CN1938004A - 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型 - Google Patents

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Abstract

包含吸附剂和不利剂例如阿片样拮抗剂的药物组合物和剂型。在一个实施方案中，至少一部分不利剂是在吸附材料的表面上或微孔结构内。包含吸附剂和不利剂的药物组合物和剂型可用于预防或阻碍篡改、滥用、误用或转用含活性药剂例如阿片样物质的剂型。本发明还涉及利用这种剂型治疗患者的方法以及含有这种剂型并具有利用该剂型治疗患者的说明的药盒。本发明还涉及制备这种药物组合物和剂型的方法。

Description

包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型
本申请要求2004年3月30日提交的美国临时申请No.60/558,301的权益，该临时申请的公开内容通过引用全部并入本文。
                            1.发明领域
本发明涉及包含吸附剂和不利剂(adverse agent)例如阿片样拮抗剂的药物组合物和剂型，其可用于预防或阻碍篡改、滥用、误用或转用含活性药剂例如阿片样物质的剂型。本发明还涉及利用这种剂型治疗患者的方法以及含有这种剂型并具有指导利用该剂型治疗患者的说明的药盒。本发明还涉及制备这种药物组合物和剂型的方法。
                            2.发明背景
在治疗或预防无意或非法使用毒物或药物活性剂方面已经进行了相当的努力。例如，一种对于摄取过量药物或毒物患者的治疗涉及施用诸如活性炭等的吸附剂(参见Remington’s：The Science and Practice of Pharmacy 1238(20th ed.2000))。活性炭用于吸附部分药物或毒物并防止其进入循环系统。
Proctor等人的美国专利No.4,594,249公开了一种通过在酒精消费之前、期间或之后即刻给酒精消费者施用活性炭来减轻消费酒精饮料的后效应。
Nishimura的美国专利No.4,761,284公开了一种药物组合物，该药物组合物包含活性炭球形颗粒，可用于吸附患者肠胃道内的外源性或内源性毒素而不崩解药物组合物。
美国专利申请公开No.2002/0155103 A1公开了一种组合物，该组合物包含活性炭和石灰石，其断言可用于防止或延迟与酒精消费相关的后效应发作。
在本技术领域中也已经尝试增加剂型例如阿片样镇痛剂型的抗篡改性。现有开发抗篡改阿片样剂型的方法包括组合阿片样激动剂和阿片样拮抗剂。这种组合的具体实例包括含美沙酮和纳洛酮的组合物(Pachter等人的美国专利No.3,773,955)、含美沙醇或乙酰美沙醇和纳洛酮的组合物(Pachter等人的美国专利No.3,966,940)、含羟可待酮和纳洛酮的组合物(Gordon等人的美国专利No.4,457,933)以及含丁丙诺啡和纳洛酮的组合物(Lewis等人的美国专利No.4,582,835)。
Palermo等人的美国专利No.6,228,863公开了一种口服剂型，该剂型组合阿片样激动剂和阿片样拮抗剂，使得需要至少两个分离步骤来分离激动剂。
Al-Razzak等人的美国专利No.5,610,193公开了一种药物组合物，该组合物包含药用可接受的HIV蛋白酶抑制剂和吸附在药用可接受吸附剂上的溶剂。该参考声称，该组合物提供了水溶性较差的活性化合物的改进口服生物利用度。
Oshlack等人的美国专利No.6,696,088 B2和美国专利申请公开No.2003/00073717 A1、2003/0004177 A1和2003/0065002 A1公开了口服剂型，该口服剂型包含可释放形式的阿片样激动剂和当完整施用剂型时基本不释放的阿片样拮抗剂。
本技术领域中仍需要改进的抗篡改剂型及其改进的制备技术。
                           3.发明内容
本发明涉及包含吸附剂和不利剂的药物组合物和剂型。本发明还涉及制备这种药物组合物和剂型的方法。本发明还涉及利用这种药物组合物和剂型治疗患者的方法以及含有这种药物组合物和剂型并具有指导使用该药物组合物和剂型治疗患者的说明的药盒。根据本发明的剂型包括但不限于口服剂型、直肠栓剂和阴道栓剂，其中所述口服剂型包括但不限于胶囊或片剂。在一些实施方案中，剂型可包含多个颗粒。
在一个实施方案中，本发明涉及包含吸附剂和不利剂的剂型。在另一个实施方案中，本发明涉及包含活性剂、吸附剂和不利剂的剂型。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括含多个含活性剂的第一颗粒和多个含吸附剂和不利剂的第二颗粒的剂型，其中至少大部分不利剂被吸附到吸附剂上。在一个实施方案中，本发明涉及包括多个含阿片样激动剂的第一颗粒和多个含吸附剂和阿片样拮抗剂的第二颗粒的口服剂型，其中当口服施用于患者时第一颗粒提供受控释放的阿片样激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种剂型，其包括含吸附剂和不利剂的芯以及含活性剂的壳，其中壳至少部分覆盖或包围芯。
在一个实施方案中，至少一部分不利剂被吸附到至少一部分吸附剂上。在另一个实施方案中，至少大部分即50wt％的不利剂被吸附到至少一部分吸附剂上。在另一个实施方案中，基本上所有的不利剂被吸附到至少一部分吸附剂上。
本发明的组合物和剂型可以提供活性剂和/或不利剂的受控释放、立即释放或延迟释放。
本发明还涉及制备包含吸附剂和不利剂的剂型的方法。在一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，该方法包括提供吸附剂；提供包含不利剂的液体；使吸附剂与包含不利剂的液体接触充分的时间，以使至少一部分不利剂吸附到吸附剂上；从液相分离吸附剂；和任选地洗涤吸附剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，该方法包括提供吸附剂；提供包含不利剂的液体；将吸附剂加到流化床；使吸附剂流化；将液体喷到流化的吸附剂上；和任选地干燥吸附剂。
本发明还涉及治疗病症及其症状的方法，包括向患者施用包含吸附剂和不利剂的本发明剂型。在本发明一个实施方案中，治疗患者的疼痛。
本发明还涉及用于减少滥用、误用或转用治疗疼痛的剂型的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用本发明的剂型。
在又一个实施方案中，本发明涉及治疗患者的药盒，包括至少一种本发明的剂型和一组描述利用该剂型治疗患者的说明。在本发明的一个实施方案中，药盒用于治疗患者的疼痛。
结合用于举例说明本发明非限制性实施方案的详细说明和实施例，可以更全面地理解本发明。
                        4.附图说明
图1a、1b和1c表示本发明剂型的三个实施方案的透视图。
图2举例说明盐酸纳曲酮(以mg计)吸附到活性炭上作为时间的函数图。
图3举例说明盐酸纳曲酮(以ng/mL洗涤溶液计)从活性炭解吸作为洗涤溶液升数的函数的图。
图4举例说明在模拟体外溶解试验期间盐酸纳曲酮从活性炭解吸(以％计)作为时间的函数的图。
图5举例说明在模拟体外溶解试验期间盐酸纳曲酮(以μg计)作为从a)密封活性炭和b)未密封活性炭解吸时间的函数的比较图。
                        5.发明详细说明
                           5.1定义
本文中所提及的所有药用剂例如活性剂、不利剂、阿片样激动剂或阿片样拮抗剂，除非另有声明，将包括任意药用可接受形式的该药用剂，例如游离形式、任意药用可接受盐形式、任意药用可接受碱形式、任意药用可接受水合物、任意药用可接受溶剂合物、任意立体异构体、任意光学异构体，和这种药用剂的任意前药以及这种药用剂的任意药物活性类似物、任意两或更多种前述物质的混合物。
表述“药用可接受盐”在本文中可以是从活性剂或不利剂的酸和碱基例如氮基形成的盐。这种盐的实例包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、葡乳醛酸盐(glubionate)和palmoate(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。术语“药用可接受盐”可以是由具有酸官能团例如羧酸或磺酸官能团的活性剂或不利剂和药用可接受无机或有机碱制备的盐。这种碱的实例包括但不限于碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代的或羟基取代的一、二或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单、二或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单、二或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟甲基)甲胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。
“患者”或“动物”优选是哺乳动物，包括但不限于牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠，最优选人。
当用于本文中时，术语“活化吸附剂”是指经过物理和/或化学处理以增加其吸附能力的吸附剂。
当用于本文中时，术语“活性剂”是指当足够的量被吸收到患者血流中时引起生物效应的药用剂。
当用于本文中时，术语“吸附剂”是指药用可接受材料，该材料表现出大的表面积和/或微孔容积，能够将其它分子或物质容纳或保留在其表面和/或孔和/或通道。
当用于本文中时，术语“吸附剂/不利剂”是指不利剂被吸附到其至少一部分表面和/或孔和/或通道的吸附剂。
当用于本文中时，术语“不利剂”是指一种药用剂，当足够的量被吸收到患者或动物血流中时，其部分或完全抵消或逆转存在于剂型中活性剂的至少一种生物效应例如欣快效应，或者产生一种或多种不愉快的生理反应，例如呕吐、恶心、腹泻、不好的味道。
当用于本文中时，术语“受控释放”是指活性剂在长的时期内以受控的方式从剂型中体内释放。例如，受控释放口服剂型可以在例如5-24小时间隔内释放药物。
当用于本文中时，术语“延迟释放”是指在给药后至少一个小时基本没有活性剂从剂型中释放的体内释放过程。发生延迟释放后，剂型可以通过受控释放或通过立即释放来释放活性剂。
当用于本文中时，术语“叠层”表示包含多层的结构，即多层结构。
当用于本文中时，术语“阿片样激动剂”是指结合阿片样受体几个亚类中的任意一种或多种并产生激动剂活性的活性剂，这种结合任选是立体选择性的。
当用于本文中时，术语“阿片样拮抗剂”是指当足够的量被吸收到患者或动物血流中时使阿片样激动剂的至少一种生物效应例如欣快效应减少、延迟或逆转的不利剂。
                    5.2包含吸附剂和不利剂的剂型
本发明涉及包含吸附剂和不利剂的药物组合物和剂型，以及制备这种药物组合物和剂型的方法。在某些实施方案中，本发明涉及包含活性剂、吸附剂和不利剂的剂型。
在一个实施方案中，本发明涉及包含多个含活性剂的第一颗粒以及多个含吸附剂和不利剂的第二颗粒的剂型，其中至少大部分不利剂被吸附到吸附剂上。在另一个实施方案中，本发明涉及包含多个含阿片样激动剂的第一颗粒以及多个含吸附剂和阿片样拮抗剂的第二颗粒的口服剂型，其中至少大部分不利剂被吸附到吸附剂上，和其中当向患者口服给药时第一颗粒提供阿片样激动剂的受控释放。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括含吸附剂和不利剂的芯以及含活性剂的壳的剂型，其中壳至少部分覆盖或包围芯。
本发明的组合物和剂型可以提供活性剂的任意释放速率，包括但不限于受控释放、立即释放或延迟释放。
本发明包含至少一种吸附剂/不利剂。在一些实施方案中，至少一部分不利剂被吸附到至少一部分吸附剂上。在一个实施方案中，至少大部分即至少50wt％的不利剂被吸附到至少一部分吸附剂上。在另外的实施方案中，被吸附到至少一部分吸附剂上的不利剂的百分比可以是例如至少70wt％、至少80wt％或至少90wt％或更多。在一个实施方案中，基本上所有的不利剂被吸附到至少一部分吸附剂上。
