KR101053558B1 - 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형 - Google Patents

흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형 Download PDF

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Abstract

흡착제 및 오피오이드성 길항제와 같은 억제제를 포함하는 제형 및 약학적 조성물. 한 태양에서, 억제제의 적어도 일부분은 흡착제 물질의 표면 위 또는 미세구멍 구조 내에 있다. 흡착제 및 억제제를 포함하는 제형 및 약학적 조성물은 오피오이드와 같은 활성 약학제를 함유하는 제형의 변조, 남용, 오용 또는 전환을 예방하거나 방해하는데 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 제형으로 환자를 치료하는 방법, 뿐만 아니라 환자를 치료하는데 제형을 사용하기 위한 안내서와 함께 이러한 제형을 함유하는 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 약학적 조성물과 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
흡착제, 억제제, 내변조성, 제형

Description

흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형{TAMPER RESISTANT DOSAGE FORM COMPRISING AN ADSORBENT AND AN ADVERSE AGENT}
발명의 분야
본 발명은 오피오이드(opioid)와 같은 활성 약학적 약품을 함유하는 제형의 변조, 남용, 오용 및 전환을 예방하거나 막는데 유용한, 흡착제(adsorbent) 및 오피오이드성 길항제(opioid antagonist)와 같은 억제제(adverse agent)를 포함하는 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제형으로 환자를 치료하기 위한 방법, 뿐만 아니라 환자를 치료하는데 제형을 이용하기 위한 사용 설명서와 함께 이러한 제형을 함유하는 키트에 관한 것이다.
본 출원은 모든 목적을 위해 완전히 본문에 명백히 참조로서 포함되는 가출원인, 2004년 3월 30일 출원된 미국 가출원 제 60/558,301호의 이점을 청구한다.
발명의 배경
독약 또는 약학적으로 활성인 약품의 의도하지 않거나 불법적인 사용을 치료 하거나 예방하는데 상당한 노력이 집중되어 있다. 예를 들면, 과량의 약물 또는 독약을 섭취하는 환자에 대한 한 치료 방법은 활성탄(activated charcoal)과 같은 흡착제의 투여를 포함한다(Remington's 참조: The Science and Practice of Pharmacy 1238(20th ed.2000)). 활성탄은 약물 또는 독약의 일부를 흡착하고 이러한 약물 또는 독약이 순환계에 들어가는 것을 예방하는데 쓰여진다.
프록터 등의 미국특허 제 4,594,249호는, 알코올 섭취 직전, 섭취중 또는 섭취 직후 알코올 소비자에게 활성탄을 투여하는 것에 의해 알코올성 음료 섭취의 후유증을 경감시키는 방법을 개시하고 있다.
니시무라 등의 미국특허 제 4,761,284호는, 약학적 조성물의 분해없이 환자의 위장관 내에서 외생적 또는 내생적 독소를 흡착하는데 유용하다고 알려진 구형입자의 활성탄을 포함하는 약학적 조성물을 개시하고 있다.
미국 특허출원 공개공보 제 2002/0155103 A1은, 알코올 섭취와 관련된 후유증을 예방하거나 지연시키는데 유용한 이른바 활성탄 및 석회석을 포함하는 조성물을 개시하고 있다.
당업계에서는 또한 오피오이드성 진통제 제형과 같은 제형의 내변조성을 증가시키려는 시도가 있었다. 내변조성 오피오이드성 제형을 개발하기 위한 이전의 시도는 오피오이드성 작용제와 오피오이드성 길항제를 결합시키는 것을 포함하였다. 이러한 결합의 특정 실시예는 메타돈과 날록손(파슈터 등의 미국특허 제 3,773,955호); 메타돌 또는 아세틸 메타돌과 날록손(파슈터 등의 미국특허 제 3,966,940호); 옥시코돈과 날록손(고르돈 등의 미국특허 제 4,457,933호); 및 부프 레노르핀과 날록손(루이스 등의 미국특허 제 4,582,835호)을 포함하는 조성물을 포함한다.
파레모 등의 미국특허 제 6,228,863호는, 오피오이드성 작용제와 오피오이드성 길항제가 결합되어 적어도 둘의 분리 단계가 작용제를 분리하는데 요구되는 경구 제형을 개시하고 있다.
알-라자크 등의 미국특허 제 5,610,193호는, 약학적으로 허용가능한 HIV 프로테이즈 억제제 및 약학적으로 허용가능한 흡착제 의로 흡착되는 용매를 포함하는 약학적 조성물을 개시하고 있다. 참고문헌은 조성물이 불완전하게 가용성인 활성 화합물의 향상된 경구 생물학적 이용가능성을 제공함을 주장하고 있다.
오스락 등의 미국특허 제 6,696,088호, 및 미국 특허출원 공보 제 2003/00073717 A1, 2003/0004177 A1, 및 2003/0065002 A1은 방출가능 형태의 오피오이드성 작용제와 제형이 무손상 투여될 때 실질적으로 방출되지 않는 오피오이드성 길항제를 포함하는 경구 제형을 개시하고 있다.
당업계에는 이러한 제제를 위해 향상된 내변조성 제형 및 향상된 기술에 대한 필요성이 존재하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 흡착제와 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물과 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 이러한 약학적 조성물 또는 제형으로 환자를 치료하기 위한 방법, 뿐만 아니라 이러한 약학적 조성물 또는 제형과 환자를 치료하기 위해 조성물 또는 제형의 사용법을 안내해주는 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제형은, 이에 제한되지 않지만 캡슐 또는 정제; 직장내 좌약; 및 질 좌제를 포함하는 경구 제형을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 어떤 태양에서, 제형은 복수의 입자를 포함할 수 있다.
한 태양에서, 본 발명은 흡착제 및 억제제를 포함하는 제형에 관한 것이다. 다른 태양에서, 본 발명은 활성제, 흡착제 및 억제제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 활성제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및 흡착제와 억제제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 포함하는 제형에 관한 것이며, 여기서 억제제 중 적어도 대부분은 흡착제에 흡착되어 있다. 한 태양에서, 본 발명은 오피오이드성 작용제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및 흡착제와 오피오이드성 길항제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 포함하는 경구용 제형에 관한 것이며, 여기서 제 1 입자는 환자에 경구 투여시 오피오이드성 작용제의 서방성(controlled release)을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 흡착제와 억제제를 포함하는 코어(core); 및 활성제를 포함하는 쉘(shell)을 포함하는 제형에 관한 것이며, 여기서 쉘은 적어도 부분적으로 코어를 덮거나 둘러싸고 있다.
한 태양에서, 억제제의 적어도 일부분은 흡착제의 적어도 일부분 위에 흡착되어 있다. 다른 태양에서, 억제제의 적어도 대부분, 즉 50중량%는 흡착제의 적어도 일부분 위에 흡착되어 있다. 또 다른 태양에서, 필수적으로 억제제의 전부는 흡착제의 적어도 일부분 위에 흡착되어 있다.
본 발명의 조성물 및 제형은 활성제 및/또는 억제제의 서방출(controlled release), 즉시 방출(immediate release) 또는 지연 방출(delayed release)을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 흡착제와 억제제를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 본 발명은 흡착제를 얻는 단계; 억제제를 포함하는 액체를 얻는 단계; 억제제의 적어도 일부분이 흡착제 위로 흡착되도록 충분한 시간 동안 억제제를 포함하는 액체를 흡착제와 접촉시키는 단계; 액상으로부터 흡착제를 분리하는 단계; 및 선택적으로 흡착제를 세척하는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 흡착제를 얻는 단계; 억제제를 포함하는 액체를 얻는 단계; 흡착제를 유동층(fluidized bed)에 첨가하는 단계; 흡착제를 유동화시키는 단계; 액체를 유동화된 흡착제 위에 분무하는 단계; 및 선택적으로 흡착제를 건조시키는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 흡착제와 억제제를 포함하는 본 발명의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 이의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 태양에서, 환자는 통증을 치료받는다.
본 발명은 또한 통증 치료용 제형의 남용, 오용 또는 전환을 감소시키기 위한 방법들에 관한 것이며, 이러한 방법들은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 한개의 제형 및 환자를 치료하기 위한 제형의 용도를 안내하는 사용 설명서 세트를 포함하는, 환자 치료용 키트에 관한 것이다. 본 발명의 한 태양에서, 키트는 환자의 통증을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 본 발명의 비제한적인 태양을 구체화하고자 하는 하기 상세한 설명 및 실시예에 의하여 보다 완전하게 이해되어 질 수 있다.
발명의 상세한 설명
1. 정의
본문에 언급된 활성제, 억제제, 오피오이드성 작용제 또는 오피오이드성 길항제와 같은 임의의 약학적 제제는, 달리 언급하지 않는 한, 유리 형태와 같이 이러한 약학적 제제의 임의의 약학적으로 허용가능한 형태, 임의의 약학적으로 허용가능한 염 형태, 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 형태, 임의의 약학적으로 허 용가능한 수화물, 임의의 약학적으로 허용가능한 용매 화합물, 임의의 입체 이성체, 임의의 광학 이성체, 뿐만 아니라 이러한 약학적 제제의 임의의 전구약물(prodrug)과 이러한 약학적 제제의 임의의 약학적으로 활성인 유사물, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함할 것이다.
본문에서 사용된 관용구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 활성제 또는 억제제의, 질소 기와 같은 산성 및 염기성 기로부터 형성된 염일 수 있다. 이러한 염의 예는, 황산염(sulfate), 구연산염(citrate), 아세트산염(acetate), 수산염(oxalate), 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 질산염(nitrate), 중황산염(bisulfate), 인산염(phosphate), 엑시드 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 유산염(lactate), 살리실산염(salicylate), 엑시드 사이트레이트(acid citrate), 타르타르산염(tartrate), 올레산염(oleate), 탄닌산염(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르브산염(ascorbate), 숙신산염(succinate), 말레이트(maleate), 젠티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 글루비오네이트(glubionate) 및 팔모에이트(palmoate)[즉, 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)] 염들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 선택적으로 카르복실산 또는 술폰산 작용기와 같은 산성 작용기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 활성제 또는 억제제로부터 제조된 염일 수 있다. 이러한 염기의 예는, 나트륨, 칼륨, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토류 금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아 및 비치환 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸아민, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)에틸; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"환자(patient)" 또는 "동물(animal)"은 바람직하게는 포유동물이고, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스(mouse), 래트(rat), 토끼 및 기니아 피그(guinea pig)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 가장 바람직하게는 인간이다.
본문에서 사용된, 관용어 "활성 흡착제(activated adsorbent)"는 흡착 능력을 증가시키도록 물리적 및/또는 화학적 처리를 받은 흡착제를 의미한다.
본문에서 사용된, 관용어 "활성제(active agent)"는 환자의 혈류에 충분한 양으로 흡수될 때, 생물학적 효과를 유발하는 약학적 제제를 의미한다.
본문에서 사용된, 관용어 "흡착제(adsorbent)"는 표면 및/또는 포어(pore) 및/또는 채널(channel)에 다른 분자 또는 물질을 수용하거나 유지할 수 있는 큰 표면적 및/또는 마이크로포어 부피를 보이는 약학적으로 허용가능한 물질을 의미한다.
본문에서 사용된, 용어 "흡착제/억제제(adsorbent/adverse agent)"는 표면 및/또는 포어 및/또는 채널의 적어도 일부분 위에 흡착된 억제제를 갖는 흡착제를 의미한다.
본문에서 사용된, 관용어 "억제제(adverse agent)"는 환자 또는 동물의 혈류에 충분한 양으로 흡수될 때, 제형내에 존재하는 활성제의 적어도 하나의 생물학적 효과, 예를 들면 도취 효과를 부분적으로 또는 완전하게 제거하거나 또는 전환시키고, 또는 하나 이상의 불쾌한 생리적 반응, 예를 들면 구토(vomitting), 메스꺼움(nausea), 설사(diarrhea), 나쁜 맛(bad taste)을 초래하는 약학적 제제를 의미한다.
본문에서 사용된, 용어 "서방출(controlled release)"은 연장된 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 제형으로부터 활성제의 생체내 방출을 의미한다. 예를 들면, 서방성 경구용 제형은 약물을, 예를 들면 5 내지 24시간 간격으로 방출할 수 있다.
본문에서 사용된, 관용어 "지연 방출(delayed release)"은 투여후 적어도 1시간 동안 실질적으로 어떠한 활성제도 제형으로부터 방출되지 않는 생체내 방출 과정을 의미한다. 일단 지연 방출이 일어나면, 제형은 서방 또는 즉시 방출에 의 해 활성제를 방출할 수 있다.
본문에서 사용된, 용어 "적층물(laminate)"은 한 층 이상, 즉 다층 구조를 포함하는 구조를 의미한다.
본문에서 사용된, 관용어 "오피오이드성 작용제(opioid agonist)"는 어느 하나 이상의 몇개의 오피오이드성 리셉터 아종에 선택적으로 입체특이적으로 결합하고 작용제 활성을 일으키는 활성제를 의미한다.
본문에서 사용된, 관용어 "오피오이드성 길항제(opioid antagonist)"는 환자 또는 동물의 혈류에 충분한 양으로 흡수될 때, 오피오이드성 작용제의 적어도 하나의 생물학적 효과, 예를 들면 도취 효과를 감소, 지연 또는 전환시키는 억제제를 의미한다.
2. 흡착제 및 억제제를 포함하는 제형
본 발명은 흡착제와 억제제를 포함하는 약학적 조성물과 제형, 및 이러한 조성물과 제형을 제조하는 방법을 알려준다. 어떤 태양에서, 본 발명은 활성제, 흡착제 및 억제제를 포함하는 제형에 관한 것이다.
한 태양에서, 본 발명은 활성제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및 흡착제와 억제제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 포함하는 제형에 관한 것이며, 여기서 적어도 대부분의 억제제는 흡착제에 흡착되어 있다. 다른 태양에서, 본 발명은 오피오이드성 작용제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및 흡착제와 오피오이드성 길항제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 포함하는 경구용 제형에 관한 것이며, 여기서 적어도 대부분의 억제제는 흡착제에 흡착되어 있고, 제 1 입자는 환자에 경구 투여될 때 오피오이드성 작용제의 서방을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 흡착제와 억제제를 포함하는 코어; 및 활성제를 포함하는 쉘을 포함하는 제형에 관한 것이며, 여기서 쉘은 적어도 부분적으로 코어를 덮거나 둘러싸고 있다.
본 발명의 조성물 및 제형은 이에 제한되지는 않지만, 서방출, 즉시 방출 또는 지연 방출을 포함하는 활성제의 임의 방출 속도를 제공할 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 흡착제/억제제를 포함한다. 어떤 태양에서, 억제제의 적어도 일부분은 흡착제의 적어도 일부분 위에 흡착되어 있다. 한 태양에서, 억제제의 적어도 대부분, 즉 적어도 50중량%는 흡착제의 적어도 일부분 위에 흡착되어 있다. 다른 태양에서, 흡착제의 적어도 일부분 위에 흡착된 억제제의 퍼센트는, 예를 들면 적어도 70중량%, 적어도 80중량%, 또는 적어도 90중량% 이상일 수 있다. 한 태양에서, 필수적으로 억제제의 전부가 흡착제의 적어도 일부부에 흡착되어 있다.
어떤 태양에서, 본 발명의 조성물 및 제형은 환자에게 의도된 바와 같이 무손상 제형으로 투여된 후 혈류내 억제제의 생체내 방출 또는 흡착을 감소시키거나 예방하는 형태로 포뮬레이트되거나 제조된다. 따라서, 어떤 태양에서, 환자에게 의도된 바와 같이 무손상 제형으로 투여된 후 단지 적은 양, 바람직하게는 약 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 1중량% 이하의 제형내 존재하는 억제제가 생체내 방출되거나 또는 혈류내에 흡착되고, 또는 전혀 방출되거나 흡착되지 않는다. 어 떤 태양에서, 흡착제/억제제의 억제제가 오피오이드성 길항제일 때, 바람직하게는 약 0.5mg 이하, 보다 바람직하게는 약 0.05mg 이하의 오피오이드성 길항제가 환자에게 의도된 바와 같이 무손상 제형으로 투여된 후 생체내 방출된다.
