a poželjno okružuje veći deo jezgra, da bi se obrazovala traka ekstrudata; i b) dobijanje velikog broja čestica od trake ekstrudata, na pr. sečenjem.
U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika koji obuhvataju: a) koekstruziju i) jezgra koje sadrži adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom; ii) opciono, obloge koja bar delom okružuje jezgro, a poželjno okružuje veći deo jezgra; i ih) omotača koji sadrži aktivno sredstvo, koje bar delom okružuje jezgro i/ili općino oblogu, da bi se obrazovala traka ekstrudata; i b) dobijanje velikog broja čestica od trake ekstrudata , na pr. sečenjem.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika koji obuhvataju : a) obrazovanje velikog broja prvih čestica koje sadrže aktivno sredstvo;
b) koekstruziju velikog broja drugih čestica koje sadrže i) jezgro koje sadrži adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom; i ii) obloge koja sadrži hidrofobni materijal matriksa koji
bar delom okružuje jezgro, a poželjno okružuje veći deo jezgra; i c) dodavanje prvih i drugih čestica u dozni oblik.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke dobijanja doznog oblika koji obuhvataju: a) koekstruziju i) ploče jezgra koji sadrži adsorbent i suprotno sredstvo; ii) opciono, obloge, koja bar delom okružuje jezgro, poželjno koja okružuje veći deo jezgra, poželjno koja suštinski ili potpuno okružuje jezgro; i iii) omotača koji obuhvata aktivno sredstvo, koje bar delom okružuje oblogu, poželjno koji okružuje veći deo obloge, poželjnije koji suštinski ili potpuno okružuje oblogu, da bi se obrazovala višeslojna ploča ekstrudata ili laminat; i b) obrazovanje doznih oblika iz višeslojne ploče ekstrudata, kao što su tablete, kaplete ili veliki broj čestica.
Postupak adsorpcije (ili sorpcije) i faktori koji utiču na brzinu i stepen adsorpcije su dobro poznati u stanju tehnike( videti, npr. Perry' s Chemical Engineer' s Handbook,\ 6\ 1-48 (6<th>ed. 1984); D.M. Ruthven, 'Adsorption' inKirk- Othmer Encyc. Of Chem. Technol,4:493-528 (4<th>ed. 1995); i S.A. Gembickiet al,'Adsorption, Liquid Separation'u Kirk- Othmer Encyc. OfChem. Technol,4:573-600 (4th ed. 1995).
U jednom izvođenju, stupanj adsorbcije je izveden u reakcionom sudu koji sadrži adsorbent i tečnu fazu, opciono uz mešanje. U još jednom izvođenju, adsorbent se nalazi u koloni i tečna faza cirkuliše kroz adsorbujući materijal. Brzina i/ili stepen adsorpcije mogu biti praćeni sa npr. kontrolisanjem promene koncentracije sredstva sa suprotnim dejstvom u tečnoj fazi u toku vremena.
Pogodni rastvarači za postupak koji obuhvata adsorpciju iz tečne faze su oni koji mogu rastvoriti sredstvo sa suprotnim dejstvom, ali koji ima nisku tendenciju da ponovo rastvore sredstvo sa suprotnim dejstvom onda kada je adsorbovano na adsorbujući materijal. Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju vodu, vodene rastvore, kao što je simulacija želudačne tečnosti (pH 1.2), simulacija intestinalne tečnosti (pH 6.8), rastvor 0.1 M hlorovodonične kiseline i rastvor 0.1 N fosforne kiseline.
U jednom izvođenju, vodeni rastvarač je korišćen u postupku adsorpcije rastvora koji ima pH od oko 1 do oko 7. Poželjnije, pH vodenog rastvarača je od oko 1 do oko 4. Poželjnije pH vodenog rastvarača može biti oko 1.
U izvesnim izvođenjima, temperatura tečne faze korišćena u postupku adsorpcije rastvora može varirati da bi se uticalo na brzinu i stupanj adsorpcije. Osoba iz štuke može odrediti opciono reakcionu temperaturu rutinskim eksperimentisanjem.
Pronalazak se takođe odnosi na postupke dobijanja adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom raspršivanjem tečne faze koja sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom na adsorbujući materijal. U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom koji obuhvata pripremanje adsorbujućeg materijala; dobijanje tečne faze koja sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom; dodavanje adsorbujućge materijala u fluidizirani sloj; fluidiziranje adsorbujućeg materijala; raspršivanje tečne faze na fluidizirani materijal; i opciono, sušenje adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. U jednom izvođenju, postupak sušenja poprskanih čestica je izabran iz grupe koju čine uduvavanje vazduha, sniženog pritiska, toplote i kombinacije bilo koja dva ili više gore navedenih.
Postupak raspršivanja daje adsorbent koji je suv na spoljnoj površini, ali ima još unutrašnju površinu sa tečnom fazom koja je 'vlažna'. U zavisnosti od jačine solvatizacije rastvarača, sredstvo sa suprotnim dejstvom može ili ne može biti adsorbovano na površinu adsorbujućeg materijala. Međutim, uklanjanje rastvarača, npr. smanjenjem pritiska isparavanja, opciono sa toplotom, izaziva da sredstvo sa suprotnim dejstvom bude naneto na površinu adsorbujućeg materijala kada se tečno sredstvo upari. Postupak raspršivanja omogućava upotrebu rastvarača koji bi na drugi način desorbovali sredstvo sa suprotnim dejstvom.
Neograničavajući primeri rastvarača korisni za postupak sušenja raspršivanjem obuhvataju vodu, kao što je gore opisano; alkohole uključujući metanol, etanol, n-propanol i i-propanol; dialkil etra uključujući dietil etar, di-propil etar i d-butil etar; i ciklične etre kao što su tetrahidrofuran i smeše bilo koja dva ili više navedenih.
U izvesnim izvođenjima, adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom dalje obuhvata hidrofobni materijal za oblaganje. Materijal za oblaganje prekriva ili zatapa pore i kanale adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, na taj način dalje odlažući, smanjujući ili eliminišući oslobađanje sredstva sa suprotnim dejstvom. Hidrofobni materijal za oblaganje može biti nanet korišćenjem bilo kojih konvencionalnih sredstava za oblaganje uz uslov da postupak nanošenja ne izaziva značajnu desorpciju sredstva sa suprotnim dejstvom iz adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
U jednom izvođenju, postupak nanošenja hidrofobnog materijala za oblaganje obuhvata: dobijanje tečne faze koja se sastoji od hidrofobnog materijala matriksa; i raspršivanja tečne faze na adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
U drugom izvođenju, postupak za nanošenje hidrofobnog materijala za oblaganje obuhvata: dobijanje rastopa hidrofobnog materijala za oblaganje; i nanošenje rastopa na adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. U jednom izvođenju, hidrofobni materijal za oblaganje je nanet na adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, potapanjem čvrste supstance u rastop.
Pronalazak se takođe odnosi na postupke za nanošenje hidrofobnog materijala za oblaganje na adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom u toku ekstruzije rastopa ili granulacije. U ovom izođenju, adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i hidrofobni materijal za oblaganje su dodati u bunker za sirovinu zajedno sa ostalim sastojcima i smeša je ekstrudirana ili komprimovana. Bez ograničenja teorijom veruje se da energija potrebna za ekstruziju ili postupak komprimovanja je dovoljna da izazove proticanje hidrofobnog materijala za oblaganje i obrazovanje obloge na adsorbentu sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
Dodatni detalji u pogledu formulacije i proizvodnje doznih oblika koji sadrže opioidni agonist u obliku u kome se može osloboditi i opioidnog antagonist koji se u suštini ne oslobađa je opisan u US patentu br. 6,696,088 B2 Oshlacket al.
5.8.2.Postupci za ekstrudiranje ili koekstrudiranje doznog oblika
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje farmaceutske kompozicije ili doznog oblika koji sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom ekstrudiranjem, kao stoje ekstrudiranje iz rastopa, jezgra koji sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. U jednom izvođenju, jezgro dalje sadrži hidrofobni materijal.
U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke dobijanja velikog broja čestica adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom koji obuhvataju: a) koekstrudiranje jezgra koje sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i obloge koja bar delimično okružuje jezgro, a poželjno okružuje veći deo jezgra da bi se obrazovala traka ekstrudata; i b) dobijanje velikog broja čestica adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom od trake ekstrudata,npr.sečenjem.
U jednom izvođenju, jezgro se sastoji od adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i hidrofobnog materijala za oblaganje i obloge koja se sastoji od hidrofobnog materijala matriksa.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika koji obuhvataju: a) obrazovanje velikog broja prvih čestica koje sadrže aktivno sredstvo;
b) koekstrudiranje velikog broja drugih čestica koje se sastoje od adsorbenta i sredstva sa suprotnim dejstvom i opciono, obloge koja sadrži hidrofobni materijal matriksa, koji bar
delom okružuje jezgro, a poželjno okružuje veći deo jezgra; i c) kombinovanje zajedno jednih i drugih čestica.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika koji obuhvataju: a) koekstrudiranje jezgra koje sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom; obloge, koja bar delom okružije jezgro, poželjno koja okružuje veći deo jezgra, poželjnije koja suštinski ili potpuno okružuje jezgro; i omotača koji sadrži aktivno sredstvo, koji bar delom okružuje oblogu, poželjno okružuje veći deo obloge, najpoželjnije koje suštinski ili kompletno okružuje oblogu, da bi se obrazovala traka ekstrudata; i b) dobijanje velikog broja čestica adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom od trake ektrudata,npr.sečenjem.
li još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje doznog oblika koji obuhvataju: a) koekstrudiranje jezgra koje se sastoji od adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom; opciono obloge, koja bar delimično okružuje jezgro, pogodno koja okružuje veći deo jezgra, poželjnije koja suštinski ili potpuno okružuje jezgro; i omotača koji uključuje aktivno sredstvo, koji bar delom okružuje oblogu, poželjno koji okružuje veći deo obloge, poželjnije koji okružuje suštinski ili potpuno oblogu, da bi se obrazovala višeslojna ploča ekstrudata ili laminat; i obrazivanje doznog oblika iz višeslojne ploče ekstrudata, kao što su tablete, kaplete ili mnogo čestica. U jednom izvođenju, postupak obuhvata upotrebu valjkaste drobilice za dobijanje čestica iz višeslojne ploče ekstrudata.
U izvesnim izvođenjima, ekstrudati su korišćeni u doznim oblicima kao što su tablete, kaplete ili veliki broj čestica.