在一些实施方案中，以一定的方式配制或制作本发明的组合物和剂型，该方式使得在按计划向患者施用完整剂型之后减少或阻止不利剂的体内释放或吸收。因此，在一些实施方案中，在按计划向患者施用完整剂型之后，仅少量存在于剂型中的不利剂体内释放或被吸收到血流中，优选少于约10wt％，更优选少于约1wt％或没有。在一些实施方案中，当吸附剂/不利剂的不利剂是阿片样拮抗剂时，在按计划向患者施用完整剂型之后，优选少于约0.5mg和更优选少于约0.05mg的阿片样拮抗剂被体内释放。
在一些实施方案中，设计本发明的剂型，使得如果它被错误处理或误用时体内释放显著量的不利剂。例如，滥用者可能企图碾碎剂型以获取粉末形式的组合物，这种形式预期可以提供活性剂的立即释放。在这种情况下，碾碎制剂将使存在于不利剂/吸附剂中的不利剂暴露，由此使得如果施用它将被释放。作为替代，滥用者可能企图在有机溶剂例如乙醇中溶解制剂，并从溶液中分离活性剂。在这种情况下，用有机溶剂提取的步骤将导致显著部分的不利剂释放，这是由于在溶剂例如乙醇存在下不利剂将解吸或溶解。
在一个实施方案中，吸附剂和不利剂可以与其它材料例如粘合剂、增塑剂、加工助剂或赋形剂等、或者两种或更多种前述物质的组合一起挤出成形。
在一个实施方案中，本发明涉及包括多个含活性剂、吸附剂和不利剂的颗粒的固体剂型，其中颗粒包括含含吸附剂和不利剂的芯，并且芯至少部分由包含活性剂的壳包围。颗粒可以由包括共挤出芯和壳的方法来制备。优选的是，壳包围大部分芯组分。
在一些实施方案中，吸附剂和不利剂可以遍布整个芯。在一个实施方案中，吸附剂和不利剂可同时存在于芯和壳中。在另一个实施方案中，吸附剂和不利剂可以存在于多层颗粒的一个或多个内层中。
在一些实施方案中，壳不包括任何吸附剂/不利剂。在另一些实施方案中，壳可以包括吸附剂/不利剂。在一个实施方案中，存在于壳中的不利剂的量少于存在于芯中的不利剂的量。在另一些实施方案中，壳可以包含非吸附剂/不利剂的不利剂，该不利剂可具有任意释放速率，包括但不限于立即释放或受控释放。
在一个实施方案中，吸附剂和不利剂仅存在于芯中，并且活性剂仅存在于多层颗粒的壳中。在该实施方案中，共挤出之后少量的活性剂和/或不利剂迁移到其它组分或层中是可以接受的。
在一个实施方案中，本发明的剂型可以包含任意适当大小的一种或多种颗粒。在一个实施方案中，剂型可以包含多个小颗粒，例如所有方向大小为约0.1mm-约5.0mm的颗粒，优选所有方向大小为约0.1mm-约3.0mm。颗粒可以根据需要具有任意形状，例如圆柱形、球形、方形、椭圆形或任意规则或不规则形状。
在一个实施方案中，制备剂型以在硬或软明胶胶囊内包括有效量的含活性剂的熔体挤出复颗粒(“MEM”)。例如，可以将足够量的多个含芯和壳的MEM置于明胶胶囊中，从而当被摄取并接触体液时提供有效持续释放剂量的活性剂，而不从吸附剂/不利剂中显著释放不利剂。本发明剂型的复颗粒的颗粒大小优选在所有方向上为约0.1mm-约5.0mm，更优选所有方向上为约0.1mm-约3.0mm。
本发明的剂型可以口服给药，例如以片剂或胶囊的形式，或者直肠或阴道给药，例如以栓剂的形式。在优选实施方案中，本发明涉及口服剂型。
在一些实施方案中，配制剂型以提供活性剂的体内受控释放，例如经约5-8小时内，优选经至少12小时，更优选经至少24小时，或更长。
当向患者施用包括活性剂和吸附剂/不利剂的完整剂型时，仅少量的不利剂体内释放，优选几乎不释放，而活性剂以预定的速率释放，该速率可以从立即释放变化到受控释放。但是，当利用例如咀嚼、碾碎、研磨或溶解来篡改包括活性剂、吸附剂和不利剂的剂型时，特别是在溶剂中加热(例如大于约45℃-约50℃，直到约100℃的温度或更高)，则可吸收到体内的不利剂的量大量增加。然后不利剂可通过在患者中减少活性剂的至少一种效应例如欣快效应或引起一种或多种不愉快效应来发挥它的作用。因此，当不利剂是活性剂的拮抗剂时，活性剂的至少一种效应优选被不利剂的作用实质性减少，或甚至被消除。例如，在活性剂是阿片样激动剂并且不利剂是阿片样拮抗剂情况下，当剂型被篡改时增加量的阿片样拮抗剂将变得生物可利用，干扰阿片样受体结合并降低阿片样激动剂的欣快效应。因此，仅仅那些按照计划摄取作为完整剂型的本发明剂型的患者将基本经历活性剂的全部药理作用。当不利剂是催吐剂并且剂型被篡改时，催吐剂的释放和吸收将引起恶心和/或呕吐，从而阻止使用者篡改剂型，并且在一些情况下从对象体内去除活性剂。由于不利剂引起的令人不快的效应而使得更少期望滥用剂型中的活性剂。
发明人已经考虑，活性剂和不利剂的释放速率可以通过体内或体外方法来测量。但是，发明人没有声称在通过两种不同方法所获得的结果之间存在必然的直接联系。
当按计划向患者用药时，任意不利剂从完整剂型中的体内释放优选足够的少，使得它基本不减少活性剂的益处或产生任何的不愉快的生理反应。不利剂的释放速率很大程度上由组合物的芯、鞘(sheath)和壳决定。在按计划施用完整剂型之后，本发明的剂型通常将体内释放少于约10wt％的不利剂，优选少于约1wt％，更优选基本不释放。当不利剂是阿片样拮抗剂时，在按计划施用完整剂型之后，剂型将优选体内释放少于约0.5mg的阿片样拮抗剂，更优选少于约0.05mg。例如，在一个实施方案中，当不利剂是纳曲酮阿片样拮抗剂时，在按计划施用完整剂型之后，优选少于0.0625mg的纳曲酮被体内释放。
在一些实施方案中，在标准体外溶解试验期间的36小时内，剂型优选释放少于约10wt％不利剂，更优选少于约1wt％，更优选基本不释放。例如，当口服剂型含有5.0mg阿片样拮抗剂并且利用USP转篮法(USPI型转篮，100rpm；700mL模拟胃液，pH1.2，无酶；在37℃下持续1小时；之后，900mL模拟肠液，pH7.5，无酶，试验持续期间)进行试验时，阿片样拮抗剂在模拟肠胃液中在36小时内的释放量可以是少于0.5mg，更优选少于0.05mg。
在本发明的一个实施方案中，固体剂型可任选地由装饰性包衣材料来包衣。可以使用任意已知类型的用于药物剂型的装饰性包衣材料，只要包衣剂型的溶解模式实现本发明的预定目的即可。
在一些实施方案中，剂型可以通过暴露于长时期的高温下来固化(cured)，从而实现增加的稳定性。当用于本文中时，术语“固化”是指为了获得稳定的最终剂型而对剂型(或中间产物)进行的热处理。如本领域技术人员所理解，当本发明制剂掺入聚合物作为部分或全部的疏水阻滞剂时，热处理引起固化作用并且聚合物可能自身交联成为更稳定的状态。当本发明的制剂包括疏水材料例如氢化植物油或硬脂醇时，热处理可能更加类似于制剂的退火，而不是聚合物的固化。但是，对于本发明的目的，使用术语“固化”被认为是包括固化和退火。在疏水材料仅包括蜡类物质的情况下，固化可以在约35℃-约65℃的温度完成，持续足够的时间以获得最大的稳定性，例如持续约5-约72小时。在另一些实施方案中，在约40℃-约60℃的温度进行固化，持续约5-约48小时或更长，优选持续至少约24小时。实现预定结果的稳定剂型的适当固化时间可以由本领域技术人员确定。
                         5.3吸附剂材料
可用于本发明的吸附剂材料是水不溶性的、药用可接受材料，当通过例如Brunauer-Emmett-Teller(BET)模型方法利用氮气作为吸附质(参见F.S.Baker et al，″Activated Carbon″in Kirk-Othmer Encyc.of Chem.Technol，4：1016(4th ed.1995)，该文献的全部内容通过引用并入本文)测量时该材料表现出高表面积。因此，在一个实施方案中，适合用于本发明的吸附剂材料表现出大于100mg/g的BET表面积。优选吸附剂材料表现出大于500mg/g的BET表面积。最优选吸附剂材料表现出大于1000mg/g的BET表面积。
可用于本发明中的药用可接受吸附剂材料的非限制性实例包括一种或多种高表面积形式的下列物质：活性碳(activated carbon)，包括活性炭和活性石墨；活性粘土，包括高岭土、蒙脱石、绿坡缕石、伊利石、膨润土和埃洛石；活化无机金属氧化物和/或无机离子交换树脂，包括二氧化硅、胶体二氧化硅(例如，CAB-O-SIL，可从Cabot Corp.获得)和氧化铝；活化硅酸铝和/或无机离子交换组合物例如沸石；活化有机盐，包括有机离子交换树脂例如聚苯乙烯磺酸盐；有机聚合物基吸附剂，例如微晶纤维素、淀粉、麦芽糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如，POLYPLAXDONE XL或XL1O，可从GAF Corp.获得)等。
优选吸附剂材料是活化的吸附剂材料。活化的吸附剂材料可以市购和/或在使用之前由使用者通过本技术领域中公知的方法立即活化。例如，活化无机吸附剂的方法包括利用加热并结合真空或惰性清洗气体例如氮气去除表面吸附的物质，例如水、有机化合物和硫化物。
活化无机离子交换组合物和有机离子交换树脂的方法包括用含特定盐的溶液处理，使得所述盐的离子吸附到离子交换树脂材料的表面上，并任选地干燥处理的树脂或材料。然后用盐形式的不利剂处理活化树脂或材料，不利剂离子置换预吸附的离子，由此将不利剂固定于离子交换树脂或材料。
在一个实施方案中，吸附剂材料选自活性炭、氧化铝、膨润土和高岭土。
在一个优选实施方案中，吸附剂材料是活性炭或活性碳，这两种术语在本文中可以互换，均指含低水平杂质的大表面积和/或微孔容积形式的碳(例如参见TheUnited States Pharmacopeia 26 404(2003))。F.S.Baker et al.，“Activated Carbon”inKirk-Othmer Encyc.of Chem.Technol.，4：1015-1022(4th ed.1995)公开了制备不同等级活性炭的方法，该文献的全部内容通过引用并入本文。可用于本发明的活性炭表现出大于约100m2/g的表面积。在一些实施方案中，活性炭的表面积为约300m2/g-2000m2/g。
当通过从水溶液中吸附染料亚甲基蓝(“MB”值)来测量时，可用于本发明的活化吸附剂材料还表现出高吸附能力(参见ASTM D3860-98(活性炭的吸附能力)和ASTM C837-99(粘土的吸附能力)，这些文献的全部内容通过引用并入本文)。在一个实施方案中，适用于本发明的吸附剂材料表现出大于30mg/g的MB值；在另一个实施方案中，吸附剂材料表现出大于150mg/g的MB值；在另一个实施方案中，吸附剂材料表现出大于300mg/g的MB值。
可用于本发明的吸附剂材料的非限制性实例包括在下表1中列出的活性炭。
表1活性炭吸附剂材料的实例
样品a   原材料 活化方法 物理形式典型用途          表面积，m2/g        孔容积，cm3
  BETb   外部(t图法)     MBc值     微孔(t图法)     中孔(P/P8＝0.95)
CalgonF-300dAsbury#5597cB&S207AfNoritDARCOKBBgPicaPX714h   煤木材煤木材木材   蒸汽蒸汽蒸汽化学化学 颗粒；除臭味和脱色粉末；生产糖颗粒；食品工业粉末；脱色颗粒；除臭味   90190797716051730   6314763611502     105183125270300     0.380.360.420.500.58     0.100.220.090.900.69
aN.Cao et al.，Energy & Fuels，15：1263(2001).
b由Brunauer-Emmet-Telle法通过测量-196℃下N2和0℃下CO2在活性炭上的吸附来测定表面积。参见S.Brunauer et al，J.Am.Chem.Soc，60：309(1938)。
cASTM D3860-98，″Standard Practice for Determination of Adsorptive Capacity of ActivatedCarbon by Aqueous Phase Isotherm Technique"，使用亚甲基蓝。
dCalgon Carbon Corp.，Pittsburgh，PA.
cAsbury Carbons，Inc.，Asbury，NJ.
fBarneby & Sutcliffe Corporation，Columbus，OH.
gNORIT Americas，Atlanta，GA.
hPICA USA，Inc.，Columbus，OH.
