JPH0428242B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は有益薬剤組成物を予め設定された速度
で生物学的使用環境に投薬するための新規かつ有
用なデバイスに関する。さらに詳しくは、本発明
は、デバイスから長時間にわたつて有益薬剤組成
物を供給するため、大きさが増大できる手段を囲
み、それによつて放出可能な状態で支持されてい
る有益薬剤組成物に関する。
で生物学的使用環境に投薬するための新規かつ有
用なデバイスに関する。さらに詳しくは、本発明
は、デバイスから長時間にわたつて有益薬剤組成
物を供給するため、大きさが増大できる手段を囲
み、それによつて放出可能な状態で支持されてい
る有益薬剤組成物に関する。
発明の背景
古代の初期から、薬学、医学のいずれもが、使
用生物学的環境へ制御された、予め設定された速
度で有益薬剤組成物を供給するシステムについ
て、ずつと探究してきている。このような供給シ
ステム、医薬剤型についての最初の記録は、約
1552年BCに書かれたエバーパピルス(Eber
Papyrus)にみられる。これには、直腸坐剤、膣
用ペツサリー、軟膏、経口投与用丸剤のような剤
型またはその他の剤型が記載されている。その
後、剤型の開発については約2500年ぐらい、何の
進歩もなく経過しているが、アラブの医師ラーゼ
ス(Rhazes826〜925年A.D.)は経口投与用の被
覆された丸剤を発明した。その1世紀後には、ペ
ルシヤのアビセナ(Avicenna、980〜1037年A.
D.)は患者の信用を高め、薬剤の効果を増大さ
せるために、丸剤を金または銀で被覆した。また
この頃、アル−ザーラウイ(Al−Zahrawi、936
〜1009年A.D.)の著したアラビアの報告に最初
の錠剤が記載されている。この錠剤は、整合する
面をもつた2個の錠剤鋳型の中の中空のインプレ
ツシヨンから成型されたものである。その後約
800年、また剤型の進展はみられなかつたが、
1883年にモセス(Mothes)は薬剤投与用のカプ
セルを発明した。さらに50年後には、リポウスキ
ー(Lipowski)が、1日に薬剤を何回も服用す
る必要をなくした便利な剤型を紹介した。1936年
にリポウスキーが発明した剤型は、ある用量の薬
剤を含む多数のビーズからなり、これが数種の厚
さのケーテイングで被覆されていて、薬剤の緩徐
な一定の供給を意図したものである。その15年後
には、ブライズ(Blythe)がリポウスキーの剤
型に類似した小時限丸剤剤型を紹介している。こ
れは、医薬技術分野において、長期作用型、時限
放出型剤型として不変の地位を確立した。
用生物学的環境へ制御された、予め設定された速
度で有益薬剤組成物を供給するシステムについ
て、ずつと探究してきている。このような供給シ
ステム、医薬剤型についての最初の記録は、約
1552年BCに書かれたエバーパピルス(Eber
Papyrus)にみられる。これには、直腸坐剤、膣
用ペツサリー、軟膏、経口投与用丸剤のような剤
型またはその他の剤型が記載されている。その
後、剤型の開発については約2500年ぐらい、何の
進歩もなく経過しているが、アラブの医師ラーゼ
ス(Rhazes826〜925年A.D.)は経口投与用の被
覆された丸剤を発明した。その1世紀後には、ペ
ルシヤのアビセナ(Avicenna、980〜1037年A.
D.)は患者の信用を高め、薬剤の効果を増大さ
せるために、丸剤を金または銀で被覆した。また
この頃、アル−ザーラウイ(Al−Zahrawi、936
〜1009年A.D.)の著したアラビアの報告に最初
の錠剤が記載されている。この錠剤は、整合する
面をもつた2個の錠剤鋳型の中の中空のインプレ
ツシヨンから成型されたものである。その後約
800年、また剤型の進展はみられなかつたが、
1883年にモセス(Mothes)は薬剤投与用のカプ
セルを発明した。さらに50年後には、リポウスキ
ー(Lipowski)が、1日に薬剤を何回も服用す
る必要をなくした便利な剤型を紹介した。1936年
にリポウスキーが発明した剤型は、ある用量の薬
剤を含む多数のビーズからなり、これが数種の厚
さのケーテイングで被覆されていて、薬剤の緩徐
な一定の供給を意図したものである。その15年後
には、ブライズ(Blythe)がリポウスキーの剤
型に類似した小時限丸剤剤型を紹介している。こ
れは、医薬技術分野において、長期作用型、時限
放出型剤型として不変の地位を確立した。
次の著しい剤型の進歩は、1972年に、テユーウ
エスとヒグチ(Theeuwes&Higuchi)の発明に
なる浸透圧デバイスによつてもたらされtfこの独
特の供給デバイスはその一態様として経口投与用
に製造される。この態様の剤型は、薬剤供給浸透
通路をもつ錠剤の外観で包まれている。これは、
全胃腸管を通じて単位時間あたり既知量の薬剤を
供給する。投与量が制御される供給速度をもつ最
初の錠剤である。投薬技術の分野には、6年後
に、さらに先駆的な進歩がテユーウエスによつて
もたらされた。この進歩では、水性液体への溶解
度たとえば液体への著しい易溶性または不溶性に
より送達が難しい薬剤を供給するために、デバイ
スを膜で薬剤コンパートメントと浸透圧コンパー
メントに区切り、この膜を静止状態から膨脹状態
に応じて移動可能に製造することによつて、デバ
イスの供給機構が改善された。このデバイスで
は、外液が壁部を通過して浸透圧コンパートメン
ト内に吸収されてコンパートメントの容量を増大
させる溶液が生成し、これが膜に対する駆動力と
して作用することによつて薬剤が供給される。こ
の力が薬剤コンパートメントの方向に膜を押し、
したがつてこのコンパートメントの容量が減少
し、薬剤が浸透通路を通つてデバイスから放出さ
れる。さらに最近になつて、コーテイーズとテユ
ーウエス(Cortese&Theeuwes)は、浸透圧作
動供給デバイスから有益薬剤層を排出させるため
にハイドロゲル層を用いて、経口投与剤型を改良
している。このデバイスは、ハイドロゲルの膨脹
と有益薬剤の浸透圧的に設定した通路を通じての
デバイスからの排出により、有益薬剤層を供給す
る。
エスとヒグチ(Theeuwes&Higuchi)の発明に
なる浸透圧デバイスによつてもたらされtfこの独
特の供給デバイスはその一態様として経口投与用
に製造される。この態様の剤型は、薬剤供給浸透
通路をもつ錠剤の外観で包まれている。これは、
全胃腸管を通じて単位時間あたり既知量の薬剤を
供給する。投与量が制御される供給速度をもつ最
