KR100330442B1 - 흡착제를포함하는고형약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물, (2) HIV 프로테아제 억제 화합물 및 (3) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 산의 혼합물이 흡착된, 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 함유하는 고체 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

흡착제를 포함하는 고형 약제학적 조성물
본 출원은 1993년 10월 1일에 출원된 미합중국 특허원 제130,409호의 부분-연속 출원인, 1994년 6월 28일에 출원된 미합중국 특허원 제267,273호의 부분-연속 출원이다.
신규한 약제학적 제제의 경구 제형에 대한 잠재적인 유용성의 한가지 측정 방법은 제형을 경구 투여한 후 생체이용률을 관찰하는 것이다. 경구 투여시 여러 요인이 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 이들 요인은 수 용해도, 위장관 전반에 걸친 약물 흡수, 투여량 크기 및 1차 대사 효과를 포함한다. 수 용해도는 이들 요인중에서 가장 중요한 것이다. 약물의 수 용해도가 불량한 경우, 수 용해도를 개선시킨 약물의 염 또는 이의 유도체로 동일시하는 시도가 흔히 행해진다. 약물(또는 이의 염 또는 이의 기타 유도체)에 있어 적합한 수 용해도가 수득될 수 없는 경우, 약물(또는 이의 염 또는 이의 기타 유도체)을 포함하는 고형 조성물(예: 정제 또는 캡슐제)이 허용되는 경구 생체이용률을 제공할 수 없는 것은 일반적인 사실이다.
최근에 HIV 프로테아제 억제 화합물이 실험관내 및 생체내에서 HIV 프로테아제를 억제하는데 유용하고, HIV(사람 면역결핍 바이러스) 감염에 유용하며, AIDS(후천성 면역 결핍증) 치료에 유용한 것으로 측정되었다. 통상적으로 HIV 프로테아제 억제 화합물은 경구 생체이용률이 불량한 것이 특징이다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 예는 1993년 5월 12일 공개된 유럽 특허원 제EP541168호에 기술된 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)-펜탄아미드 및 관련 화합물; 1993년 3월 23일 허여된 미합중국 특허 제5,196,438호에 기술된 N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(즉, 사퀴나비르) 및 관련 화합물; 1993년 3월 17일 공개된 유럽 특허원 제EP532466호에 기술된 5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드 및 관련 화합물; 1992년 6월 17일 공개된 유럽 특허원 제EP490667호에 기술된 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드(즉, 1-나프톡시아세틸-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-tBU) 및 관련 화합물; 1992년 5월 29일 공개된 PCT 특허원 제WO92/08701호에 기술된 [1S-[1R*(R*),2S*]}1-N1-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]- 부탄디아미드 및 관련 화합물; 1994년 3월 17일 공개된 PCT 특허원 제WO94/05639호에 기술된 구조식
의 화합물 및 관련 화합물; 및 1993년 4월 15일 공개된 PCT 특허원 제WO93/07128호에 기술된 구조식
의 화합물 및 관련 화합물을 포함한다.
최근에, 일반식(I)의 화합물이 HIV-1 및 HIV-2 프로테아제의 억제제이며 HIV감염을 억제하는데 유용하기 때문에 AIDS 치료에 유용한 것으로 측정 되었다 :
상기식에서,
R1은 저급 알킬이고,
R2및 R3은 페닐이다.
특히, 구조식(II)의 화합물은 HIV-1 및 HIV-2 프로테아제의 억제제로서 특히 효과적임이 밝혀졌다.
가장 바람직한 일반식(I)의 화합물은 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)-아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산[화합물(III)]이다.
화합물(III)은 pH가 2를 초과할때 대략 6㎍/ml의 수 용해도를 지닌다. 화합물(III)의 산 부가염(예: 비스-하이드로 클로라이드, 비스-토실레이트, 비스-메탄 설포네이트 등)의 수 용해도는 0.1mg/ml 미만이다. 따라서, 화합물(III) 또는 이의 염을 개에게 경구 투여하는 경우, 생체이용률이 2% 미만이라는 사실은 놀랍지 않다.
수 용해도가 불량한 화합물의 생체이용률은 때때로 화합물을 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 용융물(고체 분산액)로서 투여함으로써 개선시킬 수 있다. 개에 있어 화합물(III)을 함유하는 이와 같은 조성물의 생체이용률은 5% 미만이다.
또한 수 용해도가 불량한 화합물의 경구 생체이용률은 때때로 표준 고형 조성물 중에 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트) 및 약제학적으로 허용되는 산을 포함시킴으로써 개선시킬 수 있다. 개에 있어 화합물(III)을 함유하는 이와 같은 조성물의 생체이용률은 3% 미만이다.
화합물(III)이 경구 제형으로 적합하도록 하기 위해서는, 화합물(III)의 경구 생체이용률이 약 25% 이상이어야 한다. 바람직하게는, 제형으로부터 화합물(III)의 경구 생체이용률은 약 40% 이상, 더욱 바람직하게는 약 50% 이상이어야 한다.
화합물(III)은 약제학적으로 허용되는 유기 용매 중에서 용해도가 우수하며 이와 같은 용매 중의 용해도는 약제학적으로 허용되는 산의 존재하에서 증진될 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, 이와 같은 화합물(III)의 유기 용액을 함유하는 조성물의 경구 투여가 반드시 우수한 생체이용률을 제공하는 것은아니다. 예상치 않게도, 화합물(III)과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기 용매와의 혼합물을 약제학적으로 허용되는 흡착제에 흡착시키고 이 조성물을 개에게 투여하여 약 90%정도로 높은 경구 생체이용률이 관찰되었다.
발명의 기술
본 발명에 따라서, (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물, (2) HIV 프로테아제 억제 화합물[바람직하게는 구조식(II)의 화합물] 및 (3) 약제학적으로 허용되는 산 또는 약제학적으로 허용되는 산들의 배합물로 이루어진 혼합물이 흡착된 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 함유하는 고형 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라서, (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 2개 이상의 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물, (2) HIV 프로테아제억제 화합물[바람직하게는 구조식(II)의 화합물] 및 (3) 약제학적으로 허용되는 산 또는 약제학적으로 허용되는 산들의 배합물로 이루어진 혼합물이 흡착된 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 2개 이상의 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 함유하는, 경질 젤라틴 캡슐내에 캡슐화된 고형 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 흡착된 혼합물은 액체 형태이다. 흡착된 혼합물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 오일을 포함하는, 하나 이상의 첨가제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 흡착된 혼합물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 흡착된 혼합물은 또한 산화방지제[예: 아스코르브산, BHA(부틸화 하이드록시아니솔), BHT(부틸화 하이드록시톨루엔), 비타민 E(비타민 E PEG 1008 석시네이트 등)]를 함유할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물은 제형화되지 않은 구조식(II)의 화합물(염기) 또는 제형화되지 않은 구조식(II)의 화합물(산 부가염)과 비교하여 구조식(II)의 화합물에 대해 개선된 경구 생체이용률을 제공한다. 또한 본 발명의 고형 조성물은 계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 산을 또한 함유하는 표준 고형 조성물 또는 PEG 용융 조성물과 비교하여 구조식(II)의 화합물에 대해 개선된 경구 생체이용률을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 흡착제"는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소(예: Cab-o-sil: Cabot Corp에서 시판), 미세결정성 셀룰로즈, 전분, 말토텍스트린, 활석, 탄산칼슘, 펙틴, 알루미늄 실리케이트, 크로스포비돈(예: PolyplasdoneXL 또는 XL10; GAF Corp.에서 시판) 등을 언급한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 유기 용매"는 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜[예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 900, 폴리에틸렌 글리콜 540(Union Carbide에서 시판) 등]; 폴리에틸렌 피마자유 유도체[예: 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유 (CremophorEL; BASF Corp 제조원), 폴리옥시에틸렌 글리세롤 옥시스테아레이트 (CremophorRH 40 (폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유) 또는 CremophorRH 60(폴리에틸렌 글리콜 60 수소화된 피마자유); BASF Corp 제조원) 등]; 에탄올; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(Transcutol, Gattefosse, Westwood, NJ 07675); 벤질 알콜; 글리세롤; 에틸 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 등; N-메틸피롤리디논; 및 약제학적으로 허용되는 실리콘 유액 등을 언급한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 산"은 (i)염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, (ii) 유기 모노-, 디- 또는 트리-카복실산(예: 포름산, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 시트르산, 아스코르브산, 아스파트산, 벤조산, 부티르산, 캄포산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락타론산, 글루탐산, 헵탄산, 헥산산, 푸마르산, 락트산, 락토비온산, 알론산, 말레산, 니코틴산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 석신산, 타르타르산 및 운데카노산 등) 또는 (iii) 설폰산(예: 벤젠설폰산, 이황산나트륨, 황산, 캄포설폰산, 도데실설폰산, 에탄설폰산, 메탄설폰산, 이세티온산, 나프탈렌설폰산 및 p-톨루엔설폰산등)을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 오일"은 광유 또는 식물성 오일[예: 홍화 오일, 낙화생 오일, 올리브 오일 및 분획화된 코코넛 오일(예: 카프릴산 및 카프르산과의 혼합된 트리글리세라이드(Miglyol812, Witten Germery 소재의 Huls AG 제조원) 등] 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트 등을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 계면활성제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제[예: Poloxamer68(BASF Wyandotte Corp.제조원) 또는 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄의 모노지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트 또는 폴리소르베이트 80(Tween80), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트 또는 폴리소르베이트 60(Tween60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트 또는 폴리소르베이트 40(Tween40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리소르베이트 20(Tween20) 등)와 같은 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜] 또는 약제학적으로 허용되는 음이온성 계면활성제[예: 나트륨 라우릴설페이트 또는 담즙산 염(예: 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트 등)등]을 언급한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물, (2) 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, HIV 프로테아제 억제 화합물[바람직하게는 구조식(II)의 화합물] 약 10 내지 약 40중량% 및 (3) HIV 프로테아제 억제 화합물을 기준으로하여, (a) 약제학적으로 허용되는 산 또는 (b) 약제학적으로 허용되는 산의 배합물 총 약 0.2 내지 약 2몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 고형 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 약 25 내지 약 75중량% 포함한다. 더욱 바람직하게는 고형 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 약 25 내지 45중량% 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 흡착제는 이산화규소(고형 약제학적 조성물의 약 25 내지 약 50중량%) 또는 이산화규소의 혼합물(고형 약제학적 조성물의 약 15 내지 약 35중량%) 및 흡착제, 또는 활석(고형 약제학적 조성물의 약 1 내지 약 5중량%), 옥수수 전분(고형 약제학적 조성물의 약 5 내지 약 10중량%), 미세결정성 셀룰로즈(고형 약제학적 조성물의 약 5 내지 약 20 중량%) 및 말토덱스트린(고형 약제학적 조성물의 약 5 내지 약 10중량%)으로부터 독립적으로 선택된 흡착제들의 혼합물이다.
