JP2003516345A

JP2003516345A - 抗ウイルス剤

Info

Publication number: JP2003516345A
Application number: JP2001542910A
Authority: JP
Inventors: ドン、リアン、シー; エスピナル、スティーブン、ディー; エルウォン、パトリック、エス．−; マグルーダー、ポール、アール
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2003-05-13
Also published as: EP1239840A2; DE60019334D1; ES2236012T3; US20020071863A1; CA2393601A1; EP1239840B1; ATE292453T1; WO2001041742A2; AU2084801A; KR20020068051A; WO2001041742A3; KR100738276B1; DE60019334T2

Abstract

(57)【要約】液状抗ウイルス剤を含む医薬組成物を開示する。さらに、抗ウイルス医薬組成物投与のための剤型及び方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は医薬組成物、剤型、及び治療法に関連する。さらに個々には本発明は液
状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物（また抗ウイルス医薬組成物とも呼ぶ）、抗
ウイルス医薬組成物を含む徐放性経口用剤型、及び抗ウイルス医薬組成物を含む
徐放性経口用剤型の投与を含む治療法に関連する。

【０００２】（発明の背景）抗ウイルス剤に対する緊急の必要性が認められる。例えば、ヒト免疫不全ウイル
スの処理には抗ウイルス剤が必要である。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は後天
性免疫不全症候群（AIDS）の病因であるレトロウイルスである。このウイルスは
通常非経口接種、及び性交渉により伝播する。現在このウイルスにより感染した
大部分の患者は通常7年から10年の追跡期間に後天性免疫不全症候群を発現する
であろう。

【０００３】 HIV感染患者の重篤な臨床症状の発現を減少させたり遮断する医薬品を開発する
ための集中的な研究努力によってプロテアーゼ阻害剤の発見が実現した。プロテ
アーゼ阻害剤はウイルスのライフサイクルに影響を与えるため、抗ウイルス剤と
して利用される。プロテアーゼ阻害剤はウイルスの集合及び形態発生上必要な高
分子量ウイルスポリプロテイン前駆物質の開裂にをもたらすことにより作用する
(Clin Neurobiol Rev Vol 11,p.614-627,(1998))。また抗レトロウイルス剤とし
て知られるサキナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル及びアン
プレナビルのようなプロテアーゼ阻害剤はヒト免疫不全ウイルスによって感染し
た患者の治療に用いられる(Clin Ther.Vol 19,No.2,p.187-214,(1997))。

【０００４】現在入手可能なプロテアーゼ阻害剤の利用に関連する深刻な問題が存在する。例
えば、プロテアーゼ阻害剤は薬剤耐性HIV突然変異を起こす可能性をもち、それ
故承認可能な剤型で防護機能をもたない場合効力を失う可能性がある。さらに、
多数の薬剤は1日に3回以上の服用を必要とするために、患者の服薬遵守の低さが
薬剤耐性発現の有意な因子である。この薬剤はまた制御された徐放性剤型内への
抗ウイルスプロテアーゼ阻害剤の組み込みをさせないようにする水和状態での内
在性凝集傾向を示し得る。さらに、プロテアーゼ阻害剤は吸収が制限され、また
水溶性に乏しい固体である。したがって、プロテアーゼ阻害剤の生体利用性は低
い。これらの特性により治療的に許容できる剤型から送達される医薬組成物中プ
ロテアーゼ阻害剤の処方を困難にしている。

【０００５】したがって、抗ウイルス治療の必要な患者に対して制御された徐放性速度で治療
的に許容できる濃度の抗ウイルス医薬組成物を送達する抗ウイルス医薬組成物を
含む剤型が必要である。本質的に消化管の多様な環境に影響されず、in-situに
おける抗ウイルス剤の凝集作用を抑制し、また抗ウイルス剤の生体利用性を改善
する抗ウイルス剤の消化管内への送達手段が必要である。

【０００６】（発明の概要）本発明は液状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物（抗ウイルス医薬組成物とも呼ぶ
）、抗ウイルス医薬組成物を含む徐放性経口用剤型、および抗ウイルス医薬組成
物を含む徐放性経口用剤型の投与を含む治療法に関連する。驚くべきことには液
状抗ウイルス剤を含む医薬組成物には、本質的にin-situにおける抗ウイルス剤
の凝集作用がないことが発明者により確認された。さらに、抗ウイルス医薬組成
物は（1）抗ウイルス医薬組成物が、抗ウイルス剤用量の60重量%まで組成物中に
可溶化された高い荷重の抗ウイルス剤を含有する；（2）抗ウイルス医薬組成物
は本質的に改善された抗ウイルス剤の生体利用性を有する；（3）300mgまでの高
用量の制御された徐放性抗ウイルス剤は本質的に患者の服薬遵守を改善し薬剤耐
性の可能性を低下させるといういくつかの利点をもつ。

【０００７】プロテアーゼ阻害剤のような抗ウイルス剤は吸収が制限され水溶性に乏しく低い
生体利用性をもつ固体である。本発明の抗ウイルス医薬組成物により、治療的に
許容しうる濃度の抗ウイルス剤を送達する徐放性経口用剤型が、それを必要とす
る患者に対して提供される。さらに、抗ウイルス医薬組成物により、抗ウイルス
剤の生体利用性が改善され、抗ウイルス剤は消化管の多様な環境に本質的に影響
をうけない。

【０００８】したがって、一つの態様において、医薬組成物には本質的にin-situにおける抗
ウイルス剤の凝集作用がなく、また抗ウイルス剤の生体利用性を本質的に改善す
る徐放性医薬組成物中の液状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物が本発明により得
られる。この剤型は経口投与の後少なくとも4時間以上抗ウイルス剤の治療的に
有効な用量を投与するために適合されている。この医薬組成物は溶媒、ヒドロゲ
ル及び任意に浸透剤中に可溶化した抗ウイルス剤を含む。好ましい態様において
、抗ウイルス剤はプロテアーゼ阻害剤であり溶媒は医薬組成物中に抗ウイルス剤
用量の60重量％までを溶解した非イオン性界面活性剤である。

【０００９】他の態様において、本発明は、抗ウイルス医薬組成物には本質的にin-situにお
ける抗ウイルス剤の凝集作用がなく、本質的に抗ウイルス剤の生体利用性を改善
する上記の液状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物（抗ウイルス医薬組成物と呼ぶ
）を含む徐放性経口用剤型に向けられている。この剤型では経口投与の後少なく
とも4時間以上抗ウイルス剤の治療的有効量が投与される。

【００１０】他の態様において、本発明は（a) コンパートメントを定める隔壁であって、
半透性の層を含む隔壁；（b）コンパートメント内に位置し、半透性の層と液体
連通にある膨張性の層及び；（ｃ）コンパートメント内に位置し膨張性の層との
直接もしくは間接的に接触するカプセルであって、上記の抗ウイルス医薬組成物
を含むカプセル；及び(d）カプセルの外部の表面から利用される環境まで広がっ
た剤型の中に形成されたまたは形成し得る出口、及び半透性ポリマーを含む半透
性の層、親水性ポリマー及び任意に浸透圧上有効な化合物及び潤滑剤を含む膨張
性の層を含む、上記の徐放性経口用剤型がに向けられている。好ましい態様にお
いて、剤型はゼラチンカプセルを含む。

【００１１】剤型のいくつかの態様において、膨張性の層はカプセル内で、出口開口部から
遠くに位置し、障壁層はカプセル内で抗ウイルス医薬組成物と膨張性の層の間内
に位置する。剤型の他の態様において、膨張性の層はカプセルと半透性の層の間
のコンパートメント内に位置し、また障壁層はカプセルと膨張可能な層の間のコ
ンパートメント内に位置する。

【００１２】さらに、本発明は、抗ウイルス剤に敏感な被験者の症状の治癒法、上記のよう
な抗ウイルス医薬組成物を含む徐放性の剤型の被験者への経口投与を含む方法が
に向けられている。

【００１３】本発明のこれらの態様及び他の態様はこの明細書の中に開示された内容を考慮
すれば当業者には容易に思いつくであろう。

【００１４】 (発明の詳細な説明) 本明細書及び添付された請求の範囲で用いられたように、単数の形態である、
「a」「an」及び「the」は、内容がそうではないと明記されていない限り、複数
の意味をも含む。

【００１５】この明細書の中で「aggregation effect of the antiviral drug(抗ウイルス
剤の凝集作用)」という用語は抗ウイルス剤が融合するのではなく共に集合し得
ることを意味する。「antiviral drug(抗ウイルス医薬)」及び「antiviral medi
cation(抗ウイルス剤)」という用語はこの明細書の中で互換性をもって用いられ
る。凝集は、経時的に制御された徐放速度での抗ウイルス剤の吸収を本質的に抑
制する沈殿を生じ得る科学的現象である。この明細書の中でsedimentation（沈
殿）は重力によって固定され得る不溶性の凝集の形成を意味する。この明細書の
中に記載したように、液状抗ウイルス剤を含む医薬組成物により、本質的にin-s
ituにおける凝集作用がなく、そのために本質的に抗ウイルス剤の生体利用性を
改善する組成物が提供される。

