ES2321012T3 - Forma de dosificacion resistente a manipulaciones indebidas, que comprende un adsorbente y un agente adverso. - Google Patents

Forma de dosificacion resistente a manipulaciones indebidas, que comprende un adsorbente y un agente adverso. Download PDF

Info

Publication number
ES2321012T3
ES2321012T3 ES05733184T ES05733184T ES2321012T3 ES 2321012 T3 ES2321012 T3 ES 2321012T3 ES 05733184 T ES05733184 T ES 05733184T ES 05733184 T ES05733184 T ES 05733184T ES 2321012 T3 ES2321012 T3 ES 2321012T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dosage form
adsorbent
agent
adverse
adverse agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05733184T
Other languages
English (en)
Inventor
Osvaldo Abreu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2321012T3 publication Critical patent/ES2321012T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Abstract

Forma de dosificación que comprende un agente activo, un adsorbente y un agente adverso, en la que por lo menos una mayor parte del agente adverso está adsorbida en el adsorbente, y en la que el agente adverso es un antagonista del agente activo o en la que el agente adverso provoca vómitos, náuseas, diarrea, o mal sabor, cuando es absorbido en la corriente sanguínea de un animal o paciente, y en la que el agente activo se selecciona de entre analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti-virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes antihipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, y ácidos grasos no-esenciales.

Description

Forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas, que comprende un adsorbente y un agente adverso.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden un adsorbente y un agente adverso, tal como un antagonista opioide, los cuales son útiles para prevenir o disuadir de manipulaciones indebidas, abusos, usos indebidos o desvíos de una forma de dosificación que contenga un agente farmacéutico activo, tal como un opioide. La presente invención también se refiere a métodos para tratar un paciente con dicha forma de dosificación, así como a kits que contienen dicha forma de dosificación con instrucciones para usar la forma de dosificación con el fin de tratar un paciente. La presente invención se refiere además a procesos para preparar dichas composiciones y formas de dosificación farmacéuticas.
2. Antecedentes de la invención
Se han concentrado esfuerzos considerables en el tratamiento o prevención del uso accidental o ilícito de un veneno o un agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, uno de los tratamientos para un paciente que ingiera un exceso de un fármaco o un veneno conlleva la administración de un adsorbente tal como carbón vegetal activado (véase The Science and Practice of Pharmacy de Remington 1238 (20ª edición 2000)). El carbón vegetal activado está destinado a adsorber una parte del fármaco o veneno y evitar que el mismo entre en el sistema circulatorio.
La patente US n.º 4.594.249 de Proctor et al. da a conocer un método para aliviar las consecuencias del consumo de bebidas alcohólicas mediante la administración de carbón vegetal activado al consumidor de alcohol inmediatamente antes, durante o inmediatamente después del consumo de alcohol.
La patente US n.º 4.761.284 de Nishimura da a conocer una composición farmacéutica que comprende partículas esféricas de carbón vegetal activado supuestamente útiles para adsorber toxinas exógenas o endógenas en el tracto gastrointestinal de un paciente sin desintegración de la composición farmacéutica.
La publicación de la solicitud de patente US n.º 2002/0155103 A1 da a conocer una composición que comprende carbón vegetal activado y caliza presuntamente útil para prevenir o retardar la aparición de consecuencias asociadas al consumo de alcohol.
En la técnica ha habido también intentos para aumentar la resistencia a manipulaciones indebidas de formas de dosificación, tales como formas de dosificación analgésicas opioides. Las propuestas anteriores para desarrollar formas de dosificación opioides resistentes a manipulaciones indebidas han incluido la combinación de un agonista opioide con un antagonista opioide. Ejemplos específicos de tales combinaciones incluyen composiciones que incluyen metadona y naloxona (patente U.S. n.º 3.773.955 de Pachter et al.); metadol o acetil metadol y naloxona (patente U.S. n.º 3.966.940 de Pachter et al.); oxicodona y naloxona (patente U.S. n.º 4.457.933 de Gordon et al.); y buprenorfina y naloxona (patente U.S. n.º 4.582.835 de Lewis et al.).
La patente U.S. n.º 6.228.863 de Palermo et al. da a conocer una forma de dosificación oral que combina un agonista opioide y un antagonista opioide de manera tal que se requieren al menos dos etapas de separación para aislar el agonista.
La patente US n.º 5.610.193 de Al-Razzak et al. da a conocer una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la proteasa del VIH farmacéuticamente aceptable y un disolvente adsorbidos en un adsorbente farmacéuticamente aceptable. La referencia sostiene que la composición proporciona una biodisponibilidad oral mejorada del compuesto activo que es poco soluble en agua.
La patente US n.º 6.696.088 B2 de Oshlack et al., y la publicación de solicitud de patente US n.º 2003/00073717 A1, 2003/0004177 A1 y 2003/0065002 A1 dan a conocer formas de dosificación oral que comprenden un agonista opioide en una forma liberable y un antagonista opioide que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Existe en la técnica una necesidad de formas de dosificación mejoradas resistentes a manipulaciones indebidas y de técnicas mejoradas para su preparación.
3. Resumen de la invención
La presente invención se refiere a composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden un agente activo, un adsorbente y un agente adverso según se reivindica. La presente invención también se refiere también a métodos para realizar tales composiciones y formas de dosificación. La presente invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para tratar un paciente con tales composiciones o formas de dosificación farmacéuticas, así como a kits que comprenden tales composiciones o formas de dosificación farmacéuticas e instrucciones que orientan sobre el uso de la composición o forma de dosificación para tratar un paciente. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otras, formas de dosificación oral, incluyendo, entre otras, cápsulas o comprimidos; supositorios rectales; y supositorios vaginales. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación pueden comprender una pluralidad de partículas.
En una de las realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un agente adverso, en las que por lo menos una mayor parte del agente adverso está adsorbido en el adsorbente. En una de las realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agonista opioide; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un antagonista opioide, en las que las primeras partículas proporcionan una liberación controlada del agonista opioide al producirse la administración oral en un paciente.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación que comprende un núcleo que comprende un adsorbente y un agente adverso; y una cubierta que comprende un agente activo, en donde la cubierta cubre o rodea por lo menos parcialmente el núcleo.
En una de las realizaciones, por lo menos una parte del agente adverso está adsorbida en por lo menos una parte del adsorbente. En otra de las realizaciones, por lo menos una mayor parte, es decir, el 50% en peso, del agente adverso está adsorbida en por lo menos una parte del adsorbente. En una realización adicional, esencialmente la totalidad del agente adverso está absorbida en por lo menos una parte del adsorbente.
Las composiciones y formas de dosificación de la presente invención pueden proporcionar una liberación controlada, una liberación inmediata o una liberación retardada del agente activo y/o el agente adverso.
La invención se refiere también a métodos para preparar una forma de dosificación que comprende un adsorbente y un agente adverso. En una de las realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación que comprende la provisión de un adsorbente; la provisión de un líquido que comprende un agente adverso; la entrada en contacto del adsorbente con el líquido que comprende el agente adverso durante un tiempo suficiente para permitir que por lo menos una parte del agente adverso se adsorba en el adsorbente; la separación del adsorbente con respecto a la fase líquida; y, opcionalmente, el lavado del adsorbente.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación, que comprende la provisión de un adsorbente; la provisión de un líquido que comprende un agente adverso; la adición del adsorbente a un lecho fluidificado; la fluidificación del adsorbente; la pulverización del líquido sobre el adsorbente fluidificado; y, opcionalmente, el secado del adsorbente.
La invención se refiere también a un método de tratamiento de una condición, o de un síntoma de la misma, que comprende la administración de una forma de dosificación de la invención que comprende un adsorbente y un agente adverso a un paciente. En una de las realizaciones de la invención, el paciente se trata por dolor.
La presente invención se refiere también a métodos para reducir el abuso, el uso indebido o el desvío de una forma de dosificación para tratar el dolor, incluyendo dichos métodos la administración de una forma de dosificación de la invención a un paciente que lo necesite.
Todavía en otra de las realizaciones, la invención se refiere a un kit para tratar un paciente, que incluye por lo menos una forma de dosificación de la invención y un conjunto de instrucciones que describen el uso de la forma de dosificación para tratar el paciente. En una de las realizaciones de la invención, el kit está destinado a tratar el dolor de un paciente.
La presente invención se puede entender más detalladamente en referencia a la siguiente descripción detallada y los ejemplos, que están destinados a ejemplificar realizaciones de la invención.
4. Breve descripción de los dibujos
Las Figs. 1a, 1b y 1c muestran vistas en perspectiva de tres realizaciones de formas de dosificación de la invención.
La Fig. 2 es una gráfica que ilustra la adsorción de clorhidrato de naltrexona (en mg) en carbón vegetal activado en función del tiempo.
La Fig. 3 es una gráfica que ilustra la desorción de clorhidrato de naltrexona (en ng/mL de solución de lavado) con respecto a carbón vegetal activado en función de los litros de solución de lavado.
La Fig. 4 es una gráfica que ilustra la desorción de clorhidrato de naltrexona con respecto a carbón vegetal activado (en %) en función del tiempo durante una prueba de disolución in vitro simulada.
La Fig. 5 es una gráfica comparativa que ilustra la desorción de clorhidrato de naltrexona (en \mug) en función del tiempo con respecto a a) carbón vegetal activado sellado; y b) carbón vegetal activado no sellado durante una prueba de disolución in vitro simulada.
5. Descripción detallada de la invención 5.1 Definiciones
Cualquier referencia en este documento a cualquier agente farmacéutico, tal como un agente activo, un agente adverso, un agonista opioide o un antagonista opioide, deberá incluir, a menos que se indique lo contrario, cualquier forma farmacéuticamente aceptable de dicho agente farmacéutico, tal como la forma libre, cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable, cualquier forma de base farmacéuticamente aceptable, cualquier hidrato farmacéuticamente aceptable, cualquier solvato farmacéuticamente aceptable, cualquier estereoisómero, cualquier isómero óptico, así como cualquier profármaco de dicho agente farmacéutico y cualquier análogo farmacéuticamente activo de dicho agente farmacéutico, y mezclas de cualesquiera dos o más de los mismos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, puede ser una sal formada a partir de un ácido y el grupo básico, tal como un grupo nitrógeno, de un agente activo o un agente adverso. Ejemplos de dichas sales incluyen, entre otras, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, glubionato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser alternativamente una sal preparada a partir de un agente activo o un agente adverso que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico o ácido sulfónico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de dichas bases se incluyen, entre otras, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalino térreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o tri-alquilaminas no sustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilamina, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi alquil aminas de cadena corta), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil(cadena corta)-N-(hidroxi alquil(cadena corta))-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Un "paciente" o un "animal" es preferentemente un mamífero, e incluye, entre otros, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo y cobaya, y de la forma más preferente un humano.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "adsorbente activado" significa un adsorbente que ha experimentado un tratamiento físico y/o químico para incrementar su capacidad de adsorción.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agente activo" se refiere a un agente farmacéutica que provoca un efecto biológico cuando es absorbido en una cantidad suficiente en la corriente sanguínea de un paciente.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "adsorbente" se refiere a un material farmacéuticamente aceptable que presenta un gran área superficial y/o volumen de microporos capaz de contener o retener otras moléculas o sustancias en su superficie y/o poros y/o canales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "adsorbente/agente adverso" se refiere a un adsorbente que tiene agente adverso adsorbido en por lo menos una parte de su superficie y/o poros y/o canales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agente adverso" se refiere a un agente farmacéutico que invalida o anula de forma parcial o completa por lo menos un efecto biológico de un agente activo presente en la forma de dosificación, por ejemplo, un efecto eufórico, o produce una o más reacciones fisiológicas desagradables, por ejemplo, vómitos, nauseas, diarrea, mal sabor, cuando se absorbe en una cantidad suficiente en la corriente sanguínea de un paciente o animal.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "liberación controlada" se refiere a la liberación in vivo de un agente activo con respecto a una forma de dosificación de una manera controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, una forma de dosificación oral de liberación controlada puede liberar el fármaco, por ejemplo, durante un intervalo de entre 5 y 24 h.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "liberación retardada" se refiere a un proceso de liberación in vivo en el que no se libera sustancialmente ningún agente activo con respecto a una forma de dosificación durante por lo menos 1 h después de la administración. Una vez que se produce la liberación retardada, la forma de dosificación puede liberar el agente activo mediante una liberación controlada o mediante liberación inmediata.
Tal como se usa en el presente documento, el término "laminado" se refiere a una estructura que comprende más de una capa, es decir, una estructura multicapa.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agonista opioide" se refiere a un agente activo que se une, de forma opcional estereoespecíficamente, a cualquiera o cualesquiera de varias subespecies de receptores opioides y produce una actividad agonista.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "antagonista opioide" se refiere a un agente adverso que o bien reduce, o bien retarda o bien invierte por lo menos un efecto biológico de un agonista opioide, por ejemplo, un efecto eufórico, cuando es absorbido en una cantidad suficiente en la corriente sanguínea de un paciente o animal.
5.2 Formas de dosificación que comprenden un adsorbente y un agente adverso
La presente invención trata sobre composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden un adsorbente y un agente adverso, y sobre métodos para realizar dichas composiciones y formas de dosificación. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a formas de dosificación que comprenden un agente activo, un adsorbente y un agente adverso.
En una de las realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un agente adverso, en las que por lo menos una mayor parte del agente adverso es adsorbida en el adsorbente. En otra de las realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agonista opioide; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un antagonista opioide; en donde por lo menos una mayor parte del agente adverso está adsorbida en el adsorbente, y en donde las primeras partículas proporcionan una liberación controlada del agonista opioide al producirse la administración oral en un paciente.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación que comprende un núcleo que comprende un adsorbente y un agente adverso; y una cubierta que comprende un agente activo, en donde la cubierta cubre o rodea por lo menos parcialmente al núcleo.
Las composiciones y formas de dosificación de la presente invención pueden proporcionar cualquier velocidad de liberación del agente activo, incluyendo, entre otras, una liberación controlada, una liberación inmediata o una liberación retardada.
La presente invención comprende por lo menos un adsorbente/agente adverso. En ciertas realizaciones, por lo menos una parte del agente adverso está adsorbida en por lo menos una parte del adsorbente. En una de las realizaciones, por lo menos una mayor parte, es decir, por lo menos el 50% en peso, del agente adverso está adsorbida en por lo menos una parte del adsorbente. En otras realizaciones, el porcentaje del agente adverso que está adsorbido en por lo menos una parte del adsorbente puede ser, por ejemplo, por lo menos el 70% en peso, por lo menos el 80% en peso, o por lo menos el 90% en peso o mayor. En una de las realizaciones, esencialmente la totalidad del agente adverso está adsorbida en por lo menos una parte del adsorbente.