初の錠剤である。投薬技術の分野には、6年後
に、さらに先駆的な進歩がテユーウエスによつて
もたらされた。この進歩では、水性液体への溶解
度たとえば液体への著しい易溶性または不溶性に
より送達が難しい薬剤を供給するために、デバイ
スを膜で薬剤コンパートメントと浸透圧コンパー
メントに区切り、この膜を静止状態から膨脹状態
に応じて移動可能に製造することによつて、デバ
イスの供給機構が改善された。このデバイスで
は、外液が壁部を通過して浸透圧コンパートメン
ト内に吸収されてコンパートメントの容量を増大
させる溶液が生成し、これが膜に対する駆動力と
して作用することによつて薬剤が供給される。こ
の力が薬剤コンパートメントの方向に膜を押し、
したがつてこのコンパートメントの容量が減少
し、薬剤が浸透通路を通つてデバイスから放出さ
れる。さらに最近になつて、コーテイーズとテユ
ーウエス(Cortese&Theeuwes)は、浸透圧作
動供給デバイスから有益薬剤層を排出させるため
にハイドロゲル層を用いて、経口投与剤型を改良
している。このデバイスは、ハイドロゲルの膨脹
と有益薬剤の浸透圧的に設定した通路を通じての
デバイスからの排出により、有益薬剤層を供給す
る。
これらの従来技術におけるデバイスは、それぞ
れの意図された目的のために有効に作動し、また
投薬が困難な多くの薬剤の供給を可能にしている
が、デバイス内に移動可能な膜の形成や層配置の
形式を必要する構造、また製造工程のために、そ
の使用は制限されている。移動可能な膜や層配置
がなく、従来技術にみられる繁雑さを伴わずに製
造できる投薬用デバイスがあれば、実用上の価値
がきわめて高く、また投薬技術分野に著しい進歩
をもたらすことは、本技術分野の熟練者の認める
ところである。
れの意図された目的のために有効に作動し、また
投薬が困難な多くの薬剤の供給を可能にしている
が、デバイス内に移動可能な膜の形成や層配置の
形式を必要する構造、また製造工程のために、そ
の使用は制限されている。移動可能な膜や層配置
がなく、従来技術にみられる繁雑さを伴わずに製
造できる投薬用デバイスがあれば、実用上の価値
がきわめて高く、また投薬技術分野に著しい進歩
をもたらすことは、本技術分野の熟練者の認める
ところである。
発明の目的
したがつて、本発明の直接的な目的は、使用環
境への有益薬剤の制御された供給のため供給デバ
イスであつて、投薬技術分野にさらに改良と進歩
をもたらすデバイスを提供することにある。
境への有益薬剤の制御された供給のため供給デバ
イスであつて、投薬技術分野にさらに改良と進歩
をもたらすデバイスを提供することにある。
本発明の他の目的は、投薬が難しい有益薬剤処
方を供給するために有用な投薬用デバイスを提供
することにある。投薬が難しい薬剤が本発明の投
薬用デバイスによつて実用的な速度で供給できる
ようになつた。
方を供給するために有用な投薬用デバイスを提供
することにある。投薬が難しい薬剤が本発明の投
薬用デバイスによつて実用的な速度で供給できる
ようになつた。
本発明の他の目的は、制御された速度で有益薬
剤を供給するためにその大きさが増大する手段を
有益薬剤組成物を含有するコンパートメントから
なる投薬用デバイスを提供することにある。
剤を供給するためにその大きさが増大する手段を
有益薬剤組成物を含有するコンパートメントから
なる投薬用デバイスを提供することにある。
本発明の他の目的は、水性液体に可溶性からき
わめて不溶性までの有益薬剤が薬剤を放出させる
膨脹可能なハイドロゲルを囲んでなるコンパート
メントを有する投薬用デバイスを提供することに
ある。このヒドロゲルは大きさが増大してコンパ
ートメントを占拠する働きをし、その際デバイス
から長時間にわたつて制御された速度で有益薬剤
を放出させる。
わめて不溶性までの有益薬剤が薬剤を放出させる
膨脹可能なハイドロゲルを囲んでなるコンパート
メントを有する投薬用デバイスを提供することに
ある。このヒドロゲルは大きさが増大してコンパ
ートメントを占拠する働きをし、その際デバイス
から長時間にわたつて制御された速度で有益薬剤
を放出させる。
本発明の他の目的は、水圧を発生できコンパー
トメント内の全方向に膨脹する膨脹可能のハイド
ロゲル上に放出可能な状態で被覆された有益薬剤
組成物を内蔵するコンパートメントからなり、少
なくとも1個の浸透通路を通して有益薬剤を供給
できる投薬用デバイスを提供することにある。
トメント内の全方向に膨脹する膨脹可能のハイド
ロゲル上に放出可能な状態で被覆された有益薬剤
組成物を内蔵するコンパートメントからなり、少
なくとも1個の浸透通路を通して有益薬剤を供給
できる投薬用デバイスを提供することにある。
本発明の他の目的は、連続的に容量が増大しそ
れに応じて連続的にコンパートメント内の占拠容
量が増大するハイドロゲルによつて形成された膨
脹可能な駆動部の周囲に押しつけられた有益薬剤
組成物を含むコンパートメントからなり、浸透通
路からの薬剤放出期間中を通じて有益薬剤の主要
部分を飽和相内に維持する投薬用デバイスを提供
することにある。
れに応じて連続的にコンパートメント内の占拠容
量が増大するハイドロゲルによつて形成された膨
脹可能な駆動部の周囲に押しつけられた有益薬剤
組成物を含むコンパートメントからなり、浸透通
路からの薬剤放出期間中を通じて有益薬剤の主要
部分を飽和相内に維持する投薬用デバイスを提供
することにある。
本発明の他の目的は、きわめて易溶性または難
溶性の薬剤からなる完全医薬処方物を、特定の時
間、制御された速度で連続的に、温血動物宿主に
投与することができる治療用浸透圧デバイスを提
供することにある。その使用には、投薬の開始と
場合によつては終結にだけ手を要するにすぎな
い。
溶性の薬剤からなる完全医薬処方物を、特定の時
間、制御された速度で連続的に、温血動物宿主に
投与することができる治療用浸透圧デバイスを提
供することにある。その使用には、投薬の開始と
場合によつては終結にだけ手を要するにすぎな
い。
本発明の他の目的、特徴、態様および利点につ
いては、図面および特許請求の範囲とともに以下
の詳細な記述を参照すれば、投薬技術の分野にお
ける熟練者にはさらに明白になろう。
いては、図面および特許請求の範囲とともに以下
の詳細な記述を参照すれば、投薬技術の分野にお
ける熟練者にはさらに明白になろう。
図面の簡単な説明
図面は一定の比例尺で描かれたものではなく、
本発明の様々な態様を例示するためのものであ
る。
本発明の様々な態様を例示するためのものであ
る。
第1図は、使用環境たとえば動物の胃腸管内に