Postupci za dobijanje kompozicije koja sadrži aktivno sredstvo ili čestice dobijene ekstrudiranjem i/ili koekstrudiranjem su dobro poznati .Videti npr.US patente br. 5,958,452, 5,965,161 i 6,335,033 koji opisuju poznate postupke za ekstrudiranje i obrazovanje farmaceutskih doznih oblika, uključujući dozne oblike koji se sastoje od čestica.
Takođe su poznati postupci koekstrudiranja za dobijanje kompozicije ili čestica sa dva sloja za davanje aktivnog sredstva.Vidi, npr.objava US patentne prijave br. 2002/0119197A1.
Dole su diskutovani postupci za dobijanje doznog oblika prema pronalasku koekstrudiranjem. Ukoliko nije drugačije navedeno, postupci za dobijanje ekstrudiranih čestica koje sadrže samo jezgro su slični onima za koekstrudiranje, osim (1) što je potrebno koristiti samo jedan bunker za sirovine za snabdevanje formulacijom jezgra i (2) matrica treba da ima samo jedan otvor.
U jednom izvođenju, korišćen je postupak koekstrudiranja da se naprave farmaceutske kompozicije ili dozni oblici koji sadrže adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, a koji oslobađaju sredstvo sa suprotnim dejstvom u ograničenoj količiniin vivoposle davanja kako je predviđeno čitavog oblika pacijentu. U jednom izvođenju, kompozicija ili dozni oblik sadrže koekstrudirane cilindrične čestice adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, koje imaju jezgro koje se sastoji od adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom, koje je njegovom dužinom bar delom radijalno okruženo oblogom koja poželjno ne sadrži bilo koje sredstvo sa suprotnim dejstvom. U drugom izvođenju, koekstrudirane čestice koje sadrže adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom kao što je opioidni antagonist su smeštene u želatinsku kapsulu sa česticama koje sadrže aktivno sredstvo.
Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje određenog adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom korisnog za dozni oblik, koji obuhvataju: punjenje formulacije jezgra koja se sastoji od adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i opciono hidrofobnog materijala za oblaganje u prvi ekstruder; punjenje formulacije omotača koji sadrži aktivno sredstvo u drugi ekstruder; zagrevanje formulacija u prvom i drugom ekstruderu; koekstrudiranje formulacija da obrazuju traku koja sadrži jezgro od sredstva sa suprotnim dejstvom, radialno okruženo sa omotačem koji sadrži aktivno sredstvo i dobijanje čestica od trake,npr.sečenjem.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za obrazovanje višeslojnog doznog oblika koji obuhvata: punjenje formulacije jezgra koja se sastoji od adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i opciono hidrofobnog materijala za oblaganje u prvi ekstruder; punjenje formulacije omotača koji sadrži aktivno sredstvo u drugi ekstruder; zagrevanje formualcija u prvom i drugom ekstruderu; koekstrudiranje formulacija da bi se obrazovala višeslojana ploča ekstrudata ili laminat; i obrazovanje doznih oblika iz višeslojne ploče ekstrudata; kao što su tablete, kaplete ili veći broj čestica. U jednom izvođenju, postupak se sastoji od upotrebe valjkaste drobilice za pretvaranje višeslojne ploče estrudata u čestice.
Primer uređaja korisnih u postupku koekstrudiranja prema prikazanom pronalasku obuhvata dva bunkera za praskaste sirovine, jednog za snabdevanje komponenti jezgra adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i drugog za punjenje komponenti omotača. Komponente jezgra sredstva sa suprotnim dejstvom uključuje adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom; i opciono hidrofobni materijal za oblaganje, a dodatni materijali uključuju, ali bez organičenja, dodatna sredstva za usporavanje, sredstva za vezivanje, plastifikatore i ekscipijente, kao što je gore opisano. Komponente omotača obuhvataju aktivno sredstvo, materijal matriksa za kontrolisano oslobađanje i dodatne materijale uključujući, ali bez ograničenja dodatna sredstva za usporavanje, sredstva za vezivanje, plastifikatore i ekscipijente kao stoje gore opisano. Sadržaj svakog bunkera je sipan u ekstruder. Izlaz svakog ekstrudera je vezan za istu koaksialnu matricu koja ima više koaksijalnih izlaznih otvora, na taj način obrazujući traku ekstrudata sredstva sa suprotnim dejstvom kao jezgrom trake i omotačem koji radialno okružuje jezgro.
Svaki ekstruder, na primer, može biti snabdeven sa jednim ili dva zavrtnja i zagrevana cilindra. Svaki ekstruder sa zavrtnjem može nezavisno, biti (i) kontra-rotirajućeg( t<j.>vođen u smeru suprotnom od rotacije) ne-uzupčavajućeg; (ii) korotirajućeg( t<j.>vođen u smeru rotacije) ne-uzupčavajućeg; iii) kontra-rotirajućeg uzupčavajućeg; ili (iv) korotirajućeg uzupčavajućeg tipa. Svaki ekstruder može nezavisno, imati svoj izlaz za pražnjenje smešten na kraju svog kućišta ili radijalni izlaz za pražnjenje. Svaki ekstruder sa zavrtanjem može, nezavisno imati sredstva za vođenje na svakom kraju zavrtnja ili sredstva za vođenje prisutna samo na jednom kraju. Svaki ekstruder sa zavrtnjem može nezavisno, imati odnos dužine prema širini ili L/D od 5-70, poželjno od 20-60. Ljudi iz struke su upoznati sa takvim uređajima,na pr.Leistritz ekstruder sa dva zavrtnja, koji ima priključak za vakum, Leistritz Micro 18/GL 40D ekstruder sa dva zavrtanja, ili Warner & Pfleiderer model ZSK-30 ekstruder sa dva zavrtanja.
Temperatura svake zone cilindra svakog ekstrudera koja se može individualno prilagoditi je nameštena na željenu temperaturu za datu formulaciju i omogućeno je da se u jednom izvođenju ekstruder termalno uravnoteži u toko oko 30 minuta. Unutrašnji pritisak ekstrudera sa dva zavrtanja može biti održavan negativnim od oko 600 do oko 980 bar. Posle postizanja ravnotežnog temperaturnog stanja, sadržaj svakog bunkera za praškastu sirovinu je napajan u odvojeni prethodno zagrejani ekstruder, na taj način obrazujući u svakom ekstruderu dobro izmešanu rastopljenu masu, u jednom izvođenju na temperaturi od oko 30°C do oko 200°C, poželjno od oko 50°C do oko 150°C, pomoću zagrevanja i mešanja, jer je doveden preko serije zona pomoću uzupčanih zavrtnja i elemenata za gnječenje. Opciono otvor za oslobađanje od gasova može biti prisutan u ekstruderu. Ukoliko je poželjno dodati tečnu komponentu, nezavisno od sprašene formulacije, u rastopljenu masu, tečnost može biti ubrizgana u ekstruder na bilo koji poznati način, na primer preko injekcionog otvora snabdevenog sa pozitivnom zamenjivom pumpom, kao što je zupčasta pumpa.
Rastopljena masa koja izlazi iz svakog ekstrudera je kombinovana u koaksijalnoj matrici koja je opciono niže u odnosu na kombinovani blok i/ili adapter za glavni ulaz, a zatim prolazi kroz izlazni otvor matrice. U jednom izvođenju, ekstrudat je obrzovan kao jednostruka ili višestruka traka ekstrudata koji sadrže jezgro od sredstva sa suprotnim dejstvom i oblogu koja bar delom okružuje jezgro, a u drugom izvođenju, obrazovana je višeslojna tabla ekstrudata ili laminat.
Brzina rotacije u oum, svakog ekstrudera je podešena tako da njihovi zajednički učinak na izlazu na otvoru matrice je od oko 1 do oko 20 kg/h ili veći, poželjno od oko 6 do oko 8 kg/h. Brzina rotacije svakog ekstrudera je jedan od parametara koji može biti prilagođen tako da učinak svakog ekstrudera dovodi do željenog odnosa jezgra prema oblozi.
Dimenzije i/ili poprečni profil izlaznog otvora matrice može biti prilagođen da varira u debljini i obliku dovodeći do trake ili ploče. Na primer, oblik otvora nije ograničen na kružni poprečni presek, i može biti eliptični, kvadratni, pravougaoni, heksagonalni, trouglasti, zvezdasti-petokraku itd. U izvesnim izvođenjima, otvor ima kružni poprečni presek koji može biti prilagođen da daje traku koja ima prečnik od oko 0.1 mm do oko 5.0 mm. Oblik trake je određen, između ostalih faktora, oblikom izlaznog otvora matrice i postupkom pretvaranja trake u čestice.
Traka proizvedena u postupku ekstruzije je preneta dalje od otvora poznatim postupcima iz struke i očvrsnuta, na primer korišćenjem tunela koji se hladi ventilatorom ili kontinualne pokretne trake na kojoj se traka(e) mrzne(u) i očvršćava(ju) posle hlađenja. Traka se usmerava ka pogodnoj mašini za pravljenje čestica od traka ekstrudata postupcima poznatim stručnjacima, na primer, korišćenjem laserskog sečenja, noža sa vrelom žicom ili mehaničkim nožem. Pretvaranje traka u čestice može se desiti pre, u toku ili posle mržnjenja. U jednom izvođenju, očvrsnuta traka koja je proizvod procesa koekstruzije je isečena u peletizeru, koji koristi valjke, fiksni nož, rotacioni nož i slično. Brzina valjaka i brzina noža su podešene tako da se dobijaju čestice željne veličine i karakteristika oslobađanja. Pogodni instrumenti i sistemu su dostupni od distributera kao što su Rand Castle Inc. New Jersev. Drugi pogodni uređaji će biti očigledni ljudima iz struke.
U još jednom izvođenju, koesktrudirana traka je sečena da se obrazuju brojni cilindri kao što je prikazano na si. 1, gde jezgro koje sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom je izloženo na oba kraja cilindra. U bilo kom slučaju, kompozicije sa jezgrom koje sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom i oblogu bi trebalo da budu fonnulisane prema graničnoj brziniin vivooslobađanja suprotnog sredstva iz adsorbenta sa suprotnim sredstvom.
Kada je u procesu koekstruzije proizvedena ploča, ploča je obrađena kao što je gore opisano za traku, osim što je ekstrudat obrazovan kao višeslojna ploča. Ploča može zatim biti pretvorena u čestice ili tablete bilo kojim postupkom, korišćenjem drobilice sa valjcima. Dobro su poznati postupci dobijanja kompozicija ili čestica ekstruzijom i/ili koekstruzijom.Videti,na pr. US patent br. 5,958,452, 5,965,161 i 6,335,033 koji opisuju postupke za ekstrudiranje i obrazovanje farmaceutskih doznih oblika, uključujući dozne oblike koji se sastoje od čestica.