En ciertas realizaciones, las composiciones y formas de dosificación de la invención se formulan o realizan de una manera que reduce o evita la liberación o absorción in vivo del agente adverso hacia la corriente sanguínea tras la administración, según se desee, de la forma de dosificación intacta a un paciente. Así, en ciertas realizaciones, solo una pequeña cantidad, preferentemente menor que aproximadamente un 10% en peso, más preferentemente menor que aproximadamente un 1% en peso, o nada, del agente adverso presente en la forma de dosificación es liberada in vivo o absorbida hacia la corriente sanguínea tras la administración, según se desee, de una forma de dosificación intacta a un paciente. En ciertas realizaciones, cuando el agente adverso del adsorbente/agente adverso es un antagonista opioide, preferentemente menos que aproximadamente 0,5 mg, y más preferentemente menos que aproximadamente 0,05 mg, del antagonista opioide se libera in vivo tras la administración, según se desee, de la forma de dosificación intacta hacia un paciente.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación de la invención está diseñada para liberar una cantidad significa del agente adverso in vivo si se abusa o se hace un uso indebido de la misma. Por ejemplo, un adicto puede intentar triturar la forma de dosificación para obtener una forma en polvo de la composición, pudiéndose esperar que dicha forma proporcione una liberación inmediata de agente activo. En este caso, la trituración de la formulación debería dejar expuesto al agente adverso presente en el agente adverso/adsorbente, permitiendo de este modo que el mismo sea liberado en caso de que fuera administrado. Alternativamente, un adicto puede intentar disolver la formulación en un disolvente orgánico, por ejemplo, etanol, y aislar el agente activo de la solución. En este caso, la etapa de extracción con disolvente orgánico debería provocar la liberación de una parte significativa del agente adverso, ya que el agente adverso se desorberá o disolverá en presencia de un disolvente tal como etanol.
En una de las realizaciones, el adsorbente y el agente adverso se pueden extruir con otros materiales tales como aglutinantes, plastificantes, elementos auxiliares de procesado, excipientes, o similares, o combinaciones de dos o más de los anteriores.
En una realización, la presente invención se refiere a formas de dosificación sólidas que incluyen una pluralidad de partículas que incluyen un agente activo, un adsorbente y un agente adverso, en las que las partículas comprenden un núcleo que comprende el adsorbente y el agente adverso, y el núcleo se encuentra al menos parcialmente rodeado por una cubierta que comprende el agente activo. Las partículas se pueden realizar mediante un proceso que comprende la co-extrusión del núcleo y la cubierta. Preferentemente, la cubierta rodea una mayor parte del componente del
núcleo.
En ciertas realizaciones, el adsorbente y el agente adverso pueden estar presentes por todo el núcleo. En una realización, el adsorbente y el agente adverso pueden estar presentes tanto en el núcleo como en la cubierta. En otra realización, el adsorbente y el agente adverso pueden estar presentes en una o más capas internas de una partícula multicapa.
En ciertas realizaciones, la cubierta no incluye ningún adsorbente/agente adverso. En otras realizaciones, la cubierta puede incluir un adsorbente/agente adverso. En una de las realizaciones, la cantidad de agente adverso presente en la cubierta es menor que la cantidad de agente adverso presente en el núcleo. En otras realizaciones, la cubierta puede comprender un agente adverso que no sea un adsorbente/agente adverso, pudiendo presentar dicho agente adverso cualquier velocidad de liberación, incluyendo, entre otras, una liberación inmediata o una liberación controlada.
En una de las realizaciones, el adsorbente y el agente adverso están presentes solamente en el núcleo, y el agente activo está presente solamente en la cubierta de una partícula multicapa. En esta realización, es aceptable que pequeñas cantidades de agente activo y/o agente adverso migren hacia otros componentes o capas tras una coextrusión.
En una realización, las formas de dosificación de la invención pueden comprender una o más partículas de cualquier tamaño apropiado. En una realización, la forma de dosificación puede comprender una pluralidad de pequeñas partículas, tales como, por ejemplo, partículas con un tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 5,0 mm en todas las dimensiones, preferentemente entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 3,0 mm en todas las dimensiones. Las partículas pueden presentar cualquier forma, tal como cilíndrica, esférica, cuadrada, elipsoidal, o cualquier forma regular o irregular, según se desee.
En una realización, se prepara una forma de dosificación de manera que incluya una cantidad eficaz de multiparticulados extruídos en fusión ("MEMs") que comprenden un agente activo dentro de una cápsula de gelatina dura o blanda. Por ejemplo, una pluralidad de MEMs que contengan un núcleo y una cubierta se puede colocar en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberación sostenida del agente activo al ingerirse y entrar en contacto con los fluidos corporales, sin una liberación significativa del agente adverso desde el adsorbente/agente adverso. El tamaño de las partículas de los multiparticulados de la forma de dosificación de la invención está preferentemente entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 5,0 mm en todas las dimensiones y, más preferentemente, entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 3,0 mm en todas las dimensiones.
Las formas de dosificación de la invención se pueden administrar oralmente, tal como en forma de un comprimido o cápsula, o de manera rectal o vaginal, tal como en forma de un supositorio. En una de las realizaciones preferidas, la invención se refiere a formas de dosificación oral.
En ciertas realizaciones, las formas de dosificación se formulan para proporcionar una liberación controlada del agente activo in vivo, por ejemplo, durante aproximadamente entre 5 y 8 horas, preferentemente durante al menos 12 horas, más preferentemente durante al menos 24 horas, o más.
Cuando una forma de dosificación intacta que incluye un agente activo y un adsorbente/agente adverso se administra a un paciente, solo se libera in vivo una pequeña cantidad, y preferentemente casi nada, del agente adverso, mientras que el agente activo se libera a la velocidad deseada, la cual puede variar desde liberación inmediata a liberación controlada. Sin embargo, cuando se manipula indebidamente una forma de dosificación que incluye un agente activo, un adsorbente y un agente adverso, por ejemplo, masticándola, aplastándola, moliéndola o disolviéndola, particularmente en un disolvente con calor (por ejemplo, mayor que entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 50ºC, hasta aproximadamente 100ºC ó por encima), entonces la cantidad de agente adverso disponible para su absorción hacia el cuerpo aumenta sustancialmente. El agente adverso se encuentra entonces disponible para ejercer su efecto o bien reduciendo al menos un efecto del agente activo, por ejemplo, el efecto eufórico, o bien provocando uno o más efectos desagradables en el paciente. Así, cuando el agente adverso es un antagonista del agente activo, al menos un efecto del agente activo preferentemente se reduce de forma sustancial, o incluso se elimina, por el efecto del agente adverso. Por ejemplo, cuando el agente activo es un agonista opioide y el agente adverso es un antagonista opioide, resultará biodisponible una mayor cantidad de antagonista opioide cuando se manipule indebidamente la forma de dosificación, la cual interferirá con la unión receptor-opioide y reducirá el efecto eufórico del agonista opioide. Por consiguiente, solo los pacientes que tomen la forma de dosificación de la presente invención según lo previsto, como forma de dosificación intacta, experimentarán sustancialmente el efecto farmacológico completo del agente activo. Cuando el agente adverso es un agente emético y se manipula indebidamente la forma de dosificación, la liberación y absorción del agente emético inducirá náuseas y/o vómitos para disuadir de que el usuario manipule indebidamente la forma de dosificación y también, en ciertos casos, eliminar el agente activo del cuerpo del sujeto. El abuso del agente activo en la forma de dosificación resultará así menos deseable debido a los efectos no deseables causados por el agente adverso.
Se contempla por parte del inventor que la velocidad de liberación del agente activo y el agente adverso se pueda medir por métodos in vivo o métodos in vitro. No obstante, el inventor no afirma que haya necesariamente una correlación directa entre los resultados obtenidos a través de los dos métodos diferentes.
Cuando se administra a un paciente según lo previsto, la liberación in vivo de cualquier agente adverso desde la forma de dosificación intacta será preferentemente lo suficientemente baja para no reducir sustancialmente las ventajas del agente activo o producir cualquier reacción fisiológica desagradable. La velocidad de liberación del agente adverso quedará determinada en gran parte por la composición del núcleo, la vaina y la cubierta. La forma de dosificación de la invención típicamente liberará menos que aproximadamente un 10% en peso de, preferentemente menos que aproximadamente un 1% en peso de, más preferentemente ninguna cantidad de agente adverso in vivo tras la administración según lo previsto de la forma de dosificación intacta. Cuando el agente adverso es un antagonista opioide, la forma de dosificación preferentemente liberará menos que aproximadamente 0,5 mg, más preferentemente menos que aproximadamente 0,05 mg, del antagonista opioide in vivo tras la administración, según lo previsto, de la forma de dosificación intacta. Por ejemplo, en una realización, cuando el agente adverso es antagonista opioide de naltrexona, preferentemente se libera menos de 0,0625 mg de naltrexona in vivo tras la administración, según lo previsto, de la forma de dosificación intacta.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación preferentemente libera menos que aproximadamente un 10% en peso, más preferentemente menos que aproximadamente un 1% en peso, más preferentemente de forma sustancial ningún agente adverso durante un período de 36 horas durante una prueba de disolución in vitro normalizada. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación oral contiene 5,0 mg de antagonista opioide y se efectúa una prueba de disolución utilizando el Método USP de la Cesta (cesta USP Tipo I, 100 rpm; 700 mL de fluido gástrico simulado, pH 1,2 sin enzima; 37ºC durante 1 hora seguido por 900 mL de fluido intestinal simulado; pH 7,5 sin enzima mientras dura la prueba), la cantidad de antagonista opioide liberado en el fluido gastrointestinal simulado durante 36 horas puede ser menor que 0,5 mg, y más preferentemente menor que 0,05 mg.
En una realización de la invención, la forma de dosificación sólida se puede recubrir opcionalmente con un recubrimiento cosmético. Se puede utilizar cualquier tipo de recubrimiento cosmético conocido utilizado para formas de dosificación farmacéuticas siempre que el patrón de disolución de la forma de dosificación recubierta logre el propósito pretendido de la invención.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación puede curarse por medio de su exposición prolongada a temperaturas elevadas con el fin de lograr una mayor estabilidad. Tal como se utiliza en este documento, el término "curado" significa el tratamiento térmico de la forma de dosificación (o producto intermedio) con el fin de obtener una forma de dosificación final estabilizada. De acuerdo a lo entendido por los expertos en la materia, cuando las formulaciones de la invención incorporan un polímero como parte o la totalidad del agente retardante hidrófobo, un tratamiento térmico provoca un efecto de curado y el polímero posiblemente se reticula consigo mismo a un estado más estable. Cuando las formulaciones de la invención incluyen un material hidrófobo tal como, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado o alcohol estearílico, el tratamiento térmico puede asemejarse más a un recocido de la formulación que a un curado del polímero. Sin embargo, a efectos de la presente invención, se estima que el uso del término "curado" abarca tanto el curado como el recocido. En situaciones en las que el material hidrófobo solo incluye una sustancia de tipo cera, se puede lograr un curado a una temperatura desde aproximadamente 35ºC a aproximadamente 65ºC, durante un período de tiempo suficiente como para lograr una estabilidad máxima, tal como durante un período de tiempo desde aproximadamente 5 a aproximadamente 72 horas. En otras realizaciones, el curado se efectúa a una temperatura de entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 60ºC, durante un período de tiempo desde aproximadamente 5 a aproximadamente 48 horas o más, y preferentemente al menos aproximadamente 24 horas. Aquellos expertos en la materia pueden determinar tiempos de curado adecuados que logran el resultado deseado de una forma de dosificación estabilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
5.3 Materiales adsorbentes
Los materiales adsorbentes útiles para la presente invención son materiales farmacéuticamente aceptables, insolubles en agua, que presentan una elevada área superficial cuando se miden con un método tal como el modelo de Brunauer-Emmett-Teller (BET) usando nitrógeno como adsorbente (véase "Activated Carbon" de F. S. Baker et al., en Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:1016 (4ª ed. 1995)). Por consiguiente, en una de las realizaciones, el material adsorbente adecuado para su uso en la presente invención presenta un área superficial BET mayor que 100 mg/g. Preferentemente, el material adsorbente presenta un área superficial BET mayor que 500 mg/g. De la forma más preferente, el material adsorbente presenta un área superficial BET mayor que 1.000 mg/g.
Entre los ejemplos no limitativos de materiales adsorbentes farmacéuticamente aceptables útiles en la invención se incluyen una o más de las formas de gran área superficial de carbón activado que incluyen carbón vegetal activado y grafito activado; arcillas activadas incluyendo caolín, montmorillonita, atapulgita, ilita, bentonita y halloysita; óxidos de metales inorgánicos activados y/o resinas de intercambio iónico inorgánicas incluyendo dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, CAB-O-SIL, disponible en Cabot Corp.), y alúmina; silicatos de aluminio activados y/o composiciones de intercambio iónico inorgánicas tales como ceolitas; sales orgánicas activadas incluyendo resinas de intercambio iónico orgánicas tales como sulfonato de poliestireno; adsorbentes basados en polímeros orgánicos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón, maltodextrina, crospovidona (por ejemplo, POLYPLAXDONE XL ó XL10, disponible en GAF Corp.); y similares.
Preferentemente, el material adsorbente es un material adsorbente activado. Los materiales adsorbentes activados están disponibles comercialmente y/o son activados por el usuario inmediatamente antes de su uso mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos de activación de adsorbentes inorgánicos conllevan la eliminación de especies adsorbidas en superficie tales como, por ejemplo, agua, compuestos orgánicos y sulfuros, usando calor en combinación con vacío o un gas de purga inerte tal como nitrógeno.
Los métodos de activación de composiciones de intercambio iónico inorgánicas y resinas de intercambio iónico orgánicas conllevan un tratamiento con una solución que contiene una sal específica, permitiendo que un ión de la sal se adsorba en la superficie del material de la resina de intercambio iónico, y, opcionalmente el secado de la resina o material tratados. A continuación, la resina o material activado se trata con la forma de la sal de un agente adverso, el ión del agente adverso desplaza el ión preadsorbido, fijando de este modo el agente adverso a la resina o material de intercambio iónico.
En una de las realizaciones, el material adsorbente se selecciona de entre el grupo consistente en carbón vegetal activado, alúmina, bentonita y caolín.
En una de las realizaciones preferidas, el material adsorbente es carbón vegetal activado o carbón activado, usándose ambas expresiones de forma intercambiable en el presente documento para referirse a una forma de carbón de gran área superficial y/o volumen de microporos que contiene un bajo nivel de impurezas (véase, por ejemplo, La Farmacopea de Estados Unidos 26 404 (2003)). F. S. Baker et al., "Activated Carbon" en Kirk-Othmer-Encyc. of Chem. Technol., 4:1015-1022 (4ª ed., 1995), dan a conocer métodos para preparar diferentes calidades de carbón vegetal activado. El carbón vegetal activado útil en la presente invención presenta un área superficial mayor que aproximadamente 100 m^{2}/g. En ciertas realizaciones, el área superficial del carbón vegetal activado está entre aproximadamente 300 m^{2}/g y aproximadamente 2.000 m^{2}/g.