有益薬剤処方物を送達するために経口投与用剤型
として設計し、製造された投薬用デバイスの図面
である。
有益薬剤処方物を送達するために経口投与用剤型
として設計し、製造された投薬用デバイスの図面
である。
第2図は、第1図のデバイスの透視図であり、
投薬用デバイスの内部構造を例示する。
投薬用デバイスの内部構造を例示する。
第3図は、第1図および第2図の投薬用デバイ
スの透視図であり、デバイスの作動様式を例示す
る。
スの透視図であり、デバイスの作動様式を例示す
る。
図面および明細書中では、関連する図の同一部
分は同じ数字で表示する。明細書中にすでに現れ
た用語、ならびに図面および態様の記載に用いら
れる語については、また別の詳細に本開示中で説
明する。
分は同じ数字で表示する。明細書中にすでに現れ
た用語、ならびに図面および態様の記載に用いら
れる語については、また別の詳細に本開示中で説
明する。
図面の詳細な説明
図面は、本発明が提供する浸透圧投薬デバイス
を例示するものであつて、本発明を限定するもの
ではない。第1図、第2図および第3図は、本発
明の浸透圧投薬デバイスの一例である。第1図に
は、この図では見えない内部コンパートメントを
取り囲み、それを形成する壁部12からなる本体
11で構成された浸透圧デバイス10が示されて
いる。浸透圧投薬デバイス10にはその壁部12
に浸透通路13が設けられていて、この通路が浸
透圧デバイス10の外部と浸透圧デバイス10の
内部とを連結する。
を例示するものであつて、本発明を限定するもの
ではない。第1図、第2図および第3図は、本発
明の浸透圧投薬デバイスの一例である。第1図に
は、この図では見えない内部コンパートメントを
取り囲み、それを形成する壁部12からなる本体
11で構成された浸透圧デバイス10が示されて
いる。浸透圧投薬デバイス10にはその壁部12
に浸透通路13が設けられていて、この通路が浸
透圧デバイス10の外部と浸透圧デバイス10の
内部とを連結する。
第2図には、浸透圧投薬デバイス10が一部破
断して示されている。第2図では、浸透圧デバイ
ス10は本体11、壁部12、浸透通路13およ
び内部コンパートメント14から構成される。第
2図の浸透圧投薬デバイス10には、第2の浸透
通路15が設けられていて、これもデバイス10
の外部と内部コンパートメント14を連結する。
デバイス10の壁部12は、全体がまたは少なく
ともその一部が外液の通過に透過性を示す非毒性
のポリマー組成物で形成され、有益薬剤組成物の
通過に対しては透過性を示さない。ポリマー組成
物で形成された壁部12は不活性で、浸透圧デバ
イス10の薬剤放出期間中はその物理的、化学的
統合性を維持している。
断して示されている。第2図では、浸透圧デバイ
ス10は本体11、壁部12、浸透通路13およ
び内部コンパートメント14から構成される。第
2図の浸透圧投薬デバイス10には、第2の浸透
通路15が設けられていて、これもデバイス10
の外部と内部コンパートメント14を連結する。
デバイス10の壁部12は、全体がまたは少なく
ともその一部が外液の通過に透過性を示す非毒性
のポリマー組成物で形成され、有益薬剤組成物の
通過に対しては透過性を示さない。ポリマー組成
物で形成された壁部12は不活性で、浸透圧デバ
イス10の薬剤放出期間中はその物理的、化学的
統合性を維持している。
内部コンパートメント14には点で示した有益
薬剤組成物16を内蔵し、この薬剤組成物16は
膨脹可能な手段17によつて放出可能な状態に支
持されている。有益薬剤組成物は、水性液体に不
溶性から著しく易溶性までの任意の薬剤からな
り、浸透圧ポリマーとの混合物として手段17の
周囲に被覆または圧縮されている。他の態様にお
いては、有益薬剤組成物16は、薬剤、浸透圧ポ
リマーおよび浸透圧剤から構成されている。この
目的に適した浸透圧ポリマーは、親水性、水溶
性、非架橋もしくは軽度架橋ポリマーであり、薬
剤と配合して手段17の周囲に圧縮または被覆で
きる性質を有する。浸透圧ポリマーは、使用環境
に存在する外液に対し、半透過性壁部を横切る浸
透圧勾配を生じ、半透過性壁部を通してコンパー
トメント14内に液体を吸収する。
薬剤組成物16を内蔵し、この薬剤組成物16は
膨脹可能な手段17によつて放出可能な状態に支
持されている。有益薬剤組成物は、水性液体に不
溶性から著しく易溶性までの任意の薬剤からな
り、浸透圧ポリマーとの混合物として手段17の
周囲に被覆または圧縮されている。他の態様にお
いては、有益薬剤組成物16は、薬剤、浸透圧ポ
リマーおよび浸透圧剤から構成されている。この
目的に適した浸透圧ポリマーは、親水性、水溶
性、非架橋もしくは軽度架橋ポリマーであり、薬
剤と配合して手段17の周囲に圧縮または被覆で
きる性質を有する。浸透圧ポリマーは、使用環境
に存在する外液に対し、半透過性壁部を横切る浸
透圧勾配を生じ、半透過性壁部を通してコンパー
トメント14内に液体を吸収する。
膨脹可能な手段17は、浸透圧ポリマーである
ハイドロゲルによつて形成される。この目的に適
した浸透圧ポリマーは、薬剤組成物16を放出可
能な状態で支持する担体としても働く性質を有す
る。組成物16は、手段17上に被覆または圧縮
されることが可能で、手段17を囲む。手段17
の形成に用いられる浸透圧ポリマーは、壁部12
を横切る浸透圧勾配を生じ、液体を吸収し、非架
橋もしくは軽度架橋ポリマーであり、コンパート
メント14内に流入する液体の存在下に膨脹もし
くは膨潤する。現時点まで好ましい態様において
は、手段17を形成する浸透圧ポリマーは、薬剤
組成物16を形成する浸透圧ポリマーとは別のも
のを使用する。他の態様では同じ構造のポリマー
を使用できるが、手段17の浸透圧ポリマーには
分子量の大きなものを使用することが条件にな
る。また別の態様では、手段17を形成する浸透
圧ポリマーを浸透圧剤と混合して使用することが
できる。浸透圧剤は外液に可溶性で、外液に対し
壁部12を横切る浸透圧勾配を生じる。
ハイドロゲルによつて形成される。この目的に適
した浸透圧ポリマーは、薬剤組成物16を放出可
能な状態で支持する担体としても働く性質を有す
る。組成物16は、手段17上に被覆または圧縮
されることが可能で、手段17を囲む。手段17
の形成に用いられる浸透圧ポリマーは、壁部12
を横切る浸透圧勾配を生じ、液体を吸収し、非架
橋もしくは軽度架橋ポリマーであり、コンパート
メント14内に流入する液体の存在下に膨脹もし
くは膨潤する。現時点まで好ましい態様において