바람직하게는, 고형 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물을 약 10 내지 약 60중량% 포함한다. 더욱 바람직하게는 고형 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물을 약 20 내지 약 55중량% 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 유기 용매는 프로필렌 글리콜(고형 약제학적 조성물의 약 10 내지 약 45중량%) 또는 프로필렌 글리콜(고형 약제학적 조성물의 약 10 내지 20중량%)과 CrcmophorEL(고형 약제학적 조성물의 약 4 내지 약 12중량%)과의 혼합물 또는 프로필렌 글리콜(고형 약제학적 조성물의 약 10 내지 약 20중량%), CremophorEL(고형 약제학적 조성물의 약 4내지 약 12중량%) 및 에탄올(고형 약제학적 조성물의 약 3 내지 약 25중량%, 더욱 바람직하게는 고형 약제학적 조성물의 약 20 내지 약 25중량%)로 이루어진 혼합물을 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 산은 p-톨루엔설폰산, 시트르산 또는 염산이다.
본 발명의 더욱 바람직한 조성물은 (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물, (2) HIV 프로테아제억제 화합물(바람직하게는 구조식(II)의 화합물) 약 10 내지 약 40중량% 및 (3) HIV 프로테아제 억제 화합물을 기준으로 하여, (a) 약제학적으로 허용되는 산 또는 (b) 약제학적으로 허용되는 산의 배합물 총 약 0.2 내지 약 1몰당량으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 2개이상의 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐내에 캡슐화된 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 조성물, 더욱 바람직한 약제학적으로 허용되는 흡착제, 용매 및 산은 본 발명의 바람직한 조성물에 대해 상술한 바와 같다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 조성물은, 고형 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여, (1) 프로필렌 글리콜 약 15 내지 약 20중량%, (2) 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트 약 5중량%, (3) 구조식(II)의 화합물약 20 내지 약 25중량% 및 (4) 구조식(II)의 화합물의 양을 기준으로 하여, 염산 약 0.2 내지 약 1몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착제 혼합물에 흡착된, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, 이산화규소 약 25중량%와 미세결정성 셀룰로즈 약 15 내지 약 20중량%와의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 조성물은 (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매들의 혼합물, (2) 약 10 내지 약 40 중량%의 화합물(III) 및 (3) 화합물(III)의 양을 기준으로 하여, (a) 약제학적으로 허용되는 산 또는 (b) 약제학적으로 허용되는 산의 배합물 총 약 0.2 내지 약 1몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 조성물, 가장 바람직한 약제학적으로 허용되는 흡착제, 용매 및 산은 본 발명의 바람직한 조성물에 대해 상술한 바와 같다.
본 발명의 가장 특히 바람직한 조성물은, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, (1) 프로필렌 글리콜 약 15 내지 약 20중량%, (2) 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 약 5중량%, (3) 화합물(III) 약 20 내지 약 25 중량% 및 (4) 화합물(III)의 양을 기준으로 하여, 염산 약 0.2 내지 약 1몰당량의 염산으로 이루어진 혼합물이 흡착제의 혼합물에 흡착된, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, 이산화규소 약 25중량%와 미세결정성 셀룰로즈 약 15 내지 약 20중량%와의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 가장 특히 바람직한 조성물은 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, (1) 프로필렌 글리콜 약 10 내지 약 15중량%, (2) 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트 약 4 내지 약 5중량%, (3) 에탄올 약 20 내지 약 25중량%,(4) 화합물(III) 약 20 내지 약 25중량% 및 (5) 화합물(III)의 양을 기준으로 하여, 염산 약 0.2 내지 약 0.5몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착제에 흡착된, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, 이산화규소를 약 25 내지 약 30중량% 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 가장 특히 바람직한 조성물은, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, (1) 프로필렌 글리콜 약 40 내지 약 45중량%, (2) 화합물(III) 약 10 내지 약 20중량% 및 (3) 화합물(III)의 양을 기준으로 하여, p-톨루엔설폰산 약 0.2 내지 약 2몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착제에 흡착된, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, 이산화규소를 약 30중량% 내지 약 35중량% 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 가장 바람직한 조성물은, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, (1) 프로필렌 글리콜 약 35 내지 약 40중량%, (2) 화합물(III) 약 10 내지 약 15중량% 및 (5) 화합물(III)의 양을 기준으로 하여, p-톨루엔설폰산 약 0.2 내지 약 2몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착제에 흡착된, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, 이산화규소 약 25 내지 약 30중량%, 미세결 정성 셀룰로즈 약 10 내지 약 15중량% 및 활석 약 5중량%로 이루어진 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 조성물은, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, (1) 프로필렌 글리콜 약 30 내지 약 35중량%, (2) 화합물(III)약 15 내지 약 20중량% 및 (5) 화합물(III)의 양을 기준으로 하여, p-톨루엔 설폰산 약 0.2 내지약 2몰 당량으로 이루어진 혼합물이 흡착제에 흡착된, 고형 조성물의 중량을 기준으로 하여, 이산화규소 약 30 내지 약 35중량%, 미세결정성 셀룰로즈 약 5 내지 약 10중량% 및 활석 약 1%로 이루어진 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 포함한다.
일반식(I) 및 구조식(II)의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문에 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체 라세미체 또는 부분입체이성체 라세미체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이성체 형태를 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "R" 및 "S" 배위는 IUPAC에 의해 정의된 바와 같다[참조; 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30].
구조식(II)의 화합물의 바람직한 이성체는 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)-아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산[화합물(III)]이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은, 이로서 제한되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등을 포함하는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 언급한다.
경질 젤라틴 캡슐은 Capsugel(Greenwood, SC)로부터 구입한다. 캡슐은 수작업으로 또는 캡슐 충전기로 충전한다. 목적 충전량은 목적한 투여량 강도와 함께충전 조성물의 효력에 따라 좌우된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 나열하기 위해 제공한 것이다. 특히, 실시예 7 내지 16은 바로 본 발명의 조성물에 관한 것이다.
실시예 1(제형화되지 않는 캡슐제)
5mg/kg 용량에 상당하는 양의 화합물(III)(유리 염기)를 경질 젤라틴 캡슐(회색, 크기 0)에 넣는다. 이 캡슐제를 물 10mL와 함께 절식시킨 개에게 투여한다.
실시예 2(캡슐제)
5mg/kg 용량에 상당하는 양의 화합물(III)(유리 염기)를 경질 젤라틴 캡슐(회색, 크기 0)에 넣는다. 이 캡슐제를 물 10mL와 함께 절식시키지 않은 개에게 투여한다.
실시예 3(캡슐제)
5mg/kg 용량의 화합물(III)에 상당하는 양(염기 당량)의 화합물(III)의 디-토실레이트 염을 경질 젤라틴 캡슐(회색, 크기 0)에 충전시킨다. 이 캡슐제를 물 10mL와 함께 먹이를 공급한 개에게 투여한다.
실시예 4(캡슐제, PEG 융융물)
실시예 5(캡슐제)
실시예 6(정제)
일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기 방식으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 또는 산들은 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 용매들의 혼합물에 혼합하면서 가한다. 에탄올(탈수, USP, 200proof)을 조용매로서 사용할 수 있다. 산화방지제가 사용될 경우, 이를 혼합하면서 가한다. 다음 HIV 프로테아제 억제제는 완전히 용해될 때까지 혼합하면서 가한다. 마지막으로 임의 점성의 약제학적으로 허용되는 유기 조용매 및/또는 계면활성제와 같은 기타 첨가제를 혼합하면서 가한다.
약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 흡착제들의 혼합물을 Hobart 혼합기에 충전시켜 혼합한다. 상기 용액을 Hobart 혼합기내에서 저속으로 혼합하면서 건조 혼합물에 적가한다. 이 혼합물을 과립이 될 때까지 뭉친다.
과립은 적절한 크기의 스크린을 통해 체질한다. 에탄올을 조용매로서 사용하는 경우, 이를 캡슐에 충전시키기 전에, 건조시 에탄올 소실량이 흡착된 용액 중의 에탄올의 원래 양을 초과하지 않을 때까지 습윤 과립을 트레이 건조기 또는 유동상 건조기에서 임의로 건조시킬 수 있다.
과립중 HIV 프로테아제 억제제의 최종 농도(과립 g당 mg)는 HPLC 분석으로 측정한다. 캡슐(젤라틴, 번호 00, 불투명한 철회색)에 적절한 양의 과립을 충전시켜 캡슐당 목적하는 용량의 HIV 프로테아제 억제제를 제공한다.