Los adsorbentes activados útiles en la presente invención presentan también una alta capacidad de adsorción medida por su adsorbancia del colorante azul de metileno ("valor MB") a partir de solución acuosa (véase ASTM D3860-98 (capacidad de adsorción del carbón activado) y ASTM C837-99 (capacidad de adsorción de la arcilla)). En una de las realizaciones, el material adsorbente adecuado para su uso en la presente invención presenta un valor MB mayor que 30 mg/g; en otra de las realizaciones, el material adsorbente presenta un valor MB mayor que 150 mg/g; y en otra de las realizaciones, el material adsorbente presenta un valor MB mayo que 300 mg/g.
Entre los ejemplos no limitativos de materiales adsorbentes útiles en la presente invención se incluyen los carbones vegetales activados que se enumeran a continuación en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Materiales adsorbentes ilustrativos de carbón vegetal activado
1
5.4. Materiales de recubrimiento hidrófobos
La forma de dosificación puede comprender además por lo menos un material de recubrimiento hidrófobo dispuesto sobre por lo menos una parte de la superficie del adsorbente o adsorbente/agente adverso. Sin entrar en discusiones teóricas, se cree que el material de recubrimiento hidrófobo sella los poros y canales del material adsorbente, inhibiendo o evitando de este modo que cualquier fluido acuoso, por ejemplo, un fluido gástrico, entre en la estructura de poros o entramado del material adsorbente. En una de las realizaciones, el material de recubrimiento hidrófobo cubre por lo menos una parte del adsorbente/agente adverso.
En una de las realizaciones, el por lo menos un material hidrófobo se selecciona de entre el grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarburos, polímeros hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
En una de las realizaciones, el por lo menos un material de recubrimiento hidrófobo incluye, por ejemplo, ésteres de glicerol; ácidos grasos tales como ácido esteárico y ácido isoesteárico; alcoholes tales como alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol cetílico y alcohol cetoestearílico; cera de abejas; aceite de ricino hidrogenado, y aceite de semilla de algodón hidrogenado; y mezclas de los mismos. En otra de las realizaciones, el material de recubrimiento hidrófobo es alcohol estearílico.
5.5 Materiales de la matriz hidrófoba
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación y las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además un material de matriz hidrófoba. El material de la matriz hidrófoba puede ser el mismo o diferente al material del recubrimiento hidrófobo. El material de la matriz hidrófoba puede controlar, por lo menos parcialmente, las características de liberación del agente activo y el agente adverso; y además puede evitar, inhibir o retardar la liberación del agente adverso. Entre los materiales de la matriz hidrófoba útiles en la presente invención se incluyen aquellos de los que se sabe en la técnica que son insolubles o que tienen una baja solubilidad en el tracto gastrointestinal. Dichos materiales incluyen, entre otros, un material hidrófobo seleccionado de entre el grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, y alquilcelulosas. La matriz también puede incluir materiales hidrófobos adicionales tales como ceína, goma laca, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos.
En una realización, el material de la matriz hidrófoba incluye polímeros acrílicos. Entre los ejemplos de polímeros acrílicos adecuados se incluyen, entre otros, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilatos de cianoetilo, copolímero de metacrilato de alminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico) (anhídrido), metacrilato de metilo, poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Entre los ejemplos adicionales de polímeros acrílicos adecuados se incluyen, entre otros, resinas acrílicas que incluyen copolímeros sintetizados a partir de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico (por ejemplo, el copolímero de éster alquílico de cadena corta de ácido acrílico y éster alquílico de cadena corta de ácido metacrílico) que contienen aproximadamente entre 0,02 y 0,03 moles de un grupo tri (alquil cadena corta) amonio por mol de monómero acrílico y metacrílico.
El polímero acrílico puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato y amonio. Los copolímeros de metacrilato y amonio son bien conocidos en la técnica, y son copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios. Para obtener un perfil de disolución deseable para un agente terapéutico determinado, podría ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato y amonio que tengan propiedades físicas diferentes. Por ejemplo, se sabe que cambiando la relación molar de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros, se pueden modificar las propiedades de permeabilidad del recubrimiento resultante. Un experto en la materia podrá combinar fácilmente monómeros para proporcionar un copolímero que libere el agente terapéutico a la velocidad de liberación deseada. Los copolímeros de acrilato y metacrilato con una funcionalidad de grupo amónico cuaternario se encuentran comercialmente disponibles como EUDRAGIT RS y EUDRAGIT RL (Röhm Pharma, GmbH, Weiterstat, Alemania). Las resinas de metacrilato y amonio preferidas incluyen EUDRAGIT RS en todas sus formas, tal como EUDRAGIT RS PO. EUDRAGIT RS es conocido por ser un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MM) y cloruro de trimetilamonio y etil metacrilato (TAM) en el que la relación molar de EA:MM:TAM es 1:2:0.01; véase, por ejemplo, la patente U.S. N.º 6.306.391. EUDRAGIT RS P es conocido por ser una forma en polvo de EUDRAGIT RS; véase, por ejemplo, la patente U.S. N.º 5.492.692.
En una realización, el material de matriz hidrófobo incluye un polímero de celulosa insoluble en agua. En ciertas realizaciones, el polímero de celulosa es un éter de celulosa, un éster de celulosa o un éster éter de celulosa. Preferentemente, los polímeros de celulosa tienen un grado de sustitución ("D.S.") en la unidad de anhidroglucosa desde aproximadamente cero hasta aproximadamente 3, incluyendo este último. De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término D.S. significa el número medio de grupos hidroxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa del polímero de celulosa que son reemplazados por un grupo sustituyente. Polímeros de celulosa representativos incluyen, entre otros, polímeros seleccionados de entre acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-, di-, y tricelulosa, arilatos de mono-, di-, y tricelulosa, y alquenilatos de mono-, di-, y tricelulosa. Polímeros de celulosa ilustrativos incluyen acetato de celulosa con un D.S. de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 y acetato de celulosa con un D.S. de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. Preferentemente, el polímero de celulosa es etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular bajo, medio o alto), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, o triacetato de celulosa. Una de las celulosas más preferidas es la etilcelulosa.
Los polímeros de celulosa más específicos incluyen propionato de celulosa con un D.S. de aproximadamente 1,8; acetato butirato de celulosa con un D.S. de aproximadamente 1,8; triacilato de celulosa con un D.S. de aproximadamente 2,9 a 3, tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa con un D.S. de aproximadamente 2,2 a 2,6 tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa; y coésteres de celulosa tales como acetato butirato de celulosa, acetato octanoato butirato de celulosa, y acetato propionato de celulosa.
En ciertas realizaciones, el adsorbente/agente adverso se puede entremezclar con un material de matriz hidrófoba. Por ejemplo, un núcleo que comprenda el adsorbente/agente adverso puede comprender además hasta aproximadamente un 50% en peso de uno o más materiales de matriz hidrófoba, preferentemente hasta aproximadamente un 50% en peso del material o materiales de matriz hidrófoba, más preferentemente hasta aproximadamente un 25% en peso del material o materiales de matriz hidrófoba. La inclusión de un material de matriz hidrófoba en el núcleo puede, además, reducir, retardar o evitar la liberación o desorción del agente adverso con respecto al material adsorbente.
Tal como se ha indicado anteriormente, la velocidad de liberación del agente activo y el agente adverso se controla, en parte, por medio de la composición del material de matriz hidrófoba. Un experto en la técnica farmacéutica puede influir en estas velocidades de liberación haciendo variar la composición del material de matriz hidrófoba, determinándose dichas variaciones mediante experimentación rutinaria a la vista de la presente descripción.
5.6 Agente activo
Ejemplos de agentes activos útiles incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti-virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, \beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, y ácidos grasos no-esenciales. Las formas de dosificación pueden comprender más de un agente activo.
Ejemplos más específicos de agentes activos incluyen, entre otros, opioides, benzodiacepinas, barbitúricos, y estimulantes, tales como metilfenidato y anfetaminas, dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilón, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, y detropropoxifeno.
En ciertas realizaciones, el agente activo es un agonista opioide. Entre los agonistas opioides útiles se incluyen, entre otros, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, pantopón, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol y mezclas de los mismos. En una realización, el agonista opioide es oxicodona, hidromorfona o hidrocodona.
El término "benzodiacepinas" se refiere a benzodiacepina y fármacos que son derivados de benzodiacepina y capaces de deprimir el sistema nervioso central. Las benzodiacepinas incluyen, entre otros, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxieda, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
Los barbitúricos se refieren a fármacos hipnóticos-sedantes derivados de ácido barbitúrico (2,4,6,-trioxohexa-
hidropirimidina). Los barbitúricos incluyen, entre otros, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
El término estimulantes se refiere a fármacos que estimulan el sistema nervioso central. Los estimulantes incluyen, entre otros, anfetaminas, tales como anfetamina, complejo resínico de dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
El agente activo puede ser un agente destinado para ser entregado al colon, incluyendo, entre otros, agentes que actúan localmente en la región cólica para tratar enfermedades del colon tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, estreñimiento, atonía postoperatoria, infecciones gastrointestinales, y agentes terapéuticos que entregan material antigénico al tejido linfoide. Los agentes activos para el tratamiento de enfermedades del colon incluyen, entre otros, 5-ASA; esteroides, tales como hidrocortisona y budesonida; laxantes; ablandadores de heces; octreotida; cisaprida; anticolinérgicos; opioides; bloqueadores de los canales del calcio; ADN para ser administrado a las células del colon; glucosamina; inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, tales como Ridogrel; antagonistas 5HT3, tales como ondansetrón; anticuerpos contra bacterias infecciosas, tales como Clostridium difficile; y agentes antivirales, por ejemplo, para la profilaxis del VIH.
Alternativamente, el agente activo puede ser un agente que sea sistemáticamente activo y para el cual la absorción mejora en la región del colon. Tales fármacos incluyen compuestos polares tales como: heparinas; insulina; calcitoninas; hormona del crecimiento humano (HGH); hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH); interferonas; somatostatina y análogos tales como octreotida y vapreotida; eritropoietina (EPO); factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF); hormona paratiroidea (PTH); hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y análogos de la misma; factor natriurético atrial (ANF); vasopresina; desmopresina; péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP); y analgésicos.
Las partículas del agente activo pueden comprender además materiales hidrófobos, aglutinantes, plastificantes, excipientes y combinaciones de cualesquiera dos o más de los anteriores. Los materiales adecuados de la matriz incluyen aquellos que permiten la liberación del agente activo a una velocidad suficiente como para lograr el resultado deseado, por ejemplo, liberación inmediata, liberación sostenida o liberación retardada. En una realización, se utiliza un material de matriz permeable, permitiendo una liberación difusiva del agente activo hacia el fluido gastrointestinal.
5.7 Agente adverso
El agente adverso puede ser cualquier agente activo farmacéutico que bloquee o reduzca al menos parcialmente el efecto biológico de un agente activo o que cree un efecto desagradable al ser absorbido en la corriente sanguínea de un animal o paciente. Ejemplos de agentes adversos incluyen, entre otros, antagonistas de cualquier agonista terapéuticamente activo. Cuando se utiliza un agonista opioide como agente activo en la forma de dosificación de la presente invención, se puede utilizar un antagonista opioide como agente adverso. Asimismo, cuando se utiliza una benzodiacepina como agente activo en la forma de dosificación de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la benzodiacepina como agente adverso. Cuando se utiliza un barbitúrico como agente activo en la forma de dosificación de la presente invención, se puede utilizar un antagonista del barbitúrico como agente adverso. Cuando se utiliza una anfetamina como agente activo en la forma de dosificación de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la anfetamina como agente adverso. Cuando el agente activo es tóxico, cuando se dosifica por encima de su intervalo terapéutico normal, es decir, cuando existe un potencial significativo de sobredosis, entonces se puede utilizar un antídoto del agente activo tóxico como agente adverso.
En una realización, el agente adverso es un antagonista opioide. Antagonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, entre otros, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
Sales de antagonistas opioides útiles incluyen sales formadas a partir de un ácido y el grupo básico de nitrógeno de un antagonista opioide. Ejemplos de sales de antagonistas opioides incluyen, entre otras, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y palmoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Otras sales de antagonistas opioides incluyen sales preparadas a partir de un antagonista con un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico o ácido sulfónico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, entre otras, aquellas identificadas anteriormente en la Sección 5.1 en el párrafo que hace referencia a la expresión "sal farmacéuticamente aceptable".
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide es nalmefeno, naloxona, naltrexona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, el antagonista opioide es una sal de naltrexona, tal como clorhidrato de naltrexona.
Antagonistas de benzodiacepina que pueden utilizarse como agente adverso de la presente invención incluyen, entre otros, flumazenilo.
Antagonistas de barbitúricos que pueden utilizarse como agente adverso de la presente invención incluyen, entre otros, anfetaminas, tal como se describe en el presente documento.
Antagonistas de estimulantes que pueden utilizarse como agente adverso de la presente invención incluyen, entre otros, benzodiacepinas, descritas en este documento.
En otra realización de la presente invención, el agente adverso es un agente que provoca una reacción fisiológica no deseada, tal como emesis. Este tipo de agente adverso puede utilizarse con cualquier tipo de agente terapéutico incluyendo un opioide, una benzodiacepina, un barbitúrico, o un estimulante. Ejemplos de agentes eméticos adecuados para ser utilizados como agente adverso en la presente invención incluyen cualquier fármaco que induzca de forma segura y eficaz vómitos tras su administración incluyendo, entre otros, ipecacuana y apomorfina.
\vskip1.000000\baselineskip
5.8 Métodos para preparar la forma de dosificación de la invención 5.8.1 Adsorbente/agente adverso
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a métodos para preparar un adsorbente/agente adverso. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la invención se refiere a métodos para adsorber el agente adverso de una fase líquida sobre el material adsorbente. En una de las realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar un adsorbente/agente adverso, que comprende: se proporciona un material adsorbente; se hace entrar en contacto el material adsorbente con una fase líquida que comprende el agente adsorbente durante el tiempo suficiente para permitir que por lo menos una parte del agente adverso se adsorba en el adsorbente; se separa el adsorbente/agente adverso de la fase líquida; y, opcionalmente, se lava el adsorbente/agente adverso.