5.4疏水包衣材料
剂型还可以包含至少一种疏水包衣材料，该包衣材料置于吸附剂或吸附剂/不利剂的至少一部分表面上。不受理论限制，我们认为疏水包衣材料密封吸附剂材料的孔和通道，由此抑制或防止任意水性流体例如胃液进入吸附剂材料的孔或网格结构。在一个实施方案中，疏水包衣材料覆盖至少一部分吸附剂/不利剂。
在一个实施方案中，所述至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、任意两种或更多种前述物质的混合物。
在一个实施方案中，至少一种疏水包衣材料包括，例如，甘油酯；脂肪酸例如硬脂酸和异硬脂酸；醇例如硬脂醇、异硬脂醇、鲸蜡醇和十八十六醇；蜂蜡；氢化蓖麻油和氢化棉籽油；及其混合物。在另一个实施方案中，疏水包衣材料是硬脂醇。
                          5.5疏水基质材料
在一些实施方案中，本发明的剂型和药物组合物还可以包含疏水基质材料。该疏水基质材料可以与疏水包衣材料相同或不同。疏水基质材料可以至少部分控制活性剂和不利剂的释放特征，并且还可以防止、抑制或延迟不利剂的释放。可用于本发明的疏水基质材料包括本领域中已知的在肠胃道中不溶或具有低溶解性的那些。这样的材料包括但不限于选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物以及烷基纤维素的疏水材料。基质还可以包括另外的疏水材料例如玉米醇溶蛋白、紫胶、氢化蓖麻油、氢化植物油或其混合物。
在一个实施方案中，疏水基质材料包括丙烯酸聚合物。适合的丙烯酸聚合物的实例包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰乙基酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。适合的丙烯酸聚合物的其它实例包括但不限于丙烯酸树脂，其中所述丙烯酸树脂包括由丙烯酸和甲基丙烯酸酯合成的每摩尔丙烯酸和甲基丙烯酸单体含约0.02-0.03摩尔的三(低级烷基)铵基的共聚物(例如丙烯酸低级烷基酯和甲基丙烯酸低级烷基酯的共聚物)。
丙烯酸聚合物可以包含一种或多种铵基甲基丙烯酸酯共聚物。铵基甲基丙烯酸酯共聚物在本领域中是公知的，并且是丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量季铵基的完全聚合的共聚物。为了获得给定治疗剂的期望溶解特性，可能有必要掺入两种或更多种具有不同物理性质的铵基甲基丙烯酸酯共聚物。例如已知可以通过改变季铵基对中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比来改变所产生包衣材料的渗透性能。本领域技术人员将能够容易地组合单体以提供以期望释放速率释放治疗剂的共聚物。具有季铵基官能团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物可以市购，例如EUDRAGIT RS和EUDRAGITRL(Rhm Pharma，GmbH，Weiterstat，Germany)。优选的铵基甲基丙烯酸树脂包括所有形式的EUDRAGIT RS，例如EUDRAGIT RS PO。已知EUDRAGIT RS是丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MM)和甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯(TAM)的不溶于水的共聚物，其中EA∶MM∶TAM的摩尔比是1∶2∶0.01，例如参见美国专利No.6,306,391。已知EUDRAGIT RS PO是粉末形式的EUDRAGIT RS，例如参见美国专利No.5,492,692，该文献的全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中，疏水基质材料包括水不溶性纤维素聚合物。在一些实施方案中，纤维素聚合物是纤维素醚、纤维素酯或纤维素酯醚。优选纤维素聚合物在葡萄糖苷单元上具有从约零直到包括约3的取代度(“D.S.”)。当用于本文中时，术语D.S.是指存在于纤维素聚合物的葡萄糖苷单元上的羟基被取代基取代的平均数。代表性纤维素聚合物包括但不限于选自下列的聚合物：纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单、二和三纤维素烷化物(alkanylates)、单、二和三纤维素芳化物、和单、二和三纤维素烯化物。纤维素聚合物的实例包括具有约1-约2的D.S.的乙酸纤维素和具有约2-约3的D.S.的乙酸纤维素。优选纤维素聚合物是乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或三乙酸纤维素。更优选的纤维素是乙基纤维素。
更具体的纤维素聚合物包括具有约1.8的D.S.的丙酸纤维素；具有约1.8的D.S.的丁酸纤维素；具有约2.9-3的D.S.的纤维素三酰基化物，例如三乙酸纤维素、三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三琥珀酸纤维素和三辛酸纤维素；具有2.2-2.6的D.S.的纤维素二酰基化物，例如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二戊酸纤维素；和纤维素的共酯，例如乙酸丁酸纤维素、乙酸辛酸丁酸纤维素以及乙酸丙酸纤维素。
在一些实施方案中，吸附剂/不利剂可与疏水基质材料相互混合。例如，包含吸附剂/不利剂的芯还可包含高达约50wt％的一种或多种疏水基质材料，优选高达约50wt％的所述一种或多种疏水基质材料，更优选高达约25wt％的所述一种或多种疏水基质材料。在芯中包含疏水基质材料可以进一步减少、延迟或防止不利剂从吸附剂材料释放或解吸。
如上所述，部分通过疏水基质材料的组成来控制活性剂和不利剂的释放速率。药学领域中技术人员可以通过改变疏水基质材料组成来影响这些释放速率，这种变化根据本公开内容由常规实验测定。
                            5.6活性剂
任何类型的活性剂可用于本发明的剂型。可用活性剂的实例包括但不限于镇痛剂、抗炎剂、驱肠虫剂、抗心律不齐剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟剂、抗偏头痛剂、抗蕈毒碱剂、抗肿瘤剂、勃起功能障碍改善剂、免疫抑制剂、抗原虫剂、抗甲状腺剂、抗焦虑剂、镇静剂、催眠剂、精神抑制剂、β-受体阻滞剂、心脏促离子型剂(cardiacionotropic agents)、皮质甾类、利尿剂、抗帕金森病剂、肠胃剂、组胺受体拮抗剂、角质离解剂、脂质调节剂、抗心绞痛剂、cox-2-抑制剂、白三烯抑制剂、大环内酯类、肌肉松弛剂、营养剂、阿片样镇痛剂、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、认知增强剂、抗尿失禁剂、营养油、抗良性前列腺肥大剂、必需脂肪酸和非必需脂肪酸。剂型可以包含超过一种活性剂。
活性剂的更具体实例包括但不限于阿片样物质、苯并二氮类、巴比妥类和兴奋剂，例如哌醋甲酯和苯丙胺类、屈大麻酚、苯乙哌啶酮、哌醋甲酯、大麻隆、合成代谢类固醇、methylprylon、乙氯维诺、炔己蚁胺、氟苯丙胺、氨甲丙二酯、匹莫林、左醋美沙朵(levomethadyl)、苄非他明、氯苯丁胺、安非拉酮、苯丁胺、美布氨酯、氯丁胺(chlortermine)、苯基丙酮、屈大麻酚、大麻隆、benphetamine、水合氯醛、乙氯维诺、三聚乙醛、咪唑安定和右旋丙氧芬(detropropoxyphene)。
在一些实施方案中，活性剂是阿片样激动剂。可用的阿片样激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法罗定、苄胺哌替啶、苄基吗啡、氰苯咪呱啶、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、双氢吗啡、美诺沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、乙氧硝唑、依托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、hydromorphodone、羟哌替啶、异美沙酮、羟哌替酮、羟甲左吗喃(levorphanol)、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、烯丙吗啡、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹帕酮、阿片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片全碱、阿片金碱、复方樟脑酊、镇痛新、吗苯庚酮、羟苯乙吗喃、phendimetrazone、phenomorphan、非那佐新、苯哌利定、去痛定、氰苯双排酰胺、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、丙氧芬、环己丙胺、舒芬太尼、替利定、曲马多、或其药用可接受盐或其混合物等。
在一些实施方案中，阿片样激动剂选自氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟可待酮、可待因、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、羟吗啡酮、丁丙诺啡、芬太尼及其衍生物、哌美散痛、海洛因、曲马多、依托啡、二氢埃托啡、布托啡诺、羟甲左吗喃及其混合物。在一个实施方案中，阿片样激动剂是羟可待酮、氢吗啡酮或氢可酮。
术语“苯并二氮类”是指苯并二氮以及能够抑制中枢神经系统的苯并二氮类衍生物的药物。苯并二氮类包括但不限于三唑安定、溴安定、利眠宁(chlordiazepoxied)、氯氮、安定、舒乐安定、氟胺安定、氟乙安定、酮唑、氯羟安定、硝基安定、去甲羟基安定、环丙安定、氟硫安定、羟基安定、三唑安定、哌醋甲酯以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
巴比妥类是指从巴比妥酸(2，4，6-三氧杂六氢嘧啶trioxohexahydropyrimidine)衍生的镇静催眠药。巴比妥类包括但不限于阿米妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、甲己炔巴比妥、甲苯比妥、甲巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
兴奋剂是指刺激中枢神经系统的药物。兴奋剂包括但不限于苯丙胺类，例如苯丙胺、右旋苯丙胺树脂复合物、右旋苯丙胺、甲苯丙胺、利他林以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
活性剂可以是意图输送至结肠的药剂以及将抗原性物质输送至淋巴组织的药剂，其中意图输送至结肠的药剂包括但不限于局部作用于结肠区以治疗结肠疾病的药剂，所述结肠疾病例如肠易激综合征、肠易激病、克隆病、便秘、手术后弛缓、肠胃感染。用于治疗结肠疾病的活性剂包括但不限于5-ASA；类固醇，例如氢化可的松和布地缩松；缓泻剂；粪便软化剂；善得定；西沙比利；抗胆碱能药；阿片样物质；钙通道阻滞剂；递送至结肠细胞的DNA；葡糖胺；血栓烷A2合成酶抑制剂，例如利多格瑞(Ridogrel)；5HT3-拮抗剂，例如奥丹西隆；抗感染性细菌的抗体，所述细菌例如梭状芽孢杆菌；和抗病毒剂，例如用于预防HIV的抗病毒剂。
作为替代，活性剂可以是系统活性并且在结肠区中吸收改进的药剂。这种药物包括极性化合物，例如：肝素；胰岛素；降钙素；人生长激素(HGH)；生长激素释放激素(GHRH)；干扰素；生长激素抑制素和类似物，例如善得定和伐普肽(vapreotide)；红细胞生成素(EPO)；粒细胞集落刺激因子(GCSF)；甲状旁腺激素(PTH)；促黄体激素释放激素(LHRH)及其类似物；心房利钠因子(ANF)；加压素；去氨加压素；降钙素基因相关肽(CGRP)；和镇痛剂。
活性剂颗粒还可以包含疏水材料、粘合剂、增塑剂、赋形剂以及任意两种或更多种前述物质的组合。合适的基质材料包括那些允许活性剂以足以实现期望结果的速率释放的材料，例如立即释放、持续释放或延迟释放。在一个实施方案中，使用可渗透基质材料，以允许活性剂扩散释放进入肠胃液中。
                             5.7不利剂
不利剂可以是当被吸收到动物或患者血流中时至少部分减少或阻滞活性剂的生物效应或者产生不愉快效果的任意药物活性剂。不利剂的实例包括但不限于任意治疗活性激动剂的拮抗剂。当阿片样激动剂被用作本发明剂型中的活性剂时，阿片样拮抗剂可以用作不利剂。同样，当苯并二氮被用作本发明剂型中的活性剂时，苯并二氮拮抗剂可以用作不利剂。当巴比妥类被用作本发明剂型中的活性剂时，巴比妥拮抗剂可以用作不利剂。当苯丙胺被用作本发明剂型中的活性剂时，苯丙胺拮抗剂可以用作不利剂。当超出正常治疗范围给药时活性剂有毒时，即当存在过量用药的显著可能时，毒性活性剂的解毒剂可用作不利剂。
在一个实施方案中，不利剂是阿片样拮抗剂。可用于本发明中的阿片样拮抗剂包括但不限于纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳布啡、丙烯吗啡、cyclazacine、环唑星、左洛啡烷、其药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
可用的阿片样拮抗剂盐包括由酸和阿片样拮抗剂的碱性氮基形成的盐。阿片样拮抗剂盐的实例包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和palmoate(即，1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。
其它阿片样拮抗剂盐包括由具有酸性官能团如羧酸或磺酸官能团的拮抗剂、与药用可接受无机或有机碱而制备的盐。适当的碱包括但不限于在上文5.1节中涉及术语“药用可接受盐”的段落中所确定的那些。
在一些实施方案中，阿片样拮抗剂是纳美芬、纳洛酮、纳曲酮或其药用可接受盐。在另一个实施方案中，阿片样拮抗剂是纳曲酮盐，例如盐酸纳曲酮。
可用作本发明的不利剂的苯并二氮拮抗剂包括但不限于氟马泽尼。
可用作本发明的不利剂的巴比妥拮抗剂包括但不限于苯丙胺，如本文中所述。
可用作本发明的不利剂的兴奋剂拮抗剂包括但不限于苯并二氮类，如本文中所述。
在本发明另一个实施方案中，不利剂是引起不期望的生理反应例如呕吐的药剂。这种类型的不利剂可以和任何类型的治疗剂一起使用，包括阿片样物质、苯并二氮类、巴比妥类或兴奋剂。适合用作本发明不利剂的催吐剂实例包括在给药后安全并有效引起呕吐的任意药物，包括但不限于吐根和阿朴吗啡。
                    5.8制备本发明剂型的方法
                        5.8.1吸附剂/不利剂
在一些实施方案中，本发明涉及制备吸附剂/不利剂的方法。例如，在一些实施方案中，本发明涉及将不利剂从液相吸附到吸附剂材料上的方法。在一个实施方案中，本发明涉及制备吸附剂/不利剂的方法，包括：提供吸附剂材料；使吸附剂材料与包含不利剂的液相接触足够的时间，以允许至少部分不利剂吸附到吸附剂上；使吸附剂/不利剂与液相分离；和任选地洗涤吸附剂/不利剂。