は、手段17を形成する浸透圧ポリマーは、薬剤
組成物16を形成する浸透圧ポリマーとは別のも
のを使用する。他の態様では同じ構造のポリマー
を使用できるが、手段17の浸透圧ポリマーには
分子量の大きなものを使用することが条件にな
る。また別の態様では、手段17を形成する浸透
圧ポリマーを浸透圧剤と混合して使用することが
できる。浸透圧剤は外液に可溶性で、外液に対し
壁部12を横切る浸透圧勾配を生じる。
デバイス10が液体の生物学的使用環境中で作
動すると、浸透圧平衡を常に維持する方向に、半
透過性壁部12を通してコンパートメント14内
に外液を吸収することにより、薬剤が供給され
る。吸収は、半透過性壁部12透過性と壁部12
を横切る浸透圧勾配によつて決定される速度で起
こる。吸収された液体は、たえず(1)有益薬剤を含
む溶液もしくは懸濁液、(2)組成物16中に存在す
る有益薬剤と浸透圧ポリマーを含有する溶液もし
くは懸濁液、または(3)組成物16中に存在する有
益薬剤、浸透圧ポリマーおよび浸透圧剤を含有す
る溶液もしくは懸濁液を生成する。いずれの場合
も、有益薬剤は浸透通路13を通つて、デバイス
10から放出される。
動すると、浸透圧平衡を常に維持する方向に、半
透過性壁部12を通してコンパートメント14内
に外液を吸収することにより、薬剤が供給され
る。吸収は、半透過性壁部12透過性と壁部12
を横切る浸透圧勾配によつて決定される速度で起
こる。吸収された液体は、たえず(1)有益薬剤を含
む溶液もしくは懸濁液、(2)組成物16中に存在す
る有益薬剤と浸透圧ポリマーを含有する溶液もし
くは懸濁液、または(3)組成物16中に存在する有
益薬剤、浸透圧ポリマーおよび浸透圧剤を含有す
る溶液もしくは懸濁液を生成する。いずれの場合
も、有益薬剤は浸透通路13を通つて、デバイス
10から放出される。
上述の作動と同時に、手段17は液体をコンパ
ートメント14内に吸収し、液体を吸着してある
平衡状態まで膨潤または膨脹する。平衡状態で
は、ハイドロゲル手段の浸透圧はハイドロゲル手
段の膨潤圧力とほぼ等しく、ハイドロゲル網状組
織のこの浸透圧が膨潤、膨脹する手段17の駆動
力となる。ハイドロゲル手段17は液体を吸収す
ることにより、第3図に示すように、たえず、そ
の容量を増大し続ける。第3図では、手段17は
静止状態17から膨脹状態18に膨脹してコンパ
ートメント14内を占拠する容量が増大し、有益
薬剤16を浸透通路13および15から排出させ
る。放出可能な液体の薬剤粗生物の生成、ハイド
ロゲル手段17の膨潤および膨脹とそれによるコ
ンパートメント14内の空間の縮小が組合わさつ
て作動することにより、有益薬剤16の長時間に
わたつて制御された速度での供給が保証される。
ートメント14内に吸収し、液体を吸着してある
平衡状態まで膨潤または膨脹する。平衡状態で
は、ハイドロゲル手段の浸透圧はハイドロゲル手
段の膨潤圧力とほぼ等しく、ハイドロゲル網状組
織のこの浸透圧が膨潤、膨脹する手段17の駆動
力となる。ハイドロゲル手段17は液体を吸収す
ることにより、第3図に示すように、たえず、そ
の容量を増大し続ける。第3図では、手段17は
静止状態17から膨脹状態18に膨脹してコンパ
ートメント14内を占拠する容量が増大し、有益
薬剤16を浸透通路13および15から排出させ
る。放出可能な液体の薬剤粗生物の生成、ハイド
ロゲル手段17の膨潤および膨脹とそれによるコ
ンパートメント14内の空間の縮小が組合わさつ
て作動することにより、有益薬剤16の長時間に
わたつて制御された速度での供給が保証される。
第1図から第3図までは、投薬用デバイス10
の現時点で好ましい一態様を示している。この態
様では、デバイス10は経口的に使用するよう
に、すなわち胃腸管内に局所的に作用する薬剤ま
たは全身的に作用する薬剤を放出するように製造
されている。この経口用システムは様々な形状ま
たは大きさにすることができる。ひとつの設計で
は、デバイス10は円形のような曲面をもつ直径
1/8〜9/16インチの形状とすることもできるし、
また、大きさが000から0までまた1から8まで
のようなサイズの範囲のカプセル様の形状とする
こともできる。
の現時点で好ましい一態様を示している。この態
様では、デバイス10は経口的に使用するよう
に、すなわち胃腸管内に局所的に作用する薬剤ま
たは全身的に作用する薬剤を放出するように製造
されている。この経口用システムは様々な形状ま
たは大きさにすることができる。ひとつの設計で
は、デバイス10は円形のような曲面をもつ直径
1/8〜9/16インチの形状とすることもできるし、
また、大きさが000から0までまた1から8まで
のようなサイズの範囲のカプセル様の形状とする
こともできる。
第1図から第3図に、本発明によつて製造され
る投与用デバイスの一例を例示したが、使用環境
への有益薬剤の供給のためには、デバイス10は
様々な形状、大きさ、形式をとることができるこ
とに留意すべきである。たとえば、浸透圧デバイ
スには、バツカル、移植剤、人工線、また子宮頚
部、子宮内、鼻腔用等の浸透圧デバイスが包含さ
れる。このような形式で、デバイス10は有益薬
剤を各種の動物、温血哺乳類動物、ヒト、鳥類、
畜産動物、爬虫類動物等へ投与するのに使用でき
る。
る投与用デバイスの一例を例示したが、使用環境
への有益薬剤の供給のためには、デバイス10は
様々な形状、大きさ、形式をとることができるこ
とに留意すべきである。たとえば、浸透圧デバイ
スには、バツカル、移植剤、人工線、また子宮頚
部、子宮内、鼻腔用等の浸透圧デバイスが包含さ
れる。このような形式で、デバイス10は有益薬
剤を各種の動物、温血哺乳類動物、ヒト、鳥類、
畜産動物、爬虫類動物等へ投与するのに使用でき
る。
発明の詳細な記述
本発明の実施に際しては、投薬用デバイス10
は、薬剤を含む有益試剤16に悪影響を与えない
材料で形成された壁部12によつて製造でき、浸
透圧ポリマー、浸透圧剤、動物または宿主に悪影
響を与えないことが明らかにされている。壁部1
2は、その少なくとも一部が水および生物学的液
体のような外部の水性液体の通過に対しては投下
性を示すが、有益薬剤16、浸透圧剤、浸透圧ポ
リマー等の通過には不透過性を維持するポリマー
組成物によつて形成する。壁部12を形成する選
択的透過性をもつ材料は、液体に不溶で、しかも
非侵蝕性であり、したがつて使用環境におけるデ
バイスの作動時間を通じて、その物理的および化
学的統合性を維持する。
は、薬剤を含む有益試剤16に悪影響を与えない