En una de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación de la invención, que comprenden la extrusión de una composición que comprende un material adsorbente y un agente adverso.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación, que comprenden: a) se coextruyen i) un núcleo que comprende un adsorbente y un agente adverso; y (ii) una vaina que rodea por lo menos parcialmente al núcleo y preferentemente rodea una mayor parte del núcleo, para formar una hebra extruída; y b) se convierte la hebra extruída en una pluralidad de partículas, por ejemplo, mediante corte.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación, que comprenden: a) se coextruyen i) un núcleo que comprende un adsorbente y un agente adverso; ii) opcionalmente, una vaina, que rodea por lo menos parcialmente al núcleo y preferentemente rodea una mayor parte del núcleo; y iii) una cubierta que comprende un agente activo, la cual rodea por lo menos parcialmente al núcleo y/o la vaina opcional, para formar una hebra extruída; y b) se convierte la hebra extruída en una pluralidad de partículas, por ejemplo, mediante corte.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación, que comprenden: a) se forma una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; b) se coextruye una pluralidad de segundas partículas que comprenden i) un núcleo que comprende un adsorbente y un agente adverso; y ii) una vaina que comprende un material de matriz hidrófoba que rodea por lo menos parcialmente al núcleo, y preferentemente rodea una mayor parte del núcleo; y c) se adicionan las primeras y segundas partículas a una forma de dosificación.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para realizar una forma de dosificación, que comprenden: a) se coextruyen i) una lámina de núcleo que comprende un adsorbente y un agente adverso; ii) opcionalmente, una vaina, que rodea por lo menos parcialmente al núcleo, que rodea preferentemente una mayor parte del núcleo, más preferentemente que rodea sustancial o completamente al núcleo; y iii) una cubierta que incluye un agente activo, la cual rodea por lo menos parcialmente a la vaina, preferentemente que rodea una mayor parte de la vaina, más preferentemente que rodea sustancial o completamente a la vaina, para formar una lámina multicapa o laminado extruídos; y b) a partir de la lámina multicapa extruída se constituyen formas de dosificación, tales como comprimidos, caplets o una pluralidad de partículas.
Los procesos de adsorción (o sorción) y los factores que influyen en la velocidad y el alcance de la adsorción son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 16:1-48 (6ª ed. 1984); D. M. Ruthven, "Adsorption" en Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:493-528 (4ª ed. 1995); y S. A. Gembicki et al., "Adsorption, Liquid Separation" en Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:573-600 (4ª ed., 1995);).
En una de las realizaciones, la etapa de adsorbancia se realiza en un vaso de reacción que comprende el adsorbente y fase líquida, opcionalmente con acción de mezcla. En otra de las realizaciones, el adsorbente está contenido en una columna y la fase líquida se hace circular a través del material adsorbente. La velocidad y/o alcance de la adsorción se pueden monitorizar, por ejemplo, monitorizando el cambio de la concentración del agente adverso en la fase líquida con el tiempo.
Los disolventes adecuados para un proceso que comprende adsorción de una fase líquida son aquellos que pueden disolver el agente adverso, pero que presentan una baja tendencia a redisolver el agente adverso una vez adsorbido en el material adsorbente. Entre los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados se incluyen agua, soluciones acuosas, tales como Fluido Gástrico Simulado (pH 1,2), Fluido Intestinal Simulado (pH 6,8), solución de ácido clorhídrico 0,1 N y solución de ácido fosfórico 0,1 N.
En una de las realizaciones, en el proceso de adsorción con solución se usa un disolvente acuoso que tiene un pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 7. Más preferentemente, el pH del disolvente acuoso está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4. De la forma más preferente, el pH del disolvente acuoso puede ser aproximadamente 1.
En ciertas realizaciones, la temperatura de la fase líquida usada en el proceso de adsorción con solución se puede hacer variar para que influya en la velocidad y el alcance de la adsorción. Los expertos en la materia pueden determinar la temperatura de reacción óptima mediante experimentación rutinaria.
La invención se refiere también a métodos para preparar un adsorbente/agente adverso pulverizando una fase líquida que comprende el agente adverso sobre el material adsorbente. En una de las realizaciones, la invención se refiere a un método para preparar un adsorbente/agente adverso que comprende: se proporciona un material adsorbente; se proporciona una fase líquida que comprende el agente adverso; se adiciona el material adsorbente a un lecho fluidificado; se fluidifica el material adsorbente; se pulveriza la fase líquida sobre el material fluidificado; y, opcionalmente, se seca el adsorbente/agente adverso. En una de las realizaciones, el método de secado de las partículas pulverizadas se selecciona de entre el grupo de aire forzado, presión reducida, calor y mezcla de cualesquiera dos o más de los anteriores.
El proceso de aplicación por pulverización proporciona adsorbente que aparece seco en la superficie externa, aunque tiene superficies internas que están "húmedas" con la fase líquida. Dependiendo del poder de solvatación del disolvente, el agente adverso se puede adsorber o no en la superficie del material adsorbente. No obstante, la eliminación del disolvente, por ejemplo, por evaporación a presión reducida, opcionalmente con calor, provoca que el agente adverso se deposite sobre la superficie del material adsorbente cuando se evapora el vehículo líquido. El proceso de pulverización permite el uso de disolventes que de otro modo desorberían el agente adverso.
Entre los ejemplos no limitativos de disolventes útiles para el proceso de secado por pulverización se incluyen agua tal como se ha descrito anteriormente; alcoholes incluyendo metanol, etanol, n-propanol e i-propanol; éteres dialquílicos incluyendo éter dietílico, éter di-propílico y éter d-butílico; y éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
En ciertas realizaciones, el adsorbente/agente adverso comprende además un material de recubrimiento hidrófobo. El material de recubrimiento cubre o sella los poros o canales del adsorbente/agente adverso, retardando, reduciendo o eliminando adicionalmente, de este modo, la liberación del agente adverso. El material de recubrimiento hidrófobo se puede aplicar usando unos medios convencionales cualesquiera de recubrimiento siempre que el método de aplicación no provoque una desorción significativa del agente adverso con respecto al adsorbente/agente adverso.
En una de las realizaciones, el método para aplicar el material de recubrimiento hidrófobo comprende: se proporciona una fase líquida que comprende un material de matriz hidrófoba; y se pulveriza el adsorbente/agente adverso con la fase líquida.
En otra de las realizaciones, el método para aplicar el material de recubrimiento hidrófobo comprende: se proporciona una masa fundida del material de recubrimiento hidrófobo; y se aplica la masa fundida al adsorbente/agente adverso. En una de las realizaciones, el material de recubrimiento hidrófobo se aplica al adsorbente/agente adverso mediante recubrimiento por inmersión del sólido en la masa fundida.
La invención se refiere también a métodos para aplicar un material de recubrimiento hidrófobo al adsorbente/agente adverso durante una extrusión de masas fundidas o granulación. En esta realización, el adsorbente/agente adverso y el material de recubrimiento hidrófobo se adicionan a una tobera de alimentación junto con otros ingredientes, y la mezcla es extruída o comprimida. Sin entrar en discusiones teóricas, se cree que la energía requerida para el proceso de extrusión o compactación es suficiente para provocar que el material de recubrimiento hidrófobo fluya, y forme un recubrimiento sobre el adsorbente/agente adverso.
En la patente US n.º 6.696.088 B2 de Oshlack et al. se dan a conocer detalles adicionales referentes a la formulación y fabricación de formas de dosificación que comprenden un agonista opioide en forma liberable y un antagonista opioide que sustancialmente no es liberado.
5.8.2 Métodos para extruir o coextruir la forma de dosificación
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere también a métodos para preparar una composición o forma de dosificación farmacéutica que comprende un adsorbente/agente adverso mediante una extrusión, tal como una extrusión en fusión, de un núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso. En una de las realizaciones, el núcleo comprende además un material hidrófobo.
En una de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para preparar una pluralidad de partículas de adsorbente/agente adverso, que comprenden: a) se coextruyen un núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso, y una vaina que rodea por lo menos parcialmente el núcleo y preferentemente rodea una mayor parte del núcleo, para formar hebras extruídas; y b) las hebras extruídas se convierten en una pluralidad de partículas de adsorbente/agente adverso, por ejemplo, mediante corte.
En una de las realizaciones, el núcleo comprende un adsorbente/agente adverso y un material de recubrimiento hidrófobo, y la vaina comprende un material de matriz hidrófoba.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación, que comprenden: a) se forma una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; b) se coextruyen una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente/agente adverso, y, opcionalmente, una vaina que comprende un material de matriz hidrófoba, la cual rodea por lo menos parcialmente el núcleo, y preferentemente rodea una mayor parte del núcleo; y c) se combinan entre sí las primeras y segundas partículas.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para realizar una forma de dosificación, que comprenden: a) se coextruyen un núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso; una vaina, la cual rodea por lo menos parcialmente al núcleo, preferentemente que rodea una mayor parte del núcleo, más preferentemente que rodea sustancial o completamente al núcleo; y una cubierta que incluye un agente activo, que rodea por lo menos parcialmente la vaina, preferentemente que rodea una mayor parte de la vaina, más preferentemente que rodea sustancial o completamente la vaina, para formar hebras extruídas; y b) las hebras extruídas se convierten en una pluralidad de partículas de adsorbente/agente adverso, por ejemplo, mediante corte.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para realizar una forma de dosificación, que comprenden: a) se coextruyen un núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso; opcionalmente, una vaina, la cual rodea por lo menos parcialmente el núcleo, preferentemente que rodea una mayor parte del núcleo, más preferentemente que rodea sustancial o completamente el núcleo; y una cubierta que incluye un agente activo, que rodea por lo menos parcialmente la vaina, preferentemente que rodea una mayor parte de la vaina, más preferentemente que rodea sustancial o completamente la vaina, para formar una lámina multicapa o laminado extruídos; y b) la lámina multicapa extruída se constituye en formas de dosificación, tales como comprimidos, caplets o una pluralidad de partículas. En una de las realizaciones, el método comprende el uso de un punzón rodante para convertir la lámina multicapa extruída en partículas.
En ciertas realizaciones, las masas extruídas se usan en formas de dosificación tales como comprimidos, caplets o una pluralidad de partículas.
Los métodos para preparar composiciones o partículas que contienen agentes activos mediante extrusión y/o coextrusión son bien conocidos. Véase, por ejemplo, las patentes US n.º 5.958.452, 5.965.161 y 6.335.033, las cuales dan a conocer métodos conocidos para extruir y constituir formas de dosificación farmacéuticas, incluyendo formas de dosificación consistentes en partículas.
Los métodos de coextrusión para formar composiciones o partículas de dos capas para administrar un agente activo son también conocidos. Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente US n.º 2002/0119197 A1.
A continuación se describen métodos para constituir una forma de dosificación de la invención por coextrusión. A no ser que se indique lo contrario, los métodos para preparar una partícula extruída que comprende solamente un núcleo son similares a los correspondientes a la coextrusión, excepto que (1) solamente es necesaria una tobera para alimentar la formulación del núcleo y (2) es necesario que la matriz tenga solamente un orificio.
En una de las realizaciones, se usa un proceso de coextrusión para realizar composiciones o formas de dosificación farmacéuticas que comprenden un adsorbente/agente adverso que libera el agente adverso en una cantidad limitada in vivo tras una administración intacta, según se desee, a un paciente. En una de las realizaciones, la composición o forma de dosificación comprende una partícula cilíndrica coextruída de adsorbente/agente adverso que tiene un núcleo que contiene el adsorbente/agente adverso y la cual está rodeada radialmente por lo menos de forma parcial por toda su longitud por una vaina que preferentemente no contiene ningún agente adverso. En otra de las realizaciones, las partículas coextruídas que contienen un adsorbente/agente adverso, tal como un antagonista opioide, se sitúan en una cápsula de gelatina con partículas que contienen un agente activo.
La presente invención se refiere además a métodos para preparar un adsorbente/agente adverso en partículas, útil en una forma de dosificación, que comprenden: se cargan una formulación de núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso y, opcionalmente, un material de recubrimiento hidrófobo en una primera extrusora; se carga una formulación de cubierta que comprende un agente activo en una segunda extrusora; se calientan las formulaciones en la primera y segunda extrusoras; se coextruyen las formulaciones para formar una hebra que comprende un núcleo de agente adverso rodeado radialmente por una cubierta que comprende un agente activo; y la hebra se convierte en partículas, por ejemplo, mediante corte.
En otra de las realizaciones, la invención se refiere a métodos para formar una forma de dosificación multicapa que comprenden: se cargan una formulación de núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso y, opcionalmente, un material de recubrimiento hidrófobo en una primera extrusora; se carga una formulación de cubierta que comprende un agente activo en una segunda extrusora; se calientan las formulaciones en la primera y segunda extrusoras; se coextruyen las formulaciones para formar una lámina multicapa o laminado extruídos; y a partir de la lámina extruída multicapa se constituyen formas de dosificación, tales como comprimidos, caplets o una pluralidad de partículas. En una de las realizaciones, el método comprende el uso de un punzón rodante para convertir la lámina extruída multicapa en partículas.
Un ejemplo de un aparato útil para el proceso de coextrusión de la presente invención incluye dos toberas alimentadoras de polvo, una para cargar los componentes del núcleo de adsorbente/agente adverso y otra para cargar los componentes de la cubierta. Los componentes del núcleo de agente adverso incluyen el adsorbente/agente adverso; y, opcionalmente, un material de recubrimiento hidrófobo y materiales adicionales que incluyen, entre otros, retardantes, aglutinantes, plastificantes y excipientes adicionales, tal como se ha descrito anteriormente. Los componentes de la cubierta incluyen el agente activo, un material de matriz de liberación controlada y materiales adicionales que incluyen, entre otros, retardantes, aglutinantes, plastificantes y excipientes adicionales tal como se describe posteriormente. El contenido de cada tobera se carga en una extrusora. La salida de cada extrusora está fijada a la misma matriz coaxial que tiene múltiples orificios de salida coaxiales, formando de este modo hebras de masa extruída con el agente adverso en el núcleo de la hebra y la cubierta rodeando radialmente al núcleo.
Cada extrusora puede estar equipada, por ejemplo, con husillos simples o dobles y tambores calentados. Cada extrusora de husillos puede ser, independientemente, del tipo con husillos (i) contra-rotativos (es decir, accionados en direcciones opuestas de rotación) no engranados; (ii) co-rotativos (es decir, accionados en la misma dirección de rotación) no engranados; (iii) contra-rotativos engranados; o (iv) co-rotativos engranados. Cada extrusora puede tener, independientemente, un solo puerto de descarga ubicado en el extremo de su carcasa o un puerto de descarga radial. Cada extrusora de husillos puede tener, independientemente, medios de accionamiento en cada extremo de los husillos o unos medios de accionamiento presentes en solamente un extremo. Cada extrusora de husillos puede presentar, independientemente, una relación de la longitud con respecto al diámetro, o L/D, a partir de 5-70, preferentemente a partir de 20-60. Los expertos en la materia están familiarizados con dichos aparatos, por ejemplo, una extrusora de husillo doble Leistritz que tenga un accesorio de formación de vacío, una extrusora de husillo doble Leistritz Micro 18/GL 40D, o una extrusora de husillo doble Warner & Pfleiderer modelo ZSK-30.
La temperatura de cada zona de tambor individualmente ajustable de cada extrusora se fija a la temperatura requerida para una formulación dada, y se permite que la extrusora se equilibre térmicamente, en una de las realizaciones durante aproximadamente 30 minutos. La presión interior de la extrusora de husillo doble puede mantenerse desde aproximadamente 600 a aproximadamente 980 mbar negativos.