在一个实施方案中，本发明涉及制备本发明剂型的方法，包括挤出包含吸附剂材料和不利剂的组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)共挤出i)包含吸附剂和不利剂的芯；以及ii)至少部分包围芯和优选包围大部分芯的鞘，以形成挤出物线(strand)；以及b)使挤出物线成为多个颗粒，例如通过切割。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)共挤出i)包含吸附剂和不利剂的芯；ii)任选的鞘，其至少部分包围芯和优选包围大部分芯；和iii)包含活性剂的壳，其至少部分包围芯和/或任选的鞘，以形成挤出物线；和b)使挤出物线变成多个颗粒，例如通过切割。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)形成多个包含活性剂的第一颗粒；b)共挤出多个第二颗粒，该第二颗粒包含i)含吸附剂和不利剂的芯；和ii)包含疏水基质材料的鞘，其至少部分包围芯并优选包围大部分芯；和c)将第一和第二颗粒加入剂型。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)共挤出i)包含吸附剂和不利剂的芯片层(sheet)；ii)任选的鞘，其至少部分包围芯，优选包围大部分芯，更优选基本或完全包围芯；和iii)包含活性剂的壳，其至少部分包围鞘，优选包围大部分鞘，更优选基本或完全包围鞘，以形成多层挤出物片或叠层；和b)使多层挤出物片形成剂型，例如片剂、囊片或多个颗粒。
吸附(或吸收)过程和影响吸附速率和程度的因素在本领域中是公知的(参见Perry′s Chemical Engineer′s Handbook，16：1-48(第六版，1984)；D.M.Ruthven，″Adsorption″in Kirk-Othmer Encyc.of Chem.Technol.，4：493-528(第四版，1995)；和S.A.Gembicki et al，″Adsorption，Liquid Separation″in Kirk-Othmer Encyc.ofChem.Technol.，4：573-600(第四版，1995)；每一文献的全部内容均通过引用并入本文)。
在一个实施方案中，吸附步骤是在包含吸附剂和液相的反应容器中实施的，任选同时混合。在另一个实施方案中，吸附剂包含在柱中并且液相循环通过该吸附剂材料。吸附的速率和/或程度可以监测，通过例如监测液相中不利剂的浓度随时间的变化。
用于包括从液相中吸附的过程的适当溶剂是这样的，其可溶解不利剂，但是一旦利剂被吸附到吸附剂材料上则具有低的再溶解不利剂的趋势。适当溶剂的非限制性实例包括水、水溶液，例如模拟胃液(pH1.2)、模拟肠液(pH6.8)、0.1N盐酸溶液以及0.1N磷酸溶液。
在一个实施方案中，在溶液吸附过程中使用pH为约1-约7的水性溶剂。更优选水性溶剂pH为约1-约4。最优选的是，水性溶剂pH可以是约1。
在一些实施方案中，用于溶液吸附过程中液相的温度可以变化，以影响吸附的速率和程度。本领域技术人员可以通过常规实验确定最佳的反应温度。
本发明还涉及通过将包含不利剂的液相喷到吸附剂材料上来制备吸附剂/不利剂的方法。在一个实施方案中，本发明涉及制备吸附剂/不利剂的方法，包括：提供吸附剂材料；提供包含不利剂的液相；将吸附剂材料加入流化床；使吸附剂材料流化；将液相喷到流化材料上；以及任选干燥吸附剂/不利剂。在一个实施方案中，干燥喷制颗粒的方法选自强制通风、减压、加热以及任意两种或更多种前述方法的组合。
喷涂过程提供在外表面上表现干燥而内表面用液相“湿润”的吸附剂。根据溶剂的溶剂化能力，不利剂可以或者不可以吸附到吸附剂材料的表面上。但是，当液相介质被蒸发时，去除溶剂引起不利剂沉积在吸附剂材料表面上，例如通过减压蒸发并任选加热来去除溶剂。喷涂过程允许使用否则将解吸不利剂的溶剂。
可用于喷雾干燥过程的溶剂的非限制性实例包括：如上所述的水；醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；二烷基醚，包括二乙基醚、二丙基醚和二丁基醚；和环醚，例如四氢呋喃；以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
在一些实施方案中，吸附剂/不利剂还包含疏水包衣材料。包衣材料覆盖或密封吸附剂/不利剂的孔和通道，由此进一步延迟、减少或消除不利剂的释放。疏水包衣材料可以利用任意常规的包衣方法来施加，只要施加方法不导致不利剂从吸附剂/不利剂的显著解吸。
在一个实施方案中，施加疏水包衣材料的方法包括：通过包含疏水基质材料的液相和用液相喷吸附剂/不利剂。
在另一个实施方案中，施加疏水包衣材料的方法包括：提供疏水包衣材料的熔体以及将该熔体施加到吸附剂/不利剂。在一个实施方案中，通过将固体浸渍在熔体中涂敷从而将疏水材料施加到吸附剂/不利剂。
本发明还涉及在熔体挤出或造粒期间将疏水包衣材料施加到吸附剂/不利剂的方法。在该实施方案中，吸附剂/不利剂和疏水包衣材料与其它成分一起加入到进料斗，并挤出或压缩混合物。不受理论的束缚，可以认为挤出或压缩过程所需的能量足以引起疏水包衣材料流动，并且在吸附剂/不利剂上形成包衣。
有关配制和制造包含可释放形式的阿片样激动剂和基本不释放的阿片样拮抗剂的剂型的其它细节在Oshlack等人的美国专利No.6,696,088 B2中公开，通过引用将该文献全部内容并入本文。
                      5.8.2挤出或共挤出剂型的方法
在一些实施方案中，本发明还涉及通过挤出例如通过熔体挤出包含吸附剂/不利剂的芯来制备包含吸附剂/不利剂的药物组合物或剂型的方法，。在一个实施方案中，芯还包含疏水材料。
在一个实施方案中，本发明涉及制备多个吸附剂/不利剂颗粒的方法，包括：a)共挤出包含吸附剂/不利剂的芯和鞘以形成挤出物线，其中鞘至少部分包围芯并优选包围大部分芯；和b)使挤出物线成为多个吸附剂/不利剂颗粒，例如通过切割。
在一个实施方案中，芯包含吸附剂/不利剂以及疏水材料，鞘包含疏水基质材料。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)形成多个包含活性剂的第一颗粒；b)共挤出多个第二颗粒，该第二颗粒包含吸附剂/不利剂以及任选的包含疏水基质材料的鞘，其至少部分包围芯并优选包围大部分芯；和c)将第一和第二颗粒组合在一起。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)共挤出包含吸附剂和不利剂的芯、鞘以及包含活性剂的壳以形成挤出物线，其中鞘至少部分包围芯，优选包围大部分芯，更优选基本或完全包围芯；和壳至少部分包围鞘，优选包围大部分鞘，更优选基本或完全包围鞘；和b)使挤出物线成为多个吸附剂/不利剂颗粒，例如通过切割。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备剂型的方法，包括：a)共挤出包含吸附剂/不利剂的芯、任选的鞘以及包含活性剂的壳以形成多层挤出物片或叠层，其中鞘至少部分包围芯，优选包围大部分芯，更优选基本或完全包围芯；和壳至少部分包围鞘，优选包围大部分鞘，更优选基本或完全包围鞘；和b)使多层挤出物片成型为剂型，例如片剂、囊片或多个颗粒。在一个实施方案中，该方法包括使用旋转冲压机(rollingpunch)以将多层挤出物片变成颗粒。
在一些实施方案中，挤出物被用于剂型，例如片剂、囊片或多个颗粒。
通过挤出和/或共挤出来制备含活性剂的组合物或颗粒的方法是公知的。例如参见美国专利No.5,958,452、5,965,161和6,335,033，这些文献公开了用于挤出和形成药物剂型的公知方法，其中包括由颗粒组成的剂型，其全部内容通过引用并入本文。
共挤出法形成用于施用活性剂的两层组合物或颗粒也是已知的。例如参见美国专利申请公开No.2002/0119197 A1，其全部内容通过引用明确并入本文。
下面讨论通过共挤出形成本发明剂型的方法。除非另有说明，制备仅包含芯的挤出颗粒的方法类似于共挤出，但以下除外：(1)仅需要使用一个料斗以输入芯配方和(2)口模仅需要一个口。
在一个实施方案中，使用共挤出法来制备包含吸附剂/不利剂的药物组合物或剂型，其中在按计划向患者完整给药之后吸附剂/不利剂在体内释放有限量的不利剂。在一个实施方案中，组合物或剂型包含共挤出的吸附剂/不利剂的圆柱形颗粒，所述颗粒具有含吸附剂/不利剂的芯，并且芯沿其长度被鞘至少部分径向包围，鞘优选不含有任何不利剂。在又一个实施方案中，含吸附剂/不利剂例如阿片样拮抗剂的共挤出颗粒与含活性剂的颗粒一起置于明胶胶囊中。
本发明还涉及制备可用于剂型中的颗粒状吸附剂/不利剂的方法，包括：将包含吸附剂/不利剂以及任选疏水包衣材料的芯配方加入第一挤出机中；将包含活性剂的壳配方加入第二挤出机中；加热第一和第二挤出机中的配方；共挤出配方以形成包含由含活性剂的壳径向包围不利剂芯的线；使线变成颗粒，例如通过切割。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于形成多层剂型的方法，包括：将包含吸附剂/不利剂以及任选疏水包衣材料的芯配方加入第一挤出机中；将包含活性剂的壳配方加入第二挤出机中；加热第一和第二挤出机中的配方；共挤出配方以形成多层挤出物片或叠层；使多层挤出物片成型为剂型，例如片剂、囊片或多个颗粒。在一个实施方案中，本发明包括使用旋转冲压机以将多层挤出物片变成颗粒。
可用于本发明共挤出法中的装置实例包括两个粉末进料斗，一个用于装载吸附剂/不利剂芯组分，一个用于装载壳组分。不利剂芯组分包括吸附剂/不利剂和任选疏水包衣材料以及其它物质，其中所述其它物质包括但不限于另加的阻滞剂、粘合剂、增塑剂以及赋形剂，如上所述。壳组分包括但不限于活性剂、受控释放基质材料以及其它物质，其中所述其它物质包括但不限于另加的阻滞剂、粘合剂、增塑剂以及赋形剂，如上所述。将每一个料斗的内容物加入挤出机。每一个挤出机的出口连接具有多共轴出口孔的相同共轴口模(die)，由此形成具有不利剂的挤出物线，其中不利剂在线的芯中并且壳径向包围芯。
例如，每一个挤出机可以装配单或双螺杆以及加热筒。每一个螺杆挤出机可以独立地是(i)异向(即，反向旋转驱动)非内啮合型(non-intermeshing)；(ii)同向(即，相同方向旋转驱动)非内啮合型；(iii)异向内啮合型；或(iv)同向内啮合型。每一个螺杆挤出机可以独立地具有位于其机座末端的单卸料口或径向卸料口。每一个螺杆挤出机可以独立地在螺杆的每个末端具有传动装置或者仅在一端具有传动装置。每一个螺杆挤出机可以独立地具有5-70、优选20-60的长度对直径比或L/D比。本领域技术人员熟知这些装置，例如具有真空附件的Leistritz双螺杆挤出机、Leistritz Micro 18/GL 40D双螺杆挤出机、或Warner & Pfleiderer SZK-30型双螺杆挤出机。
每个挤出机的每个单独可调筒区的温度设置在给定配方所需的温度，挤出机能够热平衡，在一个实施方案中热平衡时间约30分钟。双螺杆挤出机的内部压力可以维持在约600-980mbar负压。
在达到稳态温度之后，将每一个粉末进料斗的内容物输入到独立的已预热挤出机中，当它被啮合螺杆和捏和部件驱使通过一系列区时，通过加热和混合，由此在每一个挤出机中形成最终混合熔融体，在一个实施方案中，熔体在约30℃-约200℃的温度、优选约50-约150℃的温度。任选地挤出机中可以存在通风孔。如果需要独立地将任意粉末化配方的液体组分加入熔融体中，可以通过任意已知的方法将该液体注入到挤出机中，例如通过由定容填充泵(positive displacement pump)如齿轮泵提供的注射口。
从每一个挤出机出来的熔融体在共轴口模中组合，然后通过口模的出口，其中该共轴口模任选在组合模块(block)和/或主闸适配器(main gate adaptor)的下游。在一个实施方案中，挤出物形成为包含不利剂和至少部分包围芯的鞘的单或多挤出线。在另一个实施方案中，挤出物形成为多层片或叠层。
调整每个挤出机的以rpm计的转速，使得它们的组合输出在口模口处为约1-约20kg/h或更大，优选约6-约8kg/h。每个挤出机的转速是可以调整的参数中的一个，这样每个挤出机的输出产生期望的芯鞘比。
口模出口的尺寸和/或截面形状可以调节，以改变所产生线或片的厚度和形状。例如，口不限于环状截面形状，也可以是椭圆、正方形、长方形、六边形、三角形、五角星形等。在一些实施方案中，可以调整具有环形截面的口，以提供直径约0.1mm-约5.0mm的线。线的形状由口模出口的形状以及使线成为颗粒的方法等确定。
由共挤出法产生的线被输送离开口模口并通过本领域技术人员已知的方法固化，例如利用风扇冷却通道或连续移动带，冷却时线在该通道或带上冻结并硬化。将线引导至适当的装置，利用本领域技术人员已知的方法，使该挤出线变成颗粒，例如利用激光切割、热钢丝钳或闸刀。使线变成颗粒可以在冻结之前、期间或之后进行。在一个实施方案中，由共挤出法产生的硬化线通过造粒机来切割，该造粒机可以使用辊、固定刀片、旋转切割器等。可以设置辊或切割器的速度，以产生具有期望尺寸和释放特征的颗粒。适当设备和系统可以从分销商例如新泽西的Rand Castle Inc.获得。其它适当的装置对本领域技术人员而言是显而易见的。
在一个实施方案中，共挤出线被切割，形成许多如图1所示的圆柱，其中包含不利剂的芯在圆柱的两端被暴露。在任何情况下，应该配制含不利剂的芯和鞘的组合物，由此限制不利剂从吸附剂/不利剂中的体内释放速率。
当由共挤出法生产片时，按照上文关于线的描述来加工该片，但是挤出物被形成多层片。然后可以利用任意方法例如利用旋转冲压机使片变成颗粒或片剂。利用挤出和/或共挤出来制备组合物或颗粒的方法是公知的。参见美国专利No.5,958,452、5,965,161以及6,335,033，这些文献公开了用于挤出和形成药物剂型包括由颗粒组成的剂型的已知方法，其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中，例如利用切割、收缩或卷曲使共挤出多层挤出物形成很多颗粒物，例如，如图1所示的那些，其中含不利剂的芯基本或完全被鞘层和壳层包封。有利的是，在一个优选实施方案中，旋转冲压装置的作用卷曲或收缩壳和鞘层，使得鞘基本或完全包围芯并且壳基本或完全包围鞘。在任何情况下，应该配制含不利剂的芯和鞘的组合物，由此限制或防止不利剂从吸附剂/不利剂中的体内释放速率。例如在美国专利No.6,120,802和5,073,379中公开了利用诸如模制辊、箍缩设备、带和辊筒或双辊筒的装置将挤出物成型为颗粒或片剂的方法，这些文献的全部内容通过引用并入本文。
另外，应该理解的是，颗粒可以是任意的几何形状，例如小珠、种子(seed)、片等，这取决于口模出口。在一个实施方案中，由线形成的颗粒是直径为约0.1-约3.0mm的类球形。在另一个实施方案中，由线形成的颗粒是长度为约0.1-约3.0mm并且直径为约0.1-约3.0mm的圆柱体。
当颗粒由多层挤出物形成时，颗粒的形状还可以包含改进的圆柱形(例如具有圆柱体侧面同时顶部和/或底部弯曲；具有基本平的顶部和/或底部同时侧面具有一定程度的弯曲，或者是它们的组合)、卵圆形、椭圆形等、或者是它们的一些组合。其中“圆柱形”可以不仅包括圆形截面，而且还包括下面截面的一种或多种：三角形、正方形、长斜方形、菱形、梯形、五边形、六边形、八边形、星形(例如，具有3、4、5、6或更多顶点)或它们的一些组合，包括角至少部分被圆化的那些形状。在一个实施方案中，形成的颗粒可以是尺寸(高、长和宽)为约0.1mm-约3.0mm的椭圆形。在另一个实施方案中，形成的颗粒可以是具有类似尺寸的圆柱形。
相似地，当挤出物是片时，可以调节口模口的尺寸和/或截面轮廓，以改变所产生多层片的厚度和形状。例如，口模口不限于长方形截面轮廓，而可具有梯形特征(即挤出物顶部的宽小于挤出物底部的宽，或者相反)；可具有与多层片或叠层的宽度和/或厚度相关的一定程度的弯曲(即，顶部/底部侧面可具有凹和/或凸曲率，使得厚度横跨挤出物的宽度而变化；在一个实施方案中，口模出口具有非常扁圆的卵圆形)；或者可具有它们的任意组合。例如，可以调整具有圆形截面的口，以提供直径为约0.1mm-约50mm的多层片或叠层，或者约0.5mm-约20mm，例如约1mm-约10mm。
在它们变成颗粒之后，共挤出颗粒被收集并且可以以使用固体药物组合物的任意方式来使用。任选地，在它们变成颗粒之后，利用#16 TBC(约0.054")和#26 TBC(约0.031″)孔筛(opening screen)使颗粒通过分离器并收集。在一个优选实施方案中，含不利剂的共挤出颗粒和含活性剂的颗粒一起置于硬明胶胶囊中，用于向患者口服用药。