材料で形成された壁部12によつて製造でき、浸
透圧ポリマー、浸透圧剤、動物または宿主に悪影
響を与えないことが明らかにされている。壁部1
2は、その少なくとも一部が水および生物学的液
体のような外部の水性液体の通過に対しては投下
性を示すが、有益薬剤16、浸透圧剤、浸透圧ポ
リマー等の通過には不透過性を維持するポリマー
組成物によつて形成する。壁部12を形成する選
択的透過性をもつ材料は、液体に不溶で、しかも
非侵蝕性であり、したがつて使用環境におけるデ
バイスの作動時間を通じて、その物理的および化
学的統合性を維持する。
壁部12の形成に使用できる代表的な材料とし
ては、浸透膜または逆浸透膜として本技術分野で
公知の半透過性ポリマーが包含される。たとえ
ば、セルロースエステル、セルロースエーテル、
セルロースエステルエーテル、セルロースアシレ
ート、セルロースジアシレート、セルローストリ
アシレート、セルロースアセテート、セルロース
ジアセテート、セルローストリアセテート、アガ
ールアセテート、アミローストリアセテート、β
−グルカンアセテート、セルロースアルデヒドジ
メチルアセテート、セルロースアセテートエチル
カルバメート、セルロースアセテートメチルカル
バメート、セルロースアセテートスクシネート、
セルロースアセテートジメチルアミノアセテー
ト、セルロースアセテートエチルカルバメート、
セルロースアセテートクロロアセテート、セルロ
ースジパルミテート、セルロースジオクチネー
ト、セルロースジカプリレート、セルロースジペ
ンタネート、セルロースアセテートバレレート、
セルロースアセテートスクシネート、セルロース
プロピオネートスクシネート、セルロースアセテ
ートp−トルエンスルホネート、セルロースアセ
テートブチレート;米国特許第3173876号、第
3276586号、第3541005号、第3541006号および第
3546142号に開示されているようなポリアニオン
とポリカチオンの共沈澱によつて形成された架
橋、選択的半透過性ポリマー:レーブほか
(Loeb&Sourirajan)によつて米国特許第
3133132号に開示された半透過性ポリマー;軽度
架橋半透過性ポリスチレン誘導体、架橋半透過性
ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)、半透過
性ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウム
クロライド);米国特許第4160020号に開示されて
いるような置換度1までアセチル含量21%までの
セウロースアセテート、置換度1〜2アセチル含
量21〜35%のセルロースジアセテート、置換度2
〜3アセチル含量35〜44.8%のセルローストリア
セテート等を挙げることができる。一般に、壁部
12の形成に使用される半透過性材料は、半透過
性壁部12を横切る静水圧または浸透圧差1気圧
に対して10-5〜10-1(c.c. mil/cm2 hr/atm)の
液体透過性を示すものが目的に合致する。
ては、浸透膜または逆浸透膜として本技術分野で
公知の半透過性ポリマーが包含される。たとえ
ば、セルロースエステル、セルロースエーテル、
セルロースエステルエーテル、セルロースアシレ
ート、セルロースジアシレート、セルローストリ
アシレート、セルロースアセテート、セルロース
ジアセテート、セルローストリアセテート、アガ
ールアセテート、アミローストリアセテート、β
−グルカンアセテート、セルロースアルデヒドジ
メチルアセテート、セルロースアセテートエチル
カルバメート、セルロースアセテートメチルカル
バメート、セルロースアセテートスクシネート、
セルロースアセテートジメチルアミノアセテー
ト、セルロースアセテートエチルカルバメート、
セルロースアセテートクロロアセテート、セルロ
ースジパルミテート、セルロースジオクチネー
ト、セルロースジカプリレート、セルロースジペ
ンタネート、セルロースアセテートバレレート、
セルロースアセテートスクシネート、セルロース
プロピオネートスクシネート、セルロースアセテ
ートp−トルエンスルホネート、セルロースアセ
テートブチレート;米国特許第3173876号、第
3276586号、第3541005号、第3541006号および第
3546142号に開示されているようなポリアニオン
とポリカチオンの共沈澱によつて形成された架
橋、選択的半透過性ポリマー:レーブほか
(Loeb&Sourirajan)によつて米国特許第
3133132号に開示された半透過性ポリマー;軽度
架橋半透過性ポリスチレン誘導体、架橋半透過性
ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)、半透過
性ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウム
クロライド);米国特許第4160020号に開示されて
いるような置換度1までアセチル含量21%までの
セウロースアセテート、置換度1〜2アセチル含
量21〜35%のセルロースジアセテート、置換度2
〜3アセチル含量35〜44.8%のセルローストリア
セテート等を挙げることができる。一般に、壁部
12の形成に使用される半透過性材料は、半透過
性壁部12を横切る静水圧または浸透圧差1気圧
に対して10-5〜10-1(c.c. mil/cm2 hr/atm)の
液体透過性を示すものが目的に合致する。
壁部12の少なくとも一部が半透過性のポリマ
ー組成物で形成されている場合、壁部12の残り
の部分は、液体、薬剤等の通過に対して不透過性
のポリマー組成物で形成される。液体および薬剤
不透過性の代表的ポリマーには、不透過性のポリ
テトラフルオロエチレン、不透過性ポリアミド、
不透過性ポリアミノトリアゾール、不透過性ポリ
ノナメチレン尿素、ポリスルホン等が包含され
る。
ー組成物で形成されている場合、壁部12の残り
の部分は、液体、薬剤等の通過に対して不透過性
のポリマー組成物で形成される。液体および薬剤
不透過性の代表的ポリマーには、不透過性のポリ
テトラフルオロエチレン、不透過性ポリアミド、
不透過性ポリアミノトリアゾール、不透過性ポリ
ノナメチレン尿素、ポリスルホン等が包含され
る。
有益薬剤組成物16の形成に、また手段17の
形成に適当な浸透圧ポリマーは、液体吸収性を示
す浸透圧ポリマーである。浸透圧ポリマーは膨潤
可能な親水性ポリマーであり、水や水性生物学的
液体と相互作用して、平衡状態まで膨潤または膨
脹する。浸透圧ポリマーは水中で膨潤する能力を