어떤 태양에서, 본 발명의 제형은 만일 이것이 잘못처리되거나 또는 오용되면 상당한 양의 억제제를 방출하도록 디자인된다. 예를 들면, 남용자는 활성제의 즉시 방출을 제공할 것으로 기대할 수 있는 조성물의 분말 형태를 얻기 위해 제형을 분쇄하려고 할 수 있다. 이 경우, 포뮬레이션의 분쇄는 억제제/흡착제에 존재하는 억제제를 노출시켜야 하며, 이에 따라 투여될 때 억제제의 방출을 허용하게 된다. 대안으로, 남용자는 포뮬레이션을 유기 용매, 예를 들면 에탄올에 용해시키려고 하고, 용액으로부터 활성제를 분리하려고 할 수 있다. 이 경우, 에탄올과 같은 용매 존재하에 억제제는 흡수제에서 제거되거나 분해되기 때문에, 유기 용매로의 추출 단계는 상당한 부분의 억제제 방출을 유도해야만 한다.
한 태양에서, 흡착제 및 억제제는 결합제, 가소제, 가공조제(processing aid), 부형제(excipient) 등, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물과 같은 다른 물질들과 함께 압출 성형될 수 있다.
한 태양에서, 본 발명은 활성제, 흡착제 및 억제제를 포함하는 복수의 입자를 포함하는 고체 제형에 관한 것이며, 여기서 상기 입자는 흡착제와 억제제를 포함하고 있고, 코어는 활성제를 포함하는 쉘에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸여져 있다. 상기 입자는 코어와 쉘의 공유 압출(co-extrusion)을 포함하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 쉘은 코어 성분의 대부분을 둘러싸고 있다.
어떤 태양에서, 흡착제와 억제제는 코어 전체에 존재할 수 있다. 한 태양에서, 흡착제와 억제제는 코어와 쉘 모두에 존재할 수 있다. 다른 태양에서, 흡착제와 억제제는 다층 입자의 하나 이상의 내부 층에 존재할 수 있다.
어떤 태양에서, 쉘은 어떤 흡착제/억제제도 포함하고 있지 않다. 다른 태양에서, 쉘은 흡착제/억제제를 포함할 수 있다. 한 태양에서, 쉘에 존재하는 억제제의 양은 코어에 존재하는 억제제의 양보다 적다. 다른 태양에서, 쉘은 흡착제/억제제가 아닌 억제제를 포함할 수 있는데, 억제제는 즉시 방출 또는 서방을 포함하는 임의의 방출 속도를 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 태양에서, 흡착제 및 억제제는 코어에만 존재하고, 활성제는 다층 입자의 쉘에만 존재한다. 이 태양에서, 적은 양의 활성제 및/또는 억제제가 공압출 후 다른 성분 또는 층으로 이동하는 것으로 받아들여 진다.
한 태양에서, 본 발명의 제형은 임의의 적절한 크기의 하나 이상의 입자를 포함할 수 있다. 한 태양에서, 제형은 예를 들면 면적으로 약 0.1mm 내지 약 5.0mm 크기, 바람직하게는 면적으로 약 0.1mm 내지 약 3.0mm 크기를 갖는 입자와 같은 복수의 작은 입자를 포함할 수 있다. 상기 입자는 원하는 대로, 원통형, 구형, 정사각형, 타원체형, 또는 임의의 정형 또는 부정형 같은 형태를 가질 수 있다.
한 태양에서, 제형은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐내에 활성제를 포함하는 유효량의 용융-압출 다중미립자(melt-extruded multiparticulate; "MEMs")를 포함하도록 제조된다. 예를 들면, 코어와 쉘을 함유하는 복수의 MEM은 흡착제/억제제로 부터 억제제의 상당한 방출 없이, 체액에 흡수되고 접촉될 때 유효한 지속방출 용량의 활성제를 제공하도록 충분한 양으로 젤라틴 캡슐내에 존재할 수 있다. 본 발명의 다중미립자 제형의 입자 크기는 바람직하게는 면적으로 약 0.1mm 내지 약 5.0mm 크기, 바람직하게는 면적으로 약 0.1mm 내지 약 3.0mm 크기이다.
본 발명의 제형은 정제 또는 캡슐 형태와 같이 경구, 또는 좌약 형태와 같이 직장내 또는 질내 투여될 수 있다. 바람직한 태양에서, 본 발명은 경구용 제형을 지시하고 있다.
어떤 태양에서, 제형은 활성제의 생체내 서방출, 예를 들면 약 5 내지 8시간, 바람직하게는 적어도 12시간, 보다 바람직하게는 적어도 24시간 이상 동안의 서방출을 제공하도록 포뮬레이트된다.
활성제와 흡착제/억제제를 포함하는 무손상 제형을 환자에게 투여할 때, 단지 적은 양, 바람직하게는 거의 없는 양의 억제제가 생체내로 방출되고, 반면 활성제는 즉시 방출로부터 서방출까지 다양한 의도된 속도로 방출된다. 그러나, 활성제, 흡착제 및 억제제를 포함하는 제형이 변조될 때, 예를 들면 깨뜨려지거나(chew), 부숴지거나(crush), 빻아지거나(ground) 또는 특히 열과 함께 용매내에 용해될 때(예를 들면, 약 45℃ 내지 약 50℃ 이상, 약 100℃ 이상까지), 체내로 흡수되기에 용이한 억제제의 양은 실질적으로 증가된다. 억제제는 이후 적어도 하나의 활성제 효과, 예를 들면 도취 효과를 감소시키거나 또는 환자내의 하나 이상의 불쾌한 효과를 유도하는 것에 의하여 이의 효과를 발휘하도록 이용된다. 따라서, 억제제가 활성제의 길항제인 경우, 적어도 하나의 활성제 효과는 바람직하게는 억 제제의 효과에 의하여 실질적으로 감소되거나 또는 심지어 제거된다. 예를 들면, 활성제가 오피오이드성 작용제이고 억제제가 오피오이드성 길항제인 경우, 제형이 오피오이드-리셉터 결합을 방해하고 오피오이드성 작용제의 도취 효과를 감소시키도록 변조될 때 증가된 양의 오피오이드성 길항제가 생체내 이용가능하게 될 것이다. 따라서, 무손상 제형으로 의도된 본 발명의 제형을 섭취하는 환자만이 활성제의 완전한 약학적 효과를 실질적으로 경험할 것이다. 억제제가 구토제이고 제형이 변조된 경우, 구토제의 방출과 흡수는 메스꺼움 및/또는 구토를 유발하여 사용자가 제형을 변조하는 것을 방해하고, 또한 어떤 경우에는 대상의 체내로부터 활성제를 제거할 것이다. 제형내 활성제의 남용은 따라서 억제제에 의해 유발되는 원하지 않는 효과로 인하여 덜 바람직하게 될 것이다.
활성제와 억제제의 방출 속도가 생체내 방법 또는 시험관내 방법에 의해 측정될 수 있음은 본 발명자들에게 예상되어 진다. 그러나, 본 발명자는 두개의 다른 방법을 거쳐 얻어진 결과들 간에 필수적으로 완전한 상호관련성이 있음을 보여주지 않는다.
환자에게 의도된 바와 같이 투여될 때, 무손상 제형으로부터 임의의 제형의 생체내 방출은 바람직하게는 충분히 낮아 활성제의 이익을 실질적으로 감소시키거나 또는 어떤 불쾌한 생리적 반응을 초래하지 않을 것이다. 억제제의 방출 속도는 코어, 덮개(sheath) 및 쉘의 조성에 의해 많은 부분 결정될 것이다. 본 발명의 제형은 일반적으로 의도된 바와 같이 무손상 제형으로 투여된 후 생체내에 약 10중량% 이하, 바람직하게는 약 1중량% 이하의 억제제를 방출하고, 보다 바람직하게는 실질적으로 억제제를 방출하지 않을 것이다. 억제제가 오피오이드성 길항제인 경우, 제형은 의도된 바와 같이 무손상 제형으로 투여된 후 생체내에 바람직하게는 약 0.5mg 이하, 보다 바람직하게는 약 0.05mg의 오피오이드성 길항제를 방출할 것이다. 예를 들면, 한 태양에서, 억제제가 날트렉손 오피오이드성 길항제인 경우, 의도된 바와 같이 무손상 제형으로 투여된 후 생체내에 바람직하게는 0.0625mg의 날트렉손이 방출된다.
어떤 태양에서, 제형은 표준 시험관내 용해 시험 동안 36시간의 기간에 걸쳐 바람직하게는 약 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 1중량% 이하의 억제제를 방출하고, 보다 바람직하게는 실질적으로 억제제를 방출하지 않는다. 예를 들면, 경구용 제형이 5.0mg의 오피오이드성 길항제를 함유하고 있고 용해 시험이 USP 바스켓 방법(USP Type I 바스켓, 100rpm; 시험 동안, 37℃ 1시간 동안, 효소 무첨가 pH 1.2의 자극된 위액 700mL로 채운 후, 효소 무첨가 pH 7.5의 자극된 장액 900mL로 채워진)을 이용하여 수행한 경우, 36시간에 걸쳐 자극된 위장액 내에 방출된 오피오이드성 길항제의 양은 0/5mg 이하일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.05mg 이하일 수 있다.
본 발명의 한 태양에서, 고체 제형은 선택적으로 화장용 코팅제로 덮여있을 수 있다. 코팅된 제형의 분해 패턴이 본 발명의 의도된 목적을 이룬다면 약학적 제형을 위해 사용되는 임의의 알려진 화장용 코팅제 종류이 사용될 수 있다.
어떤 태양에서, 제형은 안정성을 증가시키기 위하여 장기적으로 증가된 온도에 노출하는 것에 의해 경화될 수 있다. 본문에서 사용된 바와 같은, 용어 "경 화(curing)"는 안정화된 최종 제형을 얻기 위한 제형(또는 중간 산물)의 열 처리를 의미한다. 당업자에 의해 이해된 바와 같이, 본 발명의 포뮬레이션이 소수성 지연제의 부분 또는 전부로서 중합체를 포함하고 있는 경우, 열 처리는 경화 효과를 초래하고 중합체는 가능하게는 보다 안정된 상태로 그 자신이 교차 결합한다. 본 발명의 포뮬레이션이 소수성 물질, 예를 들면 경화 식물성 오일 또는 스테아릴 알코오을 포함하는 경우, 열 처리는 중합체의 경화보다는 포뮬레이션의 가열 냉각(annealing)에 보다 가까울 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해서는, 용어 "경화"의 사용은 경화 및 가열 냉각 모두를 포함하는 것으로 생각될 수 있다. 소수성 물질이 단지 왁스-유사 물질을 포함하는 상황에서는, 경화는 약 5 내지 약 72시간의 기간 동안과 같이 최대 안정성을 얻기에 충분한 시간 동안, 약 35℃ 내지 약 65℃ 온도에서 이루어질 수 있다. 다른 태양에서, 경화는 약 5 내지 약 48시간 또는 그 이상의 기간 동안, 바람직하게는 적어도 약 24시간 동안, 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 안정화된 제형의 의도된 결과를 얻는 적절한 경화 시간은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
3. 흡착제 물질
본 발명에 유용한 흡착제 물질(adsorbent material)은 수불용성(water insoluble)이고, 흡착성으로서 질소를 이용한 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 모델과 같은 방법에 의해 측정될 때 높은 표면적을 보이는, 약학적으로 허용가능한 물질이다(모든 목적을 위하여 완전히 참고로서 명백히 본문에 포함된 『F.S. Baker 등, "Activated Carbon" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:1016(4th ed. 1995)』 참조). 따라서, 한 태양에서, 본 발명에서 사용되기 위한 적절한 흡착제 물질은 100mg/g 이상의 BET 표면적을 보인다. 바람직하게는, 흡착제 물질은 500mg/g 이상의 BET 표면적을 보인다. 가장 바람직하게는, 흡착제 물질은 1000mg/g 이상의 BET 표면적을 보인다.
본 발명에 유용한 약학적으로 허용가능한 흡착제 물질의 비제한적인 예는, 활성탄(activated carbon charcoal) 및 활성 흑연(activated graphite)을 포함하는 하나 이상의 고 표면적 형태의 활성 탄소; 카올린(kaolin), 몬트모릴로나이트(montmorillonite), 애타풀자이트(attapulgite), 일라이트(illite), 벤토나이트(bentonite) 및 할로이사이트(halloysite)를 포함하는 활성 점토(activated clays); 실리콘 디옥사이드(silicon dioxide), 콜로이달 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide)(예를 들면, CAB-O-SIL, Cabot Corp.에서 입수가능), 및 알루미나(alumia)를 포함하는 활성 무기 금속 산화물(activated inorganic metal oxides) 및/또는 무기 이온-교환 수지(inorganic ion-exchange resins); 제올라이트(zeolites)와 같은 활성 알루미늄 실리케이트(activated aluminum silicates) 및/또는 무기 이온-교환 조성물(inorganic ion-exchange compositions); 폴리스티렌 술포네이트(polystyrene sulfonate)와 같은 유기 이온-교환 수지(organic ion-exchange resins)를 포함하는 활성 유기염(activated organic salts); 예를 들면 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 전분(starch), 말토덱스트린(maltodextrin), 크로스포비돈(crospovidone)(예를 들면, POLYPLAXDONIE XL 또는 XL1O, GAF Corp.에서 입수가능)과 같은 유기 중합체계 흡착제(organic polymer-based adsorbents) 등을 포함한다.
바람직하게는, 흡착제 물질은 활성 흡착제 물질이다. 활성 흡착제 물질은 상업적으로 입수가능하고, 또는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 사용전 즉시 사용자에 의해 활성화된다. 예를 들면, 무기 흡착제를 활성화하는 방법은, 예를 들면 물, 유기 화합물 및 황화물과 같은 표면 흡수 종류를 질소와 같은 불활성 순수 가스 또는 진공과 함께 열을 이용하여 제거하는 것을 포함한다.
무기 이온-교환 조성물과 유기 이온-교환 수지를 활성화시키는 방법은, 특정 염을 함유하는 용액으로 처리하고, 염 이온이 이온-교환 수지 물질의 표면 위에 흡착되도록 하는 단계를 포함하며, 선택적으로 처리된 수지 또는 물질을 건조시키는 단계를 포함한다. 활성화된 수지 또는 물질은 이후 염 형태의 억제제로 처리되고, 억제제 이온은 미리 흡착된 이온을 치환하여 이에 따라 억제제는 이온-교환 수지 또는 물질에 부착된다.
한 태양에서, 흡착제 물질은 활성탄, 알루미나, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 태양에서, 흡착제 물질은 활성탄(activated charcoal) 또는 활성 탄소(activated carbon)이며, 두 용어는 낮은 수준의 불순물을 함유하는 큰 표면적 및/또는 마이크로포어 부피 형태의 탄소를 의미하도록 상호교환적으로 사용된다(예를 들면, The United States Pharmacopeia 26 404(2003) 참조). 모든 목적을 위해 완전히 본문에 참고로서 명백히 포함되어 있는, 『F.S. Baker et al., "Activated Carbon" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:1015-1022(4th ed. 1995)』에는 다른 등급의 활성탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명에서 유용한 활성탄은 약 100m2/g 이상의 표면적을 보인다. 어떤 태양에서, 활성탄의 표면적은 약 300m2/g 내지 약 2,000m2/g 이다.
본 발명에서 유용한 활성탄은 또한 수용액으로부터 이들의 건성 메틸렌 블루 흡착성("MB 값")에 의해 측정된 높은 흡착력을 보인다[ASTM D3860-98(활성 탄소의 흡착력) 및 ASTM C837-99(점토의 흡착력) 참조, 이들은 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 본문에 명백히 포함되어 있다]. 한 태양에서, 본 발명에서 사용하기 적절한 흡착제 물질은 30mg/g 이상의 MB 값을 보이고; 다른 태양에서는, 흡착제 물질은 300mg/g 이상의 MB 값을 보인다.
본 발명에 유용한 흡착제 물질의 비제한적인 예는 하기 표 1에 기재된 활성탄을 포함한다.
예증적인 활성탄 흡착제 물질.

시료a
공급원 물질
활성화 방법
물리적 형태;
대표적 용도		 표면적,
m2/g		 포어 부피
cm2
BETb 외부
(t-플랏)		 MBc 값
 마이크로포어
(t-플랏)		 메조포어
(P/P8=
0.95)
Calgon
F-300d 		석탄 증기 펠렛;
향 및 색 제거		 901 63 105 0.38 0.10
Asbury
#5597e 		나무 증기 분말;
설탕 제조		 907 147 183 0.36 0.22
B&S
207Af 		석탄 증기 펠렛;
식품 산업		 977 63 125 0.42 0.09
Norit
DARCO
KBBg 		나무 화학 분말;
색 제거		 1605 611 270 0.50 0.90
Pica
PX714h 		나무 화학 펠렛;
향 제거		 1730 502 300 0.58 0.69
a ; N.Cao et al,. Energy & Fuels, 15:1263(2001).
b ; "Brunauer-Emmet-Teller method by measuring the adsorption of N2 at -196℃ and CO2 at 0℃ onto the activated charcoal"에 의해 측정된 표면적(S.Brunauer et al., J. Am. Chem. Soc., 60:309(1938) 참조).
c ; ASTM D3860-98, 메틸렌 블루를 사용한 "Standard Practice for Determination of Adsorptive Capacity of Activated Carbon by Aqueous Phase Isotherm Technique".
d ; Calgon Carbon Corp., Pittsburgh, PA.
e ; Asbury Carbons, INC., Asbury, NJ.
f ; Barneby & Sutcliffe Corporation, Columbus, OH.
g ; NORIT Americas, Atlanta, GA.
h ; PICA USA, Inc., Columbus, OH.