실시예 7(캡슐제)
실시예 8(캡슐제)
실시예 9(캡슐제)
실시예 10(캡슐제)
실시예 11(캡슐제)
실시예 12(캡슐제)
실시예 13(캡슐제)
이 조성물은 다음 공정에 따라 제조할 수 있다. 프로필렌 글리콜(USP, 139mL) 및 에탄올(탈수, USP, 200proof, 139mL)을 스테인레스 스틸 또는 유리 용기내에서 혼합시킨다. 염산(시약 등급, 20mL)을 가하고 잘 혼합한다. 이 용액에 아스코르브산(21g)을 가하고 이 혼합물이 투명해질 때까지 교반한다. 화합물(III) (200g)을 용액에 서서히 가하고 용액이 투명해질 때까지 계속 혼합한다. CremophorEL(41g) 및 폴리소르베이트 80, NF(41g)를 혼합하면서 가한다.
미세결정성 셀룰로즈, NF(139g) 및 이산화규소, NF (Syloid 244, 약제학적 등급, 209g)를 Hobart 혼합기에 채우고 3 내지 5분간 혼합한다. 상기 용액을 Hobart 혼합기내 건조 혼합물에 저속으로 혼합하면서 적가한다. 이 혼합물을 과립이 될 때까지 뭉친다.
습윤 과립을 8메쉬 스크린을 통해 체질한다. 체질한 과립을 페이퍼-라인 트레이(paper-lined tray)에 펼쳐서 건조시 소실량이 2% 이하일 때까지 트레이 건조기 또는 유동층 건조기(20 내지 35℃)에서 건조시킨다.
과립중 화합물(III)의 농도(과립 g당 mg)는 HPLC 분석으로 측정한다. 캡슐(젤라틴, 번호 00, 불투명한 철회색)에 적절한 양의 건조된 과립을 충전시켜 캡슐당 목적하는 용량을 제공한다.
실시예 14(캡슐제)
실시예 15(캡슐제)
과립을 건조시키지 않아 캡슐을 충전시키기 전에 에탄올을 제거한다는 점을 제외하고는 상술한 일반적인 과정에 따라 상기 조성물을 제조한다.
실시예 16(캡슐제)
과립을 건조시키지 않아 캡슐을 충전시키기 전에 에탄올을 제거한다는 점을 제외하고는 상술한 일반적인 과정에 따라 상기 조성물을 제조한다.
나머지 실시예들은 화합물(III)의 제법을 제공한다.
실시예 17
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
A. N-(((벤질)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌알
무수 디클로로메탄 870ml 중의 무수 디메틸 설폭사이드 24.5ml의 용액을 N2대기하에서 -60℃로 냉각시키고 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드 2M 용액 131ml로 내부 온도가 -50℃ 이하로 유지되도록 15분 동안에 걸쳐 처리한다. 첨가후, 용액을 -60℃에서 15분간 교반하고 20분 동안에 걸쳐 디클로로메탄 200ml 중 N-(((벤질)옥시)-카보닐)-L-페닐알라닌올 50g(0.175mol)의 용액으로 처리한다. 생성되는 용액을 -60℃에서 1시간 교반한 후 내부 온도가 -50℃ 이하로 유지되도록 15분 동안에 걸쳐 트리에틸아민 97ml로 처리한다. 첨가후 용액을 -60℃에서 15분간 교반한 후, 그대로 냉각욕 중에서 물 550ml중 시트르산 163g의 용액으로 신속하게(1분 동안에 걸쳐) 처리한다. 생성되는 슬러리를 10분간 격렬히 교반하고 가온하고 물로 1ℓ가 되게 희석시켜 분리한다. 유기층을 물 700ml로 세척한 후 물 550ml 및 포화된 수성 NaHCO3150ml의 혼합물로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 20℃에서 농축시켜 담황색 고체로서 조 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산 및 (2S,3S,4S,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
무수 디클로로메탄 400ml 중의 VCl3·(테트라하이드로푸란)378.5g 및 아연 분진 16g의 현탁액을 25℃에서 N2대기하에 1시간 동안 교반한다. 다음 디클로로메탄 200ml 중 N-(((벤질)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌알 0.175mol의 용액을 한꺼번에가하고, 생성되는 혼합물을 N2대기하에 상온에서 16시간 동안 교반한다. 생성되는 혼합물을 1M의 수성 HCl 500ml에 가하고, 뜨거운 클로로포름 500ml로 희석하여 2분간 격렬히 진탕시킨다. 층을 분리하고 유기층은 1M 수성 HCl로 세척하여 분리한다. 유기상을 여과시켜 고체 잔사로서 목적 생성물을 제공한다. 잔사를 아세톤 1.25ℓ로 슬러리화하고 진한 H2SO45ml로 처리하여 상온에서 16시간 동안 교반한다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 잔사(잔사 A)를 아세톤 50ml로 세척한다. 합한 여액을 250ml 용량으로 농축시키고, 디클로로메탄 1000ml로 희석하며,물로 3회 및 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 오일을 메탄올중 1H HCl(아세틸 클로라이드 71ml와 메탄올 1000ml로부터 제조) 1000ml에 용해시키고 상온에서 2시간 동안 교반한다. 생성되는 침전을 여과하고, 메탄올로 세척하며, 여과기 상에서 공기-건조시켜 백색 고체로서 목적 화합물 26.7g을 제공한다. 여액을 농축 및 여과하여 (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산의 두번째 생성물(8.3g)을 수득한다.
잔사 A(상기, 2.65g)를 테트라하이드로푸란(THF) 75ml 및 1M의 수성 HCl75ml에 현탁시키고 24시간 동안 환류 가열한다. 생성되는 용액을 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 클로로포름 중 10% 메탄올에 용해시켜 물로 2회 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 (2S,3S,4S,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산을 백색고체로서 수득한다.
C. (2S,3R,4S,5S)-3-아세톡시-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3-브로모-1,6-디페닐헥산
2:1 디클로로메탄/헥산 500ml중 (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산 25g(44mmol)의 현탁액을 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 23g으로 처리한다. 생성되는 혼합물을 반응물이 맑아질 때까지 상온에서 교반하고, 수성 NaHCO3200ml씩 2회 세척하여, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 목적 화합물 30.8g을 수득한다. 소량을 9:1의 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-에폭시-1,6-디페닐헥산
디옥산 375ml중 (2S,3R,4S,5S)-3-아세톡시-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3-브로모-1,6-디페닐헥산 35.56g(52.8mmol)의 용액을 1N 수성수산화나트륨 255ml로 처리하고 상온에서 16시간 동안 교반하며, 이 동안 목적 화합물이 침전된다. 생성되는 혼합물을 여과하고 잔사를 물로 세척 및 건조시켜 목적 화합물 22.23g(76%)을 백색 고체로서 수득한다.
E. (2S,3S,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
THF 600ml중 (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-에폭시-1,6-디페닐헥산 39.2g(71.2mmol)의 혼합물을 N2대기하에 붕소수소화나트륨 13g(0.36mol)으로 처리한다. 생성되는 혼합물을 트리플루오로아세트산 27.7ml (0.36mol)으로 적가 처리한다. 상온에서 3.5시간 교반한 후, 생성되는 혼합물을 1N 수성 HCl로 켄칭시키고, 물로 희석하여, 16시간 동안 교반한다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 물로 세척 및 건조시켜 목적 화합물 22.85g(58%)을 백색 고체로서 수득한다.
F. (2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
1,4-디옥산 400ml 및 물 400ml중 실시예 17E의 조 생성 화합물 32g및 수산화바륨 8수화물 55.5g(176mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류하에 가열시킨다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 잔사를 디옥산으로 세정한다. 합한 여액을 대략 200ml 용량으로 농축시켜 클로로포름으로 400ml씩 4회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름중 2% 이소프로필아민에 이어 클로로포름중 2% 이소프로필아민/2% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적 화합물 10.1g(81%)을 백색 고체로서 수득한다.
G. (4S,6S,1'S)-6-(1-아미노-2-페닐에틸)-4-벤질-2-페닐-3-아자-2-보라-1-옥사사이클로헥산
톨루엔 1ℓ중 (2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 11.28g (40mmol) 및 페닐붕산 4.88g(40mmol)의 용액을 환류하에 가열하고, 증류물이 투명해질 때까지 딘 스탁 트랩의 보조하에 공비 제거한다. 다음 용매를 진공하에 제거하여 조 목적 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 즉시 사용한다.
H. 티오포름아미드
디에틸에테르 1L중 포름아미드(30.5mL, 0.76mmol)의 용액으로 충전된 오버헤드 교반기가 장착된 냉각된(0℃) 2L 3구 환저 플라스크에 오황화인 89g(0.19mol)을 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 상온로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과 및 진공하에 농축시켜 티오포름아미드를 불쾌한 냄새가 나는 황색 오일로서 수득하고 이를 정제하지 않고서 사용한다.
I. 에틸-2-클로로-2-포르밀아세테이트
0℃로 냉각시킨 칼륨 t-부톡사이드(0.5mol, THF 중 1M 용액 500mL) 및 무수 THF 500mL로 채운 2L짜리 3구 환저 플라스크에 THF 200mL중 에틸 클료로아세테이트 (0.5mol, 53.5mL) 및 에틸 포르메이트(0.5mol, 40.4mL)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가 깔대기로부터 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨다. 생성되는 고체를 디에틸 에테르로 희석하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 다음 pH를 6N HCl를 사용하여 대략 3으로 강하시킨다. 유기상을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르로 3회 세척한다. 합한 에테르성 분획을 NaSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조 목적 화합물을 -30℃에서 저장하고 추가로 정제하지 않고서 사용한다.
J. 에틸 티아졸-5-카복실레이트
환저 플라스크에 무수 아세톤 250mL, 티오포름아미드 7.5g(0.123mol), 및 에틸 2-클로로-2-포르밀아세테이트 8.54g(0.123mol)을 가한다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 6cm o.d. 컬럼, 100% CHCl3, Rf=0.25)로 정제하여 담황색 오일로서 목적 화합물 11.6g (60%)을 수득한다.