示し、吸収された水の大部分はポリマー構造の内
部に保持される。浸透圧ポリマーは著しく膨潤ま
たは膨脹し、通常、容量は2〜50倍に増大する。
本発明の好ましい態様の一例においては、膨潤可
能な親水性ポリマーとして、共有結合またはイオ
ン結合によつて軽度に架橋されたポリマーが使用
される。浸透圧ポリマーは植物性のものでも動物
性のものでも、また合成ポリマーでもよい。浸透
圧ポリマーは親水性ポリマーである。本発明の目
的に適した親水性ポリマーには、分子量30000〜
5000000のポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレ
ート);分子量10000〜360000のポリ(ビニルピロ
リドン)、陰イオン性もしくは陽イオン性のハイ
ドロゲル;多電解質複合体;アセチル残基含量が
低く、フリオキサール、ホルムアルデヒドもしく
はグルタルアルデヒドで架橋された、重合度200
〜30000のポリ(ビニルアルコール);メチルセル
ロース、架橋アガールおよびカルボキシメチルセ
ルロースの混合物;無水マレイン酸とスチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはイソブ
チレンの共重合体を共重合体中の無水マレイン酸
1モルあたり約0.001〜約0.5モルの多不飽和架橋
剤で加工し、その微粉末の分散を生成させること
によつて製造した水不溶性、水膨潤性共重合体;
N−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー等が含ま
れる。
形成に適当な浸透圧ポリマーは、液体吸収性を示
す浸透圧ポリマーである。浸透圧ポリマーは膨潤
可能な親水性ポリマーであり、水や水性生物学的
液体と相互作用して、平衡状態まで膨潤または膨
脹する。浸透圧ポリマーは水中で膨潤する能力を
示し、吸収された水の大部分はポリマー構造の内
部に保持される。浸透圧ポリマーは著しく膨潤ま
たは膨脹し、通常、容量は2〜50倍に増大する。
本発明の好ましい態様の一例においては、膨潤可
能な親水性ポリマーとして、共有結合またはイオ
ン結合によつて軽度に架橋されたポリマーが使用
される。浸透圧ポリマーは植物性のものでも動物
性のものでも、また合成ポリマーでもよい。浸透
圧ポリマーは親水性ポリマーである。本発明の目
的に適した親水性ポリマーには、分子量30000〜
5000000のポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレ
ート);分子量10000〜360000のポリ(ビニルピロ
リドン)、陰イオン性もしくは陽イオン性のハイ
ドロゲル;多電解質複合体;アセチル残基含量が
低く、フリオキサール、ホルムアルデヒドもしく
はグルタルアルデヒドで架橋された、重合度200
〜30000のポリ(ビニルアルコール);メチルセル
ロース、架橋アガールおよびカルボキシメチルセ
ルロースの混合物;無水マレイン酸とスチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはイソブ
チレンの共重合体を共重合体中の無水マレイン酸
1モルあたり約0.001〜約0.5モルの多不飽和架橋
剤で加工し、その微粉末の分散を生成させること
によつて製造した水不溶性、水膨潤性共重合体;
N−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー等が含ま
れる。
その他の浸透圧ポリマーとしては、分子量
450000〜4000000の酸性カルボキシポリマーであ
るカルボポール(Carbopol );ポリアクリルア
ミドであるシアナマー(Cyanamer );架橋、
水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー;分
子量80000〜200000のポリアクリル酸であるグツ
ドライト(Good−rite );分子量100000〜
5000000のポリエチレンオキサイドポリマーであ
るポリオツクス(Polyox );デンプングラフト
共重合体;アクリレートポリマーであるアクアキ
ープス(Aqua Keerps );ジエステル架橋ポリ
グルカン等を挙げることができる。ハイドロゲル
を生成する代表的なポリマーは、米国特許第
3865108号[ハートツプ(Hartop)]、米国特許第
4002173号[マニング(Manning)]、米国特許第
4207893号[ミカエルズ(Michaels)]、ハンドブ
ツク・オブ・コモン・ポリマーズ[Handbook
of Common Polymers、スコツトほか(Scott&
Roff)著、ケミカル・ラバー・カンパニー
(Chemical Rubber Company、クリーブラン
ド、OH)刊]により従来公知である。有益薬剤
組成物16中に含まれる浸透圧ポリマーの量は、
一般に、組成物の約0.01〜99%である。手段17
中の浸透圧ポリマーの量は一般には100%であり、
手段17内に浸透圧剤を分散させるときはそれ以
下になる。現時点で好ましい態様によれば、手段
17を形成する浸透圧ポリマーの分子量は有益薬
剤組成物16中に含まれる浸透圧ポリマーの分子
量より大とする。
450000〜4000000の酸性カルボキシポリマーであ
るカルボポール(Carbopol );ポリアクリルア
ミドであるシアナマー(Cyanamer );架橋、
水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー;分
子量80000〜200000のポリアクリル酸であるグツ
ドライト(Good−rite );分子量100000〜
5000000のポリエチレンオキサイドポリマーであ
るポリオツクス(Polyox );デンプングラフト
共重合体;アクリレートポリマーであるアクアキ
ープス(Aqua Keerps );ジエステル架橋ポリ
グルカン等を挙げることができる。ハイドロゲル
を生成する代表的なポリマーは、米国特許第
3865108号[ハートツプ(Hartop)]、米国特許第
4002173号[マニング(Manning)]、米国特許第
4207893号[ミカエルズ(Michaels)]、ハンドブ
ツク・オブ・コモン・ポリマーズ[Handbook
of Common Polymers、スコツトほか(Scott&
Roff)著、ケミカル・ラバー・カンパニー
(Chemical Rubber Company、クリーブラン