4. 소수성 코팅 물질
제형은 또한 흡착제 또는 흡착제/억제제의 표면 중 적어도 일부분에 분포된 적어도 하나의 소수성 코팅 물질을 포함한다. 이론에 제한되지 않는다면, 소수성 코팅 물질은 흡착제 물질의 포어(pore)와 채널을 밀봉하고 있고, 이에 따라 임의의 수용액, 예를 들면 위액이 흡착제의 포어 또는 격자 구조로 들어가는 것을 억제하거나 예방한다. 한 태양에서, 소수성 코팅 물질은 흡착제/억제제의 적어도 일부분을 덮고 있다.
한 태양에서, 적어도 하나의 소수성 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 중합체와 공중합체(acrylic and methacrylic acid polymers and copolymers), 알킬셀룰로오스(alkylcelluloses), 천연 및 합성 왁스(natural and synthetic waxes), 수불용성 왁스(water insoluble waxes), 지방 알코올(fatty alcohols), 지방산(fatty acids), 경화 지방(hydrogenated fats), 지방산 에스테르(fatty acid esters), 지방산 글리세라이드(fatty acid glycerides), 탄화수소(hydrocarbons), 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체hydrophobic and hydrophilic polymers having hydrocarbon backbones), 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 태양에서, 적어도 하나의 소수성 코팅 물질은 예를 들면, 글라이세롤의 에스테르(esters of glycerol); 스테아르산(stearic acid) 및 이소스테아르산(isostearic acid)과 같은 지방산; 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 이소스테아릴 알코올(isostearyl alcohol), 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol)과 같은 알코올; 밀납(beeswax); 경화 피마자유(castor oil), 및 경화 면실유(cottonseed oil); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 태양에서, 소수성 코팅 물질은 스테아릴 알코올이다.
5. 소수성 매트릭스 물질
어떤 태양에서, 본 발명의 제형 및 약학적 조성물은 소수성 매트릭스 물질을 더 포함할 수 있다. 소수성 매트릭스 물질은 소수헝 코팅제 물질과 동일하거나 또는 다를 수 있다. 소수성 매트릭스 물질은 적어도 부분적으로 활성제 및 억제제의 방출 특성을 조절할 수 있고; 또한 억제제의 방출을 예방, 억제 또는 지연시킬 수 있다. 본 발명에서 유용한 소수성 매트릭스 물질은 위장관 내에서 불용성이거나 또는 낮은 용해성을 갖도록 당업계에서 알려진 것들을 포함한다. 이러한 물질들은 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 및 알킬셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 물질을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 매트릭스는 또한 제인(zein), 쉘락(shellac), 경화 피마자유, 경화 식물성 오일 또는 이들의 혼합물을 추가적으로 포함할 수 있다.
한 태양에서, 소수성 매트릭스 물질은 아크릴 중합체를 포함한다. 적절한 아크릴 중합체의 예는, 아크릴 및 메타크릴산 공중합체(acrylic acid and methacrylic acid copolymers), 메틸 메타크릴레이트 공중합체(methyl methacry1ate copolymers), 에톡시에틸 메타크릴레이트(ethoxyethyl methacrylates), 시아노에틸 메타크릴레이트(cyanoethyl methacrylates), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer), 폴리(아크릴산)[poly(acrylic acid)], 폴리(메타크릴산)[poly(methacrylic acid)], 메타크릴산 알킬아미드 공중합체(methacrylic acid alkylamide copolymers), 폴리(메틸 메타크릴레이트)[poly(methyl methacrylate)], 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체[poly(methyl methacrylate) copolymer], 폴리(메타크릴산)(무수물)[poly(methacrylic acid)(anhydride)], 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate), 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer), 폴리(메타크릴산 무수물)[poly(methacrylic acid anhydride)] 및 글라이시딜 메타크릴레이트 공중합체( glycidyl methacrylate copolymers)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 아크릴 중합체의 추가적인 예는, 아크릴 및 메타크릴 모노머 1몰 당 약 0.02 내지 0.03몰의 트리(저급 알킬) 암모늄 기를 함유하는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체(예를 들면, 아크릴산 저급 알킬 에스테르 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르의 공중합체)를 포함하는 아크릴 수지를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트(ammonio methacrylate) 공중합체를 포함할 수 있다. 암모니오 메타크릴레이트는 당업계에 잘 알려져 있으며, 낮은 함량의 4차 암모늄 기를 갖는 완전히 중합된 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체이다. 제공된 치료제에 대한 원하는 용해 프로파일을 얻기 위해, 다른 물리적 특성을 갖는 둘 이상의 암모니오 메타크릴레이트를 도입하는 것이 필요하다. 예를 들면, 중성 (메트)아크릴 에스테르에 대한 4차 암모늄 기의 몰비를 변화하는 것에 의해, 수득된 코팅제의 투과성이 변경될 수 있음이 알려져 있다. 당업자는 원하는 방출 속도로 치료제를 방출하는 공중합체를 제공할 수 있도록 모노머를 용이하게 결합할 수 있을 것이다. 4차 암모늄 기 기능성을 갖는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 공중합체는 EUDRAGIT RS 및 EUDRAGIT RL(Rohm Pharma, GmbH, Weiterstat, Germany)로부터 상업적으로 이용가능하다. 바람직한 암모니오 메타크릴레이트 수지는 EUDRAGIT RS PO와 같은 모든 형태내 EUDRAGIT RS를 포함한다. EUDRAGIT RS는 에틸 아크릴레이트(EA), 메틸 메타크릴레이트(MM) 및 트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드(TAM)의 수불용성 공중합체이며, EA:MM:TAM의 몰비는 1:2:0.01이다; 예를 들면, 미국특허 제 6,306,391호를 참조. EUDRAGIT RS PO는 EUDRAGIT RS의 분말 형태인 것으로 알려져 있다; 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 본문에 명백히 포함된 미국특허 제 5,492,692호 참조.
한 태양에서, 소수성 매트릭스 물질은 수불용성 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 어떤 태양에서, 셀룰로오스 중합체는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 또는 셀룰로오스 에스테르 에테르이다. 바람직하게는, 셀룰로오스 중합체는 약 0 부터 약 3 까지의 안하이드로글루코즈 단위에 대한 치환도(degree of substitution; "D.S.")를 갖는다. 본문에서 사용된 용어 D.S.은 치환기에 의해 대체되는 셀룰로오스 중합체의 안하이드로글루코즈 단위에 존재하는 하이드록실 기의 평균 갯수를 의미한다. 대표적인 셀룰로오스 중합체는, 셀룰로오스 아크릴레이트(cellulose acylate), 셀룰로오스 디아크릴레이트(cellulose diacylate), 셀룰로오스 트리아크릴레이트(cellulose triacylate), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 셀룰로오스 디아세테이트(cellulose diacetate), 셀룰로오스 트리아세테이트(cellulose triacetate), 모노-, 디-, 및 트리셀룰로오스 알카닐레이트(mono-, di-, and tricellulose alkanylates), 모노-, 디-, 및 트리셀룰로오스 아크릴레이트, 및 모노-, 디-, 및 트리셀룰로오스 알케닐레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예증적인 셀룰로오스 중합체는 약 1 내지 약 2의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 아세테이트, 및 약 2 내지 약 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 바람직하게는, 셀룰로오스 중합체는 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 셀룰로오스 프로피오네이트(cellulose propionate)(저, 중, 또는 고분자), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트(cellulose acetate propionate), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 또는 셀룰로오스 트리아세테이트(cellulose triacetate)이다. 보다 바람직한 셀룰로오스는 에틸셀룰로오스이다.
보다 구체적인 셀룰로오스 중합체는 약 1.8의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 프로피오네이트; 약 1.8의 D.S를 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리숙시네이트, 및 셀룰로오스 트리옥타네이트와 같은 약 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아크릴레이트; 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타네이트, 셀룰로오스 디펜타노에이트와 같은 약 2.2 내지 약 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디아크릴레이트; 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타네이트 부티레이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트와 같은 셀룰로오스의 공에스테르를 포함한다.
어떤 태양에서, 흡착제/억제제는 소수성 매트릭스 물질과 혼합될 수 있다. 예를 들면, 흡착제/억제제를 포함하는 코어는 바람직하게는 약 50중량% 이상의 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질, 보다 바람직하게는 약 25중량% 이상의 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질을 더 포함할 수 있다. 코어내 소수성 매트릭스 물질의 함유는 추가적으로 흡착제 물질로부터 억제제의 방출 또는 탈착을 감소, 지연 또는 예방할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 활성제 및 억제제의 방출 속도는 소수성 매트릭스 물질의 조성에 의해 부분적으로 조절된다. 제약업계내 당업자는 소수성 매트릭스 물질의 조성을 변화시키는 것에 의해 이러한 방출 속도에 영향을 줄 수 있는데, 이러한 변형은 본 명세서를 고려한 일상적인 실험에 의해 결정된다.
6. 활성제
임의의 활성제 종류가 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 유용한 활성제의 예는, 진통제(analgesics), 항염증제(anti-inflammatory agents), 구충제(anthelmintics), 항부정맥제(anti-arrhythmic agents), 항균제(anti-bacterial agents), 항바이러스제(anti-viral agents), 항응고제(anti-coagulants), 항우울제(anti-depressants), 항당뇨제(anti-diabetics), 항간질제(anti-epileptics), 항진균제(anti-fungal agents), 항통풍제(anti-gout agents), 항고혈압제(anti-hypertensive agents), 항말라리아제(anti-malarials), 항편두통제(anti-migraine agents), 항무스카린제(anti-muscarinic agents), 항종양제(anti-neoplastic agents), 발기부전 개선제(erectile-dysfunction-improvement agents), 면역억제제(immunosuppressants), 항원생동물제(anti-protozoal agents), 항갑상선제(anti-thyroid agents), 항불안제(anxiolytic agents), 진정제(sedatives), 최면제(hypnotics), 신경이완제(neuroleptics), β-차단제(β-blockers), 심근수축제(cardiac inotropic agents), 콜티코스테로이드(corticosteroids), 이뇨제(diuretics), 항파킨슨병제(anti-parkinsonian agents), 위장제(gastrointestinal agents), 히스타민 리셉터 길항제(histamine receptor antagonists), 각질용해제(keratolytics), 지질 조절제(lipid regulating agents), 항협심증제(anti-anginal agents), cox-2-억제제(cox-2-inhibitors), 류코트리엔 억제제(leukotriene inhibitors), 마코라이드(macrolides), 근육이완제(muscle relaxants), 영양제(nutritional agents), 오피오이드성 진통제(opioid analgesics), 프로테이즈 억제제(protease inhibitors), 성 호르몬(sex hormones), 흥분제(stimulants), 항골다공증제(anti-osteoporosis agents), 항비만제(anti-obesity agents), 인지기능활성제(cognition enhancers), 항요실금제(anti-urinary incontinence agents), 영양 오일(nutritional oils), 항양성전립선비대증제(anti-benign prostate hypertrophy agents, essential fatty acids), 및 비필수 지방산(non-essential fatty acids)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제형은 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다.
활성제의 보다 구체적인 예는, 오피오이드(opioids), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바르비투레이트(barbiturates), 및 메틸페니데이트(methylphenidate)와 암페타민(amphetamines)과 같은 흥분제(stimulants), 드로나비놀(dronabinol), 글루테티미드(glutethimide), 메틸페니데이트(methylphenidate), 나빌론(nabilone), 단백 동화 스테로이드(anabolic steroids), 메틸프릴론(methylprylon), 에트클로로비놀(ethchlorovynol), 에티나메이트(ethinamate), 펜플루라민(fenfluramine), 메프로바메이트(meprobamate), 페몰린(pemoline), 레보메타딜(levomethadyl), 벤즈페타민(benzphetamine), 클로르펜테르민(chlorphentermine), 디에틸프로피온(diethyipropion), 펜테르민(phentermine), 메부타메이트(mebutamate), 클로르테르민(chlortermine), 페닐아세톤(phenylacetone), 드로나비놀(dronabinol), 나빌론(nabilone), 벤페타민(benphetamine), 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate), 에트클로로비놀(ethclorovynol), 파르알데하이드(paraldehyde), 미다졸람(midazolam), 및 디트로프로폭시펜(detropropoxyphene)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 태양에서, 활성제는 오피오이드성 작용제이다. 유용한 오피오이드성 작용제는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아몰폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디멘옥사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethyithiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 디하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드로몰포돈(hydromorphodone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보르페나실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 마이로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날오르핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 노르몰핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 판토폰(pantopon), 파파베레툼(papaveretum), 파레고릭(paregoric), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜디메트라존(phendimetrazone), 페노몰판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로필헥세드린(propylhexedrine), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 태양에서, 오피오이드성 길항제는, 하이드로코돈(hydrocodone), 몰핀(morphine), 하이드로몰폰(hydrormorphone), 옥시코돈(oxycodone), 코데인(codeine), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 옥시몰폰(oxymorphone), 부프레노르핀(buprenorphine), 펜타닐(fentanyl) 및 이의 유도체, 디피파논(dipipanone), 헤로인(heroin), 트라마돌(tramadol), 에토르핀(etorphine), 디하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 부토르파놀(butorphanol), 레보르파놀(levorphanol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "벤조디아제핀(benzodiazepin)"은 벤조티아제핀의 유도체 및 중추신경계를 저하시킬 수 있는 벤조디아제핀 및 약물을 의미한다. 벤조디아제핀은, 알프라졸람(alprazolam), 브로마제팜(bromazepam), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxied), 클로라제페이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 케타졸람(ketazolam), 로라제팜(lorazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam), 트리아졸람(triazolam), 메틸페니데이트(methylphenidate) 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바르비투레이트는 바르비투르산(2,4,6-trioxohexahydropyrimidine)으로부터 유래된 진정-저긴장 약물(sedative-hypotonic drug)을 의미한다. 바르비투레이트는, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르보탈(aprobarbotal), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메토헥시탈(methohexital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital) 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
흥분제는 중추신경계를 자극하는 약물을 의미한다. 흥분제는, 암페타민(amphetamine), 덱스트로암페타민 수지 복합체(dextroamphetamine resin complex), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 메탐페타민(methamphetamine), 메틸페니데이트(methylphenidate) 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물과 같은 암페타민을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
활성제는 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome), 과민성 장질환(irritable bowel disease), 크론병(Crohns disease), 변비(constipation), 수술후 무력증(post operative atony), 위장 감염(gastrointestinal infections)과 같은 결장 질환을 치료하도록 결장 부위에 국부적으로 작용하는 제제, 및 림프 조직에 항원 물질을 전달하는 치료제를 포함하는 결장에 전달하기 위한 제제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 결장 질환의 치료를 위한 활성제는, 5-ASA; 하이드로콜티손(hydrocortisone) 및 부데소니드(budesonide)와 같은 스테로이드(steroids); 락사티브(laxatives); 대변 연화제(stool softeners); 옥트레오티드(octreotide); 시사프라이드(cisapride); 항콜린성 제제(anticholinergics); 오피오이드(opioids); 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers); 결장 세포 전달용 DNA; 글루코사민(glucosamine); Ridogrel과 같은 트롬복산 A2 합성효소 억제제(thromboxane A2 synthetase inhibitors); 온단세트론(ondansetron)과 같은 5HT3-길항제; 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)과 같은 감염균에 대한 항체; 및 예를 들면, HIV의 감염에 대한 항바이러스성제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
즉, 활성제는 조직적으로 활성이고 흡착이 결장 부위에서 향상되는 제제일 수 있다. 이러한 약물은, 헤파린(heparins); 인슐린(insulin); 칼시토닌(calcitonins); 인간성장호르몬(human growth hormone)(HGH); 성장호르몬 방출 호르몬(growth hormone releasing hormone)(GHRH); 인터페론(interferons); 옥트레오티드(octreotide) 및 바프레오티드(vapreotide)와 같은 소마토스타틴(somatostatin) 및 유도체; 에리트로포이에틴(erythropoietin)(EPO); 과립구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor)(GCSF); 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone)(PTH); 황체형성 호르몬 방출 호르몬(luteinising hormone releasing hormone)(LHRH) 및 이의 유사체; 심방성 나트륨 이뇨인자(atrial natriuretic factor)(ANF); 바소프레신(vasopressin); 데스모프레신(desmopressin); 칼시토닌 유전자 유사 펩티드(calcitonin gene related peptide)(CGRP); 및 진통제와 같은 극성 화합물을 포함한다.