在一个实施方案中，剂型包含多个颗粒，该颗粒包含置于明胶胶囊中的芯和任选的壳。
在一个实施方案中，剂型包含多个颗粒，该颗粒包含置于明胶胶囊中的芯、任选鞘和的壳。
药物挤出成型领域中技术人员将理解，芯、任选鞘以及壳的组成和尺寸可以变化以实现活性剂的期望释放速率。例如，通过改变共挤出口模出口尺寸，可以改变芯、鞘和壳的厚度。在一些实施方案中，芯、鞘和壳的厚度可以各自为约0.05mm-约3.0mm；在一个实施方案中，各自为约0.2mm-约1.0mm。例如可以通过疏水基质材料的溶解速率和芯的厚度来确定鞘的期望厚度。在一些实施方案中，鞘的厚度为约0.05mm-约3.0mm；在一个实施方案中，为约0.1mm-约1.0mm。壳的厚度可基于例如壳组成和活性剂的期望释放速率来调整。在一些实施方案中，壳的厚度可以是约0.05mm-约3.0mm；在一个实施方案中，为约0.1mm-约1.0mm。在一些实施方案中，可以调整芯、任选鞘和壳的厚度以提供约5.0mm或更小的最大尺寸的颗粒；在一个实施方案中，最大尺寸约3.0mm或更小。
在一个实施方案中，剂型包含多个MEM。任选地，在提供和/或冲压之后，例如可以利用#16 TBC和#26 TBC孔筛使颗粒通过分离器并收集。在一个实施方案中，颗粒被置于硬明胶胶囊中，用于向患者口服用药。
图1a、1b和1c说明本发明共挤出颗粒或片剂的三个实施方案的透视图。在图1a、1b和1c每一个中，芯3包含不利剂和疏水材料。在图1a中，包含疏水材料的鞘2完全覆盖和包围芯3。壳1包含活性剂和疏水材料，并且完全覆盖和包围鞘2。
在图1b所示的实施方案中，鞘2包含上鞘部分2a和下鞘部分2b。鞘2包围芯3的顶部和底部，但是留下少量的芯3沿颗粒的侧面暴露。与之相似，壳1包含上壳部分1a和下壳部分1b。壳1包围鞘的的顶部和底部，同时留下少部分鞘2和/或芯3沿颗粒的侧面暴露。
在图1c中，鞘2包含上鞘部分2a和下鞘部分2b，同时鞘2包围芯3的顶部和底部并留下少部分芯3沿侧面暴露。在该实施方案中，壳1完全覆盖和包围鞘2和芯3。
在一些实施方案中，吸附剂/不利剂存在于挤出颗粒或共挤出多层颗粒的芯中。含有吸附剂/不利剂的芯可任选地包含一种或多种粘合剂、附加的阻滞剂、增塑剂和/或赋形剂。粘合剂可用于保持基质的完整性并且还有助于防止、抑制或延迟不利剂释放到体液中。粘合剂的实例包括天然和合成的蜡、水不溶性蜡、脂肪醇例如硬脂醇、脂肪酸例如硬脂酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、水溶性聚合物例如羟基纤维素，以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
当疏水基质材料含有纤维素聚合物或丙烯酸聚合物时，增塑剂是有用的。合适的增塑剂非限制性实例包括例如柠檬酸乙酰基三乙酯和/或柠檬酸乙酰基三丁酯。
含吸附剂/不利剂的芯还可以包括其它赋形剂，可以加入这些赋形剂以改进挤出期间配方的可加工性和/或改进最终产品的特性。液体赋形剂的非限制性实例包括水和油类，包括来源于石油、动物、植物或合成源的那些油类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、甘油三酯等。固体赋形剂的实例包括硬脂酸镁、盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体硅胶、尿素等。着色剂也可以加入芯中。赋形剂可以与吸附剂材料相同或不同。
在一些实施方案中，本发明剂型的芯可包含在5.8.2.1节中公开的关于鞘的一种或多种材料。
                           5.8.2.1 鞘
在一些实施方案中，本发明剂型可包括鞘，该鞘至少部分包围含有吸附剂/不利剂的芯，并优选包围大部分含不利剂的芯。在一些实施方案中，鞘优选包括疏水基质材料和任选粘合剂、附加的阻滞剂、增塑剂和赋形剂。而在一些实施方案中，鞘可含有小百分比的不利剂和/或活性剂，优选鞘不含有任意不利剂或活性剂。
在一个实施方案中，鞘的疏水基质材料包括选自如上文关于疏水包衣材料所描述的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物以及水不溶性烷基纤维素的一种或多种材料。鞘可任选地包含一种或多种附加的疏水材料，例如紫胶、玉米醇溶蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油及其混合物，如上文关于芯所描述。
用于鞘中的疏水基质材料可以与任选用作疏水包衣材料的材料相同或不同。虽然用于鞘中的疏水材料将优选基本不溶于胃肠道中，但是该材料可在体内随时间在一定程度上溶解或生物降解，由此允许从芯的吸附剂材料释放少量的不利剂。药学领域中技术人员可以改变这种释放速率，例如通过改变鞘的组成、增加鞘的厚度、用鞘包围较大部分的芯、改变芯的大小和/或尺寸和/或改变鞘和/或芯的组成。这些以及其它方法对本领域技术人员而言是已知的，或者可以根据本公开内容通过常规实验来确定。
在一些实施方案中，鞘可以包含约10％-约99wt％的一种或多种疏水基质材料，优选约40wt％-约95wt％，更优选约60wt％-约90wt％。
鞘还可以包含一种或多种附加的阻滞剂或一种或多种粘合剂或增塑剂或赋形剂、或它们的一些组合，例如5.8.2节中关于含不利剂的芯所描述的那些。
                            5.8.2.2 壳
在一些实施方案中，本发明剂型可包括含活性剂的壳。服用后剂型在体内可提供活性剂从壳中的任意释放速率，例如立即释放、受控释放或延迟释放。在一些实施方案中，剂型提供受控释放的活性剂例如阿片样激动剂。阿片样激动剂的受控释放剂型的制作配方和方法在本领域中是已知的。例如美国专利No.5,958,452、5,965,161、5,968,551、6,294,195和6,335,033中公开了受控释放的阿片样激动剂剂型，这些文献的全部内容通过引用并入本文。这些专利中的一篇或多篇中所公开内容包括受控释放阿片样激动剂剂型的诸如配方、疏水基质材料、阻滞剂、粘合剂、增塑剂、赋形剂、以及形成含MEM的片剂、囊片和胶囊的挤出方法的详细细节。
在一些实施方案中，活性剂可以分散在口服后提供活性剂体内受控释放的基质中。可以使用任意合适的受控释放基质，以制作药物组合物或剂型。一些受控释放基质已知用于口服制剂(例如参见Lee et a1.，″Controlled-Release Drug-DeliverySystems″in Remington′s：The Science and Practice of Pharmacy 903-929(20th ed.2000)，其公开内容通过引用全部并入本文)。除了在上述专利和出版物中公开的受控释放剂型之外，可用的受控释放基质的其它实例描述在美国专利No.6,143,328、5,266,331、5,549,912、5,508,042、5,656,295、5,324,351、5,356,467和5,472,712中，每个专利的全部内容均通过引用并入本文。
受控释放基质可包括可熔疏水材料，任选地与亲水材料组合。可熔疏水材料可以是例如疏水聚合物或天然或合成蜡，例如氢化植物油或氢化蓖麻油，这些材料例如可具有约45℃-约100℃的熔点，在一个实施方案中，具有约50℃-约90℃的熔点。疏水材料可以与用作疏水包衣材料相同的材料。亲水材料可以是亲水聚合物，例如羟基纤维素、水溶性可熔材料例如聚乙二醇、水溶性颗粒物质例如乳糖；或轻微水溶性颗粒物质例如磷酸二钙。
虽然可以使用任意已知的共挤出法来制作本发明的受控释放剂型，但是优选方法是成分与适当基质材料一起熔体共挤出。例如，包含分散在受控释放基质中的活性剂的壳可以通过例如挤出活性剂和适当不可熔材料来制备，所述不可熔材料包括但不限于下列物质中的一种或多种：
(a)亲水或疏水聚合物，例如树胶、纤维素醚、蛋白质衍生材料、尼龙、丙烯酸树脂、聚乳酸、聚氯乙烯、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮以及醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。在这些聚合物中，可以使用纤维素醚，例如，诸如烷基纤维素(例如乙基纤维素)、C1-C6羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素)的取代纤维素醚，和丙烯酸树脂(诸如甲基丙烯酸类如甲基丙烯酸酯共聚物)。受控释放基质可以方便地包含约1wt％-约80wt％的疏水和/或亲水聚合物。
(b)可消化的长链(C8-C50，在一个实施方案中为C8-C40)取代或未取代的烃类，例如脂肪酸；氢化植物油；脂肪醇，例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或者在一个实施方案中为十六十八醇；脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；矿物油；和蜡，例如峰蜡、glycowax、蓖麻蜡(castor wax)和巴西棕榈蜡。具有约25℃-约90℃熔点的烃类在一个实施方案中使用。在这些长链烃类物质中，脂肪(脂肪族)醇可用于一个实施方案中。受控释放基质可含有高达约60wt％的至少一种可消化长链烃。
(c)聚亚烷基二醇。受控释放基质可含有高达约60wt％的至少一种聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可以是例如聚丙二醇，或者在一个实施方案中为聚乙二醇。在一个实施方案中，聚亚烷基二醇的数均分子量为约200-约15,000道尔顿，在另一个实施方案中为约400-约12,000道尔顿。
在一个实施方案中，用于本发明剂型中的适当受控释放基质可包括一种或多种纤维素醚或丙烯酸树脂、或者一种或多种C12-C36脂族醇和/或一种或多种氢化植物油；在另一个实施方案中包括一种或多种C12-C22脂族醇。在一个实施方案中，特别合适的基质包括一种或多种烷基纤维素、或一种或多种C12-C36脂族醇以及任选一种或多种聚亚烷基二醇，在另一个实施方案中包括一种或多种C12-C22脂族醇。在另一个实施方案中，基质含有约0.5wt％-约60wt％的纤维素醚，在另一个实施方案中含有约1wt％-约50wt％的纤维素醚。
丙烯酸树脂例如可以是甲基丙烯酸类，例如甲基丙烯酸共聚物USNF Type A(EUDRAGIT L)、Type B(EUDRAGIT S)、Type C(EUDRAGIT L 100-55)、EUDRAGIT NE 30 D、EUDRAGIT E、EUDRAGIT RL或EUDRAGIT RS(可以从Rhm Pharma GmbH，Weiterstat，Germany购得)。在一个实施方案中，基质含有约0.5wt％-约95wt％的丙烯酸树脂，在另一个实施方案中含有约10wt％-约50wt％的丙烯酸树脂。
在不存在聚亚烷基二醇时，在一个实施方案中基质含有约1wt％-约40wt％的脂族醇，在另一个实施方案中含有约2wt％-约36wt％的脂族醇。当在口服剂型中存在聚亚烷基二醇时，则在一个实施方案中脂族醇和聚亚烷基二醇的组合重量构成约2wt％-约40wt％的基质，在另一个实施方案中构成约2wt％-约36wt％的基质。
聚亚烷基二醇可以是例如聚丙二醇，或者在一个实施方案中为聚乙二醇。在一个实施方案中，聚亚烷基二醇的数均分子量为约200-约15,000道尔顿，在另一个实施方案中为约400-约12,000道尔顿。
                       5.8.3 制备片剂的方法
如上所示，本发明还涉及包含吸附剂/不利剂的片剂或颗粒。本发明包含吸附剂/不利剂的片剂可以通过常规的方法来制备(例如参见Rudnic et al.，″Oral DosageForms″in Remington′s：The Science and Practice of Pharmacy 858-885 (20th ed.2000)，该文献的全部内容通过引用并入本文)。在一个实施方案中，通过造粒或压制包含活性剂和吸附剂/不利剂的配方来制备颗粒或片剂。
在另一个实施方案中，通过压制多个包含活性剂的第一颗粒以及多个包含吸附剂/不利剂的第二颗粒来制备片剂。
在另一个实施方案中，通过造粒或压制包括含吸附剂/不利剂的芯以及含活性剂的壳的剂型来制备颗粒或片剂，其中壳至少部分覆盖芯。
应该理解的是，颗粒或片剂可以是任意的几何形状，例如球形、卵圆形、片状等，并且可以是任意的大小，这取决于制造方法、活性剂和吸附剂/不利剂的量和类型以及目标患者。在一些实施方案中，本发明片剂在任意方向上具有约5mm-约75mm的尺寸，在另一个实施方案中，片剂在任意方向上具有约5mm-约30mm的尺寸，在另一个实施方案中，片剂在任意方向上具有约5mm-约15mm的尺寸。
本发明的颗粒或片剂可进一步包含：如上文5.8.2.1节中所限定的药用可接受疏水包衣材料；赋形剂，如粘合剂(例如预糊化玉米淀粉、聚乙烯砒咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅胶)；崩解剂(例如土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；湿润剂(例如月桂基硫酸钠)以及其它添加剂或赋形剂或是本领域中公知的物质。片剂可以通过本领域中公知的方法来包衣，只要这种包衣不干扰片剂的预定用途。包衣方法的非限定性实例是喷涂。在一个实施方案中，片剂由浸渍涂敷而形成。
由熔体挤出组合物制备片剂的其它方法在上文中描述。
                             5.9给药方法
本发明还涉及治疗患者病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用本发明剂型。剂型例如可以是口服剂型如片剂或胶囊、或者是直肠或阴道剂型如栓剂。在一个实施方案中，病症是疼痛且剂型包括阿片样物质和吸附剂/阿片样拮抗剂。在一个实施方案中，向患者一天施用两次剂型，在另一个实施方案中，一天一次。
                          5.10 每剂量单元的量
在本发明的剂型中，在本发明的剂型中，每剂量单元活性剂的量是其具体适应症的有效量并且与不利作用剂的量无关。例如，如果治疗药剂是阿片样激动剂，本发明剂型中阿片样激动剂的量为约1mg-约800mg，在一个实施方案中为约5mg-约160mg。本领域技术人员可容易地确定具体适应症所需治疗剂的量，而不需不适当的试验。
本发明剂型中不利剂的量使得，如果篡改时大量不利剂立即从剂型中释放并被吸收到动物血液中，不利剂可以产生预定不利作用。当篡改剂型时，不利剂预定减少或消除活性剂的一种或多种药理学效果，例如欣快，在篡改发生后当两种药剂基本或完全从剂型中释放并被吸收到动物血液中时，剂型中不利剂的量至少足以减少或消除活性剂的这些效果。
例如，在一个实施方案中，当不利剂是阿片样拮抗剂例如纳曲酮或纳美芬时，在本发明剂型中存在的阿片样拮抗剂的量可以是约0.1mg-约50mg或更多。当口服时，阿片样拮抗剂环佐辛和纳曲酮在长作用时间内保持其大部分功效，作用时间接近24小时。在本发明口服配方中使用的这些阿片样拮抗剂的量小于约10mg。
当篡改时，不利剂用于引起不期望的生理反应，例如呕吐，剂型中不利剂的量是当发生篡改后释放时至少足以引起这种效果。
出于安全因素，剂型中存在的不利剂的量应该是即使它全部即刻释放也不对人有害。本领域技术人员可容易地确定引起预定不利作用而无害所需的不利剂的量，而不需不适当的试验。
在本发明一些实施方案中，剂型中治疗药剂对不利剂的重量比可以为约1∶1-约50∶1，在一个实施方案中，重量比为约1∶1-约20∶1。在一些实施方案中，重量比可以为约1∶1-约10∶1。