K. 5-(하이드록시메틸)티아졸
THF 250mL중 수소화리튬알루미늄(76mmol)을 함유하는 미리 냉각시킨(빙욕)500mL짜리 3구 플라스크에 THF 100mL중 에틸 티아졸-5-카복실레이트(11.82g, 75.68mmol)을 과량의 거품이 발생하지 않도록 1.5시간에 걸쳐 가한다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하고 물 2.9mL, 15% NaOH 2.9mL 및 물 8.7mL를 조심스럽게 처리한다. 고체 염을 여과하고 여액을 한쪽에 둔다. 조염을 에틸 아세테이트 100mL중에서 30분간 환류하에 가열한다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 2개의 여액을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성물을 클로로포름중 0%-2%-4% 메탄올로 연속 용출시키는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 Rf가 0.3(클로로포름 중 4% 메탄올)인 목적 화합물을 수득하며, 이는 75% 수율로서 정치시 고화된다.
L. ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트
메틸렌 클로라이드 100ml중 5-(하이드록시메틸)티아졸 3.11g(27mmol) 및 과량의 N-메틸 모르폴린의 용액을 0℃로 냉각하고 4-니트로페닐 클로로포르메이트 8.2g(41mmol)으로 처리한다. 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 포화 염수로 연속하며 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, 1 내지 2% MeOH/CHCl3, 4% MeOH/CHCl3중 Rf=0.5)로 정제하여 황색 고체로서 목적 화합물 5.9g(78%)을 수득한다.
M. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 및 (2S,3S,5S)-2-아미노-5-(N-((5-티아졸릴)-메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
THF 20ml중 (2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산500mg (1.76mmol) 및 ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트 480mg(1.71mmol)의 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 먼저 클로로포름중 2% 메탄올에 이어서 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 목적 화합물의 혼합물을 수득한다. 93:2의 이소프로필아민:클로로포름중 0 내지 1 내지 2%의 메탄올 구배를 사용하여 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피함으로써 (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)-메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(Rf0.48, 96:2:2 클로로포름:메탄올:이소프로필아민)
110mg(16%) 및 (2S,3S,5S)-2-아미노-5-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(Rf0.44, 96:2:2 클로로포름:메탄올:이소프로필아민) 185mg(28%)을 수득한다. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 :
(2S,3S,5S)-2-아미노-5-(N-((5-티아졸릴)메특시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 :
N. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
무수 THF 700ml중 조 (4S,6S,1'S)-6-(1-아미노-2-페닐에틸)-4-벤질-2-페닐-3-아자-2-보라-1-옥사사이클로헥산 40mmol의 용액을 -40℃로 냉각시키고 무수 THF 300ml중 ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트 7.83g(27.9mmol)의 용액으로 1시간에 걸쳐 적가 처리한다. 생성되는 용액을 3시간 동안 0℃로 가온시킨 후16시간 동안 상온로 가온시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 700ml에 용해시켜 1N 수성 NaOH로 150ml씩 3회, 염수로 150ml씩 1회 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 이의 위치이성체와 혼합된 목적 화합물을 수득한다. 클로로포름중 1 내지 3% 이소프로필아민을 사용한 두번째 크로마토그래피로 정치시 고화되는 목적 화합물 5.21g을 수득한다.
O. 2-메틸프로판-티오아미드
디에틸 에테르 4L중 이소부티르아미드 100g(1.15mol)의 현탁액을 격렬히 교반하고 P4S1051g(0.115mol)로 한꺼번에 처리한다. 생성되는 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 여과 및 진공하에 농축시켜 조 목적 화합물 94.2g(80%)을 수득한다.
P. 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸 하이드록클로라이드
아세톤 1.6ℓ중 2-메틸프로판-티오아미드 94.0g(0.91mol), 1,3-디클로로아세톤 115.7g(0.91mmol) 및 MgSO4109.7g(0.91mol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 가열한다. 생성되는 혼합물을 냉각시킨 후 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 조목적 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
Q. 2-이소프로필-4-(((N-메틸)아미노)메틸)티아졸
물 100ml중 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸 하이드로 클로라이드40g의 용액을 40% 수성 메틸아민 400ml에 교반하면서 적가한다. 생성되는 용액을 1시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름중 10% 메탄올을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 21.35g(55%)을 수득한다.
R. N-(((4-니트로페닐)옥시)카보닐)-L-발린 메틸 에스테르
CH2Cl21.2ℓ중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 66.1g(0.328mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로 처리한다. 생성되는 혼합물을 4-메틸모르폴린 68.9ml(0.626mol)로 교반하면서 서서히 처리한다. 생성되는 용액을 서서히 상온로 가온시키고 밤새 교반한다. 10% 수성 NaHCO3로 3회 세척한후, 용액을 Na2SO4로 건조시키고 및 진공하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
S. N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 메틸 에스테르
THF 200ml중 2-이소프로필-4-(((N-메틸)아미노)-메틸)티아졸 15.7g(92mmol)의 용액을 N-(((4-니트로페닐)옥시)카보닐)-L-발린 메틸 에스테르 20.5g(69mmol)의 용액과 합한다. 생성되는 용액을 4-디메틸아미노피리딘 1.6g 및 트리에틸아민 12.9ml(92mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 가열한 후 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 5% 수성 K2CO3로 완전히 세척하며, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성되는 생성물 혼합물을 용출제로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 16.3g(54%)를 수득한다.
T. N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린
디옥산 17ml중 실시예 17S의 생성 화합물 1.42g(4.3mmol)의 용액을 0.50M 수성 LiOH 17.3ml로 처리한다. 생성되는 용액을 상온에서 30분 동안 교반하고 1M HCl 8.7ml로 처리하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 목적화합물 1.1g(81%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M + H)+= 314.
U. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
THF 2ml중 N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 70mg(0.223nlmol ), (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 79mg(0.186mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 30mg(0.223mmol) 및 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필 카보디이미드 51mg(0.266mmol)의 용액을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 생성되는 용액을 진공하에 농축하고, 잔사를 97:3의 CH2Cl2:CH3OH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 목적 화합물(Rf0.4, 95:5의 CH2Cl2:CH3OH) 100mg(74%)을 수득한다.
융점 61 내지 63℃.
질량 스펙트럼 : (M + H)+= 721.
C37H49N6O5S2·0.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.88; H, 6.77; N, 11.51.
실측치 : C, 60.68; H, 6,53; N, 11.36.
실시예 18
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
실시예 18A
(2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
테트라하이드로푸란(200mL)중 (2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산(10.0g, 21.6mmol)의 교반 용액에 H2O(200mL)중 탄산칼륨(6.0g, 43.2mmol)을 가한다. 이 용액에 테트라하이드로푸란(10mL)중 디-t-부틸디카보네이트(5.64g, 25.9mmol)을 가한다. 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. N,N-디메틸에틸렌디아민(1mL, 8.6mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(400mL)를 가하고 유기층을 분리시켜 5% KH2PO4(2×200mL), 물(1×200mL), 포화 NaHCO3(2×200mL) 및 물(1×200ml)로 세척한다. 다음 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 담황색 오일로서의 목적 생성물을 수득한다.
실시예 18B
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
메탄올(350mL)중 (2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산(12g, 21.3mmol)의 교반 용액에 암모늄 포르메이트(8.05g, 128mmol, 6.0당량) 및 10% 탄소상 팔라듐(2.4g)을 가한다. 용액을 질소하에 60℃에서 3시간 교반한 후 75℃에서 12시간 교반한다. 추가량의 암모늄 포르메이트(6g) 및 10% 탄소상 팔라듐(1.5g) 및 빙초산 1mL를 가한다. 반응을 환류 온도에서 2시간내에 완료시킨다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉과시킨 후 셀라이트 층을 통해 여과한다. 여과 케이크를 메탄올(75ml)로 세척하고 합한 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 1N HaOH(300mL)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(2×200mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(250mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용액을 농축시켜 정치시 서서히 결정화되는 목적 생성물(5g)을 담색 오일로서 수득한다. 생성물의 추가 정제는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올)로 수행할 수 있다.
실시예 19
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산의 다른 제조방법
실시예 19A
(5S)-2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-(N,N-디벤질아미노)-1,6-디페닐-4-옥소-2-헥센
메틸 3급-부틸에테르 100ml중 (S)-2-아미노-5-(N,N-디벤질아미노)-1,6-디페닐-4-옥소-2-헥센 9.21g(20mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 0.37g(3mmol)에 시린지 펌프를 통해 동일한 용매(25ml)중 디-3급-부틸 디카보네이트 4.80g(22mmol)을함유하는 용액을 6시간에 걸쳐 가한다. 다음 추가량(3ml)의 메틸 3급-부틸에테르를 가하여 첨가를 완료시킨다. 실온에서 18시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 빙수욕의 보조하에 냉각시킨다. 생성되는 고체를 흡입 여과로 수집하고 차가운(0℃) 메틸 3급-부틸에테르 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 조 물질 9.9g을 백색 고체로서 수득한다. 이렇게 분리한 물질을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 헥산-에틸 아세테이트-디클로로메탄(8:1:1)와 혼합물로 컬럼을 용출시키고 적절한 분획물을 농축시킨 후 목적 화합물 8.1g(72%)을 수득한다.
융점 191 내지 193℃.
실시예 19B
(5S)-2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-(N,N-디벤질아미노)-1,6-디페닐-4-옥소-2-헥센의 다른 제조방법
N2하에 15% 에틸 아세테이트/헥산(2ℓ)중 (S)-2-아미노-5-(N,N-디벤질아미노)-1,6-디페닐-4-옥소-2-헥센(100.0g, 0.217mol)의 현탁액을 약 40℃로 가온한다. 생성되는 용액을 실온으로 냉각시킨 후 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 4.0g(33mmol)및 디-3급-부틸 디카보네이트 49.7g(0.228mol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다(대략 1시간 후, 백색 침전이 형성되기 시작한다). 현탁액을 여과하고 침전을 헥산으로 세척하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득한다. TLC: 25% 에틸 아세테이트/헥산, Rf0.38.