U jednom izvođenju, koekstruđirani višeslojni ekstrudat jena pr.sečenjem, drobljenjem ili savijanjem pretvoren u veliki broj čestica, kao što su na primer one pokazane na si. 1, gde je jezgro koje sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom u suštini ili potpuno pokriveno sa slojem(vima) obloge i omotača. Pogodno u poželjnom izvođenju, dejstvo uređaja drobilice sa valjcima savija i drobi omotač i slojeve obloge tako da obloga suštinski ili potpuno okružuje jezgro i omotač suštinski ili kompletno okružuje oblogu. U bilo kom slučaju, sastavi jezgra i obloge bi trebali biti formulisani tako da ograniče ili spreče brzinuin vivooslobađanja sredstva sa suprotnim dejstvom iz adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. Postupci za obrazovanje ekstrudata u čestice ili tablete korišćenjem uređaja kao što je valjak za presovanje, drobilica, traka i valjak ili vučni valjci je opisana na primer u US patentu br. 6,120,802 i 5,073,379.
Pored toga, razume se da čestice mogu biti geometrijskog oblika kao što su zrnca, seme, peleta itd. u zavisnosti od izlaznog otvora matrice. U jednom izvođenju, čestice obrazovane od trake mogu biti sferoidne sa prečnikom od oko 0.1 mm do oko 3.0 mm. U još jednom izvođenju, obrazovane čestice od trake mogu biti cilindrične sa dužinom od oko 0.1 do oko 3.0 mm i prečnika od oko 0.1 do oko 3.0 mm.
Kada su čestice obrazovane od višeslojnog ekstrudata, oblici čestica mogu dalje obuhvatati modifikovni cilindar( na pr.sa cilindričnim stranama, sa zakrivljenim vrhom i/ili dnom; u suštini sa ravnim vrhom i/ili dnom sa stranama koje imaju neki stepen zakrivljenosti ili njihova kombinacija), ovalne, eliptične, ili slično ili neka njihova kombinacija, gde 'cilindrični' može uključivati ne samo kružene poprečne preseke nego jedan ili više sledećih poprečnih preseka; trouglasti, kvadratni, romboidalni, dijamantski, trapezoidni, pentagonalni, heksagonalni, oktagonalni, zvezdast (na primer, sa 3, 4, 5, 6 kraka) ili njihova kombinacija, uključujući one oblike gde su ćoškovi bar delimično zaobljeni. U jednom izvođenju, obrazovane čestice mogu biti elipsoidne sa dimenzijama (visina, dužina i širina) od oko 0.1 mm do oko 3.0 mm. U još jednom izvođenju, obrazovane čestice mogu biti cilindrične sa sličnim dimenzijama.
Slično, kada je ekstrudat ploča, dimenzije i/ili poprečni preseci izlaza matrice mogu biti prilagođeni da variraju u debljini i obliku dovodeći do višeslojne ploče. Na primer, otvor matrice nije ograničen na pravougani poprečni presek, nego može imati trapezoidni karakter( tj.kada je širina vrha ekstrudata manja od širine dna ekstrudata, ili obrnuto) može imati neki stepen zaobljenosti u vezi sa širinom i/ili debljinom višeslojene ploče ili laminata( tj.gornja i/ili donja strana mogu biti konkavne i/ili konvenksne krive, tako da se debljina menja preko širine ekstrudata; u jednom izvođenju, otvor matrice ima veoma zaobljeni ovalni oblik); ili može imati bilo koju njihova kombinacija. Na primer, izlaz koji ima kružni poprečni presek može biti prilagođen da obezbedi višeslojnu ploču ili laminat koji ima prečnik oko 0.1 mm do oko 50 mm, alternativno od oko 0.5 mm do oko 20 mm na primer od oko 1 mm do oko 10 mm.
Posle dobijanja čestica, koekstrudirane čestice su sakupljene i mogu biti korišćene na bilo koji način za čvrstu kompoziciju. Opciono, posle njihovog pretvaranja u čestice, čestice su propuštene kroz separator korišćenjem sita sa otvorima #16 TBC (približno 0.054") i #26 TBC (približno 0.031") i sakupljene. U poželjnim izvođenjima, koekstrudirane čestice koje sadrže sredstvo sa suprotnim dejstvom i čestice koje sadrže aktivno sredstvo su zajedno smeštene u tvrde želatinske kapsule za oralno doziranje pacijentu.
U jednom izvođenju, dozni oblik se sastoji od velikog broja čestica koje sadrže jezgro i opciono omotač su smeštene u želatinsku kapsuli.
U jednom izvođenju, dozni oblik se sastoji od velikog broja čestica koje sadrže jezgro, opciono oblogu i omotač smeštenih u želatinsku kapsulu.
Stručnjacima iz oblasti farmaceutske ekstruzije biće jasno da kompozicije i dimenzije jezgra, opciono obloge i omotača mogu vararati da bi se postigla željena brzina oslobađanja aktivnog sredstva. Na primer, menjanjem dimenzija izlaznog otvora koekstruzione matrice, debljina jezgra, obloge i omotača može varirati. U izvesnim izvođenjima, debljina jezgra, obloge i omotača može biti od oko 0.05 mm do oko 3.0 mm; u jednom izvođenju, oko 0.2 mm do oko 1.0 mm. Željena debljina obloge može biti određena na primer, brzinom rastvaranja materijala hidrofobnog matriksa i debljnom jezgra. U izvesnim izvođenjima, debljina obloge je od oko 0.05 mm do oko 3.0 mm; u jednom izvođenju, od oko 0.1 mm do oko 1.0 mm. Debljina omotača može biti prilagođena na osnovu, na primer, sastava omotača i željene brzine oslobađanja aktivnog sredstva. U izvesnim izvođenjima, debljina omotača može biti od oko 0.05 mm do oko 3.0 mmm; u jednom izvođenju od oko 0.1 mm do oko 1.0 mm. U izvesnim izvođenjima debljina jezgra, opciono obloge i omotača može biti prilagođena da obezbeđuje čestice maksimalnih dimenzija od oko 5.0 mm ili manje; u jednom izvođenju oko 3.0 mm ili manje.
U jednom izvođenju, dozni oblik se sastoji od velikog broja MEM's. Opciono, posle dobijanja i/i I i drobljenja, čestice mogu biti propuštene kroz separator, na primer, korišćenjem sita sa otvorima #16 TBC i #26 TBC i sakupljene. U jednom izvođenju, čestice su smeštene u tvrde ili meke želatinske kapsule za oralno doziranje pacijentima.
Slike la, lb i lc prikazuju perspektivni prikaz tri izvođenja koekstrudiranih čestica ili
tableta prema prikazanom pronalasku. Na svakoj slici la, lb i lc, jezgro 3 sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom i hidrofobni materijal. Na slici la, obloga 2 sadrži hidrofobni materijal, koji potpuno pokriva i okružuje jezgro 3. Omotač 1 se sastoji od aktivnog sredstva i hidrofobnog materijala i potpuno pokriva i okružuje oblogu 2,
U izvođenju prikazanom na SI. lb, obloga 2 obuhvata gornju komponentu obloge 2a i donju komponentu obloge 2b. Obloga 2 okružuje vrh i dno jezgra 3, ali ostavlja malu količinu jezgra 3 izloženu duž jedne strane čestice. Slično, omotač 1 obuhvata gornju komponentu la omotača i donju kompomentu lb omotača. Omotač 1 okružuje vrh i dno obloge 2 ostavljajući mali deo obloge 2 i/ili jezgra 3 izložen duž jedne strane čestice.
Na si. lc, obloga 2 obuhvata gornju komponentu 2a obloge i donju komponentu 2b obloge koje okružuju vrh i dno jezrga 3 dok ostavljaju mali deo jezgra 3 izložen duž strane. U ovom izvođenju, omotač 1 potpuno okružuje oblogu 2 i jezgro 3.
U izvesnim izvođenjima, adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom je prisutan u jezgru ekstrudirane čestice ili koekstrudirane višeslojne čestice. Jezgro koje sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom može opciono sadržati jedan ili više sredstava za vezivanje, dodatnih sredstava za usporavanje, plastifikatora i/ili ekscipijenta. Sredstva za vezivanje su korisna za održavanje integriteta matriksa i takođe mogu pomoći u sprečavanju, inhibiranju ili oslobađanju sredstva sa suprotnim dejstvom u telesne tečnosti. Primeri sredstva za vezivanje uključuju prirodne i sintetičke voskove, voskove nerastvorne u vodi, masne alkohole kao stearil alkohol, masne kiseline kao što su stearinska kiselina, hidrogenizovane masti, estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina, ugljovodonike i hidrofobne i hiđrofiine polimere koji imaju ugljovodoničnu strukturu, polimere rastvorene u vodu kao što su hidroceluloze i smeše dva ili više gore navedena.
Plastifikatori su korisni kada materijal hidrofobnog matriksa sadrži celulozni polimer ili akrilni polimer. Neograničavajući primeri pogodnih plastifikatora uključuju, na pr. acetil trietil citrat i/ili acetil tributil citrat.
Jezgro koje sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom može takođe uključivati druge eskcipijetne, koji mogu biti dodati da se poboljša sposobnost obrađivanja formulacije u toku ekstruzije i/ili da bi se poboljšale osobine krajnjeg proizvoda. Neograničavajući primeri tečnih ekscipijenata uključuju vodu i ulja, uključujući one petroleumskog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što jc ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, ricinusovo ulje, trigliceridi i slično. Primeri čvrstih ekscipijenata obuhvataju magnezijum stearat, rastvor soli, gumu akacije, želatin, pastu škroba, talk, kreatin, koloidni silicijum, ureu i slično. Sredstva za bojenje mogu takođe biti dodata u jezgro. Ekscipijent može biti isti ili različit od onog kod adsorbujućeg materijala.
U izvesnom izvođenju, jezrgo doznog oblika prema prikazanom pronalasku može sadržati jedan ili više materijal opisanih u delu 5.8.2.1. u odnosu na oblogu.