ド、OH)刊]により従来公知である。有益薬剤
組成物16中に含まれる浸透圧ポリマーの量は、
一般に、組成物の約0.01〜99%である。手段17
中の浸透圧ポリマーの量は一般には100%であり、
手段17内に浸透圧剤を分散させるときはそれ以
下になる。現時点で好ましい態様によれば、手段
17を形成する浸透圧ポリマーの分子量は有益薬
剤組成物16中に含まれる浸透圧ポリマーの分子
量より大とする。
有益薬剤組成物16または手段17の形成のた
めの浸透圧ポリマーは、液体吸収の測定によつて
選択される。吸収の測定によつて浸透圧ポリマー
の吸収値が得られ、この値は経時的な液体取り込
み速度、すなわち投薬用デバイス中の浸透圧ポリ
マーの操作性を表示する値である。選択されたポ
リマーについての浸透圧ポリマー液体吸収の測定
は、次の方法によつて行うことができる。直径1/
2インチのステンレス鋼プラグを付した1/2インチ
の円形デイスクに、既知量のポリマーを両端に伸
びたプラグとともに装填する。プラグとダイスを
プレートの温度を200〓〜300〓としたカーバー
(Carver)プレス内に置く。プラグに10000〜
15000psiの圧力を適用した。10〜20分間加熱、加
圧したのち、プレートの電気加熱を停止し、プレ
ートを通して水道水を循環させた。生成した1/2
インチのデイスクを、1.8Kgの社糖核を装填した
気体懸濁コーテイング装置に入れ、アセチル含量
39.8%のセルロースアセテートを3w/w%にな
るようにCH2Cl2/CH3OH混合溶媒(重量比94:
6)に溶解した液で被覆した。被覆されたシステ
ムを50℃で一夜乾燥した。被覆されたデイスクを
37℃で水に浸漬し、経時的に取り出して吸収され
た水を重量法で測定した。吸収値を膜の表面積と
厚さで標準化したのち、セルロースアセテートに
ついての水透過定数を用いて初期吸収圧を計算し
た。この測定に用いたポリマーは、グツドリツ
チ・サービス・ビユリトンGC−36、“カルボポー
ル水溶性樹脂”(B.F.Goodrich Service Bulletin
GC−36、“Carbopol Water−Soluble
Resins”)、グツドリツチ(B.F.Goodrich、アル
コン、OH)刊、第5頁に記載の操作に従つて調
製したカルバポール−934(Carbopol−934 )ポ
リマーのナトリウム誘導体であつた。
めの浸透圧ポリマーは、液体吸収の測定によつて
選択される。吸収の測定によつて浸透圧ポリマー
の吸収値が得られ、この値は経時的な液体取り込
み速度、すなわち投薬用デバイス中の浸透圧ポリ
マーの操作性を表示する値である。選択されたポ
リマーについての浸透圧ポリマー液体吸収の測定
は、次の方法によつて行うことができる。直径1/
2インチのステンレス鋼プラグを付した1/2インチ
の円形デイスクに、既知量のポリマーを両端に伸
びたプラグとともに装填する。プラグとダイスを
プレートの温度を200〓〜300〓としたカーバー
(Carver)プレス内に置く。プラグに10000〜
15000psiの圧力を適用した。10〜20分間加熱、加
圧したのち、プレートの電気加熱を停止し、プレ
ートを通して水道水を循環させた。生成した1/2
インチのデイスクを、1.8Kgの社糖核を装填した
気体懸濁コーテイング装置に入れ、アセチル含量
39.8%のセルロースアセテートを3w/w%にな
るようにCH2Cl2/CH3OH混合溶媒(重量比94:
6)に溶解した液で被覆した。被覆されたシステ
ムを50℃で一夜乾燥した。被覆されたデイスクを
37℃で水に浸漬し、経時的に取り出して吸収され
た水を重量法で測定した。吸収値を膜の表面積と
厚さで標準化したのち、セルロースアセテートに
ついての水透過定数を用いて初期吸収圧を計算し
た。この測定に用いたポリマーは、グツドリツ
チ・サービス・ビユリトンGC−36、“カルボポー
ル水溶性樹脂”(B.F.Goodrich Service Bulletin
GC−36、“Carbopol Water−Soluble
Resins”)、グツドリツチ(B.F.Goodrich、アル
コン、OH)刊、第5頁に記載の操作に従つて調
製したカルバポール−934(Carbopol−934 )ポ
リマーのナトリウム誘導体であつた。
セルロースアセテートで被覆された水溶性ポリ
マーデイスクについて、時間tの函数としての水
の累積重量増yを用いて、これらの点を通る曲線
の式y=c+bt+at2を最小自乗法により決定し
た。
マーデイスクについて、時間tの函数としての水
の累積重量増yを用いて、これらの点を通る曲線
の式y=c+bt+at2を最小自乗法により決定し
た。
Na−Carbopol−934
についての重量増は次
式で与えられる。
式で与えられる。
重量増=0.359+0.665t−0.00106t2
式中、tは経過時間(min)である。任意の時
間における水の流入速度はこの式の勾配に等し
く、次式で与えられる。
間における水の流入速度はこの式の勾配に等し
く、次式で与えられる。
dy/dt
=d(0.359+0.665t−0.00106t2)/dt
dy/dt=0.665−0.002t
初期水流入速度を求めるには、導函数でt=0
とおけばよく、dy/dt=0.665μ/分となる。こ
の値は係数bに等しい。次に吸収速度を時間、膜
表面積および厚さで標準化すると、水に対する膜
透過性定数Kπは、次式で求められる。
とおけばよく、dy/dt=0.665μ/分となる。こ
の値は係数bに等しい。次に吸収速度を時間、膜
表面積および厚さで標準化すると、水に対する膜
透過性定数Kπは、次式で求められる。
Kπ=0.665μ/min×(60min/hr)×(1ml/1000μ
)(0.008cm/2.86cm2)=1.13×10-4cm2/hr NaClについてのπ値は、ヒユーレツト−パツ
カード(Hewlett−Packard)蒸気圧浸透圧計で
345atm±10%と測定され、本実験に用いたセル
ロースアセテートについてのK値はNaCl吸収値
から2.1×10-7cm2/hr.atm.と算出された。
)(0.008cm/2.86cm2)=1.13×10-4cm2/hr NaClについてのπ値は、ヒユーレツト−パツ
カード(Hewlett−Packard)蒸気圧浸透圧計で
345atm±10%と測定され、本実験に用いたセル
ロースアセテートについてのK値はNaCl吸収値
から2.1×10-7cm2/hr.atm.と算出された。
この計算値をkπの式に代入すると、
(2.1×10-7cm2/hr.atm)(π)=1.