실시예 19C
(2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산
디클로로메탄(100ml) 및 1,4-디옥솔란(100ml) 중 실시예 19A의 생성물(5g, 8.9mmol) 용액을 -10 내지 -15℃로 냉각시키고 1M BH3THF(26.7ml, 26.7mmol)로 적가 처리한다. 용액을 이 온도에서 3시간 교반한다. 투명한 용액을 과량의 메탄올 (20ml)로 켄칭시키고 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다.
생성되는 백색 기포상 물질을 THF(75ml)에 용해시키고 -40℃로 냉각시킨다. LAH(9ml, THF중 1M, 9mmol)의 용액을 적가한다. 10분후, 용액을 물에 이어 묽은 수성 HCl로 켄칭시킨다. 유기물을 제거하고 수층을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 합한 유기물을 세척(포화 수성 중탄산염에 이어 염수로), 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 백색 기포상 물질로서 목적 생성물 4.9g(99%)을 수득한다.
달리는, BH3THF 반응 단계로부터 생성되는 백색 기포상 물질을 MeOH(45ml)에 용해시키고, +3℃로 냉각시켜 KBH4(1.44g, 26.7mmol)로 소량씩 처리한다. KBH4의 마지막 양을 가한 후 반응물을 추가로 4시간 동안 +4 내지 +5℃에서 교반한다. 용액을 진공하에 1/2 용량으로 농축시키고, 1/1 헥산-EtOAc(70ml)로 희석시키며 pH가 약 5가 되도록 KHSO4의 10% 용액을 가하여 켄칭시킨다(냉각시키면서, 30℃ 미만의 온도로 유지). NaOH(15% 수성)를 가하여 pH가 12 내지 13이 되도록 한다. 불용성 염을 여과하여 제거하고, 여과 케이크를 1/1 헥산/EtOAc 7ml로 3회 세척한다. 여액 및 세척물을 분별 깔대기로 옮기고, 헥산 15ml 및 H2O 15ml로 희석한다. 유기물을 제거하고 수층을 헥산-EtOAs 20ml(1/1)로 1회 추출한다. 합한 유기물을 포화 염수로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 후속 반응에서 추가의 정제없이 사용하는 목적생성물 5.2g을 수득한다.
Rf0.5(25% EtOAc/헥산)
MS(EI) m/e565(M+H).
실시예 19D
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닉헥산
무수 EtOH(2ℓ)에 용해된 실시예 19C로부터의 생성물(150g, 250mmol) 용액을10% Pd/C(18g, 미리 습윤시킴)에 이어 H2O(200ml)에 용해된 암모늄 포르메이트 (78.6g, 1.25mol)를 가하여 처리한다. 생성되는 혼합물을 환류하에 2.5시간 교반한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 규조토 층(20g)을 통해 여과한다. 여과 케이크를 EtOH로 3회(70ml씩) 세척한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(1L)에 용해시키고, 세척(1N NaOH에 이어 H2O, 다음 염수로), 건조(Na2SO4), 여과 및 진공하에 95g의 일정한 중량(이론치의 99.2%)으로 농축시킨다. 담황색 고체(95g중 91.5g)를 뜨거운 헵탄(600ml) (증기욕)으로 슬러리화하고 이소프로판올(45ml)로 처리하며, 진탕시켜 용액이 되게 한다. 이 용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 2시간 이상 실온에서 유지시켜 여과한다. 여과 케이크를 9/1 헥산-이소프로판올 로 10회(30ml씩) 세척하여 회백색의 미세결정성 고체로서의 목적 생성물을 수득하고 이를 건조시켜 57.5g의 일정한 중량이 되도록 한다.
조 생성물(20g)을 뜨거운 헵탄 140ml/이소프로판을 17ml로 재결정화한다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 정치시키고 여과한다. 여과 케이크를 세척[5×15ml(8/1)헵탄/이소프로판올]하고 18.5g의 일정한 중량으로 건조시킨다.
실시예 20
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톨시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
실시예 20A
(2S,3S,5S)-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
실시예 19D의 생성물(6.0g, 15.6mmol)을 질소 대기하에 DMF 60mL에 용해시킨다. 실온에서 이 교반된 용액에 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸(4.67g, 15.6mmol)을 가하고 생성되는 용액을 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 회전 증발기로 제거하고 잔사를 EtOAc 150mL에 용해시킨다. 용액을 1N NaOH 용액 75ml로 5회, 염수 100mL로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 담황색 오일 8.02g을 수득한다. 이 물질을 EtOAc 30mL 및 헥산 40mL로 결정차하여 목적 생성물 6.53g(80%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 118 내지 120℃.
실시예 20B
(2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
실시예 20A의 생성물(6.43g, 12.23mmol)을 실온에서 질소 대기하에 디옥산25mL에 용해시킨다. 이 교반된 용액에 디옥산중 4N HCl 20.25mL를 가하고 대략 10분 후 점성 침전이 형성된다. 디옥산 10mL를 추가로 가하여 슬러리를 희석시킨다. 혼합물을 1시간 교반한 후 여과한다. 생성물 비스-HCl 염의 여과 케이크를 디옥산 20mL로 세척, 공기 건조한 후, 물 175mL에 용해시킨다. 이 용액에 에틸 아세테이트 175mL를 가하고 2상 혼합물을 신속히 교반한다. 이 혼합물의 pH는 3N NaOH를 교반된 혼합물에 신속하게 적가함으로써 pH 10으로 조정한다. 유기 층을 분리하고, 염수(150mL)로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 목적 생성물 5.18g (99%)을 투명한 오일로서 수득한다.
실시예 20C
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린(4.13g, 13.18mmol) 및 하이드록시벤즈트리아졸(2.23g, 16.48mmol)을 THF 70mL에 용해시킨 후 디사이클로헥실-카보디이미드(2.71g, 13.18mmol)를 질소 대기하에 교반 용액에 한꺼번에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한후 여과하여 디사이클로헥실우레아 침전물을 제거한다. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)-메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(5.1 g, 11.99mmol)을 질소 대기하에 THF 100mL에 용해시킨다. 이 교반된 용액에 HOBT-활성 에스테르의 여액을 가하고 생성되는 용액을 실온에서 4시간 교반하고, 용매를 회전증발기로 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 150mL에 용해시키고 1N NaOH 100mL로 2회, 염수 100mL, 1% w/w 수성 KHSO4100mL로 세척하고 용매를 회전 증발기로 제거하여 잔사를 수득한다. 잔사를 1N HCl 175mL에 용해시키고 용액을 여과하여 소량의 디사이클로헥실우레아를 제거한다 여액을 에틸 아세테이트 175mL에 가하고 2상 혼합물을 신속히 혼합한다. 이 신속히 교반된 혼합물의 pH를 차가운 3N NaOH를 적가하여 pH 7로 조정한다. 유기 층을 분리하고, 염수 100mL로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 용매를 제거하여 무색 기포상 물질 8.6g을 수득한다. 이 물질을 EtOAc 42mL 및 헥산 21mL로 결정화하여 목적 생성물 7.85g을 백색 고체로서 수득한다.
융점 122 내지 123℃
CIMS m/z 721 (M + H)+
실시예 21
(2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산의 다른 제조방법
변형 A
실시예 17F의 생성물(9.5g, 33.4mmol) 및 페닐보론산(4.1g, 33.6mmol)을 톨루엔(150mL)중에 합하고 물을 공비 제거하면서(딘-스탁 트랩) 2.5시간 환류시킨다. 톨루엔(100mL)을 상압하에 증류시킨 후 잔류하는 톨루엔을 진공하에 제거하여 황색 시럽을 수득하고 이를 DMF(50mL)에 용해시켜 -60℃로 냉각시킨다. DMF(50mL) 중 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸(9.5g, 33.5mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 가한다. 생성되는 혼합물을 -55±5℃에서 8시간 동안, 이어 -25℃에서 14시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl(250mL)로 희석하고 CH2Cl2(2×80mL)로 세척한다. 합한 유기층을 1N HCl(60mL)로 역-추출한다. 합한 수성 HCl층을 빙-욕내에서 2℃로 냉각하고 진한(37%) HCl(30mL)을 5분에 걸쳐 가한다. 목적 생성물(비스 HCl 염)이 20분내에 침전되기 시작한다. 이 슬러리를 3시간 동안 2 내지 5℃에서 교반한 후, 생성물(비스 HCl 염)을 여과하여 수집하고 진공 오븐내 55 내지 60℃에서 건조시킨다.
수율 11.4g(68%).
두번째 생성물 회수 :
HCl 모액을 에틸 아세테이트(190mL)로 교반하고 수성 K2CO3로 pH 9 내지 10으로 중화시킨다(25w/w% K2CO3200 내지 300g이 필요하다). 에틸 아세테이트 층을 진공하에 오일로 농축시키고 이를 1N HCl(90mL)에 재용해시키며 메틸렌 클로라이드 (45mL)로 세척한다. 수층을 2℃로 냉각한다. 진한(37%)HCl(9.0ml)을 가하여 두번째생성물을 침전시킨다. 2 내지 5℃에서 1 내지 3시간 교반한 후, 고체를 여과하여 수집하고 진공 오븐내 55 내지 60℃에서 건조시킨다. 수율 2.1g(12.6%).