5.8.2.1Obloga
U izvesnim izvođenjima, dozni oblik prema prikazanom pronalasku može sadržati oblogu koja bar delom okružuje jezgro koje sadži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i poželjno okružuje veći deo jezgra koje sadrži adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. U izvesnim izvođenjima, obloga poželjno uključuje hidrofobni materijal matriksa i opciono sredstva za vezivanje, dodatna sredstva za usporavanje, plastifikatore i ekscipijente. Dok u izvesnom izvođenju, oblika može sadržati mali procenat sredstva sa suprotnim dejstvom/ili aktivnog sredstva, poželjno je da obloga ne sadrži bilo koje sredstvo sa suprotnim dejstvom ili aktivno sredstvo.
U jednom izvođenju, materijal hidrofobnog materijala matriksa obloge uključuje jedan ili više materijala izabranih iz grupe koja se sastoji od akriinih i metakrilnih polimera i kopolimera i vodonerastvornih alkil celuloza kao što je gore opisano u vezi sa hidrofobnim materijalnima za oblaganje. Obloga može opciono sadržati jedan ili više dodatnih hidrofobnih materijala, kao što su šelak, zein, hidrogenizovano ricinusovo ulje, hidrogenizvoano biljno ulje i njihove smeše, kao stoje gore opisano za jezgro.
Hidrofobni materijal matriksa korišćen u oblozi može ili ne mora biti isti kao opciono korišćen hidrofobni materijal za oblaganje. Mada hidrofobni materijal korišćen u oblozi će poželjno biti suštinski nerastvoran u gastrointestinalnom traktu, ovaj materijal bi se rastvarao ili biodegradiraoin vivou maloj količni u toku vremena, na taj način omogućavajućiin vivooslobađanje iz jezgra male količine sredstva sa suprotnim dejstvom iz adsorbujućeg materijala. Stručnjak iz farmaceutske tehnologije može menjati brzinu takvog oslobađanja, na primer, menjanjem sastava obloge, povećavanjem debljine obloge, koja okružuje veći deo jezgra sa oblogom, menjajući veličinu i/ili dimenzije jezgra i/ili menjanjem sastava obloge i/ili jezgra. Ovi i drugi postupci će biti poznati stručnjaku iz ove oblasti ili mogu biti određeni rutinskim eksperimentisanjem u odnosu na ovaj opis.
U izvesnim izvođenjima, obloga može sadržati od oko 10% do oko 99 tež.% poželjno od oko 40 tež.% do oko 95 tež.% i poželjnije od oko 60 tež.% do oko 90 tež.% jednog ili više hidrofobnih materijala.
Obloga može dalje sadržati jedan ili više dodatnih sredstava za usporavanje ili jedan ili više sredstava za vezivanje ili platifikatora ili ekscipijenata, ili neke njihove kombinacije, kao što su one opsane u sekciji 5.8.2. za jezgro koji sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom.
5.8.2.2.Omotač
U izvesnim izvođenjima, dozni oblik prema prikazanom pronalasku može obuhvatati omotač koji sadrži aktivno sredstvo. Dozni oblik može obezbeđivati bilo koju brzinu oslobađanja aktivnog sredstvain vivoiz omotača posle davanja, kao što je trenutno oslobađanje, kontrolisano oslobađanje ili odloženo oslobađanje. U izvesnim izvođenjima, dozni oblik može obezbediti kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstva, kao što je opioidni agonist. Formulacije i postupci dobijanja doznih oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, opioidnih agonista su poznati u ovoj oblasti tehnike. Na primer, US patent br. 5,958,452; 5,965,161; 5,968,551; 6,294,195 i 6,335,033 opisuju kontrolisano oslobađanje doznih oblika opioidnog agonista. Opis jednog ili više takvih patenata obuhvata detalje kao što su formulacije, materijali hidrofobnog matriksa, sredstva za usporavanje, sredstva za vezivanje, plastifikatore i ekscipijente, kao i ekstruzione postupke za obrazovanje tableta, kapleta i kapsula koje sadrže MEMs za kontrolisano oslobađaje opioidnog agonista iz doznih oblika.
U izvesnim izvođenjima, aktivno sredstvo može biti dispergovano na matriksu koji obezbeđuje kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstvain vivoposle oralnog davanja. Bilo koji matriks sa konstrolisanim oslobađanjem može biti korišćen da napravi farmaceutske kompozicije ili dozne oblike. Izvesne matrice sa kontrolisanim oslobađanjem su poznate za oralne formulacije( videti npr., Lee et al.,'Controlled-Release Drug Deliverv Svstems'uRemington ' s: The Science and Practice of Pharmacy903-929 (20 th ed. 2000). Pored doznih oblika sa kontrolisanim osobađanjem opisanih u gore navedenim patentima i objavama, drugi primeri korisnih matrica za kontrolisano osobađanje su opisani u US patentu br. 6,143,328; 5,266,331; 5,549,912; 5,508,042; 5,656,295; 5,324,351; 5,356,467; i 5,472,712.
Matriks za kontrolisano oslobađanje može uključivati topive hidrofobne materijale opciono kombinovane sa hidrofobnim materijalom/ima. Topivi hidrofobni materijali mogu biti na primer. hidrofobni polimeri ili prirodni ili sintetički voskovi ili ulja kao što su hidrogenizovana biljna ulja ili hidrogenizovano ulje ricinusa, koje može na primer imati tačku topljenja od oko 45°C do oko 100°C i u jednom izvođenju od oko 50°C do oko 90°C. Hidrofobni materijali mogu biti isti kao oni korišćeni kao hidrofobi materijal za oblaganje. Hidrofilni materijali mogu biti hidrofilni polimer kao što je hidroksiceluloza; vodorastvoran topiv materijal kao što je polietilen glikol; vodorastvoran čestični materijal kao što je laktoza; ili deiimično vodorastvoran čestični materijal kao dikalcijum fosfat.
Dok bilo koji poznat koekstruzioni postupak može biti korišćen da se dobiju dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem, prema prikazanom pronalasku, poželjni postupak je koekstruzija u rastopu sastojaka sa pogodnim materijalima za matriks. Na primer. omotač sadrži aktivno sredstvo dispergovano na matriksu za kontrolisano oslobađanje može biti pripremljen,na pr,ekstrudiranjem aktivnog sredstva sa sledećim pogondnim netopivim materijalima uključujući, ali bez ograničenja jedan ili više sledećih: (a) Hidrofilni ili hidrofobni polimeri, kao što su gume, celulozni etri, materijali koji potiču od proteina, najlon, akrilne smole, polimlečna kiselina, polivinilhlorid, škrobovi, polivinilpirolidoni i ftalat acetata celuloze. Od ovih polimera mogu biti korišćeni celulozni etri, na primer, supstituisani etri celuloze kao što su alkilceluloze( na pr.etilceluloza), Ci-Cćhidroksialkilceluloze( na pr.hidroksipropilceluloza i hidroksietil celuloza) i akrilne smole( na pr.metakrilati kao što su kopolimeri metakrilne kiseline). Matriks sa kontrolisanim oslobađanjem može konvencionalno sadržati od oko 1 tež.% do oko 80 tež.% hidrofobnog i/ili hidrofilnog polimera. (b) Digestibilni, dugolančani (Cs-Csou jednom izvođenju C8-C40) supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao što su masne kiseline; hidrogenizovana biljna ulja;
masni alkoholi, kao što su lauril, miristil, stearil, cetil ili u jednom izvođenju cetostearil alkohol; gliceril estri masnih kiselina; na primer gliceril monostearat;
mineralna ulja; i voskovi; kao što je pčelinji vosak, gliko vosak, ricinusov vosak i krnauba vosak. Ugljovodonici koji imaju tačku topljenja od oko 25°C do oko 90°C su
korišćeni u jednom izvođenju. Od ovih dugoiančanih ugljovodničnih materijala, masni (alifatični) alkoholi su korisni u jednom izvođenju. Matriks sa kontrolisanim oslobađanjem može sadržati do oko 60 tež.% bar jednog digestibilnog, dugolačnanog ugljovodonika. (c) Polialkilen glikoli. Matriks za kontrolisano oslobađanje može sadržati do oko 60 tež.% bar jednog polialkilen glikola. Polialkilen glikol može biti, na primer, polipropilen glikol ili u jednom izvođenju, polietilen glikol. Broj prosečne molekulske mase polialkilen glikola je u jednom izvođenju od oko 200 do oko 15,000 Daltona i u drugom izvođenju od oko 400 do oko 12,000 daltona.
U jednom izvođenju pogodni matriks za kontrolisano oslobađanje za upotrebu u doznom obliku prema pronalasku može uključivati jedan ili više celuloznih etara ili akriinih smola, ili jedan ili više Ci2-C36alifatičnih alkohola; u drugom izvođenju, C12-C22alifatičnog alkohola i/ili jedan ili više hidrogenizovanih biljnih ulja. U jednom izvođenju, naročito pogodni matriks uključuje jednu ili više alkilceluloza ili jedan ili više C12-C36alifatičnih alkohola; u drugom izvođenju, C]2-C22, alifatičnih alkohola i opciono jedan ili više polialkilen glikola. U drugom izvođenju, matriks sadrži od oko 0.5 tež.% do oko 60 tež.% i u drugom izvođenju, od oko 1 tež. % do oko 50 tež.% celuloznog etra.
Akrilna smola može biti, na primer, metakrilat kao što je kopolimer metakrilne kiseline USNF tipa A (EUDRAGIT L), tipa B (EUDRAGIT S) Tipa C (EUDRAGIT 100-55), EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT E, EUDRAGIT RL ili EUDRAGIT RS (mogu se nabaviti kod Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Germanv). U jednom izvođenju, matriks sadrži od oko 0.5 tež.% do oko 95 tež. % akrilne kiseline i u drugom izvođenju od oko 10 tež. % do oko 50 tež.% akrilne smole.
Bez prisutva polialkilen glikola, matriks u jednom izvođenju sadrži od oko 1 tež.% do oko 40 tež.% u drugom izvođenju od oko 2 tež.% do oko 36 tež. % alifatičnog alkohola. Kada je polialkilen glikol prisutan u oralnom doznom obliku, tada kombinovana težina alifatičkog alkohola i polialilen glikola u jednom izvođenju sadrži od oko 2 tež.% do oko 40 tež.% u drugom izvođenju od oko 2 tež.% do oko 36 tež.% matriksa.
Polialkilen glikol može biti, na primer, polipropilen glikol ili u jednom izvođenju, polietilen glikol. Prosečna vrednost molekulske težine polialkilen glikola je u jednom izvođenju od oko 200 do oko 15,000 Daitona i u drugom izvođenju od oko 400 do oko 12,000 Daltona.