Después de que se logra una temperatura de estado estable, el contenido de cada tobera alimentadora de polvo se alimenta hacia la extrusora pre-calentada independiente, formándose así en cada extrusora una masa fundida íntimamente mezclada, en una de las realizaciones a una temperatura desde aproximadamente 30ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente desde aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, por medio del calentamiento y el mezclado, a medida que la misma es conducida a través de una serie de zonas por husillos engranados y elementos de amasamiento. Opcionalmente, en la extrusora puede haber presente un puerto de ventilación. Si se desea añadir un componente líquido, de forma independiente con respecto a cualquier formulación en polvo, a una masa fundida, el líquido puede inyectarse en la extrusora por cualquier medio conocido, por ejemplo, por un puerto de inyección proporcionado por una bomba de desplazamiento positivo, tal como una bomba de engranajes.
Las masas fundidas que salen de cada extrusora se combinan en una matriz coaxial, la cual está opcionalmente aguas abajo de un bloque combinador y/o un adaptador de boquilla principal, a continuación se hacen pasar a través del orificio de salida de la matriz. En una de las realizaciones, la masa extruída se forma como una única o múltiples hebra(s) extruída(s) que comprende(n) un núcleo de agente adverso y una vaina que rodea por lo menos parcialmente al núcleo. En otra de las realizaciones, la masa extruída se forma como una lámina multicapa o laminado.
La velocidad de rotación, en rpm, de cada extrusora se ajusta de tal manera que su salida combinada, en el orificio de la matriz, está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 kg/h ó mayor, preferentemente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8 kg/h. La velocidad de rotación de cada extrusora es uno de los parámetros que se puede ajustar de manera que la salida de cada extrusora produzca la relación deseada del núcleo con respecto a la vaina.
Las dimensiones y/o el perfil de sección transversal del orificio de salida de la matriz se pueden ajustar para variar el grosor y la forma de la hebra o lámina resultante. Por ejemplo, el orificio no se limita a un perfil de sección transversal circular, sino que puede ser elíptico, cuadrado, rectangular, hexagonal, triangular, con forma de estrella de 5 puntas, etcétera. En ciertas realizaciones, un orificio que tenga una sección transversal circular se puede ajustar para proporcionar una hebra que tenga un diámetro de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 5,0 mm. La forma de la hebra queda determinada, entre otros factores, por la forma de la abertura del orificio de salida de la matriz y el método de conversión de la hebra en partículas.
Seguidamente, la hebra producida a partir del proceso de coextrusión se transporta alejándola del orificio y se solidifica mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, usando un túnel refrigerado con ventiladores o una cinta móvil continua sobre la cual la(s) hebra(s) se cohesiona(n) y se endurece(n) al producirse la refrigeración. La hebra se dirige a un dispositivo adecuado para convertir la hebra extruída en partículas mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, usando corte por láser, un cortador de hilo caliente o una guillotina. La conversión de la hebra en partículas se puede producir antes, durante o después de su cohesionado. En una de las realizaciones, la hebra endurecida que se obtiene como resultado del proceso de coextrusión es cortada por una peletizadora, la cual puede utilizar rodillos, una cuchilla fija, una cuchilla giratoria y similares. La velocidad de los rodillos y la velocidad de la cuchilla se fijan para producir partículas del tamaño y de características de liberación deseados. Hay disponibles instrumentos y sistemas adecuados a partir de distribuidores tales como Rand Castle Inc. de New Jersey. Para aquellos expertos en la materia se pondrán de manifiesto otros aparatos adecuados.
En una de las realizaciones, la hebra coextruída se corta para formar una serie de cilindros tal como se muestra en la Fig. 1, en los que el núcleo que contiene el agente adverso queda al descubierto en ambos extremos del cilindro. En cualquiera de los casos, las composiciones del núcleo que contiene el agente adverso y de la vaina se deberían formular de manera correspondiente para limitar la velocidad de la liberación in vivo del agente adverso con respecto al adsorbente/agente adverso.
Cuando se produce una lámina a partir del proceso de coextrusión, la lámina se procesa tal como se ha descrito anteriormente para la hebra, excepto que la masa extruída se forma como una lámina multicapa. A continuación, la lámina se puede convertir en partículas o comprimidos mediante cualquier método, tal como mediante el uso de un punzón rodante. Los métodos para preparar composiciones o partículas mediante extrusión y/o coextrusión son bien conocidos. Véanse, por ejemplo, las patentes US n.º 5.958.452, 5.965.161 y 6.335.033, las cuales dan a conocer métodos conocidos para extruir y constituir formas de dosificación farmacéuticas, incluyendo formas de dosificación que constan de partículas.
En una de las realizaciones, la masa extruída multicapa obtenido por coextrusión se convierte, por ejemplo, mediante corte, pinzamiento, o compresión, de manera que forma una serie de particulados, tales como, por ejemplo, los correspondientes que se muestran en la Fig. 1, en los que el núcleo que contiene agente adverso está envuelto de forma sustancial o completa por la(s) capa(s) de la vaina y la(s) capa(s) de la cubierta. De forma ventajosa, en una realización preferida, la acción del dispositivo de punzón rodante comprime o pinza las capas de cubierta y vaina de tal manera que la vaina rodea de forma sustancial o completa al núcleo y la cubierta rodea de forma sustancial o completa a la vaina. En cualquiera de los casos, las composiciones del núcleo y la vaina se deberían formular de forma correspondiente para limitar o detener la velocidad de liberación in vivo del agente adverso con respecto al adsorbente/agente adverso. Por ejemplo, en las patentes US n.º 6.120.802 y 5.073.379 se dan a conocer métodos para formar partículas o comprimidos a partir de masas extruídas, usando dispositivos tales como un rodillo de moldeo, un dispositivo de pinzamiento, una cinta y un rodillo o rodillos transportadores.
Adicionalmente, debe entenderse que las partículas pueden tener cualquier forma geométrica, tal como una perla, una pepita, un pellet, etcétera, dependiendo del orificio de salida de la matriz. En una de las realizaciones, los particulados formados a partir de hebras serán esferoides con un diámetro de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 3,0 mm. En otra de las realizaciones, los particulados formados a partir de hebras serán cilíndricos con una longitud de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3,0 mm y un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3,0 mm.
Cuando las partículas se forman a partir de una masa extruída multicapa, las formas de las partículas pueden comprender además cilíndricas modificadas (por ejemplo, que tengan lados cilíndricos con una curvatura superior y/o inferior; que tengan una parte superior y/o inferior sustancialmente plana con los lados presentando cierto grado de curvatura, o una combinación de las mismas), ovaladas, elípticas, o similares, o alguna combinación de las mismas, en donde "cilíndricas" pueden incluir, no solamente secciones transversales circulares, sino también una o más de las siguientes secciones transversales: triangulares, cuadradas, rómbicas, en diamante, trapezoidales, pentagonales, hexagonales, octogonales, con forma de estrella (por ejemplo, con 3, 4, 5, 6, o más puntas), o alguna combinación de las mismas, incluyendo aquellas formas en las que las esquinas han sido redondeadas por lo menos parcialmente. En una de las realizaciones, los particulados formados pueden ser elipsoidales con dimensiones (altura, longitud, y anchura) de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 3,0 mm. En otra de las realizaciones, los particulados formados pueden ser cilíndricos con dimensiones similares.
De forma similar, cuando la masa extruída es una lámina, las dimensiones y/o el perfil de sección transversal del orificio de la matriz se pueden ajustar para variar el grosor y la forma de la lámina multicapa resultante. Por ejemplo, el orificio de la matriz no se limita a un perfil de sección transversal rectangular, sino que puede tener un carácter trapezoidal (es decir, en el que la anchura de la parte superior de la masa extruída es menor que la anchura de la parte inferior de la masa extruída, o viceversa); puede presentar cierto grado de curvatura asociado a la anchura y/o el grosor de la lámina multicapa o laminado (es decir, los lados superiores y/o inferiores pueden tener una curvatura cóncava y/o convexa, de tal manera que el grosor cambie a lo largo de la anchura de la masa extruída; en una de las realizaciones, la abertura del orificio de la matriz tiene una forma ovalada muy achatada); o puede presentar cualquier combinación de las mismas. Por ejemplo, un orificio que tenga una sección transversal circular se puede ajustar para proporcionar una lámina multicapa o laminado que tenga un diámetro de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 50 mm, alternativamente entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 20 mm, por ejemplo, entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 10 mm.
Tras su conversión en partículas, las partículas coextruídas se recogen y se pueden usar de cualquier manera para la cual se use una composición farmacéutica sólida de este tipo. Opcionalmente, tras su conversión en partículas, las partículas se hacen pasar a través de un separador usando tamices de abertura TBC n.º 16 (aproximadamente 1,372 mm (0,054'')) y TBC n.º 26 (aproximadamente 0,787 mm (0,031'')) y son recogidas. En una de las realizaciones preferidas, las partículas coextruídas que contienen un agente adverso y las partículas que contienen un agente activo se sitúan juntas en cápsulas de gelatina dura para su dosificación oral a pacientes.
En una de las realizaciones, la forma de dosificación comprende una pluralidad de partículas que comprenden un núcleo, y, opcionalmente, una cubierta, las cuales están colocadas en una cápsula de gelatina.
En una de las realizaciones, la forma de dosificación comprende una pluralidad de partículas que comprenden un núcleo, opcionalmente, una vaina, y una cubierta, las cuales están colocadas en una cápsula de gelatina.
Resultará evidente para un experto en la técnica de la extrusión farmacéutica que las composiciones y dimensiones del núcleo, la vaina opcional, y la cubierta se pueden hacer variar para lograr la velocidad de liberación deseada del agente activo. Por ejemplo, cambiando las dimensiones del orificio de salida de la matriz de coextrusión, se puede variar el grosor del núcleo, la vaina y la cubierta. En ciertas realizaciones, el grosor del núcleo, la vaina y la cubierta puede ser cada uno de ellos de entre aproximadamente 0,05 mm y aproximadamente 3,0 mm; en una de las realizaciones, entre aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 1,0 mm. El grosor deseado de la vaina se puede determinar, por ejemplo, por la velocidad de disolución del material de matriz hidrófobo y el grosor del núcleo. En ciertas realizaciones, el grosor de la vaina está entre aproximadamente 0,05 mm y aproximadamente 3,0 mm; en una de las realizaciones, entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 1,0 mm. El grosor de la cubierta se puede ajustar basándose, por ejemplo, en la composición de la cubierta y la velocidad de liberación deseada del agente activo. En ciertas realizaciones, el grosor de la cubierta puede estar entre aproximadamente 0,05 mm y aproximadamente 3,0 mm; en una de las realizaciones, entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 1,0 mm. En ciertas realizaciones, el grosor del núcleo, la vaina opcional y la cubierta se puede ajustar para proporcionar una partícula con una dimensión máxima de aproximadamente 5,0 mm ó menor; en una de las realizaciones, aproximadamente 3,0 mm ó menor.
En una realización, la forma de dosificación comprende una pluralidad de MEM's. Opcionalmente, tras su conversión y/o el punzonado, las partículas se pueden hacer pasar a través de un separador, por ejemplo, utilizando tamices de abertura TBC n.º 16 y TBC n.º 26 TBC y las mismas se pueden recoger. En una realización, las partículas se colocan en cápsulas de gelatina dura o blanda para dosificación oral a pacientes.
Las Figs. 1a, 1b y 1c ilustran vistas en perspectiva de tres realizaciones de una partícula co-extruída o comprimido de la presente invención. En cada una de las Figs. 1a, 1b y 1c, el núcleo 3 comprende un agente adverso y un material hidrófobo. En la Fig. 1a, la vaina 2, que comprende un material hidrófobo, cubre y rodea completamente al núcleo 3. La cubierta 1 comprende un agente activo y un material hidrófobo, y cubre y rodea completamente a la vaina 2.
En la realización mostrada en la Fig.1b, la vaina 2 comprende un componente superior 2a de vaina y un componente inferior 2b de vaina. La vaina 2 rodea las partes superior e inferior del núcleo 3, pero deja expuesta una pequeña cantidad del núcleo 3 a lo largo del lateral de la partícula. Similarmente, la cubierta 1 comprende un componente superior 1a de cubierta y un componente inferior 1b de cubierta. La cubierta 1 rodea la parte superior y la parte inferior de la vaina 2 al mismo tiempo que deja expuesta una pequeña parte de la vaina 2 y/o el núcleo 3 a lo largo del lateral de la partícula.
En la Fig. 1c, la vaina 2 comprende un componente superior 2a de vaina y un componente inferior 2b de vaina que rodean la parte superior y la parte inferior del núcleo 3 dejando expuesta una pequeña parte del núcleo 3 a lo largo del lateral. En esta realización, la cubierta 1 cubre y rodea completamente tanto a la vaina 2 como al núcleo 3.
En ciertas realizaciones, el adsorbente/agente adverso está presente en el núcleo de una partícula extruída o una partícula multicapa coextruída. El núcleo que contiene el adsorbente/agente adverso puede comprender opcionalmente uno o más aglutinantes, retardantes adicionales, plastificantes, y/o excipientes. Los aglutinantes son útiles para mantener la integridad de la matriz y también pueden ayudar a evitar, inhibir o retardar la liberación de un agente adverso hacia el fluido corporal. Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos tales como alcohol estearílico, ácidos grasos tales como ácido esteárico, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarburos, y polímeros hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos, polímeros solubles en agua tales como hidroxicelulosas, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
Los plastificantes son útiles cuando el material de matriz hidrófobo contiene un polímero de celulosa o un polímero acrílico. Entre los ejemplos no limitativos de plastificantes adecuados se incluyen, por ejemplo, acetiltrietilcitrato y/o acetiltributilcitrato.
El núcleo que contiene al adsorbente/agente adverso también puede incluir otros excipientes, los cuales se pueden adicionar para mejorar la procesabilidad de la formulación durante la extrusión y/o para mejorar las propiedades del producto final. Ejemplos no limitativos de excipientes líquidos incluyen agua y aceites, incluyendo los correspondientes de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceite de ricino, triglicéridos y similares. Ejemplos de excipientes sólidos incluyen estearato de magnesio, una disolución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Al núcleo también se le pueden adicionar colorantes. El excipiente puede ser el mismo que o diferente a los materiales adsorbentes.
En ciertas realizaciones, el núcleo de la forma de dosificación de la presente invención puede comprender uno o más de los materiales dados a conocer en la Sección 5.8.2.1 con respecto a la vaina.
\vskip1.000000\baselineskip
5.8.2.1 Vaina
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación de la presente invención puede incluir una vaina que rodea al menos parcialmente el núcleo que contiene el adsorbente/agente adverso, y preferentemente rodea una mayor parte del núcleo que contiene el adsorbente/agente adverso. En ciertas realizaciones, la vaina preferentemente incluye un material de matriz hidrófobo y, opcionalmente, aglutinantes, retardantes adicionales, plastificantes y excipientes. Aunque, en ciertas realizaciones, la vaina puede contener un pequeño porcentaje de agente adverso y/o agente activo, es preferible que la vaina no contenga ningún agente adverso o agente activo.
En una realización, el material de matriz hidrófobo de la vaina incluye uno o más materiales seleccionados del grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, y alquilcelulosas insolubles en agua tal como se ha descrito anteriormente en relación con un material de recubrimiento hidrófobo. Opcionalmente, la vaina puede comprender uno o más materiales hidrófobos adicionales, tales como goma laca, ceína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos, tal como se ha descrito anteriormente para el núcleo.