활성제 입자는 소수성 물질, 결합제, 가소제, 첨가제, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 적절한 매트릭스 물질은 원하는 결과를 얻기에 충분한 속도로 활성제의 방출, 예를 들면 즉시 방출, 서방출 또는 지연 방출을 허용하는 것들을 포함한다. 한 태양에서, 위장액내로 활성제의 확산성 방출을 허용하는 투과성 매트릭스 물질이 사용된다.
7. 억제제
억제제는 활성제의 생물학적 효과를 적어도 부분적으로 감소시키거나 차단하고, 또는 동물이나 환자의 혈류로 흡수될 때 불쾌한 효과를 일으키는 임의의 약학적 활성제일 수 있다. 억제제의 예는 임의의 치료학적으로 활성인 작용제의 길항제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 오피오이드성 작용제가 본 발명의 제형에서 활성제로 사용되는 경우, 오피오이드성 길항제는 억제제로 사용될 수 있다. 마찬가지로, 벤조디아제핀이 본 발명의 제형에서 활성제로 사용되는 경우, 벤조디아제핀 길항제가 억제제로 사용될 수 있다. 바르비투레이트가 본 발명의 제형에서 활성제로 사용되는 경우, 바르비투레이트 길항제가 억제제로 사용될 수 있다. 암페타민이 본 발명의 제형에서 활성제로 사용되는 경우, 암페타민 길항제가 억제제로 사용될 수 있다. 활성제가 정상적인 치료학적 범위 이상으로 투여될 때 유독하다면, 즉 과잉투여에 대한 심각한 잠재성이 있다면, 이때 유독한 활성제의 해독제가 억제제로서 사용될 수 있다.
한 태양에서, 억제제는 오피오이드성 길항제이다. 본 발명에서 유용한 오피오이드성 길항제는, 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날메펜(nalmefene), 날부핀(nalbuphine), 날오르핀(nalorphine), 사이클라자신(cyclazacine), 사이클라조신(cyclazocine), 레발로르판(levallorphan), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드성 길항제 염은 오피오이드성 길항제의 산성 및 염기성 질소기로부터 형성된 염을 포함한다. 오피오이드성 길항제 염의 예는, 황산염(sulfate), 구연산염(citrate), 아세트산염(acetate), 수산염(oxalate), 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 질산염(nitrate), 중황산염(bisulfate), 인산염(phosphate), 애시드 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 유산염(lactate), 살리실산염(salicylate), 애시드 사이트레이트(acid citrate), 타르타르산염(tartrate), 올레산염(oleate), 탄닌산염(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르브산염(ascorbate), 숙신산염(succinate), 말레이트(maleate), 젠티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 글루비오네이트(glubionate) 및 팔모에이트(palmoate)[즉, 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)]를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 오피오이드성 길항제는 카르복실산 또는 술폰산 기능기와 같은 산성 기능기, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 길항제로부터 제조된 염을 포함한다. 적절한 염기는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"에 대해 기재한 단락의 섹션 1에 언급된 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 태양에서, 오피오이드성 길항제는 날메펜, 날록손, 날트렉손, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 태양에서, 오피오이드성 길항제는 날트렉손 하이드로클로라이드와 같은 날트렉손 염이다.
본 발명의 억제제로 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐(flumazenil)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 억제제로 사용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 본문에 기재된 바와 같이 암페타민(amphetamine)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
발명의 억제제로 사용될 수 있는 흥분제 길항제는 본문에 기재된 바와 같이 벤조디아제핀(benzodiazepin)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 태양에서, 억제제는 구토와 같이 원하지 않는 생리적 반응을 초래하는 제제이다. 이러한 형태의 억제제는 오피오이드, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 또는 흥분제를 포함하는 임의의 치료제 종류와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서 억제제로 사용하기에 적절한 구토제의 예는, 이페칵(ipecac) 및 아포몰핀(apomorphine)을 포함하는 투여후 구토를 안전하고 효과적으로 유도하는 임의의 약물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
8. 본 발명의 제형을 제조하는 방법
8.1. 흡착제/억제제
어떤 태양에서, 본 발명은 흡착제/억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 몇몇 태양에서, 본 발명은 액상으로부터의 억제제를 흡착제 물질 위에 흡착시키는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 본 발명은 흡착제 물질을 얻는 단계; 적어도 일부분의 억제제를 흡착제 위로 흡착시키기에 충분한 시간 동안 억제제를 포함하는 액상과 흡착제 물질을 접촉시키는 단계; 액상으로부터 흡착제/억제제를 분리시키는 단계; 및 선택적으로 흡착제/억제제를 세척하는 단계를 포함하는 흡착제/억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 태양에서, 본 발명은 흡착제 물질과 억제제를 포함하는 조성물을 압출하는 단계를 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은: a) 압출물 스트랜드(extrudate strand)를 형성하도록, i) 흡착제와 억제제를 포함하는 코어; 및 ii) 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싼 덮개(sheath)를 공압출하는 단계; 및 b) 압출물 스트랜드를, 예를 들면 커팅(cutting)에 의해 복수의 입자로 만드는 단계를 포함하는 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은: a) 압출물 스트랜드를 형성하도록, i) 흡착제와 억제제를 포함하는 코어; ii) 선택적으로, 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싼 덮개(sheath); 및 iii) 적어도 부분적으로 코어 및/또는 선택적으로 덮개를 둘러싼, 활성제를 포함하는 쉘을 공압출하는 단계; 및 b) 압출물 스트랜드를, 예를 들면 커팅(cutting)에 의해 복수의 입자로 만드는 단계를 포함하는 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은: a) 활성제를 포함하는 복수의 제 1 입자를 형성하는 단계; b) i) 흡착제와 억제제를 포함하는 코어; 및 ii) 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싼 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 덮개를 포함하는 복수의 제 2 입자를 공압출하는 단계; 및 c) 제 1 입자 및 제 2 입자를 제형에 첨가하는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은: a) 다층 압출물 쉬트(multilayer extrudate sheet) 또는 적층물(laminate)을 형성하도록, i) 흡착제와 억제제를 포함하는 코어 쉬트, ii) 선택적으로, 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고, 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싸며, 보다 바람직하게는 실질적으로 또는 완전하게 코어를 둘러싼 덮개; 및 iii) 적어도 부분적으로 덮개를 둘러싸고, 바람직하게는 덮개의 대부분을 둘러싸며, 보다 바람직하게는 실질적으로 또는 완전하게 덮개를 둘러싼, 활성제를 포함하는 쉘을 공압출하는 단계; 및 b) 다층 압출물 쉬트를 정제, 캐플릿(caplet) 또는 복수의 입자와 같은 제형으로 형성하는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
흡착[또는 수착(sorption)] 과정과 속도에 영향을 주는 인자 및 흡착의 범위는 당업계에 잘 알려져 있다(Perry's Chemical Engineer's Handbook, 16:1-48(6th ed. 1984); D.M.Ruthven, "Adsorption"in Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Teclnol., 4:493-528(4th ed. 1995); 및 S.A.Gembicki et al., "Adsorption Liauid Separation" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol., 4:573-600(4th ed. 1995) 참조; 각각의 내용은 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 본문에 명백히 포함되어 있다).
한 태양에서, 흡착 단계는 흡착제와 액상을 포함하는 반응 용기내에서, 선택적으로 혼합과 함께 수행된다. 다른 태양에서, 흡착제는 컬럼(column)에 함유되어 있고, 액상은 흡착제 물질 전체를 순환한다. 흡착제의 속도 및/또는 범위는, 예를 들면 초과시간 동안 액상내 억제제의 농도 변화를 모니터하는 것에 의해 측정될 수 있다.
액상으로부터의 흡착을 포함하는 과정을 위한 적절한 용매는, 억제제를 용해할 수 있지만, 흡착제 물질로 일단 흡착되면 억제제를 재용해하는 경향이 낮은 것이다. 적절한 용매의 비제한적인 예는, 물, 인공위액(pH 1.2), 인공 장액(pH 6.8), 0.1N 염산 용액 및 0.1N 인산용액과 같은 수용액을 포함한다.
한 태양에서, 수성 용매는 약 1 내지 약 7의 pH를 갖는 용액 흡착 과정에서 사용된다. 보다 바람직하게는, 수성 용매의 pH는 약 1 내지 약 4이다. 보다 바람직하게는, 수성 용매의 pH는 약 1일 수 있다.
어떤 태양에서, 용액 흡착 과정에서 사용된 액상의 온도는 흡착의 속도 및 범위에 영향을 주도록 다양할 수 있다. 당업자는 일상적인 실험에 의해 최적 반응 온도를 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 흡착제 물질 위에 억제제를 포함하는 액상을 분무하는 것에 의해 흡착제/억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 본 발명은: 흡착제 물질을 얻는 단계; 억제제를 포함하는 액상을 얻는 단계; 흡착제 물질을 유동층에 첨가하는 단계; 흡착제 물질을 유동화하는 단계; 액상을 유동화 물질 위에 분무하는 단계; 및 선택적으로 흡착제/억제제를 건조시키는 단계를 포함하는 흡착제/억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 분무된 입자를 건조시키는 방법은 강제 공기(forced air), 감압, 가열 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합으로 이루어진 군에서 선택된다.
분무 적용 과정은, 외부 표면은 건조된 것으로 보이나 액상과 함께 "젖은" 내부 표면을 갖는 흡착제를 제공한다. 용매의 용매력(solvating power)에 따라 억제제는 흡착제 물질의 표면에 흡착될 수도 흡착되지 않을 수도 있다. 그러나, 예를 들면 선택적으로 가열과 함께 감압 증발에 의한 용매의 제거는, 액체 비히클(vehicle)이 증발됨에 따라 흡착제 물질의 표면에 억제제가 축적되는 것을 유발한다. 분무 과정은 달리말하면 억제제를 탈착시키는 용매의 사용을 허용한다.
분무 건조 과정에 유용한 비제한적인 용매의 예는, 상기 언급된 바와 같이 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 i-프로판올을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디-프로필 에테르 및 디-부틸 에테르를 포함하는 디알킬 에테르; 및 테트라하이드로퓨란과 같은 사이클릭 에테르, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
어떤 태양에서, 흡착제/억제제는 소수성 코팅 물질을 더 포함한다. 코팅 물질은 흡착제/억제제의 포어 및 채널을 덮거나 밀봉하고 있으며, 이에 따라 추가적으로 억제제의 방출을 지연, 감소 또는 제거시킬 수 있다. 소수성 코팅 물질은 흡착제/억제제로부터 억제제의 심각한 탈착을 초래하지 않는 적용 방법으로 제공된 임의의 통상적인 코팅 방법을 이용하여 적용될 수 있다.
한 태양에서, 소수성 코팅 물질을 적용하는 방법은: 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 액상을 얻는 단계; 및 액상으로 흡착제/억제제를 분무하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 소수성 코팅 물질을 적용하는 방법은: 소수성 코팅 물질의 용해물을 얻는 단계; 및 흡착제/억제제에 용해물을 적용하는 단계를 포함한다. 한 태양에서, 소수성 코팅 물질은 고체를 용해물에 딥-코팅(dip-coating)하는 방법에 의해 흡착제/억제제에 적용된다.
본 발명은 또한 용융 압출 또는 과립화 동안 흡착제/억제제에 소수성 코팅 물질을 적용하는 방법에 관한 것이다. 본 태양에서, 흡착제/억제제 및 소수성 코팅 물질은 다른 성분들과 함께 피드 호퍼(feed hopper)로 첨가되고, 혼합물은 압출되거나 압착된다. 이론에 구속되지 않는다면, 압출 또는 압착 과정에 필요한 에너지는 소수성 코팅 물질이 순환하도록 유도하고 흡착제/억제제 위에 코팅을 형성하는데 충분하다.
방출가능한 형태의 오피오이드성 작용제와 실질적으로 방출되지 않는 오피오이드성 길항제를 포함하는 제형의 포뮬레이션과 제조에 관한 추가적인 세부내용은 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 명백히 포함되어 있는 Oshlack 등의 미국특허 제 6,696,088 B2에 개시되어 있다.
8.2. 제형을 압출 또는 공압출하는 방법
어떤 태양에서, 본 발명은 또한 용융 압출과 같은 압출에 의해 흡착제/억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 제형, 흡착제/억제제를 포함하는 코어를 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 코어는 소수성 물질을 더 포함한다.
한 태양에서, 본 발명은: a) 압출물 스트랜드를 형성하도록, 흡착제/억제제를 포함하는 코어, 및 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싸는 덮개를 공압출하는 단계; 및 b) 예를 들면 커팅에 의해 압출물 스트랜드를 복수의 흡착제/억제제 입자로 만드는 단계를 포함하는 복수의 흡착제/억제제 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 태양에서, 코어는 흡착제/억제제 및 소수성 코팅 물질을 포함하고, 덮개는 소수성 매트릭스 물질을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은: a) 활성제를 포함하는 복수의 제 1 입자를 형성시키는 단계; b) 흡착제/억제제를 포함하는 복수의 제 2 입자 및 선택적으로, 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싸는 소수성 매트릭스 물질을 포함하는 덮개를 공압출하는 단계; 및 c) 제 1 및 제 2 입자를 함께 혼합하는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 a) 압출물 스트랜드를 형성하도록, 흡착제/억제제를 포함하는 코어; 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고, 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싸며, 보다 바람직하게는 실질적으로 또는 완전하게 코어를 둘러싸는 덮개; 및 적어도 부분적으로 덮개를 둘러싸고, 바람직하게는 덮개의 대부분을 둘러싸며, 보다 바람직하게는 실질적으로 또는 완전하게 덮개를 둘러싸는 활성제를 포함하는 쉘을 공압출하는 단계; 및 b) 예를 들면 커팅에 의해 압출물 스트랜드를 복수의 흡착제/억제제 입자로 만드는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은: a) 다층 압출물 쉬트 또는 적층물을 형성하도록, 흡착제/억제제를 포함하는 코어; 선택적으로, 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고, 바람직하게는 코어의 대부분을 둘러싸며, 보다 바람직하게는 실질적으로 또는 완전하게 코어를 둘러싸는 덮개; 및 적어도 부분적으로 덮개를 둘러싸고, 바람직하게는 덮개의 대부분을 둘러싸며, 보다 바람직하게는 실질적으로 또는 완전하게 덮개를 둘러싸는, 활성제를 포함하는 쉘을 공압출하는 단계; 및 b) 정제, 캐플릿 또는 복수의 입자와 같은 제형으로 다층 압출물 쉬트를 형성하는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 본 방법은 다층 압출물 쉬트를 입자가 되도록 롤링 펀치(rolling punch)의 사용을 포함한다.
어떤 태양에서, 압출물은 정제, 캐플릿 또는 복수의 입자와 같이 제형에 사용된다.
압출 및/또는 공압출에 의해 활성제-함유 조성물 또는 입자를 제조하는 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 입자로 이루어진 제형을 포함하는, 약학적 제형을 압출 및 형성하기 위한 공지된 방법을 개시하고 있는, 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 본문에 명백히 포함된 미국특허 제 5,958,452호, 5,965,161호 및 6,335,033호를 참고하라.
활성제를 투여하기 위한 이층 조성물 또는 입자를 형성하는 공압출 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 본문에 명백히 포함된 미국 특허출원 공개 제 2002/0119197 A1호를 참고.
공압출에 의해 본 발명의 제형을 형성하는 방법은 하기에 기재되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, 단지 코어를 포함하는 압출된 입자를 제조하는 방법은, (1) 단지 한개의 호퍼만이 코어 포뮬레이션을 공급하는데 사용되고 (2) 다이(die)가 단지 한개의 오리피스(orifice)를 갖고 있는 것을 제외하고는 공압출을 위한 방법과 유사하다.
한 태양에서, 공압출 과정은 환자에게 의도된 대로 무손상 투여된 후, 생체내에서 제한된 양으로 억제제를 방출하는 흡착제/억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 제형을 제조하는데 사용된다. 한 태양에서, 조성물 또는 제형은, 흡착제/억제제를 함유하고 바람직하게는 임의의 억제제를 함유하지 않는 덮개에 의해 적어도 부분적으로 용이하게 이의 길이가 둘러싸여진 코어를 갖는 공압출된, 흡착제/억제제 원통 입자를 포함한다. 다른 태양에서, 오피오이드성 길항제와 같은, 흡착제/억제제를 함유하는 공압출된 입자는 활성제를 함유하는 입자와 함께 젤라틴 캡슐내에 있다.