5.8.2Postupci za dobijanje formulacija u oblikutablete
Kao što je gore primećeno, pronalazak se takođe odnosi na tablete ili čestice koje sadrže adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom. Tablete sadrže adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljene na konvencionalni način( videti na pr.Rudnicet al. 'OralDosage Forms'uRemington ' s: The Science and Practice of Pharmacy858-885 (20<th>ed. 2000). U jednom izvođenju, čestice ili tablete su pripremljene granulacijom i komprimovanjem formulacije koja sadrži aktivno sredstvo i adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
U još jednom izvođenju, tablete su pripremljene komprimovanjem većeg broja prvih čestica aktivnog sredstva; i većeg broja drugih čestica koje sadrže adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom.
U još jednom izvođenju, čestice ili tablete su pripremljene granulacijom i komprimovanjem doznog oblika koji sadrži jezgro koje se sastoji od adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i omotača koji se sastoji od aktivnog sredstva; gde omotač bar delom prekriva jezgro.
Razume se da čestice ili tablete mogu biti bilo kog geometrijskog oblika kao što su na primer sferni, ovalni, pelete itd. i mogu varirati u veličini bilo koje dimenzije u zavisnosti do postupka proizvodnje, količine i tipa aktivnog sredstva i adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom i ciljnog pacijenta. U izvesnim izvođenjima, tableta prema pronalasku ima dimenziju u bilo kom smeru od oko 5 mm do oko 75 mm; u drugom izvođenju, tableta ima dimenziju u bilo kom smeru od oko 5 mm do oko 30 mm; i u drugom izvođenju, tableta ima dimenziju u bilo kom smeru od oko 5 mm do oko 15 mm.
Čestice i tablete prema pronalasku mogu dalje sadržati farmaceutski prihvatljive hidrofobne materijale za oblaganje definisane gore u delu 5.8.2.1; ekscipijente kao što su sredstva za vezivanje( na pr.preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci( na pr.laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); sredstva za klizanje( na pr.magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); sredstva za raspadanje( na pr.škrob krompira ili natrijum glikolat škroba); sredstva za kvašenje( na pr.natrijum lauril sulfat); i drugi aditivi ili ekscipijenti ili kao što je poznato u struci. Tablete mogu biti obložne dobro poznatim postupcima u struci pod uslovom da oblaganje ne utiče na predviđenu upotrebu tablete. Neograničavajući primeri postupka oblaganja je oblaganje raspršivanjem. U jednom izvođenju tablete su obrazovane oblaganjem potapanjem.
Gore su opisani drugi postupci dobijanja tableta iz ekstrudirane kompozicije iz rastopa.
5.9Postupci davanja
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja stanja kod pacijenta koji obuhvataju davanje doznog oblika prema prikazanom pronalasku pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje. Dozni oblik može biti, na primer, oralni dozni oblik, kao što je tableta ili kapsula, ili rektalni ili vaginalni dozni oblik, kao što je supozitorija. U jednom izvođenju, stanje je bol i dozni oblik obuhvata opioid i adsorbent sa opioidnim antagonistom. U izvesnim izvođenjima, dozni oblik je davan pacijentu dva puta dnevno, a u drugim izvođenjima, jednom dnevno.
5.10.Količina po doznoj jedinici
U doznom obliku prema pronalasku, količina aktivnog sredstva po doznom obliku je ona koja je efikasna količina za odgovarajuću indikaciju i nezavisna je od količine sredstva sa suprotnim dejstvom. Na primer, ukoliko je terapeutsko sredstvo opioidni agonist, količina opioidnog agonista u doznom obliku prema prikazanom pronalasku je od oko 1 mg do oko 800 mg, u jednom izvođenju od oko 5 mg do oko 160 mg. Stručnjak iz ove oblasti će lako odrediti, bez nepotrebnog eksperimentisanja, količinu potrebnog terapeutskog sredstva za odgovarajuće indikacije.
Količina suprotnog sredstva u doznom obliku prema prikazanom pronalasku je takva da sredstvo sa suprotnim dejstvom može imati nameravani suprotni efekat ukoliko, kada se izmeni, suštinska količina sredstva sa suprotnim dejstvom se oslobodi momentalno iz doznog oblika i adsorbuje u krv životinje. Kada je, posle promene doznog oblika, sredstvo sa suprotnim dejstvom namenjeno da smanji ili eliminiše jedan ili više farmakoloških efekata aktivnog sredstva, kao što je euforija, količina sredstva sa suprotnim dejstvom u doznom obliku je bar dovoljna da smanji ili eliminiše ove efekte aktivnog sredstva kada se oba sredstva suštinski ili potpuno oslobode iz doznog oblika i apsorbuju u krv životinje posle obavljene promene.
Na primer, u jednom izvođenju, kada je sredstvo s suprotnim dejstvom opioidni antagonist, kao što je naltrekson ili nalmefen, količina opioidnog antagonista prisutna u doznom obliku prema prikazanom pronalasku može biti od oko 0.1 mg do oko 50 mg ili više. Opioidni antagonisti ciklazocin i naltrekson, kada se daju oralno, zadržavaju veći deo svoje efiksanosti u toku dužeg trajanja dejstva, blizu 24 h. Količine manje od oko 10 mg ovih opioidnih antagonista su korišćene u oralnim formulacijama prema pronalasku.
Kada, je posle izmene, predviđeno da suprotno srestvo izazove neželjenu fiziološku reakciju, kao što je muka, količina sredstva sa suprotnim dejstvom u doznom obliku je bar dovoljna da izazove takav efekat posle oslobađanja pošto je došlo do promene.
Iz bezbedonosnih razloga, količna sredstva sa suprotnim dejstvom prisutna u doznom obliku ne bi trebalo da bude štetna čak i ako se trenutno oslobodi. Osoba iz struke će lako odrediti, bez nepotrebnog eksperimentisanja, količinu sredstva sa suprotnim dejstvom potrebnu da izazove predviđen suprotni efekat bez štetnog dejstva.
U izvesnim izvođenjima prema prikazanom pronalasku, odnos terapeutskog sredstva prema sredstvu sa suprotnim dejstvom u doznom obliku može biti od oko 1:1 do oko 50:1 težinski, u jednom izvođenju od oko 20:1 težinski. U izvesnim drugim izvođenjima, odnos može biti od oko 1:1 do 10:1 težinskih.
U neograničavajućim izvođenjima u kojima je opioidni agonist hidrokodon, dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem mogu obuhvatati analgetičke doze od oko 5 mg do oko 80 mg hidrokodona po doznoj jedinici. Neograničavajuća izvođenja, gde je opioidni agonist hidromorfon, mogu biti uključena u količinu od oko 2 mg do oko 64 mg hidromorfon hidrohlorida po doznoj jedinici. U neograničavajućim izvođenjima u kojoj opioidni antagonist je morfin, može biti prisutan u doznom obliku od oko 2.5 do oko 800 mg morfina po doznoj jedinici. U neogrničavajućim primerima u kojima je opioidni agonist oksikodon, dozni oblici mogu uključivati od oko 2.5 mg do oko 160 mg oksikodona i u drugom izvođenju od oko 20 mg do oko 30 mg oksikodona po doznoj jedinici. Formulacije oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem su poznate u oblasti tehnike. U neograničavajućim primerima, opioidni agonist može biti tramadol u količini od oko 25 mg do 800 mg tramadola po doznoj jedinici. Dozni oblik može sadržati više od jednog opioidnog agonista i doze svakog mogu prema tome prilagotiti.
Izraz 'jedinična dozna' je defmisan za svrhe prema prikazanom pronalasku kao ukupna količina doznog oblika potrebna za davanje jedinične željene doze aktivne supstance( npr.opioidnog agonista) pacijentu.
5.11Postupci za vaginalno ili rektalno davanje
Kao što je gore zabeleženo, prikazani pronalazak se takođe odnosi na davanje doznog oblika koji sadrži aktivno sredstvo i adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom u obliku supozitorije za adsorpciju preko vagine ili rektuma. Kada se daje kao supozitorija, kompozicije poželjno uključuju osnovi materijal supozitorije. Bilo koji osnovni materijal supozitorije može biti korišćen uz uslov da ne rastvara čestice. Na primer, kakao buter je tradicionalni osnovni materijal za supozitorije, koji može biti modifikovan dodavanjem voskova da neznatno podigne njegova temperatura topljenja. Mogu biti uključeni jedan ili više osnovnih materijala supozitorija koji se meša sa vodom, kao što su polietilen glikoli različitih molekulskih težina. Kada se daju kao supozitorije, u jednom izovođenju kombinovane koncentracije velikog broja prvih i drugih čestica u formulaciji supozitorije je, od oko 5.0 tež.% do oko 80 tež.% kompozicije.
5.12 Kitovi
Prikazani pronalazak se odnosi na kitove koji sadrže bar jedan dozni oblik prema pronalasku. U jednom izvođenju, dozni oblik je prisutan u sudu, na pr. flašici ili kutiji. U još jednom izvođenju, kit dalje obuhvata set instrukcija koji se odnosi na upotrebu doznog oblika za lečenje pacijenta,na pr.od bola. U jednom izvođenju, instrukcije mogu biti štampane nalepnice pričvršćene za ili štampane na sudu. U drugom izvođenju, instrukcije mogu obuhvatati štampani list umetnut u sud ili na pakovanje koje sadrži sud. Instrukcije mogu takođe sadržati informaciju da dozni oblik i/ili njegova upotreba je namenjena za smanjenje zloupotrebe, pogrešne upotrebe i promene doznog oblika.
6. Primeri
6.1 Primer 1: Pobijanje i osobine ugljena sa naltreksonom
Primer 1 opisuje postupak za dobijanje adsorbenta sa sredstvom sa suprotnim dejstvom Korišćeni adsorbent je DARCO aktivni ugalj dobijen od EM Science, filijale Merck KGaA iz Darmstadt, Nemačka. Korišćeni DARCO aktivni ugalj je bio sa crnim granulama uglja od 20 do 40 mesh-a i prošao je USP test jačine apsorpcije( videti The United States Pharmacopeia,26:404 (2003) za aktivni ugalj.
Adsorpcija naltreksona:Aktivni ugalj (5.02 g) je dodat u rastvor naltrekson hidrohlorida (504.26 mg) (nabavljen od Mallinkrodt, St. Louis, MO) u 0.1 N HC1 (900 ml). Rezultujuća smeša je mešana na 100 oum u toku 120 h na 37°C i adsorpcija (ili preuzimanje) nalterkson hidrohlorida na aktivni ugalj je praćeno merenjem pada koncentracije naltrekson hidrohlorida u tečnoj fazi korišćenjem visokoefikasne tečne hromatografije (HPLC). Podaci su korišćeni da se izračuna količina naltreksona adsorbovana na aktivini ugalj,na pr.posle 2 h, kao što sledi:
Podaci su obezbeđeni u Tabeli 2 i grafički prikazani na si.2.