El material de matriz hidrófobo utilizado en la vaina puede ser el mismo o diferente al utilizado opcionalmente como material de recubrimiento hidrófobo. Si bien el material hidrófobo utilizado en la vaina será de forma preferente sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal, este material podría disolverse o biodegradarse in vivo hasta cierto punto con el tiempo, permitiendo así la liberación in vivo, desde el núcleo, de una pequeña cantidad de agente adverso del material adsorbente. Los expertos en las técnicas farmacéuticas pueden modificar la velocidad de dicha liberación, por ejemplo, modificando la composición de la vaina, aumentando el grosor de la vaina, rodeando una fracción más grande del núcleo con la vaina, variando el tamaño y/o dimensiones del núcleo y/o variando la composición de la vaina y/o el núcleo. Estos y otros métodos son conocidos por aquellos expertos en la materia o se pueden determinar por experimentación rutinaria en virtud de la presente descripción.
En ciertas realizaciones, la vaina puede comprender desde aproximadamente un 10% a aproximadamente un 99% en peso, preferentemente desde aproximadamente un 40% en peso a aproximadamente un 95% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente un 60% en peso a aproximadamente un 90% en peso del material o materiales hidrófobos de la matriz.
La vaina puede comprender además uno o más retardantes adicionales o uno o más aglutinantes o plastificantes o excipientes, o alguna combinación de los mismos, tales como los descritos en la sección 5.8.2 para el núcleo que contiene el agente adverso.
\vskip1.000000\baselineskip
5.8.2.2 Cubierta
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación de la presente invención puede incluir una cubierta que comprende un agente activo. La forma de dosificación puede proporcionar cualquier velocidad de liberación del agente activo in vivo con respecto a la cubierta tras su administración, tal como una liberación inmediata, una liberación controlada o una liberación retardada. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una liberación controlada del agente activo, tal como un agonista opioide. En la técnica se conocen formulaciones y métodos de fabricación de formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada. Por ejemplo, las patentes U.S. N.º 5.958.452; 5.965.161; 5.968.551; 6.294.195 y 6.335.033 dan a conocer formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada. La descripción de una o más de dichas patentes incluye detalles tales como formulaciones, materiales de matriz hidrófobos, retardantes, aglutinantes, plastificantes, y excipientes, así como métodos de extrusión para formar comprimidos, caplets y cápsulas que contienen MEMs, para formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada.
En ciertas realizaciones, el agente activo se puede dispersar en una matriz que proporciona una liberación controlada del agente activo in vivo tras su administración oral. Se puede utilizar cualquier matriz adecuada de liberación controlada para realizar las composiciones o formas de dosificación farmacéuticas. Ciertas matrices de liberación controlada son conocidas para formulaciones orales (véase, por ejemplo, "Controlled-Release Drug-Delivery Systems" de Lee et al., en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 903-929 (20ª ed. 2000)). Además de las formas de dosificación de liberación controlada descritas en las patentes y publicaciones antes mencionadas, otros ejemplos de matrices de liberación controlada útiles se describen en las patentes U.S. N.º 6.143.328; 5.266.331; 5.549.912; 5.508.042; 5.656.295; 5.324.351; 5.356.467; y 5.472.712.
La matriz de liberación controlada puede incluir material(es) hidrófobo fundible, opcionalmente combinado con material(es) hidrófilo. El material(es) hidrófobo fundible puede ser, por ejemplo, un polímero hidrófobo o una cera o aceite naturales o sintéticos, tales como aceite vegetal hidrogenado o aceite de ricino hidrogenado, los cuales pueden tener, por ejemplo, un punto de fusión desde aproximadamente 45ºC a aproximadamente 100ºC, y en una realización desde aproximadamente 50ºC a aproximadamente 90ºC. El material hidrófobo puede ser el mismo que el usado como material de recubrimiento hidrófobo. El material hidrófilo puede ser un polímero hidrófilo tal como hidroxicelulosa; un material fundible soluble en agua, tal como polietilenglicol; un material particulado soluble en agua tal como lactosa; o un material particulado ligeramente soluble en agua tal como fosfato dicálcico.
Si bien se puede utilizar cualquier método conocido de co-extrusión para realizar formas de dosificación de liberación controlada de acuerdo con la presente invención, el método preferido es la co-extrusión en fusión de los ingredientes con materiales de matriz adecuados. Por ejemplo, la cubierta que comprende un agente activo dispersado en una matriz de liberación controlada puede prepararse, por ejemplo, extruyendo el agente activo con un material no-fundible adecuado incluyendo, entre otros, uno o más de los siguientes:
(a) Polímeros hidrófilos o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, materiales derivados proteínas, nailon, resinas acrílicas, ácido poliláctico, cloruro de polivinilo, almidones, polivinilpirrolidonas, y acetato ftalato de celulosa. De estos polímeros, pueden utilizarse éteres de celulosa, por ejemplo, éteres de celulosa sustituidos tales como alquilcelulosas (por ejemplo, etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas C_{1} - C_{6} (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa e hidroxietil celulosa), y resinas acrílicas (por ejemplo, metacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico). La matriz de liberación controlada puede contener convenientemente desde aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 80% en peso del polímero hidrófobo y/o hidrófilo.
(b) Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, digeribles, de cadena larga (C_{8} - C_{50}, en una realización C_{8} - C_{40}), tales como ácidos grasos; aceites vegetales hidrogenados; alcoholes grasos, tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o, en una realización cetoestearílico; gliceril ésteres de ácidos grasos, por ejemplo, monoestearato de glicerilo; aceites minerales; y ceras, tales como cera de abejas, glycowax, cera de ricino (castor wax) y cera carnauba. En una realización se usan hidrocarburos con un punto de fusión desde aproximadamente 25ºC a aproximadamente 90ºC. De estos materiales de hidrocarburos de cadena larga, en una realización son útiles los alcoholes grasos (alifáticos). La matriz de liberación controlada puede contener hasta aproximadamente un 60% en peso de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
(c) Polialquilenglicoles. La matriz de liberación controlada puede contener hasta aproximadamente un 60% en peso de al menos un polialquilenglicol. El polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o, en una realización, polietilenglicol. El peso molecular promedio en número del polialquilenglicol es en una realización desde aproximadamente 200 a aproximadamente 15.000 Daltons, y en otra realización desde aproximadamente 400 a aproximadamente 12.000 Daltons.
En una realización, una matriz de liberación controlada adecuada para su uso en la forma de dosificación de la invención puede incluir uno o más éteres de celulosa o resinas acrílicas, o uno o más alcoholes alifáticos C_{12} - C_{36}; en otra realización, alcoholes alifáticos, C_{12} - C_{22}, y/o uno o más aceites vegetales hidrogenados. En una realización, una matriz particularmente adecuada incluye una o más alquilcelulosas, o uno o más alcoholes alifáticos C_{12} - C_{36}; en otra realización, alcoholes alifáticos, C_{12} - C_{22}, y opcionalmente uno o más polialquilenglicoles. En otra realización, la matriz contiene desde aproximadamente un 0,5% en peso a aproximadamente un 60% en peso, y en otra realización, desde aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 50% en peso, del éter de celulosa.
La resina acrílica puede ser, por ejemplo, un metacrilato tal como un copolímero de ácido metacrílico USNF Tipo A (EUDRAGIT L), Tipo B (EUDRAGIT S), Tipo C (EUDRAGIT L 100-55), EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT E, EUDRAGIT RL, o EUDRAGIT RS (comercialmente disponible en Röhm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania). En una realización, la matriz contiene desde aproximadamente un 0,5% en peso a aproximadamente un 95% en peso de resina acrílica, y en otra realización, desde aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 50% en peso de resina acrílica.
En ausencia de polialquilenglicol, la matriz en una realización contiene desde aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 40% en peso, en otra realización desde aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 36% en peso del alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral se encuentra presente polialquilenglicol, entonces el peso combinado del alcohol alifático y el polialquilenglicol en una realización constituye desde aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 40% en peso, en otra realización desde aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 36% en peso de la matriz.
El polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o, en una realización, polietilenglicol. El peso molecular promedio en número del polialquilenglicol es en una realización desde aproximadamente 200 a aproximadamente 15.000 Daltons, y en otra realización desde aproximadamente 400 a aproximadamente 12.000 Daltons.
5.8.3 Métodos para preparar formulaciones de comprimidos
Tal como se ha indicado anteriormente, la invención se refiere también a un comprimidos o partículas que comprenden un adsorbente/agente adverso. Los comprimidos que comprenden el adsorbente/agente adverso de la presente invención se pueden preparar por medios convencionales (véase, por ejemplo, Rudnic et al., "Oral Dosage Forms" en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 858-885 (20ª ed. 2000),). En una de las realizaciones, las partículas o comprimidos se preparan granulando y comprimiendo una formulación que comprende un agente activo y el adsorbente/agente adverso.
En otra de las realizaciones, los comprimidos se preparan comprimiendo una pluralidad de primeras partículas que comprenden un agente activo; y una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente/agente adverso.
En otra de las realizaciones, las partículas o comprimidos se preparan granulando y comprimiendo una forma de dosificación que comprende un núcleo que comprende un adsorbente/agente adverso y una cubierta que comprende un agente activo; en donde la cubierta cubre por lo menos parcialmente al núcleo.
Debe entenderse que las partículas o comprimidos pueden tener cualquier forma geométrica tal como, por ejemplo, esféricas, ovaladas, pellets, etcétera, y pueden variar su tamaño en cualquier dimensión dependiendo del método de fabricación, la cantidad y el tipo de agente activo y adsorbente/agente adverso, y el paciente seleccionado. En ciertas realizaciones, el comprimido de la invención tiene una dimensión en cualquier dirección de entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 75 mm; en otra de las realizaciones, el comprimido tiene una dimensión en cualquier dirección de entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 30 mm; y en otra de las realizaciones, el comprimido tiene una dimensión en cualquier dirección de entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 15 mm.
Las partículas o comprimidos de la invención pueden comprender además materiales de recubrimiento hidrófobos farmacéuticamente aceptables según se ha definido anteriormente en la Sección 5.8.2.1; excipientes tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); sustancias de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico); y otros aditivos o excipientes como es bien sabido en la técnica. Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica siempre que dicho recubrimiento no interfiera con el uso deseado del comprimido. Un ejemplo no limitativo de un proceso de recubrimiento es el recubrimiento por pulverización. En una de las realizaciones, los comprimidos se forman por recubrimiento con inmersión.
Anteriormente se han descrito otros métodos para preparar comprimidos a partir de composiciones por extrusión en fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
5.9 Métodos de administración
La presente invención se refiere también a métodos para tratar una condición en un paciente, que incluyen la administración de una forma de dosificación de la presente invención a un paciente que necesite dicho tratamiento. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación oral, tal como un comprimido o cápsula, o una forma de dosificación rectal o vaginal, tal como un supositorio. En una de las realizaciones, la condición es dolor y la forma de dosificación incluye un opioide y un absorbente/antagonista opioide. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación se administra a un paciente dos veces al día, y en otras realizaciones, una vez al día.
\vskip1.000000\baselineskip
5.10 Cantidad por unidad de dosificación
En la forma de dosificación de la presente invención, la cantidad del agente activo por unidad de dosificación es aquella que es una cantidad eficaz para su indicación en particular y es independiente de la cantidad del agente de efecto adverso. Por ejemplo, si el agente terapéutico es un agonista opioide, la cantidad del agonista opioide en la forma de dosificación de la presente invención está entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 800 mg, en una de las realizaciones entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 160 mg. Un experto en la materia puede determinar fácilmente, sin demasiada experimentación, la cantidad de agente terapéutico necesaria para una indicación particular.
La cantidad del agente adverso en la forma de dosificación de la presente invención es tal que el agente adverso pueda proporcionar el efecto adverso deseado si, cuando es manipulado indebidamente, se libera inmediatamente desde la forma de dosificación una cantidad sustancial del agente adverso y la misma es absorbida en la sangre de un animal. Cuando, al producirse la manipulación indebida de la forma de dosificación, el agente adverso está destinado a reducir o eliminar uno o más de los efectos farmacológicos del agente activo, tales como euforia, la cantidad del agente adverso en la forma de dosificación es por lo menos suficiente para reducir o eliminar dichos efectos del agente activo cuando ambos agentes son liberados de forma sustancial o completa desde la forma de dosificación y absorbidos en la sangre de un animal después de que se haya producido una manipulación indebida.
Por ejemplo, en una de las realizaciones, cuando el agente adverso es un antagonista opioide, tal como naltrexona o nalmefeno, la cantidad del antagonista opioide presente en una forma de dosificación de la presente invención puede estar entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 50 mg ó más. Los antagonistas opioides ciclazocina y naltrexona, cuando se administran oralmente, conservan gran parte de su eficacia con una duración de acción prolongada, que se aproxima a 24 h. En formulaciones orales de la invención se usan cantidades menores que aproximadamente 10 mg de estos antagonistas opioides.
Cuando, al producirse la manipulación indebida, el agente adverso está destinado a provocar una reacción fisiológica no deseada, tal como emesis, la cantidad del agente adverso en la forma de dosificación es por lo menos suficiente para provocar dicho efecto al producirse la liberación después de que se haya producido una manipulación indebida.
Por razones de seguridad, la cantidad del agente adverso presente en la forma de dosificación no debería ser nociva para los humanos incluso si la misma fuera liberada toda inmediatamente. Un experto en la materia puede determinar fácilmente, sin demasiada experimentación, la cantidad de agente adverso necesaria para provocar el efecto adverso deseado sin que el mismo resulte nocivo.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agente terapéutico con respecto al agente adverso en la forma de dosificación puede estar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1 en peso, en una de las realizaciones entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1 en peso. En ciertas otras realizaciones, la relación puede estar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 en peso.
En realizaciones no limitativas en las que el agonista opioide es hidrocodona, las formas de dosificación de liberación controlada pueden incluir dosis analgésicas de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 80 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. En realizaciones no limitativas en las que el agonista opioide es hidromorfona, el mismo se puede incluir en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona por unidad de dosificación. En realizaciones no limitativas en las que el agonista opioide es morfina, el mismo puede estar presente en la forma de dosificación entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de morfina por unidad de dosificación. En realizaciones no limitativas en las que el agonista opioide es oxicodona, las formas de dosificación pueden incluir entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 160 mg de oxicodona, y en otra realización entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg de oxicodona por unidad de dosificación. Las formulaciones de oxicodona de liberación controlada son conocidas en la técnica. En una realización no limitativa, el agonista opioide puede ser tramadol en una cantidad de entre aproximadamente 25 mg y 800 mg de tramadol por unidad de dosificación. La forma de dosificación puede contener más de un agonista opioide, y las dosis de cada uno de ellos se pueden ajustar de forma correspondiente.