본 발명은 흡착제/억제제 및 선택적으로 소수성 코팅 물질을 포함하 코어 포뮬레이션을 제 1 압출기에 채우는 단계; 활성제를 포함하는 쉘 포뮬레이션을 제 2 압출기에 채우는 단계; 제 1 및 제 2 압출기내 포뮬레이션을 가열하는 단계; 포뮬레이션을 공압출하여 활성제를 포함하는 쉘에 의해 방사상으로 둘러싸여진 억제제 코어를 포함하는 스트랜드를 형성하는 단계; 및 예를 들면 커팅에 의해 스트랜드를 입자로 만드는 단계를 포함하는, 제형에 유용한 미립자 흡착제/억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 흡착제/억제제 및 선택적으로 소수성 코팅 물질을 포함하 코어 포뮬레이션을 제 1 압출기에 채우는 단계; 활성제를 포함하는 쉘 포뮬레이션을 제 2 압출기에 채우는 단계; 제 1 및 제 2 압출기내 포뮬레이션을 가열하는 단계; 포뮬레이션을 공압출하여 다층 압출물 쉬트 또는 적층물을 형성하는 단계; 및 다층 압출물 쉬트를 정제, 캐플릿 또는 복수의 입자와 같은 제형으로 형성하는 단계를 포함하는, 다층 제형을 형성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 공압출 과정에 유용한 장치의 예는, 두개의 파우더-피더 호퍼(powder-feeder hopper)를 포함하며, 한개는 흡착제/억제제 코어 성분을 적재하기 위한 것이고, 다른 한개는 쉘 성분을 적재하기 위한 것이다. 억제제 코어 성분은 흡착제/억제제를 포함하고; 선택적으로 소수성 코팅 물질 및 제한되지는 않지만 상기 언급된 바와 같은 추가적인 지연제, 결합제, 가소제 및 첨가제를 포함하는 추가 물질을 포함한다. 쉘 성분은 활성제, 서방성 매트릭스 물질 및 제한되지는 않지만 하기 기재된 바와 같은 추가적인 지연제, 결합제, 가소제 및 첨가제를 포함하는 추가 물질을 포함한다. 각 호퍼의 내용물은 압출기로 채워진다. 각 압출기의 방출구는 복수의 동축의 방출 오리피스를 갖는 동일한 동축 다이에 붙어있어, 이에 따라 스트랜드의 코어와 코어를 방사상으로 둘러싼 쉘내 억제제로 압출물의 스트랜드를 형성한다.
예를 들면, 각 압출기는 단축 또는 2축 스크루(screw) 및 가열된 배럴(barrel)이 장치될 수 있다. 각 스크루 압출기는, 독립적으로 (i) 역회전식(counter-rotating)(즉, 회전의 반대 방향으로 구동되는) 개방형(non-intermeshing); (ii) 동회전식(co-rotating)(즉, 회전의 같은 방향으로 구동되는) 개방형; (iii) 역회전식 밀폐형(counter-rotating intermeshing); 또는 (iv) 동회전식 밀폐형이 될 수 있다. 각 압출기는, 독립적으로 하우징(housing)의 말단에 위치한 기초 배출 포트(sole discharge port) 및 방사상 배출 포트를 가질 수 있다. 각 스크루 압출기는, 독립적으로 스크루의 각 말단에 구동 수단, 또는 단지 한개의 말단에 존재하는 구동 수단을 가질 수 있다. 각 스크루 압출기는, 독립적으로 5-70, 바람직하게는 20-60의 길이대 지름, 또는 L/D 비를 가질 수 있다. 당업자는 이러한 장치, 예를 들면 진공 부착물을 갖는 레이스트리츠 2축 스크루 압출기(Leistritz twin screw extruder), 레이스트리츠 마이크로 18/GL 40D(Leistritz Micro 18/GL 40D) 2축 스크루 압출기, 또는 와너&플레이데러 모델(Warner & Pfleiderer model) ZSK-30 2축 스크루 압출기에 정통하다.
각 압출기에서 각각의 개별적으로 조절할 수 있는 배럴 구역의 온도는 제공된 포뮬레이션에 대해 요구되는 온도로 조절되고, 압출기는 한 태양에서는 약 30분 동안 열적으로 평형하도록 한다. 2축 스크루 압출기의 내부 압력은 약 600 내지 약 980 mbar 네거티브로 유지될 수 있다.
정상상태 온도에 도달한 후, 각 파우더 피더 호퍼의 내용물은 분리된 예열 압출기로 공급되고, 이에 의해 폐쇄형 스크루 및 혼련 요소에 의해 연속적인 구역을 통해 구동됨에 따라, 한 태양에서는 가열 및 혼합을 통해 약 30℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 150℃ 온도에서 각 압출기 내에서 직접적으로 혼합된 용융물(molten mass)를 형성한다. 선택적으로, 벤트 포트(vent port)가 압출기내에 존재할 수 있다. 만일 독립적으로 어떤 분말화된 포뮬레이션의 액체 성분을 용융물에 첨가한다면, 액체는 임의의 공지된 수단, 예를 들면 기어 펌프(gear pump)와 같은 용적형 펌프(positive displacement pump)가 공급된 주입 포트에 의해 압출기내로 주입될 수 있다.
각 압출기를 빠져나가는 용융물은 선택적으로 혼합 블럭(combining block) 및/또는 주요 게이트 어뎁터(gate adaptor)의 하류 부위인 동축 다이 내에서 혼합되고, 이후 다이의 출구 오리피스를 통해 이동된다. 한 태양에서, 압출물은 억제제 코어와 적어도 부분적으로 코어를 둘러싼 덮개를 포함하는 단일 또는 다중 압출 스트랜드로서 형성된다. 다른 태양에서, 압출물은 다층 쉬트 또는 적층물로 형성된다.
각 압출기의 rpm 회전 속도는 다이 오리피스(die orifice)에서의 이들의 혼합 배출물이 약 1 내지 약 20kg/h 이상, 바람직하게는 약 6 내지 약 8kg/h가 되도록 조절된다. 각 압출기의 회전 속도는 조절될 수 있는 매개변수 중 하나이어서 각 압출기의 배출물은 덮개에 대한 코어의 원하는 비율을 산출한다.
다이 출구 오리피스의 면적 및/또는 단면 프로파일은 수득되는 스트랜드 또는 쉬트의 두께 및 형태를 변화시키도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 오리피스는 원형 단면 프로파일에 제한되지 않고, 타원형, 정사각형, 직사각형, 육각형, 삼각형, 5각 별모양 등일 수 있다. 어떤 태양에서, 원형 단면을 갖는 오리피스는 약 0.1mm 내지 약 5.0mm의 지름을 갖는 스트랜드를 제공하도록 조절될 수 있다. 스트랜드의 형태는 다른 요인들 중에서도, 다이 배출 오리피스 구멍의 형태와 스트랜드를 입자로 만드는 방법에 의해 결정된다.
공압출 과정으로부터 생산된 스트랜드는 이후 오리피스로부터 전달되고 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 팬-냉각 터널(fan-cooled tunnel) 또는 연속 이동성 벨트(contivuous movable belt)를 이용하여 고형화된다. 스트랜드는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면 레이저 커팅(laer cutting), 핫 와이어-커터(hot wire cutter) 또는 길로틴(guillotine)을 이용하여 압출된 스트랜드를 입자로 만들도록 적절한 장치로 향해진다. 스트랜드를 입자로 만드는 것은 동결(congealing) 전, 동안 또는 후에 일어날 수 있다. 한 태양에서, 공압출 과정으로 부터 얻어진 경화된 스트랜드는 롤러(roller), 고정 칼(fixed knife), 회전 커터(rotating cutter) 등을 이용할 수 있는 펠렛타이저(pelletizer)에 의해 절단된다. 롤러 속도 및 커터 속도는 원하는 크기의 입자 및 방출 특성을 얻을 수 있도록 조절된다. 적절한 도구 및 시스템은 뉴저지의 Rand Castle Inc.과 같은 판매자로부터 입수가능하다. 다른 적절한 장치는 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다.
한 태양에서, 공압출된 스트랜드는 도 1에 나타난 바와 같은 복수의 원통을 형성하도록 절단되는데, 여기서 억제제-함유 코어는 원통의 양 말단에 노출되어 있다. 어떤 경우, 억제제-함유 코어 및 덮개의 조성물은 흡착제/억제제로부터 억제제의 생체내 방출 속도를 제한하도록 적절히 포뮬레이트되어야 한다.
쉬트가 공압출 과정으로부터 생산되는 경우, 쉬트는 압출물이 다층 쉬트로서 형성되는 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 스트랜드로 처리된다. 쉬트는 이후 롤링 펀치(rolling punch)를 이용하는 것과 같이 임의의 방법에 의해 입자 또는 정제로 만들어질 수 있다. 압출 및/또는 공압출에 의해 조성물 또는 입자를 제조하는 방법은 공지되어 있다. 입자로 이루어진 제형을 포함하는 약학적 제형을 압출하고 성형하기 위한 공지된 방법을 개시하고 있는, 모든 목적을 위해 완전히 참고로서 본문에 명백히 포함되어 있는 미국특허 제 5,958,452호, 제 5,965,161호 및 제 6,335,033호를 참조하라.
한 태양에서, 공압출된 다층 압출물은 예를 들면 커팅, 핀칭(pinching) 또는 크림핑(crimping)에 의해 예를 들면 도 1에 나타낸 바와 같은 복수의 미립자를 형성하도록 만들어지며, 여기서 억제제-함유 코어는 실질적으로 또는 완전하게 덮개 층(들) 및 쉘 층(들)에 의해 덮여있다. 유리하게, 바람직한 태양에서는, 롤링 펀치 장치의 작용은 쉘 및 덮개 층을 주름잡거나 또는 쥐어짜서 덮개가 실질적으로 또는 완전하게 코어를 둘러싸고 쉘이 실질적으로 또는 완전하게 덮개를 둘러싸게 한다. 어떤 경우, 코어 및 덮개의 조성물은 흡착제/억제제로부터 억제제의 생체내 방출 속도를 제한하거나 예방하도록 적절하게 포뮬레이트되어야 한다. 몰딩 롤(molding roll), 핀치 디바이스(pinch device), 벨트(belt) 및 롤러(roller) 또는 토우 롤러(tow roller)와 같은 장치를 이용하여 압출물을 입자 또는 정제로 형성하는 방법은, 예를 들면 모든 목적을 위해 완전히 참조로서 본문에 명백히 포함되어 있는, 미국특허 제 6,120,802호 및 제 5,073,379호에 개시되어 있다.
또한, 입자는 다이 배출 오리피스에 따라 비드(bead), 시드(seed), 펠렛 등과 같은 임의의 기하학적 형태일 수 있는 것으로 이해되어 진다. 한 태양에서, 스트랜드로부터 형성된 미립자는 약 0.1mm 내지 약 3.0mm 지름의 회전타원체일 것이다. 다른 태양에서, 스트랜드로부터 형성된 미립자는 약 0.1 내지 약 3.0mm의 길이 및 약 0.1 내지 약 3.0mm의 지름을 갖는 원통모양일 것이다.
입자가 다층 압출물로부터 형성되는 경우, 입자의 형태는 변형된 원통모양(예를 들면, 상부 및/도는 하부 곡률이 있는 원통면을 갖는; 어느 정도의 곡률을 갖는 면이 있는 실질적으로 편평한 상부 및/또는 하부를 갖는, 또는 이들의 혼합을 갖는), 달걀모양(oval), 타원형(elliptical) 등, 또는 이들의 몇몇 혼합형태를 더 포함할 수 있으며, 여기서 "원통모양(cylindrical)"은 원형 단면을 포함하고 있을 뿐만 아니라, 하기 단면 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 삼각형(triangular), 정사각형(square), 장사방형(rhomboidal), 다이아몬드형(diamond), 사다리꼴(trapezoidal), 오각형(pentagonal), 육각형(hexagona1), 팔각형(octagonal), 별모양(star-shaped)(예를 들면, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 각), 또는 이러한 형태들을 포함하는 이들의 몇몇 혼합형태, 여기서 모퉁이는 적어도 부분적으로 원형이다. 한 태양에서, 형성된 미립자는 약 0.1mm 내지 약 3.0mm 면적(크기, 길이 및 넓이)을 갖는 타원형일 수 있다. 다른 태양에서, 형성된 미립자는 유사한 면적을 갖는 원통모양일 수 있다.
유사하게, 압출물이 쉬트인 경우, 다이 오리피스의 면적 및/또는 단면 프로파일은 수득된 다층 쉬트의 두께 및 형태를 다양화하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 다이 오리피스는 직사각형의 단면 프로파일에 제한되지 않고, 사다리꼴 특성을 가질 수 있으며(즉, 압출물의 상부 면적은 압출물의 하부 면적 보다 작거나 반대이다); 다층 쉬트 또는 적층물의 면적 및/또는 두께와 관련된 어떤 곡률도를 가질 수 있고(즉, 상부 및/또는 하부 면은 압출물의 면적에 걸쳐 두께가 변하는 것처럼 오목 및/또는 볼록 곡률을 가질 수 있고; 한 태양에서 다이 오리피스 구멍은 매우 편원적인 타원 형태를 갖는다); 또는 이들의 어떤 혼합 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 원형 단면을 갖는 오리피스는 약 0.1mm 내지 약 50mm, 다르게는 약 0.5 내지 약 20mm, 예를 들면 약 1mm 내지 약 10mm의 지름을 갖는 다층 쉬트 또는 적층물을 제공하도록 조절될 수 있다.
입자로 만든 후, 공압출된 입자는 선별되고 이러한 고체 약학적 조성물이 사용되는 임의의 방법에서 사용될 수 있다. 선택적으로, 입자로 만든 후, 입자는 #16 TBC(약 0.054") 및 #26 TBC(약 0.031") 오프닝 스크린(opening screen)을 이용한 분리기(separator)를 통해 이동되고 선별된다. 바람직한 태양에서, 억제제를 함유하는 공압출된 입자와 활성제를 함유하는 입자는 환자에게 경구 투여용으로 경질 젤라틴 캡슐에 같이 놓여진다.
한 태양에서, 제형은 코어 및 선택적으로 젤라틴 캡슐내에 위치한 쉘을 포함하는 복수의 입자를 포함한다.
한 태양에서, 제형은 코어 및 선택적으로 덮개 및 젤라틴 캡슐내에 위치한 쉘을 포함하는 복수의 입자를 포함한다.
활성제의 원하는 방출 속도를 얻기 위해, 코어, 선택적으로 덮개 및 쉘의 조성 및 면적이 다양화될 수 있음은 약학적 압출 분야의 당업자에게는 명백할 것이다. 예를 들면, 공압출 다이 배출 오리피스 면적을 변화시키는 것에 의해, 코어, 덮개 및 쉘의 두께가 변경될 수 있다. 어떤 태양에서, 코어, 덮개 및 쉘의 두께는 약 0.05 내지 약 3.0mm일 수 있고; 한 태양에서는 약 0.2mm 내지 약 1.0mm일 수 있다. 덮개의 원하는 두께는, 예를 들면 소수성 매트릭스 물질의 용해 속도 및 코어의 두께에 의해 결정될 수 있다. 어떤 태양에서, 덮개의 두께는 약 0.05mm 내지 약 3.0mm; 한태양에서는 약 0.1mm 내지 약 1.0mm일 수 있다. 쉘의 두께는, 예를 들면 쉘 조성과 활성제의 원하는 방출 속도에 따라 조절될 수 있다. 어떤 태양에서, 쉘의 두께는 약 0.05mm 내지 약 30mm; 한 태양에서는 약 0.1mm 내지 약 1.0mm일 수 있다. 어떤 태양에서, 코어, 선택적으로 덮개 및 쉘의 두께는 약 5.0mm 이하; 한 태양에서는 약 3.0mm 이하의 최대 면적을 갖는 입자를 제공하도록 조절될 수 있다.
한 태양에서, 제형은 복수의 MEM들을 포함한다. 선택적으로, 렌터링(rendering)되고 및/또는 펀칭(punching)된 후, 입자는 #16 TBC 및 #26 TBC 오프닝 스크린(opening screen)을 이용한 분리기(separator)를 통해 이동되고 선별된다. 한 태양에서, 입자는 완자에게 경구 투여용으로 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 놓여진다.