【００１６】この明細書の中で「surfactant(界面活性剤)」という用語は水の表面張力を低
下させる表面活性物質を意味する。好ましい態様において、界面活性剤は液体非
イオン性界面活性剤もしくは食用油である。

【００１７】「controlled release rate(制御放出速度)」及び「controlled rate(制御速
度)」はこの明細書の中で互換性をもって用いられ、血漿中もしくは組織中の薬
剤の一定濃度を維持するための一定速度での（例えば、剤型からの）薬剤の放出
もしくは送達をさす。この明細書の中でsustained-release（徐放性放出）は消
化管通過時間を含む、長時間にわたる薬剤の放出を意味する。

【００１８】「liquid antiviral drug formulation(液状抗ウイルス医薬組成物)」は溶媒
、界面活性剤を含む溶媒、油もしくはそれらの混合物に溶解された抗ウイルス剤
をさす。液状医薬組成物は抗ウイルス剤が界面活性剤あるいは親油性の成分中に
溶解もしくは懸濁化される、水溶性の剤型の中に分散した場合ミセルあるいはエ
マルジョンになる自己乳化医薬組成物として存在し得る。薬剤の表面に液体が広
がった結果薬剤凝塊反応が抑制され、そのためこの明細書の中に記載したように
本質的にin-situにおける抗ウイルス剤の凝集作用のない医薬組成物が得られる
。

【００１９】「pharmaceutical composition comprising a liquid antiviral formulation
(液状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物)」、「an antiviral drug composition(
抗ウイルス薬物組成物)」、「an antiviral pharmaceutical composition(抗ウ
イルス医薬組成物)」、及び「pharmaceutical composition(医薬組成物)」はこ
の明細書の中で互換性をもって用いられる。

【００２０】「protease inhibiting(プロテアーゼ阻害性)」及び「protease inhibitor(プ
ロテアーゼ阻害剤)」はこの明細書の中で互換性をもって用いられ、また通常患
者のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の繁殖を防ぐ薬剤をさす。プロテアーゼ阻害剤
はプロテアーゼと呼ばれるHIVの酵素をブロックすることにより作用する。プロ
テアーゼをブロックすることにより、HIVウイルスは感染細胞へと成熟すること
ができない。プロテアーゼ阻害剤の臨床試験によりこれらの薬剤がウイルスによ
る荷重を減少させT細胞を増加させることができるということが示された。

【００２１】 (Ｉ.本発明の実施態様) 本発明は液状抗ウイルス製剤を含む製剤(また抗ウイルス医薬組成物とも呼ぶ)、
抗ウイルス医薬組成物を含む徐放性経口用剤型、及び抗ウイルス組成物を含む徐
放性経口用剤型の投与を含む治療法に関連する。驚くべきことには、発明者によ
って、液状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物が本質的にin-situにおいて抗ウイ
ルス剤の凝集作用を有しないということが示された。さらに、(1)抗ウイルス医
薬組成物が医薬組成物中に抗ウイルス剤用量の60重量％まで溶解された、抗ウイ
ルス剤の高い添加量をもつ；(2)抗ウイルス医薬組成物により抗ウイルス剤の生
体利用性が本質的に改善される；また(3)300mgまでの高用量の制御された徐放性
抗ウイルス剤が本質的に患者の服薬遵守状況を改善させ薬剤耐性の可能性を低下
させる。

【００２２】プロテアーゼ阻害剤のような抗ウイルス剤は、吸収が制限され水溶性に乏しく
低い生体利用性をもつ固体である。本発明の液状抗ウイルス剤を含む医薬組成物
により、治療的に許容しうる濃度の抗ウイルス剤を、それを必要とする患者に対
し放出する徐放性経口用剤型が得られる。さらに、抗ウイルス医薬組成物により
抗ウイルス剤の生体利用性が改善され、またそれは本質的に消化管の多様な環境
の影響をうけない。

【００２３】したがって、一つの側面として、本発明は、抗ウイルス医薬組成物にはin-sit
uにおいて本質的に抗ウイルス剤の凝集作用がなく、また本質的に抗ウイルス剤
の生体利用性を改善する徐放性剤型の液状抗ウイルス製剤を含む医薬組成物にむ
けられている。この医薬組成物は溶媒、ヒドロゲル及び任意に浸透剤（osmagent
）および潤滑剤中に可溶化した抗ウイルス剤を含む。

【００２４】この医薬組成物は総医薬組成物量の約5重量％から約60重量％、好ましくは約5
重量％から約55重量％、さらに好ましくは10重量％から約50重量％の量の抗ウイ
ルス剤を含む。好ましくは、抗ウイルス医薬組成物は自己乳化医薬組成物のよう
な、エマルジョンのようなあるいはミセルのような均質な混合物として存在する
。

【００２５】抗ウイルス剤は、これらに限ったことではないが、アシクロビル、アジドウリ
ジン、アナスマイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオクスシジン、クロロビ
ニルデオキスシジン、シタルビン、ジダノシン、デオキシノジルマイシン、ジデ
オキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌデオシド、デシクロビル、
デオキシアシクロビル、エドクスジン、エンビロキシム、フィアシタビン、フォ
スカルネット、フィアルリジン、フルオロチミジン、フルクリジン、ガンシクロ
ビル、ハイペリシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオネイト、
イドクスウジン、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタ
ビルジン、サルグラモスチン、スラミン、トリコサンチン、トリフルオロチミジ
ン、トリブロモチミジン、トリクロロチミジン、ビダラビン、ジドビリジン、ザ
ルシタビンおよび3-アジド‐3-デオキシチミジンを含む。

【００２６】プロテアーゼ阻害剤はウイルスの成熟及び複製に必要な酵素であるヒト免疫不
全ウイルス（HIV）プロテアーゼを阻害する(Am J Health-Syst Pharm, Vol.55,
pp233-254,(1998))。プロテアーゼ阻害剤の例は、これらに限ったことではな
いが、サキナビル、アデフォビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル
、アンプレナビル、ジドブジン及びザルシタビンを含む。

【００２７】この医薬組成物は溶媒中に可溶化された抗ウイルス剤を含む。溶媒は界面活性
剤、オイル、親油性成分及びそれらの混合物を含む。この医薬組成物は医薬組成
物総量の約20重量％から約95重量％、好ましくは約20重量％から80重量％、さら
に好ましくは約30重量％から70重量％、またさらに好ましくは約40重量％から60
重量％の量の溶媒を含む。

【００２８】好ましい態様において、溶媒は液状界面活性剤、さらに好ましくは非イオン性界
面活性剤である。界面活性剤の例は、これらに限ったことではないが、ポリソル
ベート、すなわち数字がエチレン基の数を表すポリオキシエチレン20ソルビタン
モノラウリン酸、ポリオキシエチレン40ソルビタンモノパルミチン酸、ポリオキ
シエチレン60ソルビタンモノステアリン酸、及びポリオキシエチレン80ソルビタ
ンモノオレイン酸のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む
。ポリソルベートの親水性及び親油性の特性は抗ウイルス剤を含むエマルジョン
あるいはミセルを形成するために有用である。界面活性剤はWade及びWellerによ
って編集されたHandbook of Pharmaceutical Excipients,pp 375-378,(1994)の
中に記されている。

【００２９】この医薬組成物の溶媒として利用されるオイルの例及び親油性の成分の例は、こ
れらに限ったことではないが、アーモンドオイル、コーンオイル、綿実油、メン
ヘーデンオイル、オリーブオイル、オレンジラフィーオイル、ピーナッツオイル
、ベニバナ油、セサミオイル、サメ肝油、ダイズオイル等のような最高級オイル
、capmul、captex等のような脂肪酸もしくはグリセロール脂肪酸エステルのプロ
ピレングリコールモノエステル及びトリグリセライド、及びmyvacetsのような蒸
留したアセチル化モノグリセライドを含み、これらすべてはAbitec,Crodaもしく
はEastmanから市販で入手できる。

【００３０】さらにこの医薬組成物はポリアルキレンオキシド、アルカリカルボキシアルキル
セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセル
ロース等のような親水性ポリマーを含む。この医薬組成物は医薬組成物総量の約
0重量％から40重量％、好ましくは約0.1重量％から約30重量％、及びさらに好ま
しくは約0.5重量％から約20重量％の量の親水性ポリマーを含む。