Rezultati pokazuju daje u suštini sva adsorbcija naltreksona bila završena u toku oko 1.5 h. Smeša je ceđena na vakumu korišćenjem levka sa sinterovanim staklom. Rezultujući kolač posle filtriranja je držan na staklenom levku pod dinamičkim vakumom da bi se dobio adsorbent ugalj sa naltreksonom kao sredstvom sa suprotnim dejstvom kao lako protočni prah ('ugalj sa naltreksonom'). Na osnovu podataka na si.2, izračunati sadržaj naltrekson hidrohlorida u ugljenu sa naltreksonom na kraju postupka (t=2 h) je bilo 5.56 tež.%.
Dinamička desorpcija uglja sa naltreksonom:Dobijeni ugalj sa naltreksonom pripremljen kao što je gore opisano je premešten u levak sa sinterovanim staklom od 1 litra i ispiran na 25°C sa 63 11 alikvota 0.1 N HC1. Koncentracija naltrekson hidrohlorida u ispranim filtratima je merena korišćenjem HPLC kao što je gore opisano. Rezultati su dati u Tabeli 3 i grafički prikazani na si.3.
Rezultati prikazuju da veći deo desorpcije naltrekson hidrohlorida se dešava u toku prvih 18 stupnjeva ispiranja.
6.2Primer 2: Pobijanje i osobine kiselinom ispranoguglja sanaltreksonomIspiranje sa kiselinom:Posle poslednjeg ispiranja. Rezultujući kolač iz Primera 1 je osušen na filter boci da bi se dobio suvi lako protočni čvrsti oblik kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom ('Acid vvashed Charcoal/Naltrexone'). Sadržaj naltrekson hidrohlorida u kiselinom ispranom uglju sa naltroksonom je određen mlevenjem dela čvrste supstance u fini prah korišćenjem avana i tučka, a zatim ekstrahovanjem sa metanolom kao što sledi. Izmereni deo samlevenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom (oko 50 mg) je dodat u normalni sudu od 100 ml, dodato je 50 ml metanola na oko 25°C, rezultujuća smeša je podvrgnuta ultra zvuku u toku 15 minuta. Posle ultra zvuka, omogućeno je da se smeša ohladi na oko 25°C. Alikvot od 4000 ml je uklonjen pomoću pipete, premešten u normalni sud od 250 ml i razblažen do 250.00 ml sa 0.1 M HC1. Razblažena smeša je mućkana na 25°C u toku 15-30 minuta, i rezultujuća mutna tečnost je proceđena preko Whatman HX najlon filter papira. Zatim je određena koncentracija naltreksona u filtratu korišćenjem HPLC u odnosu na standard naltreksona. Srednja vrednost sadržaja naltreksona (n=3 uzorka samlevenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom) je bila 3.06 tež.%.
Statička desorpcija kiselinom ispranog uglja sa naltrekson:Deo gornjeg kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom (oko 50 mg) je dodat u čašu od 2000 ml snabdevenu sa lopateom, koja sadrži 900 ml 0.1 N HC1 na temperaturi od 37°C. Sadržaj čaše je pomešan na 100 oum u toku 72 h i koncentracija naltreksona u tečnoj fazi je praćena pomoću HPLC. Dobijeni podaci u studiji statičke desorpcije su normalizovani u teorijske koncentracije naltreksona ukoliko je sav lek desorbovan. Podaci su dati u Tabeli 4 i prikazani grafički na si. 4, svaka tačka odovara srednjoj vrednosti n=6 uzoraka kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom.
Rezultati pokazuju da većina, ukoliko ne i sav desorbovani naltrekson je desorbovao u toku prvh 36 h. Na osnovu sadržaja naltreksona u tečnoj fazi posle 72 h statičke desorpcije, izračunati sadržaj naltreksona zaostao u kiselinom ispranom uglju sa naltreksonom je bio 61% početne vrednosti (3.06 tež.%) ili oko 1.9 tež.%.
Rezultati gornje studije desorpcije prikazali su da adsorbent sa sredstvom sa suprotnim dejstvom kao što je ugalj sa naltrekson je korisan u sprečavanju neželjenog oslobađanja sredstva sa suprotnim dejstvom.
6.3 Primer 3: Pobijanje i osobine uglja sa naltreksonom zatopljenog sa materijalom
hidrofobnog matriksa
Zatapanje sa hidrofobnim materijalom uglja sa naltreksonom;Čaša koja sadrži stearil alkohol (oko 10-15 g) je smeštena na vrelu ploču, toplota je korišćena da bi se istopio alkohol i rastop je dalje zagrevan do temperature od 67°C. Deo uglja sa naltreksonom dobijen u primeru 1 (200.41 mg) je dodat u USP korpu za rastvaranje od 100 mesha. Korpa je bila potpuno zaronjena u rastop toku 5-10 min i pomerana gore dole da pomogne oblaganje uglja sa naltreksonom. Korpica je uklonjena iz rastopa i omogućeno je da se ohladi do temperature okoline da bi se dobio zatopljeni ugalj sa naltreksonom ('Sealed Charcoal/Naltrexone') (472.45 mg) kao crna čvrsta suptanca sa belom nijansom. Sadržaj naltrekson hidrohlorida u zatopljenom uglju sa naltreksom je izračunat korišćenjem težine polaznog materijala uglja na naltreksonu i njegovog sadržaja naltreksona (3.06 tež.%) zajedno sa težinom proizvoda zatopljenog uglja sa naltreksonom.
Statička desorpcija zatopljenog uglja sa naltreksonom:Deo zatopljenog uglja sa naltreksonom (oko 77 mg) je dodat u čašu od 2000 ml snabdevenu sa mešalicom, koja sadrži 0.1 N HC1 (900 ml) i sadržaj je pomešan na 100 oum u toku 72 h na 37°C. Koncentracija naltreksona u tečnoj fazi je praćena korišćenjem HPLC. Dobijeni podaci u ispitivanju statičke desorpcije su dobijeni u Tabeli 5 i grafički prikazani na si. 5 (-o-c-o-) i predstavljaju srednju vrednost za n = 6 uzoraka zatopljenih uzoraka uglja sa naltreksonom. Radi poređenja, isti podaci su sakupljeni i grafički prikazani na si. 5 za ugalj sa naltreksonom (-□-□-□-) pripremljen u primeru 1 (n=6 uzoraka).
Tabela 5 Desorpcija naltrekson hidrohlorida u toku vremena sa nezatopljenim aktivnim ugljem (ugalj sa naltreksonom) i aktivnog uglja zatopljenog sa stearil alkoholom (zatopljeni ugalj sa naltreksonom) u toku simuliranogin vitrotesta rastvaranja
Posle mešanja uglja sa naltreksonom u toku 72 h, koncentracija naltrekson hidrohlorida u tečnoj fazi je bila oko 610 ng/ml. Suprotno, posle mešanja zatopljenog uglja sa naltreksonom u toku 72 h, koncentracija naltrekson hidrohlorida u tečnoj fazi je bila samo oko 42 ng/ml. Rezultati pokazuju da zatopljeni ugalj sa naltreksonom sa pogodnim hidrofobnim materijalom za oblaganje dalje sprečava neželjeno oslobađanje sredstva sa suprotnim dejstvom sa adsorbenta.
6.4 Primer 4: Pobijanje kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom zatopljenog sa
hidrofobnim materijalom matriksa
Zatapanje sa hidrofobnim materijalom kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom:Postupak oblaganja stearil acetatom opisan u Primeru 3 je ponovljen korišćenjem kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom pipremljenog u primeru 2. Sadržaj naltrekson hidrohlorida u zatopljenom kiselinom ispranom uglju sa naltreksonom ('Sealed Acid-Washed Charcoal/Naltexone') je izračunat iz težine polaznog materijala kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom i sadržaja naltreksona (3.06 tež.%) zajedno sa težinom zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom. Srednja vrednost sadržaja naltrekson hidrohlorida u proizvodu, zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom (zasnovano na n=6 uzoraka zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom) je bila 1.30 tež. %.
In vitro desorpcija zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom:Deo
zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom (oko 250 mg) je dodat u sud za rastvaranje USP tipa 2 snabdeven sa lopaticom, koji sadrži 900 ml 0.1 N HC1 na 37°C i sadržaj suda za rastvaranje je mešan na 100 oum u toku 120 h. Analizom tečne faze (HPLC) je pokazao da nije oslobođen naltrekson koji bi se mogao detektovati u toku bar 120 h.
6.5 Primer 5: Oslobađanje naltreksona iz zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa
naltreksonom posle promene
Uzorak zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom iz Primera 4 je izlomljen pomoću avana i tučka do obrazovanja finog praha. Izmerene porcije uzoraka (svaka oko 0.025 g) su dodate u sincitilacione fiole koje sadrže 10.00 ml ili dejonizovane destilovane vode (pH 6.5) ili 40% etanola u vodi. Rezultujuća smeša je ekstrahovana ručnim mućkanjem u toku 10 minuta na 25°C ili 100°C. Sadržaj naltreksona u tečnoj fazi uzoraka je zatim određen korišćenjem HPLC u odnosu na poznati standard naltreksona i rezultati su prikazani dole u Tabeli 6. Tabela 6 takođe obuhvata komparativne podatke za neizlomljen zatopljeni kiselinom isprani ugalj sa naltreksonom ekstrahovan na 25°C u vodi ili metanolu.
Rezultati studije pokazuju da zatopljeni kiselinom ispran ugalj sa naltereksonom koji nije promenjenna pr.izlomljen, neće oslobađati značajnu količinu naltreksona,tj.oslobođeno je oko 0 mg naltreksona. Rezultati takođe pokazuju da uzorak zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom koji je promenjem, na pr. lomljenjem, a zatim ekstrahovan rastvaračem sa vodom ili alkoholom, će osloboditi naltrekson. Podaci u Tabeli 6 dalje pokazuju da stepen oslobađanja iz izlomljenog uzorka zatopljenog kiselinom ispranog uglja sa naltreksonom raste sa povećanjem temperature. Rezultati pokazuju da zatopljeni kiselinom isprani ugalj sa naltreksonom je korisan za dozne oblike koji su otporni na promene.