도 1a, 1b 및 1c는 본 발명의 공압출된 입자 또는 정제의 세가지 태양의 투시도를 보여준다. 도 1a, 1b 및 1c 각각에서, 코어(3)는 억제제 및 소수성 물질을 포함한다. 도 1a에서, 소수성 물질을 포함하는 덮개(2)는 완전하게 코어(3)를 덮고 둘러싸고 있다. 쉘(1)은 활성제 및 소수성 물질을 포함하며, 완전하게 덮개(2)를 덮고 둘러싸고 있다.
도 1b에 나타낸 태양에서, 덮개(2)는 상부 덮개 요소(2a) 및 하부 덮개 요소(2b)를 포함한다. 덮개(2)는 코어(3)의 상부 및 하부 부분을 둘러싸고 있으나, 입자의 측면을 따라 노출된 코어(3)의 적은 양은 남아 있다. 유사하게, 쉘(1)은 상부 쉘 요소(1a) 및 하부 쉘 요소(1b)를 포함한다. 쉘(1)은 덮개(2)의 상부 및 하부를 둘러싸고 있으며, 반면 입자의 측면을 따라 노출된 덮개(2) 및/또는 코어(3)의 적은 부분은 남아 있다.
도 1c에서, 덮개(2)는 상부 덮개 요소(2a) 및 코어(3)의 상부 및 하부를 둘러싸고 있으나 반면 측면을 따라 노출된 코어(3)의 적은 부분은 남아있는 하부 덮개 요소(2b)를 포함한다.
어떤 태양에서, 흡착제/억제제는 압출된 입자 또는 공압출된 다층 입자의 코어에 존재한다. 흡착제/억제제를 함유하는 코어는 선택적으로 하나 이상의 결합제, 추가적인 지연제, 가소제, 및/또는 첨가제를 포함한다. 결합제는 매트릭스의 본래모습을 유지하는데 유용하고, 또한 체액으로의 억제제 방출을 예방, 억제 또는 지연시키는데 기여할 수 있다. 결합제의 예는, 천연 및 합성 왁스, 불용성 왁스, 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올, 스테아르산과 같은 지방산, 경화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 하이드록시셀룰로오스와 같은 가용성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
가소제는 소수성 매트릭스 물질이 셀룰로오스 중합체 또는 아크릴 중합체를 함유할 때 유용하다. 적절한 가소제의 비제한적인 예는, 예를 들면 아세틸 트리에틸 사이트레이트 및/또는 아세틸 트리부틸 사이트레이트를 포함한다.
흡착제/억제제-함유 코어는 또한 압출 동안 포뮬레이션의 처리능력을 향상시키고/또는 최종 산물의 특성을 향상시키도록 첨가될 수 있는 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 액체 첨가제의 비제한적인 예는, 물, 및 땅콩기름, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름, 피마자유, 트리글리세라이드 등과 같은 동물성, 식물성 또는 합성 유래와 석유를 포함하는 기름을 포함한다. 고체 첨가제의 예는, 마그네슘 스테아레이트, 살린, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이달 실리카, 요소 등을 포함한다. 착색제가 또한 코어에 첨가될 수 있다. 첨가제는 흡착제 물질과 동일하거나 다를 수 있다.
어떤 태양에서, 본 발명 제형의 코어는 덮개와 관련된 섹션 8.2.1에 기재된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.
8.2.1. 덮개
어떤 태양에서, 본 발명의 제형은 흡착제/억제제를 함유하는 코어를 적어도 부분적으로 둘러싸고 있고, 바람직하게는 흡착제/억제제를 함유하는 코어의 대부분을 둘러싸고 있는 덮개를 포함할 수 있다. 어떤 태양에서, 덮개는 바람직하게는 소수성 매트릭스 물질 및 선택적으로, 결합제, 추가적인 지연제, 가소제 및 첨가제를 포함한다. 어떤 태양에서는, 덮개가 적은 퍼센트의 억제제 및/또는 활성제를 함유할 수 있으나, 어느 억제제 또는 활성제를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
한 태양에서, 덮개의 소수성 매트릭스 물질은 소수성 코팅 물질에 관하여 상기 기재된 바와 같은 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 및 가용성 알킬셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다. 덮개는 선택적으로 코어에 대해 상기 기재된 바와 같은 쉘락, 제인, 경화 피마자유, 수소화 식물성 오일 및 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 추가적인 소수성 물질을 포함할 수 있다.
덮개에 사용되는 소수성 매트릭스 물질은 소수성 코팅 물질처럼 선택적으로 사용된 것과 같이 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 비록 덮개에 사용된 소수성 물질이 바람직하게는 위장관내에서 실질적으로 불용성이긴 하지만, 어느 정도 제한된 시간까지는 생체내에서 용해되거나 생분해될 수 있어, 이에 따라 흡착제 물질로부터 적은 양의 억제제의 코어로부터 생체내 방출을 허용한다. 약학업계의 당업자라면, 예를 들면 덮개의 조성을 변경하고, 덮개의 두께를 증가시키고, 코어의 큰 부분을 덮개로 둘러싸고, 코어의 크기 및/면적을 변화시키고 및/또는 덮개 및/또는 코어의 조성을 변화시키는 것에 의해 이러한 방출 속도를 변경시킬 수 있다. 이러한 방법 및 다른 방법들은 당업자에게 공지되어 있고, 본 명세서를 고려하여 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
어떤 태양에서, 덮개는 약 10중량% 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 95중량%, 보다 바람직하게는 약 60중량% 내지 약 90중량%의 하나 이상의 소수성 매트릭스 물질을 포함할 수 있다.
덮개는 억제제-함유 코어에 대한 섹션 8.2에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 추가적인 지연제 또는 하나 이상의 결합제 또는 가소제 또는 첨가제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
8.2.2. 쉘
어떤 태양에서, 본 발명의 제형은 활성제를 포함하는 쉘을 포함할 수 있다. 제형은 즉시 방출, 서방출 또는 지연 방출과 같이, 투여 후 쉘로부터 생체내 활성제의 임의의 방출 속도를 제공할 수 있다. 어떤 태양에서, 제형은 오피오이드성 작용제와 같은 활성제의 서방을 제공한다. 오피오이드성 작용제의 서방성 제형을 제조하는 방법 및 포뮬레이션은 공지되어 있다. 예를 들면, 서방형 오피오이드성 작용제 제형을 기재하고 있는, 모든 목적을 위해 완전히 참조로서 명백히 본문에 포함되어 있는 미국특허 제 5,958,452호; 제 5,965,161호; 제 5,968,551호; 제 6,294,195호 및 제 6,335,033호에 기재되어 있다. 이러한 특허들의 명세서는 포뮬레이션, 소수성 매트릭스 물질, 지연제, 결합제, 가소제 및 첨가제, 뿐만 아니라 서방형 오피오이드성 작용제 제형을 위해 MEM을 함유하는 정제, 캐플릿 및 캡슐을 형성하기 위한 압출 방법과 같은 세부사항이 포함되어 있다.
어떤 태양에서, 활성제는 경구 투여 후 생체내에 활성제의 서방을 제공하는 매트릭스내에 분산될 수 있다. 임의의 적절한 서방성 매트릭스는 약학적 조성물 또는 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 임의의 서방성 매트릭스는 경구용 포뮬레이션용으로 알려져 있다(모든 목적을 위해 완전히 참조로서 본문에 명백히 포함되어 있는 문헌인, 『Lee 등의 "Controlled-Release Drug-Delivery System" in Remington's: The Science and Practive of Pharmacy 903-929920th ed. 2000』참조). 상기 언급된 특허 및 간행물에 개시된 서방성 제형 이외에, 서방성 매트틱스에 유용한 다른 예는, 모든 목적을 위해 완전히 참조로서 본문에 명백히 포함되어 있는, 미국특허 제 6,143,328호; 제5,266,331호; 제5,549,912호; 제 5,508,042호; 제 5,656,295호; 제 5,324,351호; 제 5,356,467호; 및 제 5,472,712호에 기재되어 있다.
서방성 매트릭스는, 선택적으로 친수성 물질(들)과 혼합된 가용성의 소수성 물질(들)을 포함할 수 있다. 가용성의 소수성 물질(들)을, 예를 들면 소수성 중합체 또는 천연 또는 합성 왁스, 예를 들면 약 45℃ 내지 약 100℃의 융점, 한 태양에서는 약 50℃ 내지 약 90℃의 융점을 가질 수 있는, 경화 식물성 기름 또는 경화 피마자유와 같은 기름일 수 있다. 소수성 물질은 소수성 코팅 물질과 같이 사용된 것과 동일한 것일 수 있다. 친수성 물질은 하이드록시셀룰로오스와 같은 친수성 중합체; 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 수용성 가용성 물질; 락토오스와 같은 수용성 미립자 물질; 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 약간 수용성인 미립자 물질일 수 있다.
임의의 공지된 압출 방법이 본 발명에 따른 서방성 제형을 제조하는데 사용될 수 있으나, 바람직한 방법은 적절한 매트릭스 물질과 함께 성분을 용융 공압출하는 것이다. 예를 들면, 서방성 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는 쉘은, 예를 들면 제한되지는 않지만 하기 언급된 것들 중 하나 이상을 포함하는 적절한 비가용성 물질로 활성제를 압출하는 것에 의해 제조될 수 있다:
(a) 검(gum)과 같은 친수성 또는 소수성 중합체, 셀룰로오스 에테르(cellulose ethers), 단백질-유래 물질(protein-derived materials), 나일론(nylon), 아크릴 수지(acrylic resins), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리비닐클로라이드(polyvinyichioride), 전분(starches), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidones), 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate). 이들 중합체 중에서, 알킬셀룰로오스(alkylcelluloses)(예를 들면, 에틸셀룰로오스), C1-C6 하이드록시알킬셀룰로오스(hydroxyalkylcelluloses)(예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스)와 같은 치환된 셀룰로오스 에테르 등의 셀룰로오스 에테르, 및 아크릴산(예를 들면, 메타크릴산 공중합체와 같은 메타크릴레이트)이 사용될 수 있다. 서방성 매트릭스는 약 1중량% 내지 약 80중량%의 소수성 및/또는 친수성 중합체를 적절하게 함유할 수 있다.
(b) 지방산과 같이, 치환되거나 비치환된 소화성 있는 장쇄(C8-C50, 한 태양에서는 C8-C40) 탄화수소; 경화 식물성 기름; 라우릴(lauryl), 미리스틸(myristyl), 스테아릴(stearyl), 세틸(cetyl) 또는 한 태양에서는 세토스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올; 지방산의 글리세릴 에스테르(glyceryl esters of fatty acids), 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트; 미네랄 오일; 및 밀납(beeswax), 글라이코왁스(glycowax), 피마자 왁스(castor wax), 및 카르나우바 왁스(carnauba wax)와 같은 왁스. 약 25℃ 내지 약 90℃의 융점을 갖는 탄화수소가 한 태양에서 사용된다. 한 태양에서는 이들 중 장쇄 탄화수소 물질, 지방(지방성) 알코올이 유용하다. 서방성 매트릭스는 약 60중량% 이상의 적어도 하나의 소화성, 장쇄 탄화수소를 함유할 수 있다.
(c) 폴리알킬렌 글라이콜(Polyalkylene glycols). 서방성 매트릭스는 약 60중량% 이상의 적어도 하나의 폴리알킬렌 글라이콜을 함유할 수 있다. 폴리알킬렌 글라이콜은, 예를 들면 폴리프로필렌 글라이콜일 수 있고, 또는 한 태양에서는 폴리에틸렌 글라이콜일 수 있다. 폴리알킬렌 글라이콜의 평균 분자량 수는 한 태양에서는 약 200 내지 약 15,000 달톤, 다른 태양에서는 약 400 내지 약 12,000 달톤이다.
한 태양에서, 본 발명의 제형에 사용하기 위한 적절한 서방성 매트릭스는 하나 이상의 셀룰로오스 에테르 또는 아크릴 수지, 또는 하나 이상의 C12-C36 지방성 알코올; 다른 태양에서는 C12-C22 지방성 알코올 및/또는 하나 이상의 경화 식물성 기름을 포함할 수 있다. 한 태양에서, 특히 적절한 매트릭스는 하나 이상의 알킬셀룰로오스, 또는 하나 이상의 C12-C36 지방성 알코올; 다른 태양에서는 C12-C22 지방성 알코올, 및 선택적으로 하나 이상의 폴리알킬렌 글라이콜을 포함한다. 다른 태양에서, 매트릭스는 약 0.5중량% 내지 약 60중량%, 및 다른 태양에서는 약 1중량% 내지 약 50중량%의 셀룰로오스 에테르를 함유한다.
아크릴 수지는, 예를 들면 메타크릴산 공중합체 USNF Type A(EUIDRAGIT L), Type B(EUDRAGIT S), Type C (EUDRAGIT L 100-55), EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT E, EUDRAGIT RL, 또는 EUDRAGIT RS와 같은 메타크릴레이트일 수 있다(Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Germany로부터 상업적으로 입수가능). 한 태양에서, 매트릭스는 약 0.5중량% 내지 약 95중량%의 아크릴 수지, 다른 태양에서는 약 10중량% 내지 약 50중량%의 아크릴 수지를 함유한다.
폴리알킬렌 글라이콜이 존재하지 않을 때, 한 태양에서 매트릭스는 약 1중량% 내지 약 40중량%, 다른 태양에서는 약 2중량% 내지 약 36중량%의 지방성 알코올을 함유한다. 경구용 제형에 폴리알킬렌 글라이콜이 존재하면, 이때는 지방성 알코올과 폴리알킬렌 글라이콜의 혼합 중량은 한 태양에서는 약 2중량% 내지 약 40중량, 다른 태양에서는 약 2중량% 내지 약 36중량%의 매트릭스로 이루어진다.
폴리알킬렌 글라이콜은, 예를 들면 폴리프로필렌 글라이콜일 수 있고, 한 태양에서는 폴리에틸렌 글라이콜일 수 있다. 폴리알킬렌 글라이콜의 평균 분자량 수는 한 태양에서는 약 200 냐지 약 15,000 달톤, 다른 태양에서는 약 400 내지 약 12,000 달톤이다.
8.3. 정제 포뮬레이션을 제조하는 방법
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 또한 흡착제/억제제를 포함하는 정제 또는 입자에 관한 것이다. 본 발명의 흡착제/억제제를 포함하는 정제는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들면, Rudnic et al., "Oral Dosage Forms" in Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 858-885(20th ed. 2000)를 참조. 모든 목적을 위해 완전히 참조로서 본문에 명백히 포함되어 있다). 한 태양에서, 입자 또는 정제는 활성제 및 흡착제/억제제를 포함하는 포뮬레이션을 그래뉼화(granulating) 및 압축하는 것에 의해 제조된다.
다른 태양에서, 정제는 활성제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및 흡착제/억제제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 압축하는 것에 의해 제조된다.
다른 태양에서, 입자 또는 정제는 흡착제/억제제를 포함하는 코어 및 활성제를 포함하는 쉘을 포함하는 제형을 그래뉼화 및 압축하는 것에 의해 제조되며; 여기서 쉘은 적어도 부분적으로 코어를 덮고 있다.
입자 또는 정제는, 예를 들면 구형, 달걀형, 펠렛 등과 같은 임의의 기하학적 형태일 수 있으며, 제조 방법, 활성제 및 흡착제/억제제의 양과 종류, 및 대상 환자에 따라 임의 면적의 크기로 다양화될 수 있다. 어떤 태양에서, 본 발명의 정제는 약 5mm 내지 약 75mm의 면적을 가질 수 있고; 다른 태양에서는, 정제는 약 5mm 내지 약 30mm의 면적을 가질 수 있으며; 다른 태양에서는, 정제는 약 5mm 내지 약 15mm의 면적을 가진다.
본 발명의 입자 또는 정제는 상기 섹션 8.2.1에서 정의된 약학적으로 허용가능한 소수성 코팅 물질; 결합제와 같은 부형제(예를 들면, 미리젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 필러(예를 들면, 락토오즈, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕괴제(예를 들면, 포테이토 전분 또는 소디움 전분 글라이콜레이트); 습윤제(예를 들면, 소디움 라우릴 설페이트); 및 다른 첨가물(additives) 또는 부형제(excipient) 또는 당업계에 공지된 것들을 더 포함할 수 있다. 정제는, 정제의 의도된 용도를 방해하지 않는 이러한 코팅을 제공하는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 코팅 과정의 비제한적인 예는 분무 코팅이다. 한 태양에서, 정제는 딥 코팅에 의해 형성된다.
용융-압출된 조성물로부터 정제를 제조하는 다른 방법은 상기 기재되어 있다.