【００３１】好ましい親水性ポリマーは平均分子量が25,000から750,000のポリアルキレン
オキシドを含む。好ましくは、この医薬組成物は分子量50,000から325,000のポ
リエチレンオキシド、分子量400,000から650,000のポリエチレンオキシド、及び
分子量75,000から300,000のポリプロピレンオキシドから成る群から選択した5重
量％から40重量％のポリアルキレンオキシド、及びポリ（カルボキシメチルセル
ロースナトリウム）、ポリ（カルボキシメチルセルロースカリウム）、ポリ（カ
ルボキシメチルセルロースリチウム）、及びポリ（カルボキシエチルセルロース
ナトリウム）からなる群から選択された分子量25,000から750,000のアルカリカ
ルボキシアルキルセルロースを含む。他の態様において、この医薬組成物はさら
に平均分子量9,000から1,250,000の0重量％から20重量％のヒドロキシプロピル
アルキルセルロースを含む。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは粒子の凝
集を抑制しまた薬剤沈殿物の形成を阻害する。ヒドロキシプロピルアルキルセル
ロースの例は、これらに限ったことではないが、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセル
ロース、およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースを含む。いくつかの態様
において、この医薬組成物は平均分子量10,000から1,150,000の0重量％から10重
量％のヒドロキシアルキルセルロースを含む。ヒドロキシアルキルセルロースは
この医薬組成物の結合剤として用いられる。ヒドロキシアルキルセルロースの例
は、これらに限ったことではないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロー
ス、及びヒドロキシペンチルセルロースを含む。

【００３２】さらに、この医薬組成物は浸透剤を含む。浸透剤を浸透性溶質及び浸透性有効薬
剤とも呼び、この明細書の中で互換的に用いられる。浸透剤は剤型の中に水性の
液あるいは生物学的体液を吸収し、界面活性剤もしくはオイルと界面活性剤の混
合物中に溶解した又は分散した抗ウイルス剤を分配する。この医薬組成物は医薬
組成物総量の約0重量％から25重量％、好ましくは0.1重量％から20重量％、およ
びさらに好ましくは0.5重量％から20重量％の量の浸透剤を含む。

【００３３】浸透剤の例は、これらに限ったことではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナ
トリウム、硫酸リチウム、過リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール
、尿素、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、ショ糖、
ブドウ糖、乳糖、尿素、炭水化物、水溶性無機塩、及び水溶性有機塩を含む。浸
透圧性有効溶質はU.S.Pat.No.4,950,486の中に記されている。

【００３４】さらに、この医薬組成物は潤滑剤を含む。潤滑剤は製造の機械に固着する成分の
付着率を減ずることによって医薬組成物の製造効率を高めるために利用される。
この医薬組成物は医薬組成物総量の約0重量％から5重量％、好ましくは0.1重量
％から5重量％、またさらに好ましくは0.5重量％から2重量％の量の潤滑剤を含
む。潤滑剤の例は、これらに限ったことではないが、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、モノステ
アリン酸グリセリール、パルミトステアリン酸グリセリール、ステアリン酸亜鉛
、及びタルクを含む。この医薬組成物のすべての成分の総重量は、重量％で表す
ならば100重量％に等しい。

【００３５】他の態様において、本発明は、医薬組成物には本質的にin-situにおける抗ウイ
ルス剤の凝集作用がなく、本質的に抗ウイルス剤の生体利用性を改善する、上記
の液状抗ウイルス剤を含む医薬組成物を含む徐放性経口用剤型が得られる。

【００３６】徐放性経口用剤型は（a）コンパートメントの境界を定める隔壁であって、半透
性の層を含む隔壁、（b）コンパートメント中に位置し、半透性の層と液体の連
通にある膨張性の層、（c）コンパートメント内に位置し膨張性の層と直接ある
いは間接に接触しているカプセルであって、上記のように抗ウイルス医薬組成物
を含むカプセル、及び（d）カプセルの外部表面から利用される環境まで広がっ
た剤型の中に形成されるあるいは形成し得る出口開口部を含む。

【００３７】この医薬組成物はカプセルに最初に医薬組成物を加えることによって剤型へと作
られる。カプセルはその直径が10mmから3.0mmの範囲の（000）、（00）、（０）
、（1）、（2）、（3）、（4）、及び（5）を含む慣習的な大きさに従って分類
できる。最も大きい数の内部カプセルは最も小さい大きさを有する。これらのカ
プセルはMicrocapsule Processing and Technology, Kondo およびVan Vackenbu
rg,page 2,(1979),Marcel Dekker,Inc.New Yorkの中に開示している。

【００３８】一つの製造過程において、カプセルは本体とその上を滑るキャップの二つの部
分を含む。本体に医薬組成物を充填した後二つの部分をいっしょにはめ込む。本
体部分の上にキャップ部分を滑らせあるいはめ込むことにより組み立てを行ない
、それによって医薬組成物を完全に取り囲みカプセル化する。標準の形状を含む
カプセルはPharmaceutical Sciences, Remington, 14th ed.,pp1671-1677, (197
0), Mack Publishing Co.の中に記されている。

【００３９】カプセルはまた軟カプセル及び硬カプセルとして分類できる。好ましくは本発
明の最後の剤型に用いられたように、軟カプセルは一つの部分を含む。通常、軟
カプセルはその中に抗ウイルス医薬組成物をカプセル化した密閉構造をもつ。軟
カプセルはプレート過程、ロータリーダイ過程、ピストン式ダイ過程、及び連続
過程を含む種々の過程によって製造される。プレート過程は一組の鋳型を用いる
。前もって準備したカプセル壁形成材の温かいシートを下方の鋳型上に置きその
上に医薬組成物を流し込む。カプセル壁形成材の二番目のシートを医薬組成物の
上に置き上側の鋳型を置く。鋳型をプレス下に置き、加熱するかもしくは加熱し
ないで、一つの単位を作る。カプセルを溶媒で洗浄し、カプセルの外部から過剰
の抗ウイルス医薬組成物を除去し、また空気乾燥したカプセルは水により活性化
される組成物を含む膨張性の層（水活性化層ともいう）によりカプセル化する。

【００４０】硬カプセルは、大きな方の本体に前もって選択された適当な抗ウイルス医薬組
成物を充填した後きっちりとはめ込む、キャップと本体の二つの部分を含む。本
体部分の上に選択したキャップを滑らせ又ははめ込むことによって完了し、この
ようにして完全に医薬組成物を取り囲みカプセル化する。硬カプセルはカプセル
の壁形成材の溶液を含む湯槽内にステンレススチール鋳型を浸して、壁形成材に
よって鋳型をコーティングすることによって作られる。その後、鋳型を除去し、
冷却し、また送風機で乾燥する。カプセルを鋳型から取り外し切り取ることによ
り内腔をもつカプセルが得られる。抗ウイルス医薬組成物を充填した本体にはめ
込む組み合わせキャップは同様の手法で作られる。その後、密閉し充填したカプ
セルを外側の半透膜である水で活性化される組成物を含む膨張性の層によりカプ
セル化する。他の態様において、硬カプセルは医薬組成物を充填したあと重なり
合うキャップ及び本体をきっちり接合し固定させる開口末端の近くに適合する固
定リングを有する個々の部分によって作られる。いくつかの態様においてキャッ
プ部分及び本体部分の中に適合した固定リングのくぼみを形成し、またこれらの
リングによりカプセルを安全に保持する固定法が得られる。カプセルは手動であ
るいは機械により医薬組成物を充填することが可能である。最後の製造過程にお
いて、硬カプセルは水溶液及び生物学的体液を透過させ、またカプセル内に含ま
れる成分は透過させない半透性の組成物を含む半透性の層によりカプセル化され
る。

【００４１】カプセルを製造するロータリーダイ工程は、回転式ダイのくぼみと注入器のウ
ェッジとの間に集合されたカプセル壁形成材の二つの連続したフィルムを含む。
この工程は二重操作及び同時操作によりカプセルを充填し密閉する。この工程に
おいて、カプセル形成組成物のシートはガイドローラー上に送り込まれ、またそ
の後ウェッジインジェクターとダイローラーの間の下側に送り込まれる。カプセ
ル化される医薬組成物は重力により能動的移動ポンプ内に流れ込む。ポンプはウ
ェッジインジェクターを通じて、ダイローラーの間のシートの中へと医薬組成物
を計量する。ウェッジの底はダイローラーのダイポケットが一列に並んだ小さな
開口部を有する。医薬組成物をポンプする圧力がシートをダイポケットの中に押
し込む時、カプセルは半密閉となる。そこで軟カプセルを同時に充填し、形を作
り、密閉し壁形成組成物のシートから切り離す。軟カプセルの密閉はダイローラ
ー上の機械的圧力によって、及びウェッジよる壁形成組成物のシートの加熱によ
って行なわれる。製造後、抗ウイルス医薬組成物充填カプセルを送風で乾燥する
。

【００４２】ピストン式ダイ工程は一組の垂直のダイの間にカプセル壁形成組成物の二つの
フィルムを通すことによって軟カプセルを製造する。ダイは、閉じたり開いたり
また閉じたりするように、連続的な垂直な場所を作りフィルム全体にポケットの
列を次々に形成する。ポケットはダイを通って移動し、密閉され形作られ、医薬
組成物で充填されたカプセルとして移動しているフィルムから切り離される。膨
張性の層及び半透性の層をその上にコーティングし浸透性投与システムが得られ
る。この連続的工程は、この工程が抗ウイルス医薬組成物を軟カプセル内に充填
しして、その中に液体をカプセル化することに成功することができるような特徴
を加えたロータリーダイも使用する製造システムである。