Claims (37)

1. Dozni oblik koji sadrži aktivno sredstvo, adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom, u kome bar veći deo sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovan na adsorbentu i što je sredstvo sa suprotnim dejstvom antagonist aktivnog sredstva ili što sredstvo sa suprotnim dejstvom izaziva povraćanje, muku, diareju ili neprijatan ukus kada se apsorbuje u krvotok životinje ili pacijenta, i što je aktivno sredstvo izabrano od analgetika, anti-inflamatornih sredstava, anthelmintika, anti-aritmika. anti-bakterijskih sredstava, anti-virusnih sredstva, anti-koagulanata, anti-depresiva, anti-đijabetika, anti-epileptika, anti-gljivičnih sredstava, sredstva protiv gihta, anti-hipertenzivnih sredstava, anti-malarika, anti-migrenoznih sredstava, anti-muskarniskih sredstava, anti-neoplastičnih sredstava, sredstava za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresiva, anti-protozoalnih sredstva, anti-tiroidnih sredstava, anksiolitika, sedativa, hipnotika, neuroleptika, P-blokera, srčanih ionotropnih sredstava, kortikosteroida, diuretika, sredstava protiv parkinsonove bolesti, gastrointestinalanih sredstava, antagonista histaminskog receptora, keratolitika, sredstava za regulaciju lipida, anti-anginalnih sredstava, cox-2-inhibitora, inhibitora leukotriena, makrolida, mišićnih relaksanata, nutricionih sredstava, opioidnih analgetika, proteaznih inhibitora, seksualnih hormona, stimulatora, mišićnih relaksanata, anti-osteoporoznih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, poboljšivača zapažanja, sredstva protiv urinarne inkotinence, nutricionih ulja, sredstava protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalnih masnih kiselina i ne-esencijalnih masnih kiselina.
2. Dozni oblik prema zahtevu 1, u kome bar 80 tež.% a poželjno bar 90 tež.% sredstva sa suprotnim dejstvom je adsorbovano na adsorbent.
3. Dozni oblik prema zahtevu 1, u kome adsorbent sadrži bar jedan materijal izabran iz grupe koju čine aktivni ugalj, aluminijum oksid, silicijum dioksid, bentonit, kaolin i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta, a poželjno je aktivni ugalj.
4. Dozni oblik prema zahtevu l, koji dalje obuhvata bar jedan hidrofobni materijal raspoređen na bar deo spoljne površine adsorbenta.
5. Oralni dozni oblika prema zahtevu 4, u kome je bar jedan hidrofobni materijal izabran iz grupe koju čine polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, alkilceluloze, prirodni i sintetički voskovi, vodonerastvorni voskovi, masni alkoholi, masne ksieline, hidrogenizovane masti, estri masnih kiselina, gliceridi masnih kiselina, ugljovodonici i hidrofobni i hidrofilni polimeri koji imaju ugljovodoničnu strukturu i smeše dva ili više gore pomenuta.
6. Dozni oblik prema zahtevu 5, u kome je bar jedan hidrofobni materijal izabran iz grupe koja se sastoji od gliceril monostearata, pčelinjeg voska, cetil alkohola, stearil alkohola, hidrogenizovanog ricinusovog ulja; hidrogenizovanog ulja semena pamuka; stearil alkohola; sterinske kiseline i smeša bilo koja dva ili više pomenuta.
7. Dozni oblik prema zahtevu 1, što je dozni oblik oralni dozni oblik.
8. Dozni oblik prema zahtevu 1, što dozni oblik oslobađa 0.5 mg ili manje sredstva sa suprotnim dejstvomin vivoposle davanja čitavog oblika i gde dozni oblik poželjno oslobađa 0.05 mg ili manje sredstva sa suprotnim dejstvomin vivoposle celog davanja.
9. Dozni oblik prema zahtevu 1 što obuhvata: veliki broj prvih čestica koje sadrže aktivno sredstvo; i veliki broj drugih čestica koje sadrže adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom; gde je bar veći deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbovan na adsorbent.
10. Dozni oblik prema zahtevu 9, u kome je adsorbent izabran iz grupe koju čine aktivni ugalj, aluminijum oksid, bentonit, kaolin i smeše bilo koja dva ili više pomenuta, a poželjno je aktivni ugalj.
11. Dozni oblik prema zahtevu 9, u kome je veliki broj drugih čestica dalje sadrži bar jedan hidrofobni materijal koji je raspoređen na bar deo spoljne površine adsorbenta.
12. Dozni oblik prema zahtevu 11, u kome je bar jedan hidrofobni materijal izabran iz grupe koju čine polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, alkilceluloze, prirodni i sitnetički voskovi, vodonerastvorni voskovi, masni alkoholi, masne kiseline, hidrogenizovane masti, estri masnih kiselina, gliceridi masnih kiselina, ugljovodonici i hidrofobni i hidrofilni polimeri koji imaju ugljovodoničnu strukturu i smeše bilo koja dva ili više pomenuta i gde je bar jedan hidrofobni materijal poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od gliceril monostearata; pčelinjeg voska; cetil alkohola; stearil alkohola; hidrogenizovanog ricinusovog ulja; hidrogenizovanog ulja semena pamuka; stearil alkohola; stearinske kiseline i smeše bilo koja dva ili više pomenutih.
13. Dozni oblik prema zahtevu 1 ili 9, u kome je aktivno sredstvo opioidni agonist i sredstvo sa suprotnim dejstvom je opioidni antagonist.
14. Dozni oblik prema zahtevu 13, u kome je opioidni agonist izabran iz grupe koju čine alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin. diampromid. dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol. dimcphcptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacil morfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metofon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfm, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin. fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sulfentamil, tramadol, tilidin, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše dva ili više gore pomenuta, a gde je opioidni agonist poželjno izabran iz grupe koju čine morfin, kodein, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon. oksimorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
15. Dozni oblik prema zahtevu 13, u kome je opioidni antagonist izabran iz grupe koju čine ciklazocin, nalokson, naltrekson, nalmefen, nalbufin, nalorfine, ciklazacin, levalorfan, njihove faramceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva ili više pomenutih i gde je opioidni antagonist poželjno izabran iz grupe koju čine nalmefen, nalokson, naltrekson, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
16. Dozni oblik prema zahtevu 9, stoje dozni oblik oralni dozni oblik.
17. Dozni oblik prema zahtevu 16, što se dozni oblik sastoji od kapsule koja sadrži prve čestice i druge čestice.
18. Dozni oblik prema zahtevu 9, što dozni oblik oslobađa 0.5 mg ili manje sredstva sa suprotnim dejstvomin vivoposle davanja čitavog oblika i što dozni oblik poželjno oslobađa 0.05 mg ili manje sredstva sa suprotnim dejstvomin vivoposle davanja čitavog oblika.
19. Oralni dozni oblik prema zahtevu 9: u kome je aktivno sredstvo opioidni agonist, suprotno sredstvo opioidni antagonist i u kome prve čestice obezbeđuju kontrolisano oslobađanje opioidnog agonista posle oralnog davanja pacijentu.
20. Oralni dozni oblik prema zahtevu 19, u kome prve čestice i druge čestice imaju veličinu 0.1 mm do 3.00 mm u bilo kojoj dimenziji.
21. Oralni dozni oblik prema zahtevu 19, u kome svaka druga čestice sadrži bar jedan hidrofobni materijal raspoređen na bar deo spoljne površine adsorbenta.
22. Oralni dozni oblik prema zahtevu 21, u kome je bar jedan hidrofobni materijal izabran iz grupe koja se sastoji od polimera i kopolimera akrilne i metakrilne kiseline, alkilceluloza, prirodnih i sintetičkih voskova, vodonerastvornih vosokova, masnih alkohola, masnih kiselina, hidrogenizovanih masti, estara masnih kiselina, glicerida masnih kiselina, ugljovodnika i hidrofobnih i hidrofilnih polimera koji imaju ugljovodoničnu strukturu i smeše bilo koja dva ili više gore navedena i gde bar jedan hidrofobni materijal je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od gliceril monostearata, pčelinjeg voska, cetil alkohola, stearil alkohola, hidrogenizovanog ricinusovog ulja; hidrogenizovanog ulja semena pamuka; stearil alkohola; stearinske kiseline i smeše bilo koja dva ili više gore navedena.
23. Oralni dozni oblik prema zahtevu 19, u kome je opioidni agonist izabran iz grupe koju čine alfentanil, alilprodin, alfaprođin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izomctadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacil morfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metophon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sulfentamil, tramadol, tilidin, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše dva ili više gore pomenuta, a gde je opioidni agonist poželjno izabran iz grupe koju čine morfin, kodein, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, oksimorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
24. Oralni dozni oblik prema zahtevu 19, u kome je opioidni antagonist izabran iz grupe koju čine ciklazocin, nalokson, naltrekson, nalmefen, nalbufin, nalorfin, ciklazacin, levalorfan, njihove faramceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva od gore pomenutih, a gde je opioidni antagonist poželjno izabran iz grupe koju čine nalokson, naltrekson i nalmefen, njihove faramaceutski prihvatljive soli i smeše bilo koja dva ili više pomenuta.
25. Oralni dozni oblik prema zahtevu 19, što dozni oblik obuhvata tabletu koja se sastoji od prvih čestica i drugih čestica ili što dozni oblik obuhvata kapsulu koja sadrži prve čestice i druge čestice.
26. Oralni dozni oblik prema zahtevu 19, u kome druge čestice oslobađaju 0.5 mg ili manje opioidnog antagonistain vivoposle oralnog davanja čitavog oblika i u kome druge čestive poželjno oslobađaju 0.05 mg ili manje opioidnog antagonistain vivoposle oralnog davanja čitavog oblika.
27. Dozni oblik prema zahtevu 7, što dozni oblik obuhvata kapsulu koja sadrži veliki broj čestica ili što dozni oblik obuhvata tabletu.
28. Dozni obJik prema zahtevu 1, što dozni oblik dalje sadrži: jezgro koje sadrži adsorbent i sredstvo sa suprotnim dejstvom i omotač od aktivnog sredstva; što omotač okružuje veći deo jezgra.
29. Postupak za dobijanje doznog oblika definisanog u bilo kom od zahteva 1 do 28, koji obuhvata stupnjeve: pripremanja adsorbeta; pripremanja tečnosti koja sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom; dovođenja u kontakt adsorbenta sa tečnošću koja sadrži sredstvo sa suprotnim dejstvom u toku vremena dovoljnog da omogući da se bar deo sredstva sa suprotnim dejstvom adsorbije na adsorbent; odvajanje adsorbenta od tečne faze; i opiciono ispiranje adsorbenta ili obuhvata pripremanje adsorbenta; pripremanje tečne kompozicije sredstva sa suprotnim dejstvom; dodavanje adsorbenta u fluidizirani sloj; fluidizacija adsorbenta; raspršivanje tečnosti na fluidizirani adsorbent; i opciono, sušenje adsorbenta.