La expresión "dosis unitaria" se define a efectos de la presente invención como la cantidad total de forma de dosificación necesaria para administrar una dosis deseada individual de agente activo (por ejemplo, agonista opioide) a un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
5.11 Métodos para administración vaginal o rectal
Tal como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere también a la administración de una forma de dosificación que comprende un agente activo y un adsorbente/agente adverso, en forma de un supositorio para su absorción a través de la vagina o recto. Cuando se administra como un supositorio, la composición incluye preferentemente un material base de supositorio. Se puede usar cualquier material base de supositorio siempre que el mismo no disuelva los particulados. Por ejemplo, la manteca de cacao es un material base de supositorio tradicional, el cual se puede modificar mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Se pueden incluir uno o más materiales base de supositorio miscibles en agua, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares. Cuando se administran como un supositorio, la concentración combinada de la primera y la segunda pluralidad de partículas en la formulación del supositorio está, en una de las realizaciones, entre aproximadamente el 5,0% en peso y aproximadamente el 80% en peso de la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
5.12 Kits
La presente invención se refiere también a un kit que contiene por lo menos una forma de dosificación de la invención. En una de las realizaciones, la forma de dosificación está presente en un recipiente, por ejemplo, una botella o caja. En otra de las realizaciones, el kit incluye además un conjunto de instrucciones que establecen el uso de la forma de dosificación para tratar un paciente, por ejemplo, por dolor. En una de las realizaciones, las instrucciones pueden ser una etiqueta impresa añadida a o impresa en el recipiente. En otra de las realizaciones, las instrucciones pueden incluir una hoja impresa introducida en el recipiente o en el envase que contiene el recipiente. Las instrucciones también pueden establecer que la forma de dosificación y/o su uso están diseñados para reducir el abuso, el uso indebido o el desvío de la forma de dosificación.
\newpage
6. Ejemplos
6.1 Ejemplo 1
Preparación y propiedades de carbón vegetal/naltrexona
El Ejemplo 1 describe un método para realizar un adsorbente/agente adverso. El adsorbente usado fue carbón vegetal activado DARCO obtenido a partir de EM Science, una filial de Merck KGaA de Darmstadt, Alemania. El carbón vegetal activado DARCO usado fue carbón vegetal negro granular de malla 20 a 40 que superó la prueba del poder absorbente USP (véase La Farmacopea de Estados Unidos, 26:404(2003)) para el carbón vegetal activado.
Adsorción de naltrexona: el carbón vegetal activado (5,02 g) se adicionó a una solución de clorhidrato de naltrexona (504,26 mg) (obtenido en Mallinkrodt, St. Louis, MO) en HCl 0,1 N (900 mL). La mezcla resultante se agitó a 100 rpm durante 120 h a 37ºC, y se monitorizó la adsorción (o captación) de clorhidrato de naltrexona en el carbón vegetal activado midiendo la disminución de la concentración del clorhidrato de naltrexona en la fase líquida usando una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los datos se usaron para calcular la cantidad de naltrexona adsorbida en el carbón vegetal activado, por ejemplo, después de 2 h, de la manera siguiente:
\quad
Naltrexona adsorbida = (naltrexona_{(inicial)}) x \left(1 - \frac{HPLC \ área \ de \ pico_{(t=2h)}}{HPLC \ área \ de \ pico_{(t=0)}}\right)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Naltrexona adsorbida = (504,26 mg) x \left(1 - \frac{215860}{483568}\right) = 279,16 mg
Los datos se proporcionan en la Tabla 2 y se representan en la Fig. 2
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Adsorción de clorhidrato de naltrexona en carbón vegetal activado, a partir de una solución de HCl acuosa 0,1 N a 37ºC en función del tiempo
2
Los resultados mostraron que sustancialmente la totalidad de la adsorción de la naltrexona se completó en aproximadamente 1,5 h. La mezcla se filtró al vacío usando una frita de vidrio sinterizado. La torta de filtración resultante se mantuvo en la frita de vidrio bajo vacío dinámico para proporcionar un agente adverso de naltrexona con adsorbente de carbón vegetal en forma de un polvo de flujo libre ("Carbón Vegetal/Naltrexona"). Basándose en los datos de la Fig. 2, el contenido calculado de clorhidrato de naltrexona en el Carbón Vegetal/Naltrexona al final del proceso (t = 2 h) fue del 5,56% en peso.
Desorción dinámica del Carbón Vegetal/Naltrexona: el Carbón Vegetal/Naltrexona preparado tal como se ha descrito anteriormente se transfirió a un embudo filtrante de vidrio sinterizado de 1 litro, y se lavó a 25ºC con 63 alícuotas de 1 L de HCl 0,1 N. La concentración de clorhidrato de naltrexona en los filtrados del lavado se midió usando HPLC tal como se ha descrito anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 3 y se representan en la
Fig. 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Desorción de clorhidrato de naltrexona a partir de Carbón Vegetal/Naltrexona en función del volumen de HCl 0,1 N adicionado a 25ºC
3
Los resultados mostraron que la mayor parte de la desorción de clorhidrato de naltrexona se produjo durante aproximadamente las primeras 18 etapas de lavado.
\newpage
6.2 Ejemplo 2
Preparación y propiedades de Carbón Vegetal/Naltrexona lavados con ácido
Lavado con ácido: después del último lavado, la torta resultante del Ejemplo 1 se secó en el matraz de filtración para proporcionar una forma sólida seca de flujo libre del Carbón Vegetal/Naltrexona lavados con ácido ("Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados con Ácido"). El contenido del clorhidrato de naltrexona en el Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido se determinó triturando una fracción del sólido en un polvo fino usando un mortero y una mano de mortero y a continuación mediante extracción con metanol de la manera siguiente. Una fracción ponderada del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido, triturados (aproximadamente 50 mg) se adicionó a un matraz aforado de 100 mL, se adicionaron 50 mL de metanol y, a aproximadamente 25ºC, la mezcla resultante se sonicó durante 15 minutos. Después de la sonicación, la mezcla se dejó enfriar a aproximadamente 25ºC. Se extrajo una alícuota de 4.000 mL a través de una pipeta, la misma se transfirió a un matraz aforado de 250 mL, y se diluyó a 250,00 mL con HCl 0,1 N. La mezcla diluida se agitó a 25ºC durante entre 15 y 30 minutos, y el líquido turbio resultante se filtró a través de un papel de filtro de nailon Whatman HX. A continuación, se determinó la concentración de naltrexona en el filtrado usando una HPLC en comparación con un patrón de naltrexona. El contenido medio de naltrexona (n = 3 muestras de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido, triturados) fue de 3,06% en peso).
Desorción estática del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido: una fracción del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Acido del párrafo anterior (aproximadamente 50 mg) se adicionó a un vaso de precipitados de 2.000 mL equipado con una paleta que contenía 900 mL de HCl 0,1 N a una temperatura de 37ºC. El contenido del vaso de precipitados se mezcló a 100 rpm durante 72 h, y la concentración de naltrexona en la fase líquida se monitorizó HPLC. Los datos obtenidos en el estudio de desorción estática se normalizaron a la concentración teórica de naltrexona si se hubiera desorbido todo el fármaco. Los datos se proporcionan en la Tabla 4 y se representan en la Fig. 4, correspondiéndose cada punto con la media de n = 6 muestras de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con
Ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Desorción de clorhidrato de naltrexona a partir de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados con Ácido en función del tiempo durante una prueba de disolución in vitro simulada
4
5
Los resultados mostraron que la mayoría de la naltrexona desorbible, si no la totalidad de la misma, se desorbió antes de las primeras 36 h. Basándose en el contenido de naltrexona en la fase líquida después del 72 h de adsorción estática, el contenido calculado de naltrexona restante en el Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados con Ácido fue el 61% de su valor inicial (3,06% en peso) o aproximadamente 1,9% en peso.
Los resultados de los estudios de desorción anteriores mostraron que un adsorbente/agente adverso tal como Carbón Vegetal/Naltrexona resulta útil para evitar una liberación no deseable del agente adverso.
6.3 Ejemplo 3
Preparación y propiedades de carbón vegetal/naltrexona sellados con un material de matriz hidrófobo
Sellado del Carbón Vegetal/Naltrexona con un material hidrófobo: un vaso de precipitados que contenía alcohol estearílico (aproximadamente entre 10 y 15 g) se situó sobre una placa calefactora, se aplicó calor para fundir el alcohol, y la masa fundida se calentó adicionalmente a una temperatura de 67ºC. Una fracción del Carbón Vegetal/Naltrexona preparados en el Ejemplo 1 (200,41 mg) se adicionó a una cesta de disolución USP de malla 100. La cesta se sumergió completamente en la masa fundida durante entre 5 y 10 minutos y se movió de una manera alternativa en sentido ascendente y descendente para colaborar en el recubrimiento del Carbón Vegetal/Naltrexona. La cesta se extrajo de la masa fundida y se dejó enfriar a temperatura ambiente para proporcionar el Carbón Vegetal/Naltrexona sellados ("Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados") (472,45 mg) en forma de un sólido negro con un tono blanco. El contenido del clorhidrato de naltrexona en el Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados se calculó usando el peso del material de partida del Carbón Vegetal/Naltrexona y su contenido de naltrexona (3,06% en peso) junto con el peso del producto de Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados.
\quad
Contenido de naltrexona = (3,06% en peso) x \frac{\text{(peso de Carbón Vegetal/Naltrexona)}}{\text{(peso de Carbón Vegetal/Naltrexona sellados)}}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Contenido de naltrexona = (3,06% en peso) x \frac{(200,14 \ mg)}{(472,45 \ mg)} = 1,30% en peso
\vskip1.000000\baselineskip
Desorción estática del Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados: una fracción del Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados (aproximadamente 77 mg) se adicionó a un vaso de precipitados de 2.000 mL equipado con una paleta que contenía HCl 0,1 N (900 mL), y el contenido se mezcló a 100 rpm durante 72 h a 37ºC. La concentración de naltrexona en la fase líquida se monitorizó usando una HPLC. Los datos obtenidos en el estudio de desorción estática se proporcionan en la Tabla 5 y se representan en la Fig. 5 (-o-o-o-), y representan la media para n = 6 muestras de muestras de Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados. Por comparación, los mismos datos se recopilaron y representaron en la Fig. 5 para el Carbón Vegetal/Naltrexona (-\Box-\Box-\Box-) reparados en el Ejemplo 1 (n = 6 muestras).
TABLA 5 Desorción de clorhidrato de naltrexona en función del tiempo a partir de carbón vegetal activado no sellado (Carbón Vegetal/Naltrexona) y Carbón Vegetal activado, sellado con alcohol estearílico (Carbón Vegetal/ Naltrexona Sellados) durante una prueba de disolución in vitro simulada 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de mezclar Carbón Vegetal/Naltrexona durante 72 h, la concentración de clorhidrato de Naltrexona en la fase líquida fue de aproximadamente 610 ng/mL. Por contraposición, después de mezclar el Carbón Vegetal/Naltrexona Sellados durante 72 h, la concentración de clorhidrato de naltrexona en la fase líquida fue solo de aproximadamente 42 ng/mL. Los resultados mostraron que el sellado del Carbón Vegetal/Naltrexona con un material de recubrimiento hidrófobo adecuado evitaba adicionalmente la liberación no deseable de agente adverso con respecto al adsorbente.
\vskip1.000000\baselineskip
6.4 Ejemplo 4
Preparación de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido, sellados con un material de matriz hidrófobo
Sellado del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido, con un material hidrófobo: el procedimiento de recubrimiento con alcohol estearílico descrito en el Ejemplo 3 se repitió usando el Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido, preparados en el Ejemplo 2. El contenido de clorhidrato de Naltrexona en el Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido sellados ("Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido Sellados") se calculó a partir del peso del material de partida del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y su contenido de Naltrexona (3,06% en peso) junto con el peso del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido Sellados. El contenido medio de clorhidrato de naltrexona en el producto de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido Sellados (basándose en n = 6 muestras de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido Sellados) fue del 1,30% en peso.
Desorción in vitro del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido Sellados: una fracción del Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido Sellados (aproximadamente 250 mg) se adicionó a un recipiente de disolución de tipo 2 USP equipado con una paleta que contenía 900 mL de HCl 0,1 N a 37ºC, y el contenido del recipiente de disolución se mezcló a 100 rpm durante 120 h. El análisis de la fase líquida (HPLC) mostró que no se liberó ninguna naltrexona detectable durante por lo menos 120 h.
\vskip1.000000\baselineskip
6.5 Ejemplo 6
Liberación de Naltrexona a partir de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados al producirse una manipulación indebida
Una muestra de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados del Ejemplo 4 se machacó usando un mortero y una mano de mortero hasta que se formó un polvo finamente dividido. Se adicionaron fracciones ponderadas de la muestra (aproximadamente 0,025 g cada una de ellas) a viales de centelleo que contenían 10,00 mL ó bien de agua destilada desionizada (pH 6,5) o bien de etanol al 40% en agua. Las mezclas resultantes se extrajeron mediante agitación a mano durante 10 minutos a 25ºC ó 100ºC. A continuación, se determinó el contenido de naltrexona en las fases líquidas de las muestras usando una HPLC con respecto a un patrón de naltrexona conocido, y los resultados se muestran en la siguiente Tabla 6. La Tabla 6 incluye también datos comparativos para Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados, no machados, extraídos a 25ºC en agua o metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Resultados de la extracción de naltrexona por desorción a partir de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados, en agua y alcoholes
8
Los resultados del estudio mostraron que el Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados que no se someten a manipulaciones indebidas, por ejemplo, machacados, no liberarán una cantidad significativa de naltrexona, es decir, se liberó aproximadamente 0 mg de naltrexona. Los resultados mostraron también que una muestra de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados que se somete a una manipulación indebida, por ejemplo, machacada tras extracción con agua o disolvente que contiene alcohol, liberará naltrexona. Los datos en la Tabla 6 mostraron además que el alcance de la liberación a partir de una muestra machacada de Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados aumentó a una temperatura elevada. Los resultados indican que el Carbón Vegetal/Naltrexona Lavados Con Ácido y Sellados resultan útiles en una forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas.

Claims (37)

1. Forma de dosificación que comprende un agente activo, un adsorbente y un agente adverso, en la que por lo menos una mayor parte del agente adverso está adsorbida en el adsorbente, y en la que el agente adverso es un antagonista del agente activo o en la que el agente adverso provoca vómitos, náuseas, diarrea, o mal sabor, cuando es absorbido en la corriente sanguínea de un animal o paciente, y en la que el agente activo se selecciona de entre analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti-virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, \beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, y ácidos grasos no-esenciales.
2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que por lo menos el 80% en peso, y preferentemente por lo menos el 90% en peso, del agente adverso está adsorbido en el adsorbente.
3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el adsorbente comprende por lo menos un material seleccionado del grupo consistente en carbón vegetal activado, alúmina, dióxido de silicio, bentonita, caolín, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y preferentemente es carbón vegetal activado.
4. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que comprende además por lo menos un material hidrófobo dispuesto por lo menos sobre una parte de la superficie externa del adsorbente.