【００４３】本発明の目的の為に用いられるカプセルはゼラチン壁を含む。ゼラチンは15か
ら30ミリポアズの粘度及び150グラムまでのブルーム強度（bloom strength）；
160から250のブルーム値を持つゼラチン；ゼラチン、グリセリン、水及び染料の
二酸化チタンを含む組成物；ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄及び二酸化チタン
を含む組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルベートカリウム、及
び二酸化チタンを含む組成物；及びゼラチン、アカシア、グリセリン及び水を含
む組成物を含む。カプセル形成の為に有用な材料は米国特許4,627,850号及び4,6
63,148号の中に記されている。

【００４４】本発明によって提供される一つの製造法において、カプセルは抗ウイルス医薬
組成物によって充填され、カプセルのキャップはカプセルの本体の上を滑らせ、
半透性の層により外部表面にコーティングされる。半透性の層はカプセルの外部
表面に膜を形成し、剤型の作用している間物理的及び化学的完全性を維持し、ま
た本質的にゼラチンカプセルと相互作用がない。

【００４５】半透膜は半透性のホモポリマー及び半透性の共重合体を含む半透性ポリマーを
含む。好ましい態様において、半透性ポリマーはセルロースエステル、セルロー
スエーテル、及びセルロースエステルエーテルを含む。セルロースポリマーは0
以上から3までのアンヒドログルコース単位の置換度(D.S.)をもつ。置換度は置
換基によって置換される、もしくは他の基に変換されるアンヒドログルコース単
位上に本来存在するヒドロキシ基の平均の数を意味する。アンヒドログルコース
単位は部分的にもしくは完全にアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、
炭酸アルキル、硫酸アルキル、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基
等のような基で置換され得る。

【００４６】半透性ポリマーの他の例は、これらに限ったことではないが、セルロースアシ
レート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース
、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ-、ジ‐及びトリ‐セルロースア
ルカニレート、モノ、ジ‐、及びトリ‐アルケニレート、モノ‐、ジ‐、及びト
リアロイレート等を含む。代表的なポリマーは1.8から2.3のD.S.（置換度）及び
32から39.9％のアセチル含量をもつ酢酸セルロース、1から２のD.S.及び21から3
5％のアセチル含量をもつ二酢酸セルロース、２から３のD.S.及び34から44.8の
アセチル含量をもつ三酢酸セルロース等を含む。さらに具体的なセルロースポリ
マーは1.8のD.S.及び38.5％のプロピオニル含量をもつ酢酸プロピオン酸セルロ
ース、1.5から７％のアセチル含量及び39から42％のアセチル含量をもつ酢酸プ
ロピオン酸セルロース、2.5から3％のアセチル含量、39.2から45％の平均プロピ
オニル含量、及び2.8から5.4％のヒドロキシル含量をもつ酢酸プロピオン酸セル
ロース、1.8のD.S.、13から15％のアセチル含量、及び34から39％のブチリル含
量をもつ酢酸ブチルレートセルロース、2から29％のアセチル含量、17から53％
のブチリル含量、及び0.5から4.7％のヒドロキシル含量をもつ酢酸ブチレートセ
ルロース、三吉草酸セルロース、セルローストリパルメート、三ステアリン酸セ
ルロース、三オクタン酸セルロース、及び三プロピオン酸セルロースのような2.
6から3のD.S.をもつセルローストリアシレート、二コハク酸セルロース、二パル
ミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、セルロースカルピレート等のよ
うな2.2から2.6のD.S.をもつセルロースジエステル、酢酸吉草酸セルロース、酢
酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セル
ロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、セルロースアセテートヘプトネート等
のような混合セルロースエステルを含む。半透性ポリマーは米国特許第4,077,40
7号の中に記されておりまたそれらはEncyclopedia of Polymer Science and Tec
hnology,Vol.3,325-354,1964,Interscience Publishers,Inc.New Yorkの中に記
載された手順によって合成される。

【００４７】カプセルを取り囲んだ膜を形成する他の半透性ポリマー組成物はセルロースア
セトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート
、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテ
ート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルフォネート化ポリス
チレン、米国特許3,173,876;3,276,586;3,541,005;3,541,006;及び3,546,142号
の中に開示されたようにポリアニオン及びポリアチオンの共沈によって形成され
た交差結合選択的半透性ポリマー、Loebらの米国特許3,133,132号により開示さ
れたような半透性ポリマー、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半
透性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）、半透性の壁を通して
液体静力学の気圧あるいは浸透圧の違いとして表される10^-5から10^-2(cc.mil／c
m hr.atm)の液体透過度を示す半透性ポリマーを含む。ポリマーは米国特許第3,8
45,770;3,916,899,及び4,160,020及びHandbook of Common Polymers,Scott,J.R.
およびRoff,W.J.,1971,CRC Press,Cleveland,Ohioの中で当業者には知られてい
る。

【００４８】この剤型は、水活性化組成物を含む膨張性の層を含む。剤型の幾つかの態様に
おいて膨張性の層はカプセル内に位置し出口開口部から離れている。医薬組成物
はカプセルの本体に最初に加えられる。その後、膨張性の層が医薬組成物に接触
しておかれ、次いでキャップによるカプセルの密閉が行われる。膨張性の層は押
出し−置換浸透性組成物であり、それは剤型から出口の通路を通って医薬組成物
を押出し、置換する。剤型の他の態様において、膨張性の層はカプセルと半透性
の層の間のコンパートメント内に位置する。膨張性の層はヒドロゲルもしくは浸
透性ポリマーとして知られる親水性ポリマーを含む。浸透性ポリマーは液体によ
り膨張性の性質を示す。浸透性ポリマーは膨張性の親水性ポリマーであって、水
および生物学的体液と相互作用し膨張又は拡大する。浸透性ポリマーは水及び生
物学的体液中で膨張しポリマー構造内に吸収した有意な液体部分を保持する能力
を示す。浸透性ポリマーは非常に大きく膨張し、通常２から60倍の体積の増大を
示す。浸透性ポリマーは架橋されているか、又は架橋されていない。膨張性の親
水性ポリマーは現在の一つの好ましい態様において、共有結合もしくはイオン結
合あるいは膨張後の残りの結晶部分によって形成される架橋のような弱い架橋が
されている。浸透性ポリマーは植物、動物もしくは合成品由来である。浸透性ポ
リマーは親水性ポリマーである。本発明の目的に適している親水性ポリマーは30
,000から500,000の分子量をもつポリ（ヒドロキシアルキル-ヒドロキシアルキル
メタクリレート）；5,000,000の分子量のポリエチレンオキシド及び7,800,000の
分子量のポリエチレンオキシドを含む1,500,000から10,000,000の平均分子量の
ポリアルキレンオキシド；カルボキシメチルセルロースカリウム及びカルボキシ
メチルセルロースリチウムを含む群から選択される構成要素によって代表される
、450,000から7,500,000の平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース
を含む。ヒドロゲルは陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル高分子電解質複合体
；メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物
；ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの混合物；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンゲル；ポリオキシブチ
レン‐ポリエチレンブロック共重合体ゲル；イナゴマメガム；ポリアクリルゲル
；ポリエステルゲル；ポリウレアゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポ
リセルロースゲル；ポリガムゲル、ヒドロゲルを透過しまたガラスの温度を低下
させる水を吸収する最初は乾燥しているヒドロゲル等を含む。

【００４９】他の浸透性ポリマーの代表例は、Carbopol（登録商標）酸性カルボキシポリマ
ー、アクリル系ポリマーで、ポリアリルスクロースと架橋しているもの、カルボ
キシポリメチレンとしても知られるもの、250,000から4,000,000の分子量をもつ
カルボキシビニルポリマー等のヒドロゲルを形成するポリマーを含む。Cyanamer
（登録商標）ポリアクリルアミド；架橋した水膨張性のインデンマレイン酸無水
物ポリマー、80,000から200,000の分子量をもつポリアクリル酸Good-rite（登録
商標）、グアーガムのようなガムと混合した100,000から7,800,000の分子量のポ
リエチレンオキシドポリマー、デンプングラフトコポリマー、ジエステル架橋し
たポリグルカリドのような縮合グルコースユニットからなるAqua-Keps（登録商
標）アクリル酸ポリマーポリサッカライド等。ヒドロゲルを形成する代表的ポリ
マーは、Ｈａｒｔｏｐへの米国特許3,865,108号、Manningへの米国特許第4,002,
173号,Ｍｉｃｈａｅｌｓへの米国特許4,207,893号及びHandbook of Common Poly
mers,ScottおよびRoff,Chemical Rubber Co.,Cleveland,Ohioの中で先行技術と
して知られている。