비스 HCl 염의 중화 :
비스 HCl 염(10.66g, 21.4mmol, 첫번째 및 두번째 생성물의 혼합물)을 CH2Cl2(110mL) 및 5% 수성 NaHCO3(110mL)와 함께 모든 고체가 용해될 때까지(2시간) 교반한다. 수층을 분리하고 다른 CH2Cl250mL로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4(10g)로 건조, 여과 및 진공하에 40℃ 이하에서 오일로 농축시킨다. 이 오일을 진공 펌프로 건조시켜 표제 화합물 9.1g(100%)을 황색 기포상 물질로서 수득한다.
변형 B
실시예 17F의 생성물(15.0g, 0.053mole)을 DMF(75mL)에 용해시킨다. 트리이소프로필보레이트(24.4mL, 0.105mol)를 가하고 상온에서 대략 1.5시간 교반한다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고 DMF(75ml)중 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸(15.0g, 0.054mol)의 용액을 80분에 걸쳐 가한다. 반응물을 -10℃에서 대략 1시간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(250mL)로 희석하고 트리에탄올아민(24.8g)과 5% 수성 중탄산나트륨(300mL)의 혼합물로 켄칭시킨다. 2상 혼합물을 1시간 교반한 후, 층을 분리시키고 수층을 또다른 메틸렌 클로라이드(50mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 1N HCl(1x390mL, 이후 1x95mL)로 추출한다. 산 층을 합하고, 빙-욕 중에서 냉각시킨 후, 진한 HCl(50mL)로 산성화시켜 생성물의 백색 슬러리를 수득한다. 이슬러리를 대략 1시간 동안 2℃에서 교반한다. 목적 생성물(비스 염)을 여과에 의해 수집하고 55℃의 진공 오븐내에서 건조시킨다. 수율 18.5g(70%).
실시예 22
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산의 다른 제조방법
THF(170mL)중 실시예 21의 생성물(9.1g, 21.4mmol), HOBT(3,6g, 23.5mmol) 및 N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)-카보닐)-L-발린(7.37g, 23.5mmol)의 용액에 DCC(4.85g, 23.5mmol)을 가한다. 이 용액을 상온에서 16시간 교반한다(DCU가 침전된다). THF를 진공하에 제거하고 생성되는 페이스트를 차가운 1N HCl(5℃에서 106mL)과 함께 3시간 교반하여 조 생성물을 용해시킨다. DCU를 여과로 제거하고 여과 케이크를 1N HCl(30mL)로 세척한다. KH2PO4(3.2g)를 합한 HCl 여액에 용해시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(80mL)와 혼합하고 수성 NaOH(10w/w% NaOH 60.3g)로 pH 7로 중화시킨다. 수층을 다른 에틸 아세테이트 25mL로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 추출물을 수성 NaHCO3(5w/w% NaHCO337mL×2회)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4(13g)로 건조시키고, 여과 및 진공하에 45℃ 이하에서 농축시킨다. 잔사를 70℃에서 1:1의 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(200mL)에 용해시킨다. 이 용액을 서서히 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하여 점성 슬러리를 수득한다. 생성물을 여과로 수집하고 1:1의 에틸 아세테이트/헵탄(20mL)으로 세척한다. 생성물을 55℃에서 진공 오븐내에서 신속히 건조시켜 두번째로 결정화하기 전에 대략적 중량(12.85g, 83%)을 수득한다.
2:1의 에틸 아세테이트/헵탄 144mL로 두번째 결정화한 후(-70℃에서 용해시킨 후 실온에서 12시간 교반) 미백색 고체의 점성 슬러리를 수득한다. 생성물을 여과로 수집하고 2:1의 에틸 아세테이트/헵탄으로 세척한 후, 진공 오븐내 55℃에서 2일간 건조시켜 목적 생성물을 수득한다. 수율 11.9g(77%).
실시예 23
((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트의 다른 제조방법
실시예 23A
2-아미노-5-(에톡시카보닐)티아졸 하이드로클로라이드
THF(1.9L)중 칼륨 3급-부톡사이드(110g, 0.98mol)의 -10℃ 용액에 THF(400mL)중 에틸 클로로아세테이트(100mL, 0.934mol) 및 에틸 포르메이트(75mL, 0.920mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 기계적 교반하에 적가한다. 점성용액을 약 -1℃에서 추가로 2시간 교반한 후 1N HCl(750mL)중 NaCl 용액(150g)을 가하여 반응물을 켄칭시킨다. 혼합물을 20℃로 가온하고 아래 수층(약간의 침전된 염을 함유)을 분리한다. 유기층을 감압하 회전 증발기에서 제거한다. 오일을 에틸 아세테이트 500ml에 재용해시키고, Na2SO475g으로 1시간 건조시키며, 여과하고 진공하(40 내지 50℃의 욕 온도)에 오일로 농축시킨다. 생성되는 조 클로로알데하이드(161g) 및 티오우레아(70g, 0.92mmol)를 THF(2L)에 용해시키고 가온하여 온화하게 환류시킨다(60℃). 티오우레아는 가온 동안 용해되고 20분내에 생성물이 용액으로부터 침전된다. 100분후 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후, 빙욕내에서 1시간 냉각시킨다. 생성물을 유리로 된 부흐너 깔대기에 수집하여 차가운 THF 100mL로 2회 세척한 후 밤새 진공 오븐내 50℃에서 건조시킨다. 수율 : 황갈색 고체로서의 표제 화합물 122g, 융점 182 내지 185℃(분해).
실시예 23B
2-아미노-5-(에톡시카보닐)티아졸
THF(1.35L)중 칼륨 3급-부톡사이드의 -10℃ 용액(150g, 1.3mol)에 THF(150mL)중 에틸 클로로아세테이트(139mL, 1.3mol) 및 에틸 포르메이트(103mL, 1.27mol)의 용액을 75분에 걸쳐 기계적 교반하에 적가한다. THF 세척물(25mL)을 5분에 걸쳐 가한다. 점성 용액을 약 -5 내지 0℃에서 추가로 3시간 교반한 후, 물(960mL)중 NaCl(240g) 용액 및 HCl(90mL)의 용액을 가하여 반응물을 켄칭시킨다. 혼합물을 15℃로 가온시키고 아래 수층을 버린다. 티오우레아(97g, 1.27mol)를 클로로알데히드의 조 THF 용액에 용해시킨다. 이 용액을 65℃로 가온하고 1시간 동안 환류시킨 후, 30℃로 냉각시킨다. 물 1500mL중 K2CO3(88g, 0.64mol)의 용액을 첨가하여 2개 층(수성 pH=7)을 생성시킨다. 진공하에 45℃ 이하에서 THF를 제거하여 생성물을 황색 고체로서 침전시킨다. 슬러리를 15℃로 냉각시키고, 생성물을 유리로된 부흐너 깔대기에 수집하고 물 200mL로 3회 세척한 후, 진공 오븐내 55℃에서 24시간 건조시켜 표제 화합물 151g을 황색 고체로서 수득한다. 융점 155 내지 158℃.
실시예 23C
5-(에톡시카보닐)티아졸
DMF(83mL)와 THF(317mL)의 혼합물 중 2-아미노-5-(에톡시카보닐)티아졸(50g, 0.29mmol)의 용액을 87분에 걸쳐 DMF(130mL)중 이소아밀 니트라이트(59mL, 0.44mol)의 41℃의 교반 용액에 적가한다. 발열성 첨가 동안 최대 온도는 60℃로 관측된다. 추가로 40분 후 진공하에 45℃에서 THF를 제거한다. 농축된 DMF 용액을 25℃로 냉각시키고 톨루엔(420mL) 및 물(440mL)로 희석한다. 톨루엔 충을 물 120mL로 3회 추출한 후, Na2SO4(50g)로 1시간 건조시킨다. 여과 후 톨루엔 층을 50℃의 욕 온도에서 회전 증발기로 제거한 다음 21℃의 진공 펌프로 제거한다. 표제 화합물을 함유하는 조 잔사는 65.6g이다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용한다. 유사하게 제조된 물질의 샘플을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득한다.
실시예 23D
5-(하이드록시메틸)티아졸
THF(633mL)중 수소화리튬알루미늄(9.0g)의 슬러리에 THF(540mL)중 조5-(에톡시카보닐)터아졸(실시예 37C로 부터 65.6g) 용액을 0 내지 5℃에서 95분에 걸쳐 가한다. 추가로 25분후, 물(8.1mL), 15% NaOH(8.1mL) 및 물(24.3mL)을 연속적으로 가하여 5℃에서 반응물을 켄칭시킨다. Na2SO4(44g)로 2시간 건조시킨 후, 슬러리를 여과하고 여과 케이크를 THF 100mL로 세척한다. 합한 여액을 진공하에 45℃에서 갈색 오일(39g)로 농축시킨다. 이 오일을 짧은 길이의 장치(short-path)를 통해 분별 증류시킨다. 생성물 분획을 3 내지 5mm의 97 내지 104℃의 증기 온도에서 증류시켜 표제 화합물 20.5g을 혼탁한 오렌지색 오일로서 수득한다.