在阿片样激动剂是氢可酮的非限定性实施方案中，受控释放剂型可包括每剂量单元约5mg-约80mg氢可酮的镇痛剂量。在阿片样激动剂是氢吗啡酮的非限定性实施方案中，它可包括每剂量单元约2mg-约64mg盐酸氢吗啡酮。在阿片样激动剂是吗啡的非限定性实施方案中，它可在剂型中存在每剂量单元约2.5mg-约800mg吗啡。在阿片样激动剂是羟可待酮的非限定性实例中，剂型可包括每剂量单元约2.5mg-约160mg羟可待酮，在另一个实施方案中，包括每剂量单元约20mg-约30mg羟可待酮。受控释放羟可待酮制剂在本领域中是已知的。在非限定性实施方案中，阿片样激动剂可以是曲马多，其量为每剂量单元约25mg-约800mg曲马多。剂型可含有一种以上的阿片样激动剂，并且可因此调整每一种的剂量。
术语“单元剂量”在本发明中定义为向患者施用单次期望剂量的活性剂(例如阿片样激动剂)所需要的剂型的总量。
                    5.11 阴道或直肠给药的方法
如上所示，本发明还涉及以阴道或直肠吸收的栓剂形式施用包含活性剂和吸附剂/不利剂的剂型。作为栓剂给药时。组合物优选包括栓剂基质材料。可以使用任意的栓剂基质材料，只要它不溶解颗粒即可。例如可可脂是传统的栓剂基质材料，其可以通过加入蜡以稍微升高它的熔点来改进。可以包括一种或多种水可混溶栓剂基质例如各种分子量的聚乙二醇。当做为栓剂给药时，在一个实施方案中，栓剂配方中多个第一和第二颗粒的组合浓度为组合物的约5.0wt％-约80wt％。
                            5.12 药盒
本发明还涉及包括本发明至少一种剂型的药盒。在一个实施方案中，剂型存在于容器例如瓶或盒中。在另一个实施方案中，药盒还包括指导使用剂型以治疗患者例如治疗疼痛的一组使用说明。在一个实施方案中，使用说明可以是附在或印在容器上的印刷标签。在另一个实施方案中，使用说明可以包括插入容器中或插入包含容器的包装中的印刷页。使用说明还可以说明，剂型和/或其应用被设计成减少剂型的滥用、误用或转用。
此处引用的所有专利、申请、出版物、试验方法、文献以及其它材料均通过引用将其全部内容明确并入本文。
                            6. 实施例
下文中所阐述的实施例有助于理解本发明，并且这些实施例不应该理解为具体限制本文所描述和要求保护的发明。在本领域技术人员知识范围内本发明可具有各种变化，包括现在已知的或将来发展的所有等同物的替换，本发明的这些变化以及配方变化或实验设计的小变化被认为落入本发明的范围之内。
            6.1 实施例1：活性炭/纳曲酮的制备和特性
实施例1描述了制备吸附剂/不利剂的非限定性方法。使用的吸附剂是DARCO活性炭，从Merck KGaA of Darmstadt，Germany的关联公司EM Science获得。使用的DARCO活性炭是经过USP活性炭吸附力试验(参见The United StatesPharmacopeia，26：404(2003))的20-40目的黑色碳粒。
纳曲酮的吸附：将活性炭(5.02g)加入0.1N HCl(900mL)中的盐酸纳曲酮(504.26mg)(从Mallinkrodt，St.Louis，MO获得)溶液中。所得混合物在37℃下以100rpm的速度搅拌120小时，利用高效液相色谱法(HPLC)测量液相中盐酸纳曲酮浓度的减少，从而监测活性炭对盐酸纳曲酮的吸附(或吸收)。数据用于如下计算被吸附到活性炭中的纳曲酮，例如在两小时之后：
Figure A20058001012300431
Figure A20058001012300432
数据在表2中提供并在图2中作图。
表2.作为时间函数在37℃下、0.1N HCl盐酸水溶液中盐酸纳曲酮在活性炭上的吸附
时间，分钟  流体中的纳曲酮含量，HPLC面积％  流体中的纳曲酮含量，mg  吸附到活性炭上的纳曲酮，mg    从溶液吸附的纳曲酮，％
    0     483568   504.26     0.00     0.00
    10     370707   386.57     117.69     23.34
    20     328801   342.87     161.39     32.01
    30     301659   314.57     189.69     37.62
    40     283574   295.71     208.55     41.36
    50     264151   275.45     228.81     45.37
    60     252683   263.50     240.76     47.75
    70     246125   256.66     247.60     49.10
    80     238100   248.29     255.97     50.76
    90     227373   237.10     267.16     52.98
    100     220620   230.06     274.20     54.38
    120     215860   225.10     279.16     55.36
结果表明，基本上所有的纳曲酮吸附在大约1.5小时内完成。利用烧结玻璃料真空过滤该混合物。所产生的滤饼在动态真空下保持在玻璃料上，以提供作为自由流动粉末的活性炭吸附剂纳曲酮不利剂(“活性炭/纳曲酮”)。基于表2中的数据，在过程结束时(t＝2h)活性炭/纳曲酮中的盐酸纳曲酮的计算含量为5.56wt％。
活性炭/纳曲酮的动态解吸：将如上所述制备的活性炭/纳曲酮转移到1-升烧结玻璃过滤漏斗中，并在25℃下用63份1L等分0.1N HCl来洗涤。如上所述用HPLC来测量洗涤滤液中盐酸纳曲酮的浓度。结果在表3中提供并在图3中作图。
表3作为25℃下所加0.1N HCl体积的函数，盐酸纳曲酮从活性炭/纳曲酮的解吸
    加入的0.1NHCl的体积，升     提取的纳曲酮HClng/mL
    1     7899.8
    7     2231.4
    10     2904.3
    11     2124.4
    12     2690.3
    13     2238.1
    14     1921.7
    15     1770.5
    19     1246.0
    23     1160.1
    27     1497.6
    31     996.9
    35     742.6
    39     651.7
    43     566.1
    47     467.2
    51     492.4
    55     442.6
    59     426.8
    63     383.4
结果表明，大部分盐酸纳曲酮的解吸在约前18个洗涤步骤中发生。
          6.2 实施例2：酸洗活性炭/纳曲酮的制备和特性
酸洗涤：在最后一次洗涤之后，由实施例1产生的滤饼在吸滤瓶上干燥，以提供干燥自由流动固体形式的酸洗活性炭/纳曲酮(“酸洗活性炭/纳曲酮”)。利用研钵和杵将部分固体研磨成细微粉末然后用甲醇提取，从而测定酸洗活性炭/纳曲酮中盐酸纳曲酮含量。将称重部分的研磨的酸洗活性炭/纳曲酮(约50mg)加入100mL容量瓶中，加入50mL的甲醇，在约25℃下超声波处理所得混合物15分钟。超声处理之后，使混合物冷却到约25℃。利用移液管移取4.000mL等分试样，转移到250mL容量瓶中，并用0.1N HCl稀释到250.00mL。稀释的混合物在25℃下振荡15-30分钟，所产生的混浊液体通过Whatman HX尼龙滤纸过滤。然后利用HPLC参照纳曲酮标准品测定滤液中纳曲酮的浓度。纳曲酮的平均含量(n＝3个研磨的酸洗活性炭/纳曲酮样品)为3.06wt％。
酸洗活性炭/纳曲酮的静态解吸：在37℃温度下将来自上文的一部分酸洗活性炭/纳曲酮(约50mg)加入到含有900mL 0.1N HCl的配有搅棒的2000mL烧杯中。在100rpm下混合烧杯内含物72小时，利用HPLC检测液相中纳曲酮的浓度。将静态解吸研究中获得的数据标准化为如果所有药物被解吸的纳曲酮理论浓度。数据提供在表4中并在图4中作图，每一个点均对应于n＝6个酸洗活性炭/纳曲酮样品的平均值。
表4在模拟体内溶解试验期间作为时间函数的
盐酸纳曲酮从酸洗活性炭/纳曲酮的解吸
 时间，h   解吸的纳曲酮，mg   解吸的纳曲酮(溶解)，％  保持吸附在活性炭上的纳曲酮，mg  保持吸附在活性炭上的纳曲酮，wt.％
    0     0     0     1.53     3.06
    1     0.19     12.4     1.34     2.68
    2     0.21     13.7     1.32     2.64
    3     0.29     18.7     1.24     2.49
    4     0.25     16.6     1.28     2.55
    5     0.30     19.7     1.23     2.46
    6     0.33     21.3     1.20     2.41
    7     0.35     23.0     1.18     2.36
    8     0.38     25.1     1.15     2.29
    9     0.40     26.3     1.13     2.26
    10     0.43     27.8     1.10     2.21
    11     0.43     27.8     1.10     2.21
    12     0.44     28.7     1.09     2.18
    18     0.46     30.0     1.07     2.14
    24     0.50     32.8     1.03     2.06
    36     0.57     37.4     0.96     1.92
    72     0.60     39.0     0.93     1.87
结果表明，全部或者大部分可解吸的纳曲酮在前36小时内被解吸。基于72小时静态吸附后液相中纳曲酮含量，保持在酸洗活性炭/纳曲酮中纳曲酮的计算含量为其初始值(3.06wt％)的61％或约1.9wt％。
以上解吸研究结果表明，吸附剂/不利剂例如活性炭/纳曲酮可用于防止不利剂的不期望释放。
    6.3 实施例3：用疏水基质材料密封的活性炭/纳曲酮的制备和特性
用疏水材料密封活性炭/纳曲酮：将含有硬脂醇(约10-15g)的烧杯置于热板上，加热以熔化硬脂醇，并进一步将该熔体加热到67℃的温度。将实施例1中制备的部分活性炭/纳曲酮(200.41mg)加入到100目的USP溶解篮(dissolution basket)中。将该篮完全浸入熔体中5-10分钟，并以上下往复的方式移动以帮助包被活性炭/纳曲酮。将篮从熔体中移除并冷却到环境温度，以提供作为具有白色调的黑色固体的密封活性炭/纳曲酮(“密封活性炭/纳曲酮”)(472.45mg)。利用活性炭/纳曲酮起始材料的重量及其纳曲酮含量(3.06wt％)以及密封活性炭/纳曲酮产品的重量来计算密封活性炭/纳曲酮中盐酸纳曲酮含量。
Figure A20058001012300461
Figure A20058001012300462
密封活性炭/纳曲酮的静态解吸：将部分密封活性炭/纳曲酮(约77mg)加入到含有0.1N HCl(900mL)的配有搅棒的2000mL烧杯中，在100rpm、37℃下混合烧杯内含物72小时。利用HPLC监测液相中纳曲酮的浓度。静态解吸研究中获得的数据提供在表5中并在图5中作图(-o-o-o-)，代表n＝6个密封活性炭/纳曲酮样品的平均值。为了比较，对在实施例1中制备的活性炭/纳曲酮(-□-□-□-)收集相同的数据并在图5中作图(n＝6个样品)。
表5在模拟体内溶解试验期间，作为时间函数，盐酸纳曲酮从未密封活性炭(活性炭/纳曲酮)和用硬脂醇密封的活性炭(密封活性炭/纳曲酮)的解吸
时间，h 从未密封的活性炭/纳曲酮解吸的纳曲酮，μg 从密封的活性炭/纳曲酮解吸的纳曲酮，μg
    1     192.054     23.494
    2     157.087     24.027
    3     272.241     26.714
    4     227.314     26.799
    5     294.844     31.508
    6     333.870     28.384
    7     375.422     37.240
    8     420.648     28.247
    9     449.391     27.687
    10     484.948     26.549
    11     444.769     31.781
    12     471.184     27.838
    18     471.023     31.393
    24     516.712     33.809
    36     569.693     35.227
    72     609.872     42.137
在混合活性炭/纳曲酮72小时后，液相中盐酸纳曲酮浓度为约610ng/mL。作为比较，在混合密封活性炭/纳曲酮72小时后，液相中盐酸纳曲酮浓度仅为约42ng/mL。结果表明，用适当疏水包衣材料密封活性炭/纳曲酮进一步防止不利剂从吸附剂的不期望释放。
   6.4 实施例4：用疏水基质材料密封的酸洗活性炭/纳曲酮的制备
用疏水材料密封酸洗活性炭/纳曲酮：利用实施例2中制备的酸洗涤活性炭/纳曲酮来重复在实施例3中所描述的硬脂醇包被程序。从酸洗涤活性炭/纳曲酮起始材料的重量及其纳曲酮含量(3.06wt％)以及密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮的重量来计算密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮(“密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮”)中盐酸纳曲酮含量。密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮产品中平均盐酸纳曲酮含量(基于n＝6个密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮样品)为1.30wt％。
密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮的体外解吸：在37℃下将部分密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮(约250mg)加入到含有900mL 0.1N HCl的配有搅棒的USP 2型溶解容器中，在100rpm下混合溶解容器内含物120小时，液相分析(HPLC)表明在至少120小时内没有可检测的纳曲酮释放。
  6.5 实施例5：篡改时纳曲酮从密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮的释放
利用研钵和杵将来自实施例4的密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮样品碾碎，直到形成细微粉末。将称重部分的样品(每一份约0.025g)加入含有10.00mL去离子蒸馏水(pH6.5)或40％乙醇水溶液的闪烁瓶中。通过在25℃或100℃下手摇10分钟来提取所产生的混合物。然后利用HPLC参考已知的纳曲酮标准品测定样品液相中纳曲酮的含量，结果在下表6中示出。表6还包括在25℃下在水中或甲醇中提取未碾碎密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮的对比数据。
表6在水和醇中从密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮解吸提取纳曲酮的结果