【００５０】親水性ポリマーの他の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキ
シプロピルペンチルセルロースのような親水性セルロースを包含し、押出し−置
換される組成物中に存在するヒドロキシプロピルアルキルセルロースの量は0重
量％から25重量％である。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは医薬組成物
もしくは膨張可能な層に粘着性の特性を与える。膨張性の層はヒドロキシアルキ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、及びヒドロキシへ
キシルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロースを包含する。膨張性の
層の中に存在するヒドロキシアルキルセルロースの量は0重量％から15重量％で
ある。ヒドロキシアルキルセルロースは結合剤及び安定化剤として働く。ヒドロ
キシプロピルセルロースは分子量80,000のKlucel EFとして、分子量95,000のKlu
cel（登録商標）LFとして、分子量140,000のKlucel JFとして、分子量370,000の
Klucel GFとして、分子量850,000のKlucel MFとして、分子量1,150,000のKlucel
HFとして市販で入手できる。ヒドロキシプロピルセルロースはHandbook of Pha
rmaceutical Excipients,2nd,Wade 及びWeller編集,pp223-228,(1994)の中に開
示されている。

【００５１】膨張可能な層はその総組成の約0重量％から約95重量％、好ましくは約10重量
％から約70重量％、さらに好ましくは約25重量％から約70重量％、さらに好まし
くは約50重量％から約70重量％の量の親水性ポリマーを含む。

【００５２】膨張可能な層は、外部の液体に対して半透性の膜を通して浸透圧勾配を示す無
機及び有機化合物を含む浸透上有効な化合物をさらに含む。浸透性ポリマーのよ
うに、浸透上有効な化合物は浸透システム内に液体を吸収し、それによって置換
−押しを可能として、浸透性の剤型から医薬組成物を押し出す。浸透上有効な溶
質はまた浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としてしられており、これらに限ったこと
ではないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリ
ウム、硫酸リチウム、過リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、
コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、
乳糖、及びソルビトールを含む。浸透上有効な溶質は米国特許4,783,337号の中
に教示されている。膨張可能な層は、その総組成物の約0重量％から約60重量％
、好ましくは約5重量％から約55重量％、さらに好ましくは約10重量％から約40
重量％、さらに好ましくは約20重量％から約30重量％の量の浸透上有効な溶質を
含む。

【００５３】膨張可能な層は任意にダイ及びパンチの表面への組成物の固着を抑制もしくは
減少させる潤滑剤を含む。潤滑剤はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛
、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウ
ム、スベリン酸ナトリウム、ラウリル酸カリウム、ステアリン酸、脂肪酸の塩、
脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、オレイン酸、パルミチン酸、及び脂肪酸、脂環式
酸もしくは芳香族酸の塩の混合物を含む。水活性化される、押出し−置換組成物
中の潤滑剤の量は0.01重量％から4.5重量％である。この組成物中のすべての成
分の重量は100重量％である。

【００５４】医薬組成物及び膨張性の層は0重量％から3重量％の無毒性の着色料を含んでも
よい。着色料は医薬組成物及び外観上美しい医薬組成物を作り、また着色料は製
造及び治療の間に剤型の部分を確認するために役立つ。医薬組成物及び膨張性の
層は別々の着色料を含んでいてもよい。着色料はFD&C Red No.3; FD&C Red No.4
0; FD&C Yellow No.5;FD&C Yellow No.6; FD&C Blue No.1; FD&C Blue No.2; FD
&C Green No.3;酸化鉄；及び二酸化チタンによって代表される。

【００５５】この明細書の中で用いられる「exit passageway(出口の通路)」という表現は
浸透システムから有効な薬剤を放出するために適した手段及び方法を含む。この
語句は隙間、開口部、穴、孔、小孔、多孔性の要素、多孔性の上張り、多孔性の
挿入物、中空のファイバー、毛細管、微小孔のある挿入物、微小孔のある上張り
、等を含む。通路は機械的な穿孔、レーザーによる穿孔、浸食性成分の侵食、抽
出、溶解、破裂、あるいは壁から前記の通路への浸出により形成される。通路は
米国特許4,200,098号に開示されたように壁あるいは層からソルビトール、乳糖
もしくは類似物質が浸出することによって形成された小孔であることができる。
この特許は酢酸セルロースから浸出するソルビトールのように、壁から成分が溶
解、抽出、もしくは浸出することによって形成される制御された大きさの多孔度
の小孔を開示する。浸透システムの外部への薬剤を含む有効物質の効果的な放出
のために壁あるいは層の内部から外部へ小孔−通路が伸びている。米国特許4,28
5,987号では浸透システムの中心から浸透性活性の有効な薬剤を放出する小孔を
形成する浸出性のソルビトールを含む酢酸セルロース壁を含む初期の浸透システ
ムを含む浸透システムを開示する。この特許では同一の浸透システムの構造全体
の範囲内で小孔通路を通って放出される薬剤及びレーザー穿孔による通路を通っ
て放出される薬剤を投与する浸透システムを開示する。通路は米国特許第4,783,
337号の中に記されている。

【００５６】この剤型は半透性組成物でカプセルをコーティングすることによって得られる
。半透性組成物は、成形、噴霧、又は半透性の被覆形成組成物中にカプセルを浸
すこと等によってカプセルの外部表面に適用される。半透性医薬組成物の適用の
ために利用できる他の方法は空気懸濁法である。この方法は半透性組成物がカプ
セルを取り囲みコーティングするまで空気の流れの中に組成物を懸濁し回転する
ことである。空気懸濁法は米国特許2,799,241号;J.Am.Pharm.Assoc.,Vol.48,pp4
51-459,1979,及び同誌,Vol.49,pp82-84,1960の中に記載されている。他の標準的
製造工程はModern Plastic Encyclopedia,Vol.46,pp62-70,1969及びPharmaceuti
cal Sciences, by Remington 14^th,pp1626-1678,1970,Mack Publishing Co.,Eas
ton,ペンシルベニア州の中に記載されている。

【００５７】カプセルをコーティングするための無機溶媒及び有機溶媒の代表例は素材、カ
プセル、及び半透性のコーティングされたカプセルを有害に傷つけない溶媒であ
る。溶媒は広範囲に水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂環
式炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂環式溶媒、芳香族溶媒、複素環式溶媒及び
それらの混合物からなる群から選択される要素を包含する。代表的な溶媒はアセ
トン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−
ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n-ヘキサン、n-ヘプ
タン、エチレエングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチ
ルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭
素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、
ナフサ、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム
等の無機塩を含む水性溶媒、アセトン及び水、アセトン及びメタノール、アセト
ン及びエチルアルコール、二塩化メチレン及びメタノール、並びに二塩化エチレ
ン及びメタノールを包含する。

【００５８】他の態様において、この剤型はさらに障壁層を含む。剤型のいくつかの態様に
おいて、膨張性の層はカプセル内に位置し出口開口部から離れており、また障壁
層は抗ウイルス医薬組成物と膨張性の層との間のカプセル内に位置する。剤型の
他の態様において、膨張性の層はカプセルと半透性の層の間のコンパートメント
内に位置し、また障壁層はカプセルと膨張性の層との間のコンパートメント内に
位置する。

【００５９】障壁層を形成するために適した素材は、例えば、ポリエチレン、ポリスチレン
、エチレン‐酢酸ビニル共重合体、ポリカプロラクトン及びHytrel（登録商標）
ポリエステルエラストマー(Du Pont)、酢酸セルロース、酢酸セルロースシュー
ド（pseudo）ラテックス（米国特許第5,024,842号に記載されたように）、酢酸
プロピオン酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、エチルセルロース、エチル
セルロースシュードラテックス（Colorcon,West Point,ペンシルベニア州により
供給されるSurelease（登録商標）もしくはFMC Corporation,フィラデルフィア,
ペンシルベニア州により供給されるAquacoat（登録商標））、ニトロセルロース
、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクチドグリコライド共重合体、コラーゲ
ン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、ポリエチレンビニルアセテート、
ポリエチレンテレフタレート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポ
リイソブチレンイソプレン共重合体、塩化ポリビニル、塩化ポリビニリデン−塩
化ビニル共重合体、アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、メチルメタ
クリレートとエチルアクリレートの共重合体、アクリレートエステルのラテック
ス（例えばEudragit（登録商標）,RohmPharma,Darmstaat,ドイツにより供給され
る）、ポリプロピレン、プロピレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体、プ
ロピレンオキシドとエチレンオキシドブロック共重合体、エチレンビニルアルコ
ール共重合体、ポリスルフォン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリキシ
リレン、ポリアルコキシラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコー
ル‐シリコンエラストマー、電磁気照射架橋アクリル、シリコーン、もしくはポ
リエステル、熱架橋アクリル、シリコーン、あるいはポリエステル、ブタジエン
‐スチレンゴム、及び上記の混合物を包含する。