실시예 23E
5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸 하이드로클로라이드
증류시킨 5-(하이드록시메틸)티아졸(14.1g, 123mmol) 및 트리에틸아민 (17.9mL, 129mmol)을 에틸 아세테이트(141mL)에 용해시키고 -1℃(빙/염 욕)로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(106mL)에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트(26.0g, 129mmol)의 용액을 0 내지 4℃의 내부 온도에서 50분에 걸쳐 적가한다. 에틸 아세테이트 플라스크 세척물(20mL)을 또한 가한다. 첨가 동안 염이 용액으로부터 침전된다. 황색 혼합물을 다시 1시간 45분 동안 0 내지 2℃에서 교반한 후, 묽은 HCl 용액(물 103mL중 진한 HCl 31mmol, 3.1g)을 한꺼번에 가한다. 이 혼합물을 15℃로 가온하면서 0.5시간 교반한 후 교반을 중지한다. 유기층을 5% K2CO3수용액 (2×70mL)으로 2회 세척한 후 Na2SO4(30g)로 건조시킨다. 여과후 용액을 진공하 회전 증발기(41℃의 욕 온도)로 갈색 오일(38g)로 농축시킨다. 조 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)-티아졸을 에틸 아세테이트(282mL)에 용해시킨 후 빙욕중에서 2℃로 냉각시킨다. 무수 HCl 가스(7.1g, 195mmol)를 50분에 걸쳐(온도 2 내지 4℃) 서서히 버블링시킨다. 추가로 1시간 45분간 2 내지 4℃에서 교반한 후, 고체 침전을 질소 블랭킷하에 소결된 유리 깔대기에서 수집하고 플라스크를 여과 케이크의 세척에 사용한 차가운 에틸 아세테이트 50mL로 세척한다. 케이크를 강한 질소 퍼지하에 깔대기에서 15분간 건조시킨 후 진공 오븐내 50℃에서 질소 퍼지하에 건조시켜 표제 화합물 29.05g을 황갈색 분말로서 수득한다. 융점 131 내지 135℃(분해).
62.1.
실시예 23F
5-(p-니트로펜옥시카보닐옥시메틸)티아졸
5-(p-니트로펜옥시카보닐옥시메틸)티아졸 하이드로클로라이드(3.0g)을 에틸아세테이트(30mL)로 슬러리화하고 10 내지 15℃로 냉각시킨다. 5% 탄산칼륨 수용액 (30mL)을 신속히 교반하면서 가한다. 15분후, 교반을 중지하고 수층을 분리한다. 유기층을 Na2SO4(3g)로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 2.49g을 서서히 고화되는 갈색 시럽으로서 수득한다. 융점 62 내지 64℃.
실시예 24
N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린의 다른 제조방법
실시예 24A
티오이소부티르아미드
기계적 교반기, 질소 대기, 응축기, 열전쌍 및 15℃ 수욕이 장착된 1ℓ짜리 3구 환저 플라스크에 이소부티르아미드(26.0g, 0.298mol)에 이어 오황화인(19.9g, 0.045mol) 및 THF 375ml를 넣는다. 이 용액을 20±5℃에서 3시간 교반한 후 60℃로 가온하고 추가로 3시간 교반한다. THF를 진공하 50℃의 욕 온도에서 제거하여 황색 오일을 수득한다. 이 오일을 NaOH 5g, NaCl 10g 및 물 90g의 용액으로 중화시킨다. 다음 생성물을 EtOAc(2×250ml)로 추출하고 합한 유기물을 진공하에 오일로 농축시킨다. 이 오일을 THF 50ml에 용해시키고 다시 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서 목적 생성물(대략 27g의 수율, 88%)을 수득한다.
실시예 24B
2-이소프로필-4-(((N-메틸)아미노)메틸)티아졸
실시예 24A로부터 생성되는 티오이소부티르아미드를 THF 70ml에 용해시키고 THF 40ml중 1,3-디클로르아세톤(34.1g, 0.27mol) 용액에 서서히 가한다. THF의 세척물 10ml를 사용하여 티오아미드를 완전히 옮긴다. 반응을 질소 대기하에 기계적 교반기가 장착된 250ml짜리 플라스크에서 수행한다. 반응 온도는 첨가 동안 15±5℃의 욕을 사용하여 25℃ 이하로 유지시킨다. 욕을 그대로 1시간 동안 유지시킨 후 이를 제거하고 반응물을 18시간 동안 교반한다. 다음 이 교반된 클로로메틸-티아졸 용액을 15℃에서 1ℓ짜리 플라스크내 40% 메틸아민 수용액 376ml(4.37mol)에 가한다. 첨가 동안 온도를 25℃ 이하로 유지시킨다. 1시간 30분후 욕을 제거하고 반응물을 상온에서 3시간 교반한다. 용매를 50℃ 욕을 사용하여 진공하에 제거하며 최종 용량이 310ml가 되게 한다. 다음 잔사를 10% NaOH 50g으로 pH 12로 염기성화하여 메틸렌 클로라이드(2×160ml)로 추출한다. 다음 합한 유기물을 20% 암모늄 클로라이드 150g으로 1회에 이어 20% 암모늄 클로라이드 90g으로 1회 세척한다. 합한 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드 150ml로 역 추출한다. 합한 생성물인 메틸렌클로라이드 층을 진한 HCl 25g 및 물 75g의 용액 100g으로 추출한다. 다음 산성 생성물 용액을 메틸렌 클로라이드 135ml로 세척한다. 다음 산성 생성물 용액을 냉각시킨 후 20% NaOH 용액 100g으로 중화시킨다. 이 혼합물로부터 메틸렌 클로라이드(2×135ml)로 생성물을 추출한다. 용매를 진공하에 제거하여 목적 생성물을 호박색 오일로서 수득한다(수율: 대략 28g).
실시예 24C
N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발랄 메틸에스테르
기계적 교반기, 질소 대기, 열전쌍, 가열 멘틀 및 응축기가 장착된 500ml짜리 3구 환저 플라스크내에 실시예 24B의 생성물(28.1g, 0.165mol), 펜옥시카보닐-(L)-발린(41.5g, 0.165mol) 및 톨루엔 155ml를 넣는다. 이 용액을 가온하여 환류(110℃)시키고 3시간 교반한 후 20±5℃로 냉각시키고, 10% 시트르산 69ml로 2회 및 물 69ml로 1회, 4% 수산화나트륨 116ml로 1회, 4% 수산화나트륨 58ml로 1회 및 최종적으로 물 58ml로 1회 세척한다. 유기 생성물 용액을 환류하에 15분간 활성탄 3g으로 처리하고, 규조토를 여과하여 탄소를 제거하고, 탄소/규조토 케이크를 뜨거운 톨루엔 25ml로 세척한다. 다음 용매를 제거하여 냉각시 고화되는 갈색 오일을 수득한다. 이 갈색 오일을 가온하면서 60±5℃에서 EtOAc 31ml 및 헵탄 257ml에 용해시킨다. 이 용액을 25℃로 서서히 냉각하고, 12시간 교반하며, 추가로 0℃로 냉각하고, 3시간 교반한다. 결정을 여과에 의해 수집하고 1:9의 EtOAc/헵탄 50ml로 세척한다. 고체를 50℃의 진공 오븐내에서 12시간 건조시켜 황갈색 고체로서 목적 생성물 41.5g(76.9%)을 수득한다.
실시예 24D
N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린
1ℓ짜리 3구 플라스크 1개에 실시예 24C의 생성물(50g, 0.153mol), 수산화리튬 일수화물(13g, 0.310mol), THF 200ml 및 물 190ml를 넣는다. 이 혼탁한 용액을 2시간 교반한다. 반응물을 물 65ml 중 진한 HCl 용액(32.4g, 0.329mol)으로 켄칭시키고, THF를 진공하에 제거하며 생성물을 메틸렌 클로라이드(3×210ml)로 추출한다. (주목: 경우에 따라, 수충의 pH를 조정하여 추출 동안 pH 1 내지 4로 유지시킨다). 합한 유기물을 황산나트륨 50g으로 건조시키고, 황산나트륨의 메틸렌 클로라이드 세척물 150ml로 여과하며, 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 THF 450ml에 용해시키고 다시 용매를 제거한다. 다음 생성물을 저장하기 위해 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 0.12g을 함유하는 THF 475ml에 용해시킨다. 경우에 따라, 용매를 진공하에 제거하고 잔류 시럽을 55℃의 진공 오븐내에서 건조시켜 유리질의 고체를 수득한다.
화합물(III)의 상기 제조방법은 본원에서 참조로 인용한, 1994년 7월 7일 공개된 PCT 특허원 제 WO 94/14436호에 기재되어 있다.
경구 생체이용률 연구를 위한 프로토콜
개(비이글 개, 암컷, 수컷, 7 내지 14kg 체중)를 투약전에 밤새 절식시키나 물은 임의로 공급한다. 투약하기 대략 30분 전에 각각의 개에게 0.5mg/kg의 히스타민의 경피 용량을 투여한다. 각각의 개에게 약물 5mg/kg의 용량에 상응하는 단독 고체 제형을 투여한다. 이어 개에게 물을 대략 10ml 공급한다. 투약 전 및 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12시간만에 각 동물로부터 혈액 샘플을 채취한다. 혈장을 원심분리에의해 적혈구로부터 분리하여 분석할 때까지 냉동(-30℃)시킨다. 저파장 UV 검출기를 사용하는 약물 HPLC에 이어서 혈장 샘플의 액체-액체 추출에 의해 원 약물의 농도를 측정한다. 원 약물의 곡선아래면적은 연구중 시간 경과에 따라 사다리법에 의해 계산한다. 각 시험 조성물의 절대적인 생체이용률은 경구 투약 후 단일 정맥내 용량으로부터 수득된 곡선아래면적과 비교함으로써 계산한다. 각각의 캡슐제 또는 캡슐 조성물은 6마리 이상의 개를 포함하는 그룹으로 평가하고, 기록된 값을 각 그룹의 개에 대해서 평균을 낸다. 실시예의 조성물에 대한 평균 생체이용률을 표 1에 나타내었다.
이 데이터는 본 발명의 고형 조성물이 제형화되지 않은 화합물(III) 또는 화합물(III)의 제형화되지 않은 염보다 현저히 우수한 경구 생체이용률을 제공함을 나타낸다. 이 데이터는 또한 본 발명의 고형 조성물이 화합물(III)을 함유하는 PEG 용융물 또는 화합물(III), 계면활성제 및 산을 함유하는 표준 고형 조성물(정제 또는 캡슐제)보다 현저히 우수한 경구 생체이용률을 제공함을 나타낸다.