9. 투여 방법
본 발명은 또한 본 발명의 제형을 상기 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자내 질병을 치료하는 방법을 알려주고 있다. 제형은, 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 경구용 제형, 또는 좌약과 같은 직장 또는 질내 제형일 수 있다. 한 태양에서, 질병은 통증이고 제형은 오피오이드 및 흡착제/오피오이드성 길항제를 포함한다. 어떤 태양에서, 제형은 하루에 2회 환자에게 투여되고 다른 태양에서는 하루에 일회 투여된다.
10. 투여단위 당 함량
본 발명의 제형에서, 투여단위 당 활성제의 함량은 특정 징후를 위한 유효량이며 억제제의 함량에 의존하지 않는다. 예를 들면, 치료제가 오피오이드성 작용제이면 본 발명의 제형내 오피오이드성 작용제의 함량은 약 1mg 내지 약 800mg이고, 한 태양에서는 약 5mg 내지 약 160mg이다. 당업자는 과도한 실험 없이 특정 징후를 위해 필요한 치료제의 함량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 제형내 억제제의 함량은, 변조될 때, 만일 억제제의 실질적인 함량이 제형으로부터 즉시 방출되고 동물의 혈액으로 흡수된다면 상기 억제제가 의도된 억제 효과를 제공할 수 있도록 하는 함량이다. 제형의 변조와 동시에 억제제가 도취와 같은 활성제의 하나 이상의 약학적 효과를 감소시키거나 제거하려고 할 때, 양쪽 약제가 실질적으로 또는 완전하게 제형으로부터 방출되고 변조가 일어난 후 동물의 혈액으로 흡수되면 제형내 억제제의 함량은 활성제의 이러한 효과들을 감소시키거나 제거하는데 적어도 효과적이다.
예를 들면, 한 태양에서, 억제제가 날트렉손 또는 날메펜과 같은 오피오이드성 길항제이면, 본 발명의 제형에 존재하는 오피오이드성 길항제의 함량은 약 0.1mg 내지 약 50mg 또는 그 이상일 수 있다. 경구로 투여될 때, 오피오이드성 길항제 사이클로조신 및 날트렉손은 약 24시간의 긴 작용 기간 동안 이들의 다양한 효능을 유지한다. 이러한 오피오이드성 길항제 중 약 10mg 이하의 함량은 본 발명의 경구용 포뮬레이션에 사용된다.
변조와 동시에 억제제가 구토와 같은 원치않는 생리적 반응을 유발하려고 할 때, 제형내 억제제의 함량은 변조가 일어난 후 방출과 동시에 이러한 효과를 유발하기에 적어도 충분하다.
안전성 이유 때문에, 제형내 존재하는 억제제의 함량은 비록 이것이 모두 즉시 방출된다 하더라도 인간에게 유해하면 안된다. 당업자는 유해함 없이 의도된 억제제 효과를 이끌어내기에 필요한 억제제의 함량을 과도한 실험 없이 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 어떤 태양에서, 제형내 치료제 대 억제제제의 비는 약 1:1 내지 약 50:1중량%일 수 있고, 한 태양에서는 약 1:1 내지 약 20:1중량%일 수 있다. 어떤 다른 태양에서, 비는 약 1:1 내지 약 10:1중량%일 수 있다.
오피오이드성 작용제가 탄화수소인 비제한적인 태양에서, 서방성 제형은 투여 단위 당 약 5mg 내지 약 80mg의 탄화수소를 진통 투여량으로 포함할 수 있다. 오피오이드성 작용제가 하이드로몰폰인 비제한적인 태양에서, 이것은 투여 단위 당 약 2mg 내지 약 64mg의 하이드로몰폰 하이드로클로라이드의 함량으로 포함될 수 있다. 오피오이드성 작용제가 몰핀인 비제한적 태양에서, 이것은 투여 단위 당 약 2.5mg 내지 약 800mg으로 제형내에 존재할 수 있다. 오피오이드성 작용제가 옥시코돈인 비제한적인 태양에서, 제형은 약 2.5mg 내지 약 160mg의 옥시코돈으로 포함될 수 있고, 다른 태양에서는 투여 단위 당 약 20mg 내지 약 30mg을 포함할 수 있다. 서방성 옥시코돈 포뮬레이션은 당업계에 공지되어 있다. 비제한적인 태양에서, 오피오이드성 작용제는 투여 단위 당 약 25mg 내지 800mg 함량의 트라마돌일 수 있다. 제형은 하나 이상의 오피오이드성 작용제를 함유할 수 있고, 각각의 투여량은 적절히 조절될 수 있다.
용어 "단위 투여량(unit dose)"은 본 발명에서는 일회 원하는 투여량의 활성제(예를 들면, 오피오이드성 작용제)를 환자에게 투여하는데 필요한 제형의 총함량으로서 정의되어 있다.
11. 질내 또는 직장내 투여 방법
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 질 또는 직장을 통한 흡수용 좌약 형태로, 흡착제/억제제 및 활성제를 포함하는 제형의 투여에 대해 알려주고 있다. 좌약으로 투여될 때, 조성물은 바람직하게는 좌약계 물질을 포함하고 있다. 입자를 용해하지 않는다면 임의의 좌약계 물질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 코코아 버터가 전통적인 좌약계 물질인데, 이것은 이의 용융점을 약간 증가시키기 위해 왁스의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 하나 이상의 물 혼화성 좌약계 물질이 포함될 수 있다. 한 태양에서, 좌약으로 투여될 때, 좌약 포뮬레이션내 복수의 제 1 및 제 2 입자의 혼합 농도는 조성물의 약 5.0중량% 내지 약 80중량%이다.
12. 키트
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 제형을 함유하는 키트에 대해 알려주고 있다. 한 태양에서, 제형은 예를 들면 병 또는 상자와 같은 컨테이너(container)에 존재한다. 다른 태양에서, 키트는 예를 들면 환자의 통증을 치료하기 위한 제형의 사용법을 안내하는 사용 설명서 세트를 더 포함한다. 한 태양에서, 사용 설명서는 컨테이너에 인쇄되거나 부착된 인쇄 라벨일 수 있다. 다른 태양에서, 사용 설명서는 컨테이너 또는 컨테이너에 포함된 포장에 삽입된 인쇄 쉬트를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 또한 제형 및/또는 이의 사용법이 제형의 남용, 오용 또는 전환을 감소시키도록 계획된 것에 대해 언급할 수 있다.
본문에 언급된 모든 특허, 원서, 공개물, 테스트 방법, 논문, 및 다른 물질은 모든 목적을 위해 완전히 참조로서 구체적으로 본문에 포함되어 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 이해하는데 도움을 주기 위한 것이며, 본문에서 청구되고 기재된 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자의 권한 내에서, 현재 공지되거나 또는 후에 개발된 모든 동등물의 치환을 포함하는 이러한 발명의 변형, 및 실험 계획내 작은 변화 또는 포뮬레이션내 변화는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어진다.
실시예 1: 숯/날트렉손의 제조 및 특성
실시예 1은 흡착제/억제제를 제조하는 비제한적인 방법을 기재하고 있다. 사용된 흡착제는 Merck KGaA(Darmstadt, Germany)의 제휴사인 EM Science로부터 얻은 DARCO 활성탄이다. 사용된 DARCO 활성탄은 활성탄에 대한 USP 흡착 파워 테스트를 통과한 20 내지 40메쉬 블랙 과립모양의 숯이었다(The United States Pharinacopeia, 26:404 (2003)).
날트렉손의 흡착: 활성탄(5.02g)은 0.1N HCl(900 mL) 내 날트렉손 하이드로클로라이드(504.26mg)(Mallinlcrodt, St. Louis, MO로부터 입수)의 용액에 첨가되었다. 수득된 혼합물을 37℃에서 120시간 동안 100rpm으로 교반하였고, 활성탄으로 날트렉손 하이드로클로라이드의 흡착(또는 업테이크)은 고속액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC)를 사용하여 액상내에서 날트렉손 하이드로클로라이드의 농도내 감소를 측정하는 것에 의해 모니터되었다. 데이터는 다음과 같이, 예를 들면 2시간 후 활성탄으로 흡착된 날트렉손의 함량을 측정하는데 사용되었다:
흡착된 날트렉손=(날트렉손초기)×[1-(HPLC 피크영역(t=2h))/(HPLC 피크영역(t=0))]
흡착된 날트렉손=(504.26mg)×[1-(215860/483568)]=279.16mg
시간 함수로서 37℃에서 0.1N 수성 HCl 용액으로부터 활성탄 상으로의 날트렉손 하이드로클로라이드의 흡착.
시간(분) 액체 내 날트렉손 함량,
HPLC 범위 % 		액체 내 날트렉손 함량,
mg		 활성탄 위에 흡착된 날트렉손,
mg		 용액으로부터 흡착된 날트렉손,
%
0 483568 504.26 0.00 0.00
10 370707 386.57 117.69 23.34
20 328801 342.87 161.39 32.01
30 301659 314.57 189.69 37.62
40 283574 295.71 208.55 41.36
50 264151 275.45 228.81 45.37
60 252683 263.50 240.76 47.75
70 246125 256.66 247.60 49.10
80 238100 248.29 255.97 50.76
90 227373 237.10 267.16 52.98
100 220620 230.06 274.20 54.38
120 215860 225.10 279.16 55.36
상기 결과는 실질적으로 모든 날트렉손 흡착이 약 1.5시간 내에 완결되었음을 보여주었다. 혼합물은 소결 유리 원료(sintered glass frit)를 사용하여 진공 여과되었다. 숯 흡착성 날트렉손 억제제를 자유-유동 분말(“숯/날트렉손”)로서 얻기 위해, 수득된 여과물은 동적 진공상태 하에 유리 원료 위에 유지되었다. 도 2의 데이터에 기초하여, 프로세스의 종료점(t=2시간)에서 숯/날트렉손내 날트렉손 하이드로클로라이드의 계산된 함량은 5.56중량% 이었다.
숯/날트렉손의 동적 탈착: 상기 기재된 바와 같이 제조된 숯/날트렉손은 1리터 소결 유리 여과 깔때기로 이동되었고, 631L 앨리쿼트의 0.1N HCl과 함께 25℃에서 세척되었다. 세척 여과물내 날트렉손 하이드로클로라이드의 농도는 상기 기재된 바와 같이 HPLC를 사용하여 측정되었다. 결과는 표 3에 나타내었고, 도 3에 그려졌다.
25℃에서 첨가된 0.1N HCl의 부피 함수로서 숯/날트렉손으로부터 날트렉손 하이드로클로라이드의 탈착.
첨가된 0.1N HCl의 부피, 리터 추출된 날트렉손 HCl,
ng/mL
1 7899.8
7 2231.4
10 2904.3
11 2124.4
12 2690.3
13 2238.1
14 1921.7
15 1770.5
19 1246.0
23 1160.1
27 1497.6
31 996.9
35 742.6
39 651.1
43 566.1
47 467.2
51 492.4
55 442.6
59 426.8
63 383.4
상기 결과는 날트렉손 하이드로클로라이드의 대부분의 탈착이 약 첫 번째 18 세척 단계 동안 일어남을 보여주었다.
실시예 2: 산-세척 숯/날트렉손의 제조 및 특성
산 세척: 최종 세척 후, 실시예 1로부터 수득된 여과물을 필터 플라스크에서 건조시켜 산-세척 숯/날트렉손의 건조 자유-유동 고체 형태를 얻었다[“산-세척 숯/날트렉손(Acid-Washed Charcoal/Naltrexone)”]. 산-세척 숯/날트렉손내 날트렉손 하이드로클로라이드 함량은 모르타르(motar) 및 페슬(pestle)을 이용하여 고체 일부분을 미세 분말로 잘게 부슨 후 하기와 같이 메탄올로 추출하는 것에 의해 결정되었다. 가루로 만들어진 산-세척 숯/날트렉손의 계량된 부분(약 50mg)은 100ml 부피의 플라스크에 첨가되었고, 50ml의 메탄올이 첨가되고, 약 25℃에서 수득된 혼합물은 15분 동안 초음파 처리되었다. 초음파 처리 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각하였다. 4,000ml의 앨리쿼트를 파이펫으로 제거하였고, 250ml 부피의 플라스크로 이동시켰으며, 0.1N HCl을 사용하여 250.00ml로 희석시켰다. 희석된 혼합물을 25℃에서 15-30분 동안 흔들었고, 수득된 흐린 액체를 와트만 HX 나일론 필터 페이터를 통하여 여과시켰다. 이후 여과물내 날트렉손의 농도는 날트렉손 기준과 대조하여 HPLC를 이용하여 측정되었다. 평균 날트렉손 함량(가루 산 세척 숯/날트렉손의 n=3 샘플)은 3.06중량% 이었다.
산-세척 숯/날트렉손의 정적 탈착: 상기로부터 얻은 산-세척 숯/날트렉손 일부분(약 50mg)을 37℃의 온도에서 900ml의 0.1N HCl이 함유된 페들(paddle)이 장치된 2000ml 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 72시간 동안 100rpm에서 혼합하였고, 액상내 날트렉손 농도를 HPLC를 이용하여 모니터하였다. 정적 탈착 연구에서 수득된 데이터는 모든 약물이 탈착되면 날트렉손의 이론적 농도로 표준화되었다. 데이터는 표 4에 나타내었고, 도 4에 그려졌으며, 각 점은 산-세척 숯/날트렉손의 n=6 샘플의 평균에 대응한다.
자극된 시험관내 용해 시험 동안 시간의 함수로서 산-세척 숯/날트렉손으로부터 날트렉손 하이드로클로라이드의 탈착.
시간(h) 탈착된 날트렉손,
mg		 탈착된(용해된)
날트렉손,
%		 활성탄에 흡착되어
남아있는 날트렉손,
mg		 활성탄에 흡착되어 남아있는 날트렉손,
중량%
0 0 0 1.53 3.06
1 0.19 12.4 1.34 2.68
2 0.21 13.7 1.32 2.64
3 0.29 18.7 1.24 2.49
4 0.25 16.6 1.28 2.55
5 0.30 19.7 1.23 2.46
6 0.33 21.3 1.20 2.41
7 0.35 23.0 1.18 2.36
8 0.38 35.1 1.15 2.29
9 0.40 26.3 1.13 2.26
10 0.43 27.8 1.10 2.21
11 0.43 27.8 1.10 2.21
12 0.44 28.7 1.09 2.18
18 0.46 30.0 1.07 2.14
24 0.50 32.8 1.03 2.06
36 0.57 37.4 0.96 1.92
72 0.60 39.0 0.93 1.87
상기 결과는 전부가 아니라면 거의 대부분의 탈착가능한 날트렉손이 첫 번째 36시간 내에 탈착됨을 보여주었다. 72시간의 정적 흡착 후 액상내 날트렉손의 함량에 기초하여, 산-세척 숯/날트렉손에 남아있는 날트렉손의 계산된 함량은 초기 값의 61%(3.06중량%) 또는 약 1.9 중량% 이었다.
상기 탈착 연구의 결과는 숯/날트렉손과 같은 흡착제/억제제가 억제제의 원하지 않는 방출을 예방하기 위해 유용함을 보여주었다.
실시예 3: 소수성 매트릭스 물질로 밀봉된 숯/날트렉손의 제조 및 특성
소수성 물질로의 숯/날트렉손 밀봉: 스테아릴 알코올(약 10-15g)을 함유하는 비이커를 핫 플레이트에 놓았고, 알코올을 용해하도록 열을 가하였으며, 용해물을 67℃의 온도로 더 가열하였다. 실시예 1에서 제조된 숯/날트렉손의 일부분(200.41mg)을 100 메쉬 USP 용해 바스켓(basket)에 첨가하였다. 바스켓을 5-10분 동안 용해물에 완전하게 침지시켰고, 숯/날트렉손의 코팅에 도움이 되도록 위 아래로 왕복하여 움직였다. 용해물로부터 바스켓을 제거하였고 주변 온도로 냉각시켜 밀봉된 숯/날트렉손["밀봉 숯/날트렉손(Sealed Charcoal/Naltrexone)"]을 흰색 음영을 갖는 검은색 고체로서 얻었다. 밀봉 숯/날트렉손내 날트렉손 하이드로클로라이드의 함량은 밀봉 숯/날트렉손 산물의 무게와 함께 숯/날트렉손 초기 물질의 무게 및 이의 날트렉손 함량(3.06중량%)을 사용하여 계산되었다.