【００６０】好ましい素材は酢酸セルロース、アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合
体、メチルメタクリレートとエチルアクリレートの共重合体、及びアクリル酸エ
ステルのラテックス、好ましい共重合体はEUDRAGIT Eの商標のもとで販売されて
いるポリ（ブチルメタクリレート）、（2-ジメチルアミノエチル）メタクリレー
ト、メチルメタクリレート）1：2：1、150,000；EUDRAGIT NE 30 Dの商標のもと
で販売されているポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）2：1、80
0,000；EUDDRAGIT Lの商標のもとに販売されているポリ（メタクリル酸、メチル
メタクリルレート）1：1、135,000；EUDRAGIT Lの商標のもとに販売されている
ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）1：1、250,000；EUDRAGIT Sの商標
のもとに販売されているポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）1：2、13
5,000；EUDRAGIT RLの商標のもとに販売されているポリ（エチルアクリレート、
メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）1：2
：0.2、150,000；EUDRAGIT RSとして販売されているポリ（エチルアクリレート
、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリル酸）1：2
：0.1、150,000を含む。個々の場合に、比x:y:zは単量体ユニットのモル比率を
示し、最後の数字はポリマーの平均分子量である。とりわけ好ましくはアセチル
トリブチルシトラートのような可塑剤を含む酢酸セルロース及びEudragit NEの
ようなエチルアクリルレートメチルメチルアクリレート共重合体である。

【００６１】障壁層として利用される前期の素材は可塑剤とともに製剤化され、障壁層を適
切に変形可能にする。それによって、膨張性の層20により加えられた力が障壁層
18及びゼラチンカプセル12によって形成したコンパートメントを崩壊させ液状の
活性医薬組成物を分配するであろう。代表的な可塑剤の例は次のようなものであ
る：多価アルコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセロール、
プロピレングリコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸
トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセライド、アセチル化されたモ
ノグリセライド、オイル、ミネラルオイル、ひまし油等。可塑剤は素材の重量に
よって10-50重量％の量で素材に混合する。障壁層と組成は国際公開WO 00/35419
に記載され、本明細書中に引用によりに組み入れられている。

【００６２】好ましい態様において、徐放性経口用剤型は、組成物に本質的にin-situにお
ける抗ウイルス剤の凝集作用がなく、本質的に改善された抗ウイルス剤の生体利
用性を提供する液状抗ウイルス医薬組成物；ゼラチンカプセルの外部表面から利
用される環境まで広がっている剤型中に形成されたあるいは形成し得る出口開口
部；カプセル内に位置し出口開口部から離れている膨張性の層；カプセルの外部
表面を取り囲んでいる半透性の層；及び任意にカプセルと膨張性の層の間のコン
パートメント内に位置した障壁層を含む、ゼラチンカプセルを含む。

【００６３】他の態様において、好ましい徐放性経口用剤型は、組成物には本質的にin-sit
uにおける抗ウイルス剤の凝集作用がなく、本質的に改善された抗ウイルス剤の
生体利用性を提供する液状抗ウイルス医薬組成物；ゼラチンカプセルの外部表面
に接触する膨張性の層；膨張性の層を取り囲む半透性の層；ゼラチンカプセルの
外表面から利用される環境まで広がった剤型中に形成されたあるいは形成し得る
出口開口部；及び任意に抗ウイルス医薬組成物と膨張性の層の間のカプセル内に
位置した障壁層、を含むゼラチンカプセルを含む。

【００６４】（本発明の利用法）本発明は人の消化器官に制御された速度で有効なプロテアーゼ阻害剤を投与す
る方法に関連する。この方法は次のものを含む： (A) (1)単一の本体を有するカプセル、または、はめこみ式で接合して内腔を
含むカプセルを形成する、本体とそれにぴったり合うキャップを含むカプセル；
(2)液状非イオン性界面活性剤の存在下で自己乳化するプロテアーゼ阻害剤を含
むカプセル中の医薬組成物；(3)水溶液もしくは生物学的体液の通過に対して透
過性である半透性ポリマーを含むカプセルを取り囲む膜；及び(4)剤型からプロ
テアーゼ阻害剤を送達するための半透性の膜を通る出口の通路;を含む剤型を消
化器内に経口的に投与すること、(B) (1)単一の本体を有するカプセル、または
、はめこみ式で接合して内腔を含むカプセルを構成する、本体とそれにぴったり
合うキャップを含むカプセル；(2)液状非イオン性界面活性剤もしくはその親油
性成分との混合物中に溶解された、または分散されたプロテアーゼ阻害剤を含む
カプセル中の医薬組成物：(3)浸透性ポリマー及び浸透剤をからなる群から選択
される構成要素を含むカプセル中の浸透性層；(4)カプセルを取り囲む膜であっ
て、利用される環境に存在する水溶液もしくは生物学的体液に対して透過性であ
る半透性組成物を含む膜；(5)カプセルと連通する外部膜を通る開口部；を含む
剤型を消化器内に経口的に投与すること、(C) 両方の剤型において、半透性組成
物膜の透過性及び膜を通しての浸透圧勾配によって決定される速度で半透膜を通
ってカプセル内へ液袋を吸収し、それによって剤型から浸透性を利用してかつ流
体力学的に医薬組成物を押し出しを生じさせること；(D)長時間にわたって患者
に制御された徐放性の速度で出口を通じてプロテアーゼ阻害剤を送達すること。

【００６５】他の態様は抗ウイルス剤に敏感な対象の症状を治療する方法を含み、当該方法
は、組成物に本質的にin-situにおける抗ウイルス剤の凝集作用がなく、改善さ
れたウイルス剤の生体利用性を提供する抗ウイルス医薬組成物を含む徐放性剤型
を対象に経口投与することを含む。好ましい態様において、この剤型は経口投与
後最初の1時間以内に液状組成物を30％以下しか放出せず、経口投与後少なくと
も4時間以上の時間にわたって抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する。他の態
様において、この剤型は経口投与後最初の4時間以内に液状組成物の30重量％以
下しか放出せず、経口投与後少なくとも12時間以上の時間にわたって抗ウイルス
剤の治療的有効量を投与する。他の態様において、この剤型は経口投与後最初の
12時間以内に液状組成物の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも24
時間以上の時間にわたって抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する。この剤型は
約4時間から約24時間にわたって抗ウイルス剤の治療的に有効な濃度以上の抗ウ
イルス剤の平均の安定状態の血漿濃度を作り出す。

【００６６】（II.実験）以下は本発明を実施するための個々の具体例である。その例は実例となる目的
だけのため示され、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものではな
い。それはこれらの例及び他の同等のものが本開示、図及び随伴する請求項の観
点から見ると当業者にはさらに明らかになると考えられる。

【００６７】用いられた数に関する正確さを確保するために努力がなされている（例えば量
、温度等）。しかし一部の実験的なエラーおよび逸脱はもちろん許されるべきで
ある。

【００６８】例１：液状医薬組成物の制御された送達のための剤型は以下のように作られる
：最初に、浸透性の押出し−置換組成物を液層粒状化を利用して調製する。浸透
剤の塩化ナトリウムの大きさを合わせ、21-メッシュスクリーンを用いてミル内
で篩い分ける。その後、以下の乾燥成分を粒状化用ボールに加える：58.75％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、30％塩化ナトリウム、11,200の数平均分
子量をもつ5.0％ヒドロキシプロピルメチルセルロース加工物、及び1.0％着色料
酸化第二鉄。すべての成分は粒状化用ボール内で混合する。次に、別の容器に、
精製水中に80,000の分子量をもつ5.0％ヒドロキシプロピルセルロース加工物を
溶解することにより、粒状化溶液を調製する。その後、粒状化溶液はすべての粒
状化溶液が適用され粉末が顆粒になるまで流動化された粉末の上に噴霧される。
その後、0.25％ステアリン酸マグネシウムの潤滑剤を顆粒に加えまた混合し均質
な組成物を得る。顆粒は標準的な錠剤用プレスで錠剤へと圧縮される。250mg（
ミリグラム）の顆粒を7.14mmnのパンチに加え、詰めた後、コア（ｃｏｒｅ）へ
と１メートルトン（１metric ton）の力で圧縮する。

【００６９】次に、医薬組成物をホモジナイザー内で50重量％のネルフィナビル及び50重量
％のポリオキシエチレン20−ソルビタンモノオレエートを均質に混合することに
よって調製する。

【００７０】その後、サイズ０のゼラチンカプセルを本体及びキャップ部分に分ける。次に
、抗ウイルス性ネルフィナビルを含む600mgの医薬組成物をカプセル本体に加え
る。その後、上記のように調製した浸透性の錠剤を医薬組成物の上に置く。充填
されたカプセルはカプセルキャップで密閉する。

【００７１】次に、集合させ密閉させたカプセルは外部表面において、膜でコーティングさ
れる。膜は速度を制御する特性をもち、制御された徐放性剤型を供給する助けと
なる。膜形成組成物は39.8％アセチル含量を有する酢酸セルロース８５％、及び
14,600の分子量を含む15％のポリオキシプロピレングリコールと280モルのエチ
レンオキシドを含有する。膜形成成分はアセトンに溶解し4％固溶体を供給する
。溶液を標準的なコーティング器で密閉したカプセルの周りに噴霧し、42mgの重
量の膜を供給する。膜でコーティングされたカプセルは40℃及び周囲の相対湿度
で一晩乾燥し、残留溶媒を蒸発させる。次に、出口の通路が、外部の膜を通して
穴をあけて、15 mil(0.38mm)の通路がつくられる。通路は医薬組成物を利用され
る環境と連結する。