5. Forma de dosificación oral según la reivindicación 4, en la que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona del grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarburos, y polímeros hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
6. Forma de dosificación según la reivindicación 5, en la que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona del grupo consistente en monoestearato de glicerilo; cera de abejas; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
7. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación es una forma de dosificación oral.
8. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación libera 0,5 mg ó menos del agente adverso in vivo tras su administración intacta, y en la que la forma de dosificación libera preferentemente 0,05 mg ó menos del agente adverso in vivo tras su administración intacta.
9. Forma de dosificación según la reivindicación 1 que comprende:
\quad
una pluralidad de primeras partículas que comprende un agente activo; y
\quad
una pluralidad de segundas partículas que comprenden un adsorbente y un agente adverso; en las que por lo menos una mayor parte del agente adverso está adsorbido en el adsorbente.
10. Forma de dosificación según la reivindicación 9, en la que el adsorbente se selecciona del grupo consistente en carbón vegetal activado, alúmina, bentonita, caolín, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y preferentemente es carbón vegetal activado.
11. Forma de dosificación según la reivindicación 9, en la que la pluralidad de segundas partículas comprende además por lo menos un material hidrófobo dispuesto sobre por lo menos una parte de la superficie externa del adsorbente.
12. Forma de dosificación según la reivindicación 11, en la que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona del grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarburos, y polímeros hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y en la que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona preferentemente del grupo consistente en monoestearato de glicerilo; cera de abejas; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
13. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 9, en la que el agente activo es un agonista opioide y el agente adverso es un antagonista opioide.
14. Forma de dosificación según la reivindicación 13, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metofón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y en la que el agonista opioide se selecciona preferentemente del grupo consistente en morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y mezclas de cualesquiera dos o más de las anteriores.
15. Forma de dosificación según la reivindicación 13, en la que el antagonista opioide se selecciona del grupo consistente en ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y en la que el antagonista opioide se selecciona preferentemente del grupo consistente nalmefeno, naloxona, naltrexona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
16. Forma de dosificación según la reivindicación 9, en la que la forma de dosificación es una forma de dosificación oral.
17. Forma de dosificación según la reivindicación 16, en la que la forma de dosificación comprende una cápsula que contiene las primeras partículas y las segundas partículas.
18. Forma de dosificación según la reivindicación 9, en la que la forma de dosificación libera 0,5 mg ó menos del agente adverso in vivo tras su administración intacta, y en la que la forma de dosificación libera preferentemente 0,05 mg ó menos del agente adverso in vivo tras su administración intacta.
19. Forma de dosificación oral según la reivindicación 9:
\quad
en la que el agente activo es un agonista opioide, el agente adverso es un antagonista opioide, y
\quad
en la que las primeras partículas proporcionan una liberación controlada del agonista opioide al producirse su administración oral a un paciente.
20. Forma de dosificación oral según la reivindicación 19, en la que las primeras partículas y las segundas partículas tienen cada una de ellas un tamaño de entre 0,1 mm y 3,0 mm en cualquier dimensión.
21. Forma de dosificación oral según la reivindicación 19, en la que las segundas partículas comprenden cada una de ellas por lo menos un material hidrófobo dispuesto sobre por lo menos una parte de la superficie externa del adsorbente.
22. Forma de dosificación oral según la reivindicación 21, en la que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona del grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarburos, y polímeros hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y en la que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona preferentemente del grupo consistente en monoestearato de glicerilo; cera de abejas; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino hidrogenado; aceite de semilla de algodón hidrogenado; alcohol estearílico; ácido esteárico; y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
23. Forma de dosificación oral según la reivindicación 19, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metofón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y en la que el agonista opioide se selecciona preferentemente del grupo consistente en morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y mezclas de cualesquiera dos o más de las anteriores.
24. Forma de dosificación oral según la reivindicación 19, en la que el antagonista opioide se selecciona del grupo consistente en ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores, y en la que el antagonista opioide se selecciona preferentemente del grupo consistente naloxona, naltrexona, y nalmefeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
25. Forma de dosificación oral según la reivindicación 19, en la que la forma de dosificación comprende un comprimido que comprende las primeras partículas y las segundas partículas o en la que la forma de dosificación comprende una cápsula que contiene las primeras partículas y las segundas partículas.
26. Forma de dosificación oral según la reivindicación 19, en la que las segundas partículas liberan 0,5 mg ó menos del antagonista opioide in vivo tras su administración oral intacta, y en la que las segundas partículas liberan preferentemente 0,05 mg ó menos del antagonista opioide in vivo tras su administración oral intacta.
27. Forma de dosificación según la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación comprende una cápsula que contiene una pluralidad de partículas, o en la que la forma de dosificación comprende un comprimido.
28. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación comprende además:
\quad
un núcleo que comprende el adsorbente y el agente adverso; y
\quad
una cubierta que comprende el agente activo;
\quad
en la que la cubierta rodea una mayor parte del núcleo.
29. Método para preparar una forma de dosificación según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que comprende las etapas en las que:
\quad
se proporciona un adsorbente;
\quad
se proporciona un líquido que comprende un agente adverso;
\quad
se hace entrar en contacto el adsorbente con el líquido que comprende el agente adverso durante el tiempo suficiente para permitir que por lo menos una parte del agente adverso se adsorba en el adsorbente;
\quad
se separa el adsorbente de la fase líquida; y
\quad
opcionalmente, se lava el adsorbente
\quad
o que comprende
\quad
se proporciona un adsorbente;
\quad
se proporciona un líquido que comprende un agente adverso;
\quad
se adiciona el adsorbente a un lecho fluidificado;
\quad
se fluidifica el adsorbente;
\quad
se pulveriza el líquido sobre el adsorbente fluidificado; y
\quad
opcionalmente, se seca el adsorbente.
30. Método según la reivindicación 29, en el que el adsorbente comprende por lo menos un material seleccionado del grupo consistente en carbón vegetal activado, alúmina, bentonita, caolín, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
31. Método según la reivindicación 29, que comprende además la aplicación de por lo menos un material hidrófobo a la superficie externa del adsorbente después de la extracción del adsorbente de la fase líquida.
32. Método según la reivindicación 31, en el que el por lo menos un material hidrófobo se selecciona del grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarburos, y polímeros hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos, y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores.
33. Método según la reivindicación 29, en el que el agente adverso es un antagonista opioide.
34. Método según la reivindicación 33, que comprende además la adición de un agonista opioide a la forma de dosificación.
35. Uso de un compuesto en la fabricación de una forma de dosificación según la reivindicación 1 para el tratamiento de una condición médica o un síntoma de la misma.
36. Uso de un compuesto en la fabricación de una forma de dosificación según la reivindicación 19 para el tratamiento del dolor.
37. Kit para tratar un paciente por dolor que comprende una forma de dosificación según la reivindicación 19, e instrucciones para dar indicaciones sobre la administración de la forma de dosificación al paciente para el tratamiento del dolor.
ES05733184T 2004-03-30 2005-03-23 Forma de dosificacion resistente a manipulaciones indebidas, que comprende un adsorbente y un agente adverso. Active ES2321012T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55830104P 2004-03-30 2004-03-30
US558301P 2004-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2321012T3 true ES2321012T3 (es) 2009-06-01

Family

ID=34979862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05733184T Active ES2321012T3 (es) 2004-03-30 2005-03-23 Forma de dosificacion resistente a manipulaciones indebidas, que comprende un adsorbente y un agente adverso.

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8298579B2 (es)
EP (1) EP1729730B1 (es)
JP (2) JP2007530684A (es)
KR (2) KR101053558B1 (es)
CN (1) CN1938004B (es)
AT (1) ATE419836T1 (es)
AU (1) AU2005231146B2 (es)
BR (1) BRPI0508769A (es)
CA (1) CA2557839C (es)
CY (1) CY1108947T1 (es)
DE (1) DE602005012244D1 (es)
DK (1) DK1729730T3 (es)
ES (1) ES2321012T3 (es)
HR (1) HRP20090203T1 (es)
IL (1) IL178175A (es)
MX (1) MXPA06011122A (es)
NO (1) NO20064924L (es)
NZ (1) NZ549479A (es)
PL (1) PL1729730T3 (es)
PT (1) PT1729730E (es)
RS (1) RS50817B (es)
SI (1) SI1729730T1 (es)
WO (1) WO2005097075A2 (es)
ZA (1) ZA200607224B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE493130T1 (de) * 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
KR101053558B1 (ko) 2004-03-30 2011-08-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP5503292B2 (ja) * 2007-01-05 2014-05-28 エーセルアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経粘膜剤形の投与のための貯蔵および投与デバイス
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
ES2414856T3 (es) * 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
CA2841785A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
CN102697660B (zh) * 2012-06-04 2014-02-12 贵州景峰注射剂有限公司 一种去除微丸丸间静电的方法
WO2014022541A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems
WO2014197137A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-11 Howard Brooks-Korn Diversion-resistant formulation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
CA2929866A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Opioid antagonist formulations
WO2015103379A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
US10679516B2 (en) 2015-03-12 2020-06-09 Morningside Venture Investments Limited Craving input and support system
US20170050173A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 The Decaf Company, Llc Programmable mip catch and release technology
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
WO2018132725A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Kashiv Pharma Llc Opioid agonist / antagonist combination dosage forms
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS
EP3610860A1 (en) * 2018-08-15 2020-02-19 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen Composition of carbon dioxide absorbent or adsorbent, whereby the said composition contains a polymeric coating selected from silicone rubber and cellulose
CN113976075B (zh) * 2021-10-19 2023-09-19 恒枫食品科技有限公司 一种脱除溶液中咖啡因用的材料及系统
WO2023072929A1 (de) 2021-10-27 2023-05-04 Rheinisch Westfälische Technische Hochschule (Rwth) Aachen Umhüllte wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-aufnahme von co2
DE102021127957A1 (de) 2021-10-27 2023-04-27 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, Körperschaft des öffentlichen Rechts Umhüllte Wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-Aufnahme von CO2

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3642986A (en) * 1970-04-01 1972-02-15 William Arthur Welch Aspirin-charcoal compositions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4761284A (en) 1977-12-27 1988-08-02 Kureha Kagaku Kogy Kabushiki Kaisha Antidote including activated carbon particles
JPS54154515A (en) * 1978-05-24 1979-12-05 Kureha Chem Ind Co Ltd Slowly releasing drug
JPS5646807A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Japan Atom Energy Res Inst Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
EP0129893B1 (en) 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
JPS608220A (ja) * 1983-06-28 1985-01-17 Takeda Chem Ind Ltd 難溶性結晶薬物の非晶質化方法および混合粉砕物
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4673565A (en) 1985-05-03 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems
US4594249A (en) 1985-06-14 1986-06-10 21St Century Marketing, Inc. Method of altering intoxicating effects of alcohol
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
FR2677886B1 (fr) 1991-06-18 1995-03-31 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale.
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
JPH068220A (ja) 1992-06-23 1994-01-18 Kubota Corp 無機質板の乾式製法における給水方法及びその装置
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) * 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5492692A (en) 1993-08-17 1996-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Coated products with potent anti-HIV and antimicrobial properties
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
IN183097B (es) 1997-03-27 1999-09-04 Rajiv Indravadan Dr Modi
UA53774C2 (uk) 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди
WO1999032119A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
EP1087968A1 (en) 1998-06-16 2001-04-04 MERCK SHARP & DOHME LTD. Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
US6306132B1 (en) * 1999-06-17 2001-10-23 Vivant Medical Modular biopsy and microwave ablation needle delivery apparatus adapted to in situ assembly and method of use
FR2795326B1 (fr) 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
US6353145B1 (en) * 1999-09-24 2002-03-05 Glenda Church Charcoal poultice
HU229705B1 (en) * 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
ATE293439T1 (de) 2000-12-07 2005-05-15 Warner Lambert Co Verfahren und system zur gleichmä igen arzneistoffabgabe
CN1481236A (zh) * 2000-12-22 2004-03-10 气凝胶粉末治疗剂
JP2004523513A (ja) 2001-01-12 2004-08-05 イノベーション・ベンチャーズ・エルエルシー 活性化木炭に基づく組成物及びアルコール含有飲料の消費に関連する二日酔いを低減するための方法
JP2002310357A (ja) * 2001-04-18 2002-10-23 Toray Ind Inc 自在継手および浄水器
ES2275868T3 (es) * 2001-05-11 2007-06-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo.
ATE493130T1 (de) 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
WO2003077867A2 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
WO2005055981A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
KR101053558B1 (ko) 2004-03-30 2011-08-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
US20100303935A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Squires Meryl J Medicinal Composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005231146B2 (en) 2008-12-11
US20140256764A1 (en) 2014-09-11
ATE419836T1 (de) 2009-01-15
JP2011093927A (ja) 2011-05-12
PT1729730E (pt) 2009-04-06
IL178175A (en) 2010-05-17
RS50817B (sr) 2010-08-31
CY1108947T1 (el) 2014-07-02
KR20080095309A (ko) 2008-10-28
DK1729730T3 (da) 2009-03-23
KR100963914B1 (ko) 2010-06-17
AU2005231146A1 (en) 2005-10-20
CA2557839A1 (en) 2005-10-20
CN1938004B (zh) 2011-12-21
CN1938004A (zh) 2007-03-28
JP2007530684A (ja) 2007-11-01
US20070207089A1 (en) 2007-09-06
DE602005012244D1 (de) 2009-02-26
US20130017255A1 (en) 2013-01-17
WO2005097075A3 (en) 2006-08-03
EP1729730A2 (en) 2006-12-13
CA2557839C (en) 2011-05-10
KR101053558B1 (ko) 2011-08-03
MXPA06011122A (es) 2007-03-21
SI1729730T1 (sl) 2009-06-30
ZA200607224B (en) 2008-04-30
HRP20090203T1 (en) 2009-05-31
IL178175A0 (en) 2006-12-31
NZ549479A (en) 2010-06-25
US9795681B2 (en) 2017-10-24
EP1729730B1 (en) 2009-01-07
KR20060135043A (ko) 2006-12-28
BRPI0508769A (pt) 2007-08-28
NO20064924L (no) 2006-12-21
PL1729730T3 (pl) 2009-06-30
US8298579B2 (en) 2012-10-30
WO2005097075A2 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2321012T3 (es) Forma de dosificacion resistente a manipulaciones indebidas, que comprende un adsorbente y un agente adverso.
ES2281851T3 (es) Forma de dosis co-extruida resistente a la manipulacion conteniendo un agente activo y un agente adverso y proceso para preparar el mismo.
JP5501553B2 (ja) 同時押出逆作用剤粒子を含有する改変防止剤形およびその製造工程
JP5566102B2 (ja) 医薬組成物
ES2326730T3 (es) Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas.
US10441547B2 (en) Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
JP2010506833A (ja) 医薬組成物
AU2008338439A1 (en) Pharmaceutical composition
MXPA06006154A (es) Forma de dosis co-extruida resistente a la manipulacion conteniendo un agente activo y un agente adverso y proceso para preparar el mismo