30. Postupak prema zahtevu 29, u kome se adsorbent sastoji od bar jednog materijala izabranog iz grupe koja se sastoji od aktivnog uglja, aluminijum oksida, bentonita, kaolina i smeša dva ili više gore pomenuta.
31. Postupak prema zahtevu 29, što dalje obuhvata nanošenje bar jednog hidrofobnog materijala na spoljnu površinu adsorbenta posle uklanjanja adsorbenta iz tečne faze.
32. Postupak prema zahtevu 31, što bar jedan hidrofobni materijal je izabran iz grupe koja se sastoji od polimera i kopolimera akrilne i metakrilne kiseline, alkilceluloza, prirodnih i sintetičkih voskova, vodonerastvornih voskova, masnih alkohola, masnih kiselina, hidrogenizovanih masti, estara masnih kiselina, glicerida masnih kiselina, ugljovodonika i hidrofobnih i hidrofilnih polimera koji imaju ugljovodoničnu strukturu i smeša bilo koja dva ili više gore pomenuta.
33. Postupak prema zahtevu 29, stoje suprotno sredstvo opioidni antagonist.
34. Postupak prema zahtevu 33, što dalje sadrži dodavanje opioidnog agonista u dozni oblik.
35. Upotreba jedinjenja u proizvodnji doznog oblika prema zahtevu 1 za lečenje medicinskih stanja ili njihovih simptoma.
36. Upotreba jedinjenja u proizvodnji doznog oblika prema zahtevu 19 za lečenje bola.
37. Kit za lečenje pacijenta od bola koji obuhvata dozni oblik prema zahtevu 19, i uputstvo za davanje doznog oblika pacijenu za lečenje bola.
RSP-2009/0145A 2004-03-30 2005-03-23 Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom RS50817B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55830104P 2004-03-30 2004-03-30
PCT/US2005/009734 WO2005097075A2 (en) 2004-03-30 2005-03-23 Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50817B true RS50817B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34979862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0145A RS50817B (sr) 2004-03-30 2005-03-23 Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8298579B2 (sr)
EP (1) EP1729730B1 (sr)
JP (2) JP2007530684A (sr)
KR (2) KR100963914B1 (sr)
CN (1) CN1938004B (sr)
AT (1) ATE419836T1 (sr)
AU (1) AU2005231146B2 (sr)
BR (1) BRPI0508769A (sr)
CA (1) CA2557839C (sr)
CY (1) CY1108947T1 (sr)
DE (1) DE602005012244D1 (sr)
DK (1) DK1729730T3 (sr)
ES (1) ES2321012T3 (sr)
HR (1) HRP20090203T1 (sr)
IL (1) IL178175A (sr)
MX (1) MXPA06011122A (sr)
NO (1) NO20064924L (sr)
NZ (1) NZ549479A (sr)
PL (1) PL1729730T3 (sr)
PT (1) PT1729730E (sr)
RS (1) RS50817B (sr)
SI (1) SI1729730T1 (sr)
WO (1) WO2005097075A2 (sr)
ZA (1) ZA200607224B (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1729730B1 (en) 2004-03-30 2009-01-07 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
CA2580329C (en) 2004-09-13 2015-01-06 Chrono Therapeutics Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
WO2008085764A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
US8486449B2 (en) * 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EP2729148A4 (en) 2011-07-06 2015-04-22 Parkinson S Inst COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF SYMPTOMS IN PATIENTS WITH MORBUS PARKINSON
CN102697660B (zh) * 2012-06-04 2014-02-12 贵州景峰注射剂有限公司 一种去除微丸丸间静电的方法
CA2880163A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems
WO2014197137A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-11 Howard Brooks-Korn Diversion-resistant formulation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
US20160243107A1 (en) * 2013-12-23 2016-08-25 Purdue Pharma L.P. Opioid Antagonist Formulations
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations
WO2016123406A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
CA2977814A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
US20170050173A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 The Decaf Company, Llc Programmable mip catch and release technology
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US10960001B2 (en) * 2017-01-13 2021-03-30 Kashiv Biosciences, Llc Opioid agonist / antagonist combination dosage forms
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CN107693361B (zh) * 2017-09-13 2024-04-26 北京化工大学 一种高效缓释纳米药物的制备装置
AU2019279884B2 (en) 2018-05-29 2025-01-30 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
EP3610860A1 (en) * 2018-08-15 2020-02-19 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen Composition of carbon dioxide absorbent or adsorbent, whereby the said composition contains a polymeric coating selected from silicone rubber and cellulose
JP2022507660A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド 温度によって調節される経皮薬剤送達システム
CN113976075B (zh) * 2021-10-19 2023-09-19 恒枫食品科技有限公司 一种脱除溶液中咖啡因用的材料及系统
DE102021127957A1 (de) 2021-10-27 2023-04-27 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, Körperschaft des öffentlichen Rechts Umhüllte Wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-Aufnahme von CO2
EP4422595A1 (de) 2021-10-27 2024-09-04 O11-biomedical GmbH Umhüllte wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-aufnahme von co2
DE102023130381A1 (de) 2023-11-03 2025-05-08 O11 Biomedical Gmbh Vorrichtung zum enteralen Aufnehmen von CO2, sowie dementsprechendes Set
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3642986A (en) * 1970-04-01 1972-02-15 William Arthur Welch Aspirin-charcoal compositions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4761284A (en) 1977-12-27 1988-08-02 Kureha Kagaku Kogy Kabushiki Kaisha Antidote including activated carbon particles
JPS54154515A (en) 1978-05-24 1979-12-05 Kureha Chem Ind Co Ltd Slowly releasing drug
JPS5646807A (en) 1979-09-27 1981-04-28 Japan Atom Energy Res Inst Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
EP0129893B1 (en) 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
JPS608220A (ja) * 1983-06-28 1985-01-17 Takeda Chem Ind Ltd 難溶性結晶薬物の非晶質化方法および混合粉砕物
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4673565A (en) 1985-05-03 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems
US4594249A (en) 1985-06-14 1986-06-10 21St Century Marketing, Inc. Method of altering intoxicating effects of alcohol
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
FR2677886B1 (fr) 1991-06-18 1995-03-31 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale.
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
JPH068220A (ja) 1992-06-23 1994-01-18 Kubota Corp 無機質板の乾式製法における給水方法及びその装置
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) * 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5492692A (en) 1993-08-17 1996-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Coated products with potent anti-HIV and antimicrobial properties
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
IN183097B (sr) 1997-03-27 1999-09-04 Rajiv Indravadan Dr Modi
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6479506B1 (en) 1998-06-16 2002-11-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Triazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors
US6306132B1 (en) * 1999-06-17 2001-10-23 Vivant Medical Modular biopsy and microwave ablation needle delivery apparatus adapted to in situ assembly and method of use
FR2795326B1 (fr) 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
US6353145B1 (en) * 1999-09-24 2002-03-05 Glenda Church Charcoal poultice
WO2001058447A1 (en) 2000-02-08 2001-08-16 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
EP1213014B1 (en) 2000-12-07 2005-04-20 Warner-Lambert Company LLC Process and system for uniform release drug delivery
MXPA03004340A (es) 2000-12-22 2005-01-25 Aspen Aerogels Inc Agentes terapeuticos en polvo de aerogel.
AU2002235335A1 (en) 2001-01-12 2002-07-24 Innovation Ventures, Llc Activated charcoal based composition and method for reducing hangover symptoms associated with the consumption of alcohol containing beverages
JP2002310357A (ja) * 2001-04-18 2002-10-23 Toray Ind Inc 自在継手および浄水器
CA2778114A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
BR0212019A (pt) 2001-08-06 2005-08-09 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para o tratamento da dor, métodos de preparação de uma forma de dosagem e métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem
ES2326794T3 (es) 2001-08-06 2009-10-20 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado.
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
ES2616981T3 (es) * 2002-03-14 2017-06-15 Euro-Celtique S.A. Composiciones de hidrocloruro de naltrexona
CA2548834C (en) 2003-12-09 2009-08-11 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
EP1729730B1 (en) 2004-03-30 2009-01-07 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US20100303935A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Squires Meryl J Medicinal Composition

Also Published As

Publication number Publication date
ATE419836T1 (de) 2009-01-15
US9795681B2 (en) 2017-10-24
MXPA06011122A (es) 2007-03-21
KR101053558B1 (ko) 2011-08-03
WO2005097075A2 (en) 2005-10-20
CA2557839C (en) 2011-05-10
DE602005012244D1 (de) 2009-02-26
BRPI0508769A (pt) 2007-08-28
CY1108947T1 (el) 2014-07-02
AU2005231146A1 (en) 2005-10-20
JP2007530684A (ja) 2007-11-01
HRP20090203T1 (en) 2009-05-31
EP1729730B1 (en) 2009-01-07
US20130017255A1 (en) 2013-01-17
WO2005097075A3 (en) 2006-08-03
CN1938004A (zh) 2007-03-28
US20140256764A1 (en) 2014-09-11
KR20080095309A (ko) 2008-10-28
DK1729730T3 (da) 2009-03-23
KR100963914B1 (ko) 2010-06-17
PL1729730T3 (pl) 2009-06-30
CA2557839A1 (en) 2005-10-20
IL178175A (en) 2010-05-17
EP1729730A2 (en) 2006-12-13
NZ549479A (en) 2010-06-25
IL178175A0 (en) 2006-12-31
ES2321012T3 (es) 2009-06-01
PT1729730E (pt) 2009-04-06
JP2011093927A (ja) 2011-05-12
AU2005231146B2 (en) 2008-12-11
ZA200607224B (en) 2008-04-30
CN1938004B (zh) 2011-12-21
NO20064924L (no) 2006-12-21
US20070207089A1 (en) 2007-09-06
US8298579B2 (en) 2012-10-30
SI1729730T1 (sl) 2009-06-30
KR20060135043A (ko) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50817B (sr) Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom
JP5501553B2 (ja) 同時押出逆作用剤粒子を含有する改変防止剤形およびその製造工程
JP5473958B2 (ja) 作用薬及び逆作用薬を含有する不正使用防止共押出剤型、及びその製造方法
US10441547B2 (en) Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
MXPA06006154A (en) Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same