【００７２】剤型の徐放性薬剤放出の特徴は酵素なしの人工胃液の中で測定する。添付する
図１ではこの例によって得られた液状剤型からのネルフィナビル放出の累積量を
示し、またさらに12時間の剤型（システム）に関する線でつなげた正方形によっ
て確認される。

【００７３】例２：例１の工程の後、前記のようなすべての条件を含めたこの例に続く。た
だしこの例の中では、膜は、43mgの重量を有し、かつ39.8％のアセチル含量を有
する酢酸セルロース７０％及びポリオキシプロピレングリコール３０％を含む70
％酢酸セルロースを含んでいた。この医薬組成物は600mgの重量でありまた300mg
のネルフィナビルを含む。添付した図１は連続的な線で結ばれた円で示されたよ
うに、90％のプロテアーゼ阻害剤が一定の速度で4時間で送達されることを示し
ている。

【００７４】例３：例１の工程の後この例が続く。押出し−置換組成物を提供するために
液層粒状化を含む製造段階で、新たに調製された組成物を寸法を合わせ、形を作
り、カプセル中に入れるために適合させた浸透性層へと圧縮し、サキナビル、ア
デフォビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジ
ドブジン及びザルシタビンからなる群から選択したプロテアーゼ阻害剤を別々に
非イオン性界面活性剤と混合し、医薬組成物を供給し、（ここで、in-situにお
いて組成物は水性あるいは生物学的液体を取り込みプロテアーゼ阻害剤を無機の
界面活性剤中に溶解させる）、剤型を組み立て、プロテアーゼ阻害剤無機界面活
性剤組成物をに最初に加えることにより、その後カプセルの本体に浸透性の層を
置き、カプセルにキャップをつけ、半透膜によって密閉されたカプセルをコーテ
ィングし、またコーティングされたカプセルを乾燥し溶媒の残渣を取り除いて剤
型を供給し、次いで剤型に出口をつくる。

【００７５】例４：プロテアーゼ阻害剤による治療が必要な患者のウイルス感染を治療する
ためにプロテアーゼ阻害剤を投与するための剤型は次のように調製する：まず、
市販の医薬品Norvir（登録商標）カプセルから得られたリトナビル50mgを含む医
薬組成物を0番の大きさのカプセルの本体に充填する。その後、例１に記載した
ように、浸透性の錠剤を医薬組成物の上に置く：次に、密閉したカプセルを半透
膜でコーティングし、また出口の通路を半透膜内に形成する。アセチル含有量39
％の80％の酢酸セルロースおよび市販で入手できる乳化剤であるPoloxamer 338
を20％を含む膜は152mgの重量である。プロテアーゼ阻害剤は12時間以上、制御
された速度で剤型から送達される（図２）。

【００７６】例５：剤型は請求項４に従って製造する。この例ではサキナビル、アデフォビ
ル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジドブジン
及びザルシタビンから選択したプロテアーゼ阻害剤300mgを非イオン性界面活性
剤及びモノ-、ジ‐、トリグリセライドからなる液体キャリアーの中に分散させ
る。図２は本発明によって提供される送達システムの放出のプロファイルを示す
。

【００７７】例６：剤型は例４の手順に従って製造する。この例では、液状の非イオン性界
面活性剤がTween （登録商標）20としても知られるソルビタンモノラウレートポ
リオキシエチレン、Tween （登録商標）80として知られるソルビタンモノ−オレ
エートポリオキシエチレンからなる群から選択される構成要素である。 Cremoph
or EL、ポリオキシエチレン35ヒマシ油、Cremophor RH、グリセロールポリエチ
レングリコールオキシステアレート、もしくはCremophorとLabrasolとの混合物
、飽和ポリグリコール化グリセライドGattefossfe Inc.,から市販で入手可能で
あり、あるいはCremophorsとMyvacet 945との混合物、アセチル化されたモノグ
リセライドがEastman Chemical Co.から市販で入手可能である。

【００７８】例７：本例ではヒドロゲルが40,000の数平均分子量のカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムであること除き、すべての条件下で、剤型を例４の手順に従って
製造する。

【００７９】したがって、抗ウイルス医薬組成物、抗ウイルス組成物を含む剤型及び治療法
を開示する。主題の発明の好ましい態様はある程度具体的に述べたが、添付され
た請求項に定めたような本発明の趣旨および範囲から離れることなしに明白な変
更を行なうことが可能であるということが理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明により得られた2つの送達システムの放出パターンである。