样品制备/提取溶剂/温度     密封的酸洗活性炭/纳曲酮，mg   释放的纳曲酮，mg
未碾碎/水/25℃     87.61     ～0
未碾碎/甲醇(纯)/25℃     85.20     ～0
碾碎/水/25℃     97.41     0.00076
碾碎/40％乙醇/25℃     93.740     0.0092
碾碎/40％乙醇/100℃     118.14     0.04123
研究结果表明，没有被篡改例如碾碎的密封酸洗涤活性炭/纳曲酮将不释放显著量的纳曲酮，即释放大约0mg的纳曲酮。结果还表明，经过篡改例如碾碎、然后用水或含醇溶剂提取的密封酸洗涤活性炭/纳曲酮样品将释放纳曲酮。表6中的数据还表明，从密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮的碾碎样品释放的量在高温下增加。结果表明密封的酸洗涤活性炭/纳曲酮可用于抗篡改剂型中。

Claims (71)

1.一种包含吸附剂和不利剂的剂型，其中至少大部分不利剂被吸附到吸附剂上。
2.权利要求1的剂型，其中至少80wt％的不利剂被吸附到吸附剂上。
3.权利要求2的剂型，其中至少90wt％的不利剂被吸附到吸附剂上。
4.权利要求1的剂型，其中吸附剂包含至少一种选自活性炭、氧化铝、二氧化硅、膨润土、高岭土以及任两种或更多种前述物质的混合物中的材料。
5.权利要求4的剂型，其中吸附剂是活性炭。
6.权利要求1的剂型，还包含至少一种至少分布在吸附剂部分外表面上的疏水材料。
7.权利要求6的口服剂型，其中至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、和任意两种或更多种前述物质的混合物。
8.权利要求7的剂型，其中至少一种疏水材料选自单硬脂酸甘油酯、峰蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、硬脂醇、硬脂酸以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
9.权利要求1的剂型，其中剂型是口服剂型。
10.权利要求1的剂型，其中在完整给药后剂型体内释放约0.5mg或更少的不利剂。
11.权利要求1的剂型，其中在完整给药后剂型体内释放约0.05mg或更少的不利剂。
12.一种剂型，包含：
多个含活性剂的第一颗粒；和
多个含吸附剂和不利剂的第二颗粒；
其中至少大部分不利剂被吸附到吸附剂上。
13.权利要求12的剂型，其中吸附剂选自活性炭、氧化铝、膨润土、高岭土以及任两种或更多种前述物质的混合物。
14.权利要求13的剂型，其中吸附剂是活性炭。
15.权利要求12的剂型，其中多个第二颗粒还包含至少一种分布在吸附剂至少部分外表面上的疏水材料。
16.权利要求15的剂型，其中至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、任意两种或更多种前述物质的混合物。
17.权利要求16的剂型，其中至少一种疏水材料选自单硬脂酸甘油酯、峰蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、硬脂醇、硬脂酸以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
18.权利要求12的剂型，其中活性剂是阿片样激动剂且不利剂是阿片样拮抗剂。
19.权利要求18的剂型，其中阿片样激动剂选自阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法罗定、苄胺哌替啶、苄基吗啡、氰苯咪呱啶、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二氢可待因、双氢吗啡、美诺沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟哌替酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹帕酮、阿片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片金碱、镇痛新、吗苯庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐新、苯哌利定、去痛定、氰苯双排酰胺、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
20.权利要求19的剂型，其中阿片样激动剂选自吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟可待酮、羟吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
21.权利要求18的剂型，其中阿片样拮抗剂选自环唑星、纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳布啡、丙烯吗啡、cyclazacine、左洛啡烷、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
22.权利要求21的剂型，其中阿片样拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
23.权利要求12的剂型，其中剂型是口服剂型。
24.权利要求23的剂型，其中剂型包含含第一颗粒和第二颗粒的胶囊。
25.权利要求12的剂型，其中在完整给药后剂型体内释放约0.5mg或更少的不利剂。
26.权利要求25的剂型，其中在完整给药后剂型体内释放约0.05mg或更少的不利剂。
27.一种口服剂型，包含：
多个含阿片样激动剂的第一颗粒；
多个含吸附剂和阿片样拮抗剂的第二颗粒；
其中至少大部分阿片样激动剂被吸附到吸附剂上；和
其中当向患者口服给药时第一颗粒提供受控释放的阿片样激动剂。
28.权利要求27的口服剂型，其中第一颗粒和第二颗粒的每一种在任意方向上具有约0.1mm～约3.0mm的尺寸。
29.权利要求27的口服剂型，其中第二颗粒的每一个包含至少一种分布在吸附剂至少部分外表面上的疏水材料。
30.权利要求29的口服剂型，其中至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、任意两种或更多种前述物质的混合物。
31.权利要求30的口服剂型，其中至少一种疏水材料选自单硬脂酸甘油酯、峰蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、硬脂醇、硬脂酸以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
32.权利要求27的口服剂型，其中阿片样激动剂选自阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法罗定、苄胺哌替啶、苄基吗啡、氰苯咪呱啶、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二氢可待因、双氢吗啡、美诺沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟哌替酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹帕酮、阿片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片金碱、镇痛新、吗苯庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐新、苯哌利定、去痛定、氰苯双排酰胺、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
33.权利要求32的口服剂型，其中阿片样激动剂选自吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟可待酮、羟吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
34.权利要求27的口服剂型，其中阿片样拮抗剂选自环唑星、纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳布啡、丙烯吗啡、cyclazacine、左洛啡烷、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
35.权利要求34的口服剂型，其中阿片样拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
36.权利要求27的口服剂型，其中剂型包含含第一颗粒和第二颗粒的片剂。
37.权利要求27的口服剂型，其中剂型包含含第一颗粒和第二颗粒的胶囊。
38.权利要求27的口服剂型，其中在完整口服给药后第二颗粒体内释放约0.5mg或更少的不利剂。
39.权利要求38的口服剂型，其中在完整口服给药后第二颗粒体内释放约0.05mg或更少的不利剂。
40.一种剂型，包含：
活性剂；
吸附剂；和
不利剂；其中至少大部分不利剂被吸附到吸附剂上。
41.权利要求40的剂型，还包含至少一种分布在吸附剂至少部分外表面上的疏水材料。
42.权利要求41的口服剂型，其中至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、任意两种或更多种前述物质的混合物。
43.权利要求42的剂型，其中至少一种疏水材料选自单硬脂酸甘油酯、峰蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、硬脂醇、硬脂酸以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
44.权利要求40的剂型，其中活性剂是阿片样激动剂和不利剂是阿片样拮抗剂。
45.权利要求44的剂型，其中阿片样激动剂选自阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法罗定、苄胺哌替啶、苄基吗啡、氰苯咪呱啶、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二氢可待因、双氢吗啡、美诺沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟哌替酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹帕酮、阿片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片金碱、镇痛新、吗苯庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐新、苯哌利定、去痛定、氰苯双排酰胺、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、它们的药用可接受盐、以及两种或更多种前述物质的混合物。
46.权利要求45的剂型，其中阿片样激动剂选自吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟可待酮、羟吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、它们的药用可接受盐、以及两种或更多种前述物质的混合物。
47.权利要求44的剂型，其中阿片样拮抗剂选自环唑星、纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳布啡、丙烯吗啡、cyclazacine、左洛啡烷、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
48.权利要求47的剂型，其中阿片样拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、它们的药用可接受盐、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
49.权利要求44的剂型，其中剂型是口服剂型。
50.权利要求44的剂型，其中剂型包含含多个颗粒的胶囊。
51.权利要求44的剂型，其中剂型包含片剂。
52.权利要求40的剂型，其中吸附剂包含至少一种选自以下的物质：活性炭、氧化铝、膨润土、高岭土、以及任意两种或更多种前述物质的混合物。
53.权利要求52的剂型，其中吸附剂是活性炭。
54.权利要求50的剂型，其中在完整口服给药后剂型体内释放约0.5mg或更少的不利剂。
55.权利要求54的剂型，其中在完整给口服药后剂型体内释放约0.05mg或更少的不利剂。
56.权利要求40的剂型，其中剂型还包含；
含吸附剂和不利剂的芯；和
含活性剂的壳；
其中壳包围大部分芯。
57.一种制备剂型的方法，包括：
提供吸附剂；
提供包含不利剂的液体；
使吸附剂与包含不利剂的液体接触充分的时间，以允许至少部分不利剂吸附到吸附剂上；
从液相中分离吸附剂；和
任选地，洗涤吸附剂。
58.权利要求57的方法，其中吸附剂包含至少一种选自活性炭、氧化铝、膨润土、高岭土、以及任意两种或更多种前述物质的混合物中的材料。
59.权利要求57的方法，还包括在将吸附剂从液相中移出后将至少一种疏水材料施加到吸附剂的外表面上。
60.权利要求59的方法，其中至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、和任意两种或更多种前述物质的混合物。
61.权利要求57的方法，其中不利剂是阿片样拮抗剂。
62.权利要求61的方法，还包括将吸附剂和阿片样激动剂加入剂型。
63.一种制备剂型的方法，包括：
提供吸附剂；
提供包含不利剂的液体；
将吸附剂加入流化床；
使吸附剂流化；
将液体喷到流化的吸附剂上；和
任选地，干燥吸附剂。
64.权利要求63的方法，其中吸附剂包含至少一种选自活性炭、氧化铝、膨润土、高岭土、以及任意两种或更多种前述物质的混合物中的材料。
65.权利要求63的方法，还包括在将吸附剂从液相中移出后将至少一种疏水材料施加到吸附剂的外表面上。
66.权利要求65的方法，其中至少一种疏水材料选自丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、烷基纤维素、天然和合成蜡、水不溶性蜡、脂肪醇、脂肪酸、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃类、具有烃骨架的疏水和亲水聚合物、任意两种或更多种前述物质的混合物。
67.权利要求63的方法，其中不利剂是阿片样拮抗剂。
68.权利要求63的方法，还包括将吸附剂和阿片样激动剂加入剂型。
69.一种治疗患者疾病或其症状的方法，包括向患者施用根据权利要求40的剂型。
70.一种治疗患者疼痛的方法，包括向患者施用根据权利要求27的剂型。
71.一种治疗患者疼痛的药盒，包含根据权利要求27的剂型以及用于指导向患者施用剂型以治疗疼痛的说明。
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WO (1) WO2005097075A2 (zh)
ZA (1) ZA200607224B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107693361A (zh) * 2017-09-13 2018-02-16 北京化工大学 一种高效缓释纳米药物的制备装置
CN113976075A (zh) * 2021-10-19 2022-01-28 恒枫食品科技有限公司 一种脱除溶液中咖啡因用的材料及系统

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
WO2005097075A2 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