날트렉손 함량=(3.06중량%)×[(숯/날트렉손의 무게)/(밀봉 숯/날트렉손의 무게)]
날트렉손 함량=(3.06중량%)×[(200.14mg)/(472.45mg)]=1.30중량%
밀봉 숯/날트렉손의 정적 탈착: 밀봉 숯/날트렉손의 일부분(약 77mg)을 0.1N HCl(900ml)이 함유된 패들이 장치된 2000ml 비이커에 첨가하였고, 함유물을 37℃에서 72시간 동안 100rpm에서 혼합하였다. 액상내 날트렉손 농도는 HPLC를 이용하여 모니터하였다. 정적 탈착 연구에서 얻어진 데이터는 표 5에 나타내었고, 도 5에 그려졌으며(-○-○-○-), 밀봉 숯/날트렉손 샘플의 n=6 샘플에 대한 평균을 나타내었다. 비교를 위하여, 동일한 데이터가 선별되었고, 실시예 1(n=6 샘플)에서 제조된 숯/날트렉손(-□-□-□-)에 대해 도 5에 그려졌다.
자극된 시험관내 용해 시험 동안 스테아릴 알코올과 함께 밀봉된 활성탄(밀봉 숯/날트렉손)과 개봉된 활성탄(숯/날트렉손)으로부터 시간의 함수로서 날트렉손 하이드로클로라이드의 탈착.
시간(h) 개봉된 숯/날트렉손으로부터 탈착된 날트렉손, ㎍ 밀봉된 숯/날트렉손으로부터 탈착된 날트렉손, ㎍
1 192.054 23.494
2 157.087 24.027
3 272.241 26.714
4 227.314 26.799
5 294.844 31.508
6 333.870 28.384
7 375.422 37.240
8 420.648 28.247
9 449.391 27.687
10 484.948 26.549
11 444.769 31.781
12 471.184 27.838
18 471.023 31.393
24 516.712 33.809
36 569.693 35.227
72 609.872 42.137
72시간 동안 숯/날트렉손을 혼합한 후, 액상내 날트렉손 하이드로클로라이드의 농도는 약 610ng/ml 이었다. 반면, 72시간 동안 밀봉 숯/날트렉손을 혼합한 후, 액상내 날트렉손 하이드로클로라이드의 농도는 단지 약 42ng/ml 이었다. 상기 결과는 적절한 소수성 코팅 물질로 숯/날트렉손을 밀봉하는 것이 흡착제로부터 억제제의 원하지 않는 방출을 더 예방할 수 있음을 보여주었다.
실시예 4: 소수성 매트렉스 물질로 밀봉된 산-세척 숯/날트렉손의 제조
소수성 물질로 산-세척 숯/날트렉손의 밀봉: 실시예 3에 기재된 스테아릴 알코올 코팅 과정은 실시예 2에서 제조된 산-세척 숯/날트렉손을 사용하여 반복되었다. 밀봉된 산-세척 숯/날트렉손(“밀봉 산-세척 숯/날트렉손”)내 날트렉손 하이드로클로라이드의 함량은 밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 무게와 함께 산-세척 숯/날트렉손 초기 물질의 무게 및 이의 날트렉손 함량(3.06중량%)으로부터 계산되었다. 밀봉 산-세척 숯/날트렉손 산물내 평균 날트렉손 하이드로클로라이드 함량(밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 n=6 샘플에 기초하여)은 1.30중량% 이었다.
밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 시험관내 탈착: 밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 일부분(약 250mg)은 37℃에서 900ml의 0.1N HCl을 함유하는 패들이 장치된 USP 타입 2 용해 용기에 첨가하였고, 용해 용기의 내용물은 120시간 동안 100rpm에서 혼합되었다. 액상의 분석(HPLC)은 검출하지 않은 날트렉손이 적어도 120시간에 걸쳐 방출되었음을 보여주었다.
실시예 5: 변조시 밀봉 산-세척 숯/날트렉손으로부터 날트렉손의 방출
실시예 4로부터 밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 샘플은 미세하게 쪼개진 분말이 형성될 때까지 모르타르 및 페슬을 이용하여 분쇄되었다. 샘플의 계량된 부분(각각 약 0.025g)은 10.00ml의 이온이 제거된 증류수(pH 6.5) 또는 물내 40% 에탄올을 함유하는 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 첨가되었다. 수득된 혼합물은 25℃ 또는 100℃에서 10분 동안 손으로 흔드는 것에 의해 추출되었다. 샘플의 액상내 날트렉손의 함량은 이후 공지된 날트렉손 기준과 대조하여 HPLC를 사용하여 측정되었고, 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 표 6은 또한 물 또는 메탄올내 25℃에서 추출된 분쇄되지 않은 밀봉 산-세척 숯/날트렉손에 대한 비교 데이터를 포함한다.
물 및 알코올내 밀봉 산-세척 숯/날트렉손으로부터 날트렉손 탈착 추출 결과.
샘플 제조/추출 용매/온도 밀봉 산-세척 숯/날트렉손,
mg		 방출된 날트렉손,
mg
미분쇄/물/25℃ 87.61 ~0
미분쇄/메탄올(순수)/25℃ 85.20 ~0
분쇄/물/25℃ 97.41 0.00076
분쇄/40% 에탄올/25℃ 93.740 0.0092
분쇄/40% 에탄올/25℃ 118.14 0.04123
연구의 결과는, 예를 들면 분쇄와 같이 변조되지 않은 밀봉 산-세척 숯/날트렉손이 많은 양의 날트렉손을 방출하지 않는다는 것을, 즉 약 0mg의 날트렉손을 방출하였다는 것을 보여주었다. 상기 결과는 또한 물 또는 알코올-함유 용매로 추출한 후 변조된, 예를 들면 분쇄된 밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 샘플이 날트렉손을 방출함을 보여주었다. 표 6의 데이터는 또한 분쇄된 밀봉 산-세척 숯/날트렉손의 샘플로부터의 방출 범위는 높은 온도에서 증가되었음을 보여주었다. 상기 결과들은 밀봉 산-세척 숯/날트렉손이 내변조성 제형에 유용함을 알려준다.
도 1a, 1b 및 1c는, 본 발명에 따른 제형의 세가지 태양의 투시도를 보여준다.
도 2는, 활성탄 상의 날트렉손 하이드로클로라이드 흡착(mg)을 시간 함수로서 나타낸 그래프이다.
도 3은, 활성탄으로부터 날트렉손 하이드로클로라이드 탈착(세정 용액 ng/mL)을 세정 용액의 리터 함수로서 나타낸 그래프이다.
도 4는, 자극된 생체외 분해 시험 동안 활성탄으로부터 날트렉손 하이드로클로라이드 탈착(%)을 시간 함수로서 나타낸 그래프이다.
도 5는, 자극된 생체외 분해 시험 동안 a) 밀봉된 활성탄; 및 b) 개봉된 활성탄으로부터 날트렉손 하이드로클로라이드의 탈착(㎍)을 시간 함수로서 나타낸 비교 그래프이다.

Claims (66)

  1. 활성제, 흡착제 및 억제제를 포함하며,
    상기 억제제의 50 중량% 이상이 상기 흡착제 위에 흡착되어 있으며, 상기 흡착제는 활성탄, 알루미나, 실리콘 디옥사이드 벤토나이트, 카올린, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함하고, 상기 억제제는 상기 활성제의 길항제이거나, 또는 상기 억제제는 동물 또는 환자의 혈류 내에 흡수된 경우 구토, 메스꺼움 또는 나쁜 맛을 야기하는
    제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 억제제의 80 중량% 이상이 상기 흡착제 위에 흡착되어 있는
    제형.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 억제제의 90 중량% 이상이 상기 흡착제 위에 흡착되어 있는
    제형.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 흡착제는 활성탄인
    제형.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 흡착제 외부 표면의 일부분 또는 전체에 분포된 일 이상의 소수성 물질을 더 포함하는
    제형.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 알킬셀룰로오스, 천연 및 합성 왁스, 수불용성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 수소화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 글리세릴 모노스테아레이트; 밀납; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 스테아르산; 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 제형은 경구 제형인
    제형.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 제형은 무손상 투여 후에 생체내에서 0.5 ㎎ 이하의 억제제를 방출하는
    제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 제형은 무손상 투여 후에 생체내에서 0.05 ㎎ 이하의 억제제를 방출하는
    제형.
  11. 활성제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및
    흡착제와 억제제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 포함하며;
    상기 억제제의 50 중량% 이상이 상기 흡착제 위에 흡착되어 있으며, 상기 흡착제는 활성탄, 알루미나, 벤토나이트, 카올린, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 억제제는 상기 활성제의 길항제이거나, 또는 상기 억제제는 동물 또는 환자의 혈류 내에 흡수된 경우 구토, 메스꺼움 또는 나쁜 맛을 야기하는
    제형.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 흡착제는 활성탄인
    제형.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 복수의 제 2 입자는 상기 흡착제 외부 표면의 일부분 또는 전체에 분포된 일 이상의 소수성 물질을 더 포함하는
    제형.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 알킬셀룰로오스, 천연 및 합성 왁스, 수불용성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 수소화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 글리세릴 모노스테아레이트; 밀납; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 스테아르산; 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 활성제는 오피오이드 작용제이고, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    제형.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디멘옥사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethyithiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 레보르페나실 몰판(levophenacyl morphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metophon), 몰핀(morphine), 마이로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날오르핀(nalorphine), 노르몰핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노몰판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 트라마돌(tramadol), 틸리딘(tilidine), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는, 몰핀, 코데인, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 옥시몰폰, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는, 사이클라조신, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 사이클라자신, 레발로르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  21. 제 11 항에 있어서,
    상기 제형은 경구 제형인
    제형.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 제형은 제 1 입자 및 제 2 입자를 함유하는 캡슐을 포함하는
    제형.
  23. 제 11 항에 있어서,
    상기 제형은 무손상 투여 후에 생체내에서 0.5 ㎎ 이하의 억제제를 방출하는
    제형.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 제형은 무손상 투여 후에 생체내에서 0.05 ㎎ 이하의 억제제를 방출하는
    제형.
  25. 오피오이드 작용제를 포함하는 복수의 제 1 입자; 및
    흡착제와 오피오이드 길항제를 포함하는 복수의 제 2 입자를 포함하며;
    상기 오피오이드 작용제의 50 중량% 이상이 상기 흡착제 위에 흡착되어 있으며, 상기 흡착제는 활성탄, 알루미나, 벤토나이트, 카올린, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 제 1 입자는 환자에게 경구 투여시 오피오이드 작용제의 서방출(controlled release)을 제공하는
    경구 제형.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 제 1 입자 및 상기 제 2 입자 각각은 어떤 차원에서도 0.1 ㎜ 내지 3.0 ㎜의 크기를 갖는
    경구 제형.
  27. 제 25 항에 있어서,
    상기 제 2 입자 각각은 상기 흡착제 외부 표면의 일부분 또는 전체에 분포된 일 이상의 소수성 물질을 포함하는
    경구 제형.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 알킬셀룰로오스, 천연 및 합성 왁스, 수불용성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 수소화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구 제형.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 글리세릴 모노스테아레이트; 밀납; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 스테아르산; 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구 제형.
  30. 제 25 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보르페나실 몰판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 노르몰핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노몰판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구 제형.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는, 몰핀, 코데인, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 옥시몰폰, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구 제형.
  32. 제 25 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는, 사이클라조신, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 사이클라자신, 레발로르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구 제형.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구 제형.
  34. 제 25 항에 있어서,
    상기 제형은, 제 1 입자 및 제 2 입자를 포함하는 정제를 포함하는
    경구 제형.
  35. 제 25 항에 있어서,
    상기 제형은, 제 1 입자 및 제 2 입자를 함유하는 캡슐을 포함하는
    경구 제형.
  36. 제 25 항에 있어서,
    상기 제 2 입자는, 무손상 경구 투여후 생체내에서 0.5 ㎎ 이하의 오피오이드 길항제를 방출하는
    경구 제형.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 제 2 입자는, 무손상 경구 투여후 생체내에서 0.05 ㎎ 이하의 오피오이드 길항제를 방출하는
    경구 제형.
  38. 활성제; 흡착제; 및 억제제를 포함하며,
    상기 억제제의 50 중량% 이상이 상기 흡착제 위에 흡착되어 있으며, 상기 흡착제는 활성탄, 알루미나, 벤토나이트, 카올린, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 억제제는 상기 활성제의 길항제이거나, 또는 상기 억제제는 동물 또는 환자의 혈류 내에 흡수된 경우 구토, 메스꺼움 또는 나쁜 맛을 야기하는
    제형.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 흡착제 외부 표면의 일부분 또는 전체에 분포된 일 이상의 소수성 물질을 더 포함하는
    제형.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 알킬셀룰로오스, 천연 및 합성 왁스, 수불용성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 수소화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 글리세릴 모노스테아레이트; 밀납; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 스테아르산; 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  42. 제 38 항에 있어서,
    상기 활성제는 오피오이드 작용제이며, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    제형.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보르페나실 몰판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 노르몰핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노몰판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  44. 제 40 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는, 사이클라조신, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 사이클라자신, 레발로르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  45. 제 43 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    제형.
  46. 제 40 항에 있어서,
    상기 제형은 경구 제형인
    제형.
  47. 제 40 항에 있어서,
    상기 제형은 복수의 입자를 함유하는 캡슐을 포함하는
    제형.
  48. 제 40 항에 있어서,
    상기 제형은 정제를 포함하는
    제형.
  49. 제 38 항에 있어서,
    상기 흡착제는 활성탄인
    제형.
  50. 제 38 항에 있어서,
    상기 제형은 무손상 경구 투여 후 생체내에서 0.5 ㎎ 이하의 억제제를 방출하는
    경구 제형.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 제형은 무손상 경구 투여 후 생체내에서 0.05 ㎎ 이하의 억제제를 방출하는
    경구 제형.
  52. 제 38 항에 있어서,
    상기 제형은,
    상기 흡착제와 상기 억제제를 포함하는 코어; 및
    상기 활성제를 포함하는 쉘을 더 포함하며,
    상기 쉘은 상기 코어를 둘러싸고 있는
    제형.
  53. 흡착제를 제공하는 단계;
    억제제를 포함하는 액체를 제공하는 단계;
    상기 억제제의 일부 또는 전체가 상기 흡착제 위에 흡착되도록 충분한 시간 동안 상기 억제제를 포함하는 액체를 상기 흡착제와 접촉시키는 단계;
    상기 흡착제를 액상으로부터 분리하는 단계; 및
    선택적으로 상기 흡착제를 세척하는 단계를 포함하며,
    상기 흡착제는 활성탄, 알루미나, 벤토나이트, 카올린, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 일 이상의 물질을 포함하고,
    상기 억제제는 상기 활성제의 길항제이거나, 또는 상기 억제제는 동물 또는 환자의 혈류 내에 흡수된 경우 구토, 메스꺼움 또는 나쁜 맛을 야기하는
    제형의 제조방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 흡착제를 액상으로부터 제거한 후, 일 이상의 소수성 물질을 상기 흡착제의 외부 표면에 적용하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 알킬셀룰로오스, 천연 및 합성 왁스, 수불용성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 수소화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  56. 제 53 항에 있어서,
    상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    흡착제 및 오피오이드 작용제를 제형에 첨가하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  58. 흡착제를 제공하는 단계;
    억제제를 포함하는 액체를 제공하는 단계;
    상기 흡착제를 유동층(fluidized bed)에 첨가하는 단계;
    상기 흡착제를 유동화시키는 단계;
    상기 액체를 유동화된 흡착제 상에 분무시키는 단계; 및
    선택적으로, 상기 흡착제를 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 흡착제는 활성탄, 알루미나, 벤토나이트, 카올린, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 억제제는 상기 활성제의 길항제이거나, 또는 상기 억제제는 동물 또는 환자의 혈류 내에 흡수된 경우 구토, 메스꺼움 또는 나쁜 맛을 야기하는
    제형의 제조방법.
  59. 제 58 항에 있어서,
    상기 흡착제를 액상으로부터 제거한 후, 일 이상의 소수성 물질을 상기 흡착제의 외부 표면에 적용하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 일 이상의 소수성 물질은, 아크릴 및 메타크릴산 중합체와 공중합체, 알킬셀룰로오스, 천연 및 합성 왁스, 수불용성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 수소화 지방, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 탄화수소, 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 중합체, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  61. 제 58 항에 있어서,
    상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    방법.
  62. 제 58 항에 있어서,
    흡착제 및 오피오이드 작용제를 제형에 첨가하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  63. 제 25 항에 있어서,
    통증 치료에 이용되는
    제형.
  64. 제 38 항에 있어서,
    통증 치료에 이용되는
    제형.
  65. 제 25 항에 따른 제형, 및 통증 치료를 위해 환자에게 제형을 투여하는 방법을 안내하는 사용 설명서를 포함하는, 환자의 통증 치료용 키트.
  66. 삭제
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