【図２】抗ウイルス剤リトナビルの液状送達システムの放出のプロファイルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/513 31/513 31/675 31/675 31/7072 31/7072 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ウォン、パトリック、エス．− エルアメリカ合衆国カリフォルニア、バーリンゲイム、バーリンゲイムアヴェニュー 1533 (72)発明者マグルーダー、ポール、アールアメリカ合衆国カリフォルニア、マウンテンビュー、ワサッチドライブ 1233 Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA56 AA67 BB01 CC35 DD46F EE23H EE32H EE33H FF31 4C086 AA01 AA02 BC30 BC50 BC82 DA38 EA16 GA07 GA08 GA10 MA03 MA05 MA37 NA12 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】液状抗ウイルス剤を含む徐放性経口用剤型であって、組成物
には、本質的にin-situにおける抗ウイルス剤の凝集作用がなく、かつ、本質的
に改善された前記の抗ウイルス剤の生体利用性を提供する、上記剤型。
【請求項２】経口投与後最初の1時間以内に前記の薬物組成物の30重量％
以下しか放出せず、経口投与後少なくとも4時間以上の時間にわたって、前記の
抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する、請求項１記載の剤型。
【請求項３】経口投与後最初の4時間以内に前記の薬物組成物の30重量％
以下しか放出せず、経口投与後少なくとも12時間以上の時間にわたって、前記の
抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する、請求項１記載の剤型。
【請求項４】経口投与後最初の12時間以内に前記の薬物組成物の30重量％
以下しか放出せず、経口投与後少なくとも24時間以上の時間にわたって、前記の
抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する請求項１記載の剤型。
【請求項５】（a) コンパートメントを定める隔壁であって、半透性の層
を含む隔壁； (b）コンパートメント内に位置し、半透性の層との液体の連通している、膨張性
の層； (c)コンパートメント内に位置し膨張性の層との直接もしくは間接的に接触する
関係にあるカプセルであって、上記の液状抗ウイルス薬物組成物を含むカプセル
；及び (d）カプセルの外部表面から利用される環境まで広がった、剤型の中に形成され
たあるいは形成し得る出口開口部を含む請求項１記載の剤型。
【請求項６】膨張性の層がカプセル内に位置し出口開口部から離れている
請求項５記載の剤型。
【請求項７】さらに抗ウイルス薬物組成物と膨張性の層との間、カプセル
内に位置する障壁層を含む請求項６記載の剤型。
【請求項８】膨張性の層がカプセルと半透性の層との間のコンパートメン
ト内に位置する、請求項５記載の剤型。
【請求項９】さらにカプセルと膨張性の層との間のコンパートメント内に
位置する障壁層を含む、請求項８記載の剤型。
【請求項１０】前記の半透性の層が半透性ポリマーを含み、また膨張性の
層が親水性ポリマー及び任意により浸透性有効化合物に影響を与える化合物を含
む請求項５記載の剤型。
【請求項１１】膨張性の層がさらに潤滑剤を含む、請求項１０記載の剤型
。
【請求項１２】膨張性の層の組成の、約0重量％から約95重量％の量で前
記の親水性ポリマーが存在し、約0重量％から約60重量％の量の浸透性有効剤が
存在し、かつ約0重量％から約5重量％の量で潤滑剤が存在する、請求項１１記載
の剤型。
【請求項１３】液状抗ウイルス薬物組成物が、溶媒中に溶解した抗ウイル
ス剤を含む、請求項１記載の剤型。
【請求項１４】前記の溶媒が界面活性剤、オイルまたはそれらの混合物を
含む請求項１３記載の剤型。
【請求項１５】前記の界面活性剤が非イオン性の界面活性剤である請求項
１４記載の剤型。
【請求項１６】前記の液状抗ウイルス薬物組成物がヒドロゲルおよび任意
に浸透剤を含む請求項１４記載の剤型。
【請求項１７】総抗ウイルス薬物組成物の、約5重量％から約60重量％の
量で前記の抗ウイルス剤が存在し約20重量％から約95重量％の量で溶媒が存在す
る、請求項１３記載の剤型。
【請求項１８】抗ウイルス剤が、アシクロビル、アジドウリジン、アナス
マイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオクスシジン、クロロビニルデオキス
シジン、シタルビン、ジダノシン、デオキシノジルマイシン、ジデオキシシチジ
ン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌデオシド、デシクロビル、デオキシアシ
クロビル、エドクスジン、エンビロキシム、フィアシタビン、フォスカルネット
、フィアルリジン、フルオロチミジン、フルクリジン、ガンシクロビル、ハイペ
リシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオネート、イドクスウリ
ジン、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタビルジン、
サルグラモスチン、スラミン、トリコサンチン、トリフルオロチミジン、トリブ
ロモチミジン、トリクロロチミジン、ビダラビン、ジドビリジン、ザルシタビン
および3-アジド‐3-デオキシチミジンから成る群から選択される、請求項１３記
載の剤型。
【請求項１９】前記の抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である請求項１
４記載の剤型。
【請求項２０】前記のプロテアーゼ阻害剤がサキナビル、アデフォビル、
リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジドブジン及び
ザルシタビンからなる群から選択される請求項１９記載の剤型。
【請求項２１】組成物に本質的にin-situにおける抗ウイルス剤の凝集作
用がなく、前記の抗ウイルス剤の本質的に改善された生体利用性を提供する液状
抗ウイルス薬物組成物；ゼラチンカプセルの外部表面から利用される環境まで広
がる剤型内に形成されたあるいは形成し得る出口開口部；カプセル内に位置し出
口開口部から離れている膨張性の層；カプセルの外部表面を取り囲んでいる半透
性の層；及び任意にカプセルと膨張性の層との間のコンパートメント内に位置す
る障壁層、を含むゼラチンカプセルを含む徐放性経口用剤型。
【請求項２２】組成物に本質的にin-situにおける抗ウイルス剤の凝集作
用がなく、本質的に改善された前記の抗ウイルス剤の生体利用性を提供する液状
抗ウイルス医薬組成物；ゼラチンカプセルの外部表面に接触している膨張可能な
層；膨張可能な層を取り囲んでいる半透性の層；ゼラチンカプセルの外部表面か
ら利用される環境まで広がる剤型内に形成されたあるいは形成し得る出口開口部
；及び任意により、抗ウイルス薬物組成物と膨張性の層の間のカプセル内に位置
する障壁層、を含むゼラチンカプセルを含む徐放性経口用剤型。
【請求項２３】抗ウイルス剤に敏感な対象の症状の治療における使用のた
めの請求項２１もしくは２２記載の剤型であって、該症状が対象におけるヒト免
疫不全ウイルス(HIV)感染と関連した後天性免疫不全症候群(AIDS)である、上記
剤型。
【請求項２４】経口投与後最初の1時間以内に前記の薬物組成物の30重量
％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも4時間以上の時間にわたって、前記
の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する、請求項２３記載の剤型。
【請求項２５】経口投与後最初の4時間以内に前記の薬物組成物の30重量
％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも12時間以上の時間にわたって、前記
の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する、請求項２３記載の剤型。
【請求項２６】経口投与後最初の12時間以内に前記の薬物組成物の30重量
％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも24時間以上の時間にわたって、前記
の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する請求項２３記載の剤型。
【請求項２７】徐放性剤型で液状抗ウイルス薬物組成物を含む医薬組成物
であって、前記の組成物には本質的にin-situにおける抗ウイルス剤の凝集作用
がなく、前記組成物が本質的に改善する抗ウイルス剤の生体利用性を提供する、
上記医薬組成物。
【請求項２８】剤型が、経口投与後最初の1時間以内に前記の液状組成物
の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも4時間以上の時間にわたっ
て、前記の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与するように適合された、請求項２
７記載の医薬組成物。
【請求項２９】剤型が、経口投与後最初の4時間以内に前記の液状組成物
の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも12時間以上の時間にわたっ
て、前記の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与するように適合された、請求項２
７記載の医薬組成物。
【請求項３０】剤型が、経口投与後最初の12時間以内に前記の液状医薬組
成物の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも24時間以上の時間にわ
たって、前記の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与するように適合された請求項
２７記載の医薬組成物。
【請求項３１】液状抗ウイルス製剤が、溶媒中に溶解された抗ウイルス剤
を含む請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３２】前記の溶媒が界面活性剤、オイルもしくはそれらの混合物
を含む請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】前記の界面活性剤が非イオン性の界面活性剤である請求項
３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】前記の抗ウイルス医薬組成物がさらにヒドロゲルおよび任
意に浸透剤を含む請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３５】総ウイルス薬物組成物の、約5重量％から約60重量％の量
で前記の抗ウイルス剤が存在し、約20重量％から約95重量％の量で溶媒が存在す
る、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３６】抗ウイルス剤を、アシクロビル、アジドウリジン、アナス
マイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオクスシジン、クロロビニルデオキス
シジン、シタルビン、ジダノシン、デオキシノジルマイシン、ジデオキシシチジ
ン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌデオシド、デシクロビル、デオキシアシ
クロビル、エドクスジン、エンビロキシム、フィアシタビン、フォスカルネット
、フィアルリジン、フルオロチミジン、フルクリジン、ガンシクロビル、ハイペ
リシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオネート、イドクスウリ
ジン、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタビルジン、
サルグラモスチン、スラミン、トリコサンチン、トリフルオロチミジン、トリブ
ロモチミジン、トリクロロチミジン、ビダラビン、ジドビリジン、ザルシタビン
および3-アジド‐3-デオキシチミジンから選択する請求項３１記載の剤型。
【請求項３７】前記の抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である請求項３
２記載の剤型。
【請求項３８】前記のプロテアーゼ阻害剤がサキナビル、アデフォビル、
リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジドブジン及び
ザルシタビンからなる群から選択される、請求項３７記載の剤型。
【請求項３９】抗ウイルス剤に敏感な患者の症状を治療する方法であって
、抗ウイルス医薬組成物を含む徐放性剤型であって、該組成物には本質的にin-s
ituにおける抗ウイルス剤の凝集作用がなく、また該組成物が本質的に改善され
た抗ウイルス剤の生体利用性を提供する、上記剤型の患者への経口投与を含む、
上記方法。
【請求項４０】前記の剤型が経口投与後最初の1時間以内に前記の液状組
成物の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも4時間以上の時間にわ
たって、前記の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する、請求項３９記載の方法
。
【請求項４１】前記の剤型が経口投与後最初の4時間以内に前記の液状組
成物の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも12時間以上の時間にわ
たって、前記の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する請求項３９記載の方法。
【請求項４２】前記の剤型が経口投与後最初の12時間以内に前記の液状組
成物の30重量％以下しか放出せず、経口投与後少なくとも24時間以上の時間にわ
たって、前記の抗ウイルス剤の治療的有効量を投与する請求項３９記載の方法。
【請求項４３】前記の剤型が、組成物には本質的にin-situにおける抗ウ
イルス剤の凝集作用がなく、本質的に改善された前記の抗ウイルス剤の生体利用
性を提供する液状抗ウイルス薬物組成物；ゼラチンカプセルの外部表面から利用
される環境まで広がる剤型内に形成されたあるいは形成し得る出口開口部；カプ
セル内に位置しまた出口開口部から離れている膨張性の層；カプセルの外部表面
を取り囲んでいる半透性の層；及び任意にカプセルと膨張性の層との間のコンパ
ートメント内に位置する障壁層、を含むゼラチンカプセルを含む請求項３９記載の方法。
【請求項４４】前記の剤型が、組成物には本質的にin-situにおける抗ウ
イルス剤の凝集作用がなく、本質的に改善された前記の抗ウイルス剤の生体利用
性を提供する液状抗ウイルス医薬組成物；ゼラチンカプセルの外部表面に接触し
ている膨張性の層；膨張可能な層を取り囲んでいる半透性の層；ゼラチンカプセ
ルの外部表面から利用される環境まで広がる剤型内に形成されたあるいは形成し
得る出口開口部、及び任意に抗ウイルス薬物組成物と膨張性の層の間のカプセル
内に位置する障壁層；を含むゼラチンカプセルを含む請求項３９記載の方法。
【請求項４５】前記の剤型が約4時間から24時間以上の時間にわたって、
抗ウイルス剤の治療的有効濃度より高い抗ウイルス剤の平均安定状態血漿濃度を
与える、請求項４３または４４記載の方法。
【請求項４６】抗ウイルス薬物組成物が溶媒中に溶解した抗ウイルス剤を
含む請求項３９〜４４記載のいずれか一項の方法。
【請求項４７】前記の溶媒が界面活性剤、オイルまたはそれらの混合物を
含む請求項４６記載の方法。
【請求項４８】前記の界面活性剤が非イオン性の界面活性剤である請求項
４７記載の方法。
【請求項４９】前記の抗ウイルス医薬組成物がさらにヒドロゲルおよび任
意に浸透剤を含む請求項４７記載の方法。
【請求項５０】総抗ウイルス薬物組成物の、約5重量％から約60重量％の
量で前記の抗ウイルス剤が存在し、約20重量％から約95重量％の量で溶媒が存在
する、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】前記の抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である請求項５
０記載の方法。
【請求項５２】前記のプロテアーゼ阻害剤がサキナビル、アデフォビル、
リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ジドブジン及び
ザルシタビンからなる群から選択される、請求項５１記載の方法。