JP5457830B2 (ja) 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP5503292B2 (ja) * 2007-01-05 2014-05-28 エーセルアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経粘膜剤形の投与のための貯蔵および投与デバイス
RU2010129907A (ru) 2007-12-17 2012-01-27 Лабофарм Инк. (CA) Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, предотвращающая неправильное употребление
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
EP2729148A4 (en) 2011-07-06 2015-04-22 Parkinson S Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYMPTOMS IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE
CN102697660B (zh) * 2012-06-04 2014-02-12 贵州景峰注射剂有限公司 一种去除微丸丸间静电的方法
CA2880163A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems
WO2014197137A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-11 Howard Brooks-Korn Diversion-resistant formulation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
AU2014370085B2 (en) * 2013-12-23 2017-10-26 Purdue Pharma L.P. Opioid antagonist formulations
WO2015103379A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations
CA2974324A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Zita S. Netzel Drug delivery methods and systems
JP2018511127A (ja) 2015-03-12 2018-04-19 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 渇望入力及び支援システム
US20170050173A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 The Decaf Company, Llc Programmable mip catch and release technology
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US10960001B2 (en) * 2017-01-13 2021-03-30 Kashiv Biosciences, Llc Opioid agonist / antagonist combination dosage forms
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
EP3610860A1 (en) * 2018-08-15 2020-02-19 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen Composition of carbon dioxide absorbent or adsorbent, whereby the said composition contains a polymeric coating selected from silicone rubber and cellulose
DE102021127957A1 (de) 2021-10-27 2023-04-27 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, Körperschaft des öffentlichen Rechts Umhüllte Wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-Aufnahme von CO2
CA3235110A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Stefan Jockenhovel Coated active ingredient formulation for controlled in-vivo uptake of co2

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493657A (en) * 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3642986A (en) * 1970-04-01 1972-02-15 William Arthur Welch Aspirin-charcoal compositions
US3773955A (en) * 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4761284A (en) * 1977-12-27 1988-08-02 Kureha Kagaku Kogy Kabushiki Kaisha Antidote including activated carbon particles
JPS54154515A (en) * 1978-05-24 1979-12-05 Kureha Chem Ind Co Ltd Slowly releasing drug
JPS5646807A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Japan Atom Energy Res Inst Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
EP0129893B1 (en) * 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
JPS608220A (ja) * 1983-06-28 1985-01-17 Takeda Chem Ind Ltd 難溶性結晶薬物の非晶質化方法および混合粉砕物
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4673565A (en) * 1985-05-03 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems
US4594249A (en) * 1985-06-14 1986-06-10 21St Century Marketing, Inc. Method of altering intoxicating effects of alcohol
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
FR2677886B1 (fr) * 1991-06-18 1995-03-31 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale.
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
JPH068220A (ja) 1992-06-23 1994-01-18 Kubota Corp 無機質板の乾式製法における給水方法及びその装置
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) * 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5492692A (en) * 1993-08-17 1996-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Coated products with potent anti-HIV and antimicrobial properties
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6063405A (en) * 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
IN183097B (zh) * 1997-03-27 1999-09-04 Rajiv Indravadan Dr Modi
CA2314893C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
HUP0100310A3 (en) * 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
JP2002518391A (ja) * 1998-06-16 2002-06-25 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリジン誘導体
US6306132B1 (en) * 1999-06-17 2001-10-23 Vivant Medical Modular biopsy and microwave ablation needle delivery apparatus adapted to in situ assembly and method of use
FR2795326B1 (fr) 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
US6353145B1 (en) * 1999-09-24 2002-03-05 Glenda Church Charcoal poultice
EP1299104B1 (en) * 2000-02-08 2009-05-13 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
CA2363902C (en) * 2000-12-07 2005-07-26 Warner-Lambert Company Process and system for controlled-release drug delivery
US6994842B2 (en) 2000-12-22 2006-02-07 Aspen Aerogels, Inc. Aerogel powder therapeutic agents
JP2004523513A (ja) * 2001-01-12 2004-08-05 イノベーション・ベンチャーズ・エルエルシー 活性化木炭に基づく組成物及びアルコール含有飲料の消費に関連する二日酔いを低減するための方法
JP2002310357A (ja) * 2001-04-18 2002-10-23 Toray Ind Inc 自在継手および浄水器
ATE345112T1 (de) * 2001-05-11 2006-12-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CA2457361C (en) * 2001-08-06 2008-11-04 Christopher Breder Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
MXPA04001208A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Composiciones y metodos para evitar el abuso de los opioides.
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
CA2478558C (en) * 2002-03-14 2012-09-11 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
US20070269505A1 (en) 2003-12-09 2007-11-22 Flath Robert P Tamper Resistant Co-Extruded Dosage Form Containing An Active Agent And An Adverse Agent And Process Of Making Same
WO2005097075A2 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US20100303935A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Squires Meryl J Medicinal Composition

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107693361A (zh) * 2017-09-13 2018-02-16 北京化工大学 一种高效缓释纳米药物的制备装置
CN107693361B (zh) * 2017-09-13 2024-04-26 北京化工大学 一种高效缓释纳米药物的制备装置
CN113976075A (zh) * 2021-10-19 2022-01-28 恒枫食品科技有限公司 一种脱除溶液中咖啡因用的材料及系统
CN113976075B (zh) * 2021-10-19 2023-09-19 恒枫食品科技有限公司 一种脱除溶液中咖啡因用的材料及系统

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007530684A (ja) 2007-11-01
ZA200607224B (en) 2008-04-30
EP1729730B1 (en) 2009-01-07
BRPI0508769A (pt) 2007-08-28
HRP20090203T1 (en) 2009-05-31
WO2005097075A2 (en) 2005-10-20
NO20064924L (no) 2006-12-21
US20070207089A1 (en) 2007-09-06
IL178175A (en) 2010-05-17
DE602005012244D1 (de) 2009-02-26
CA2557839A1 (en) 2005-10-20
PT1729730E (pt) 2009-04-06
RS50817B (sr) 2010-08-31
SI1729730T1 (sl) 2009-06-30
PL1729730T3 (pl) 2009-06-30
KR100963914B1 (ko) 2010-06-17
ES2321012T3 (es) 2009-06-01
NZ549479A (en) 2010-06-25
JP2011093927A (ja) 2011-05-12
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