일반식(I) 및 구조식(II)의 화합물과 화합물(III)은 HIV-1 및 HIV-2 프로테아제 억제제이다. 이들은 사람에 있어 HIV 감염을 억제하고 AIDS를 치료하는데 유용하다. 사람에게 단일 또는 분복 용량으로 투여되는 일반식(I) 또는 구조식(II)의 화합물 또는 화합물(III)의 1일 총 용량은, 예를 들면, 0.001 내지 1000mg/체중kg/일, 더욱 일반적으로는 0.1 내지 50mg체중/kg/일이다. 용량 단위 조성물은 1일 용량이 되도록 상기한 양을 수회로 나눈 양을 함유할 수 있다. 그러나, 특별한 환자에 대한 특정 용량 크기는 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여기간, 배설속도, 배합되어 투여된 약물 및 치료를 진행시키는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우됨을 알 수 있을 것이다.
상기한 것은 본 발명을 단순히 설명하기 위함이며 본 발명을 기재된 화합물, 방법 및 조성물로 한정하는 것은 아니다. 당해 분야의 숙련가에 명백한 변경 및 변화는 첨부된 특허청구 범위에서 정의하는 본 발명의 범주 및 본질내에 속한다.
HIV 프로테아제(특히 HIV-1 및 HIV-2 프로테아제)의 억제제인 화합물에 있어서 개선된 경구 생체이용률을 제공하는 고형 약제학적 조성물이 밝혀져있다. 특히, 이 조성물은 (1) 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기용매들의 혼합물, (2) HIV 프로테아제 억제제 및 (3) 약제학적으로 허용되는 산으로 이루어진 혼합물이 흡착된 약제학적으로 허용되는 흡착제 또는 약제학적으로 허용되는 흡착제들의 혼합물을 함유한다. 고형 조성물은 경질 젤라틴 캡슐내에 캡슐화할 수 있다.

Claims (11)

  1. 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(1), HIV 프로테아제 억제 화합물(2) 및 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 산(3)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 고형 약제학적 조성물.
  2. 제1항 있어서, 경질 젤라틴 캡슐내에 캡슐화되어 있는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 흡착된 혼합물이 약제학적으로 허용되는 오일, 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 산화방지제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(1), 구조식(II)의 화합물(2) 및 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 산(3)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 고형 약제학적 조성 물.
  5. 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 유기용매(1) 약 10 내지 약 60중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), 구조식(II)의 화합물(2) 약 10 내지 약 40중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 및 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 산(3) 총 약 0.2 내지 약 2.0몰 당량(성분(2)의 화합물의 양 기준)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 단독 또는 혼합 상태로 존재하는 약제학적으로 허용되는 흡착제(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 약 25 내지 약 75중량%를 포함하는 고형 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 프로필렌 글리콘(1) 약 15 내지 약 20중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트(2) 약 5중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(3) 약 20 내지 약 25중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 및 염산(4) 약 0.2 내지 약 1몰 당량(성분(3)의 화합물의 양 기준)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 이산화규소 약 25중량%와 미세결정성 셀룰로즈 약 15 내지 약 20중량%와의 혼합물(고형 약제학적 조성물의 중량 기준)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 아스코르브산 약 2 내지 약 3중량%와 폴리소르베이트 80 약 5중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준)를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 프로필린 글리콜(1) 약 10 내지 약 15중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트(2) 약 4 내지 약 5중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), 에탄올(3) 약 20 내지 약 25중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-4-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(4) 약 20 내지 약 25중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 및 염산(5) 약 0.2 내지 약 0.5몰 당량(성분(4)의 화합물의양 기준)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 이산화규소 약 25 내지 약 30중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준를 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 프로필렌 글리콘(1) 약 40 내지 약 45중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), (2S,3S,5S)-5-(N-N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(2) 약 10 내지 약 20중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 및 p-톨루엔설폰산(3) 약 0.2 내지 약 2몰 당량(성분(2)의 화합물의 양 기준)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 이산화규소 약 30 내지 약 35중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준)를 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 프로필렌 글리콘(1) 약 35 내지 약 40중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), (2S,3S,5S)-5-(1-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(2) 약 10 내지 약 15중량(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 및 p-톨루엔설폰산(3) 약 0.2 내지 약 0.5몰 당량(성분(2)의 화합물의 양 기준)으로 이루어진 혼합물의 흡착된, 이산화규소 약 25 내지 약 30중량%, 미세 결정성 셀룰로즈 약 10 내지 약 15중량% 및 활석 약 5중량%와의 혼합물(고형 약제학적조성물의 중량 기준)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 프로필렌 글리콘(1) 약 30 내지 약 35중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(2) 약 15 내지 약 20중량%(고형 약제학적 조성물의 중량 기준) 및 p-톨루엔설폰산(3) 약 0.2 내지 약 0.5몰 당량(성분(2)의 화합물의 양 기준)으로 이루어진 혼합물이 흡착된, 이산화규소 약 30 내지 약 35중량%, 미세결정성 셀룰로즈 약 5 내지 약 10중량%및 활석 약 1중량%와의 혼합물(고형 약제학적 조성물의 중량 기준)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 조성물.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101053558B1 (ko) 2004-03-30 2011-08-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
US8138721B2 (en) 2008-06-03 2012-03-20 Samsung Sdi Co., Ltd. Battery pack and charging method for the same
US8945735B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Samsung Sdi Co., Ltd. Built-in charge circuit for secondary battery and secondary battery with the built-in charge circuit

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0727419T3 (da) * 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
US5786500A (en) * 1993-10-22 1998-07-28 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998057648A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
US6894171B1 (en) * 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
IT1313624B1 (it) * 1999-09-21 2002-09-09 Archimica Spa Ora Clariant Lif Procedimento per la sintesi del ritonavir
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP2003516345A (ja) * 1999-12-09 2003-05-13 アルザ・コーポレーション 抗ウイルス剤
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
EA006777B1 (ru) * 2001-06-22 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства
ES2305434T3 (es) 2002-02-01 2008-11-01 Pfizer Products Inc. Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
MY135609A (en) * 2002-02-26 2008-05-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050071270A1 (en) * 2003-09-26 2005-03-31 Ramirez Christopher W. Process for remote recovery and creation of machine specific authentication keys for systems
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
KR20060120166A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US8075910B2 (en) 2004-05-20 2011-12-13 Pbm Pharmaceuticals, Inc. Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
ATE496042T1 (de) 2005-07-29 2011-02-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
MX2008001402A (es) 2005-07-29 2008-04-04 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c.
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
EP1993994A2 (en) * 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
KR20080104351A (ko) * 2006-03-31 2008-12-02 노파르티스 아게 유기 화합물
US20100056520A1 (en) * 2006-10-31 2010-03-04 Frances Anne Donahue Formulations of phospholipase enzyme inhibitors
US20100093725A1 (en) * 2006-10-31 2010-04-15 Wyeth Semi-solid formulations of phospholipase enzyme inhibitors
WO2008055136A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Wyeth Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP2118091B1 (en) 2007-02-08 2015-04-15 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine substituted macrocyclic hcv inhibitors
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
ES2379905T3 (es) 2007-02-27 2012-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
CL2008002549A1 (es) * 2007-08-30 2010-09-03 Vertex Pharma Cocristal que comprende vx-950 y un formador de cocristal seleccionado de acido 3-metoxi-4hidroxibenzoico,acido 2,4-dihidroxibenzoico y acido 2,5-dihidroxibenzoico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica que comprende el cocristal, util como agente antiviral en el tratamiento del hcv.
EA201591353A1 (ru) * 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
UY31950A (es) 2008-07-01 2010-01-29 Medivir Ab Inhibidores de ciclopropil-polimerasa
EP2391350A1 (en) 2008-12-18 2011-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited Atazanavir formulations
JP2012517478A (ja) 2009-02-12 2012-08-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤
JP5523552B2 (ja) 2009-04-25 2014-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 薬物動態を改善する方法
KR20120139699A (ko) 2010-01-29 2012-12-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 요법
WO2011127244A2 (en) * 2010-04-09 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
EP2714683A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
JP6466433B2 (ja) * 2013-10-24 2019-02-06 ビーブ・ヘルスケア・ユーケイ・（ナンバー５）・リミテッドＶｉｉＶ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ （Ｎｏ．５） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
CN106749085B (zh) * 2016-12-23 2019-05-24 东北制药集团股份有限公司 一种制备利托那韦的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903297A (en) * 1973-11-01 1975-09-02 Upjohn Co Method of treatment and prophylaxis of gastric hypersecretion and gastric and duodenal ulcers using prostaglandin analogs
WO1992008701A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
EP0532466A3 (en) * 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
BR9206623A (pt) * 1991-10-11 1995-05-02 Du Pont Merck Pharma Uréias cíclicas e análogas úteis como inibidoras da protease retroviral
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DK0727419T3 (da) * 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101053558B1 (ko) 2004-03-30 2011-08-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
US8138721B2 (en) 2008-06-03 2012-03-20 Samsung Sdi Co., Ltd. Battery pack and charging method for the same
US8945735B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Samsung Sdi Co., Ltd. Built-in charge circuit for secondary battery and secondary battery with the built-in charge circuit

Also Published As

Publication number Publication date
GR3036091T3 (en) 2001-09-28
IL110915A (en) 1999-12-22
JPH09503501A (ja) 1997-04-08
ATE200023T1 (de) 2001-04-15
US5610193A (en) 1997-03-11
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IL110915A0 (en) 1994-11-28
WO1995009614A1 (en) 1995-04-13
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US5559158A (en) 1996-09-24
EP0721330B1 (en) 2001-03-28
PT721330E (pt) 2001-09-28
AU685509B2 (en) 1998-01-22
DE69426984T2 (de) 2001-11-22
ES2156904T3 (es) 2001-08-01
KR960703567A (ko) 1996-08-31

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