13×10-4cm2/hr. したがつてt=0のときπ=600atmである。
ゼロ次駆動力の持続でポリマーの効率を評価する
方法として、水流入値が初期値の90%に低下する
以前の水吸収率を選択した。重量増加パーセント
の軸から発する直線の式の初期勾配の値はt=0
としたときのdy/dtの初期値に等しく、y切片
cは線状膨潤時間を示すことになる。(dy/dt)0
=0.665、y切片=0.359であるから式y=0.665t
+0.359が得られる。累積水吸収の値が初期速度
の90%に低下するときを求めるために、次式をt
について解く。
13×10-4cm2/hr. したがつてt=0のときπ=600atmである。
ゼロ次駆動力の持続でポリマーの効率を評価する
方法として、水流入値が初期値の90%に低下する
以前の水吸収率を選択した。重量増加パーセント
の軸から発する直線の式の初期勾配の値はt=0
としたときのdy/dtの初期値に等しく、y切片
cは線状膨潤時間を示すことになる。(dy/dt)0
=0.665、y切片=0.359であるから式y=0.665t
+0.359が得られる。累積水吸収の値が初期速度
の90%に低下するときを求めるために、次式をt
について解く。
0.9=(at2+bt+c)/(bt+c)=(Δwt/wt)0.9
(−0.00106t2+0.665t+0.359)/(0.665t+0.359)
=0.9 これをtについて解くと、 −0.00106t2+0.0065t+0.0359=0 t=(−0.0065±[(0.0065)2−4(−0.00106)(0.
359)]1/2/2(−0.00106) t=62(min) 初期サンプル重量100mgとしたときの重量増は、
−0.00106(62)2+(0.665)(62)+0.359=38(ml) すなわち(Δwt/wt)×100=38%となる。
=0.9 これをtについて解くと、 −0.00106t2+0.0065t+0.0359=0 t=(−0.0065±[(0.0065)2−4(−0.00106)(0.
359)]1/2/2(−0.00106) t=62(min) 初期サンプル重量100mgとしたときの重量増は、
−0.00106(62)2+(0.665)(62)+0.359=38(ml) すなわち(Δwt/wt)×100=38%となる。
ハイドロゲル溶液界面を検討するのに利用でき
る他の方法としては、レオロジー解析、粘度法解
析、円二色性測定法、接触角測定法、界面動電測
定、赤外スペクトル法、光学顕微鏡法、界面形態
学、デバイスの顕微鏡観察等がある。
る他の方法としては、レオロジー解析、粘度法解
析、円二色性測定法、接触角測定法、界面動電測
定、赤外スペクトル法、光学顕微鏡法、界面形態
学、デバイスの顕微鏡観察等がある。
デバイス10では、有益薬剤組成物16または
手段17中に浸透圧剤を加えることができる。本
発明の様式に従つて使用する場合の浸透圧デバイ
ス10中に存在させる浸透圧剤は、デバイス内に
流入する液体に可溶で、外液に対し半透過性壁部
を横切る浸透圧勾配を生じる浸透圧効果の高い化
合物である。本発明の目的に有用な、効果の高い
浸透圧剤には、硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、食塩、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸
ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、
塩化カリウム、硫酸ナトリウム、d−マニトー
ル、尿素、イノシトール、ラフイノース、グリコ
ース、それらの混合物等が包含される。浸透圧剤
は通常、過剰に添加され、その物理的形状は粒
子、粉末、顆粒等、任意である。本発明に適当な
浸透圧剤の浸透圧は気圧単位で0気圧以上、一般
には0〜500気圧またはそれ以上である。有益薬
剤組成物16に均一または不均一に配合される浸
透圧剤の量は、一般には、本発明の目的により、
組成物16を構成する全成分の総重量を100%と
した場合0.01〜50%である。手段17を構成する
浸透圧ポリマーに均一または不均一に配合される
浸透圧剤の量は、一般には、手段17を構成する
成分の重量%を100%とした場合0.01〜60%であ
る。浸透圧効果の高い化合物は米国特許第
4177256号および第4449983号によつても公知であ
る。
手段17中に浸透圧剤を加えることができる。本
発明の様式に従つて使用する場合の浸透圧デバイ
ス10中に存在させる浸透圧剤は、デバイス内に
流入する液体に可溶で、外液に対し半透過性壁部
を横切る浸透圧勾配を生じる浸透圧効果の高い化
合物である。本発明の目的に有用な、効果の高い
浸透圧剤には、硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、食塩、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸
ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、
塩化カリウム、硫酸ナトリウム、d−マニトー
ル、尿素、イノシトール、ラフイノース、グリコ
ース、それらの混合物等が包含される。浸透圧剤
は通常、過剰に添加され、その物理的形状は粒
子、粉末、顆粒等、任意である。本発明に適当な
浸透圧剤の浸透圧は気圧単位で0気圧以上、一般
には0〜500気圧またはそれ以上である。有益薬
剤組成物16に均一または不均一に配合される浸
透圧剤の量は、一般には、本発明の目的により、
組成物16を構成する全成分の総重量を100%と
した場合0.01〜50%である。手段17を構成する
浸透圧ポリマーに均一または不均一に配合される
浸透圧剤の量は、一般には、手段17を構成する
成分の重量%を100%とした場合0.01〜60%であ
る。浸透圧効果の高い化合物は米国特許第
4177256号および第4449983号によつても公知であ
る。
本明細書において使用される有益薬剤組成物お
よび有益薬剤処方物の表現は、純粋な有益薬剤、
ならびに有益薬剤と浸透圧ポリマーおよび任意に
浸透圧剤からなる組成物を意味する。明細書およ
び特許請求の範囲において用いられる医薬および
薬剤の語は同等に使用されていて、薬剤の語は、
温血哺乳類動物、ヒトおよび霊長類、魚類、爬虫
類、農業畜産用、スポーツ用および動物園用動物
を含めた造物に局所的または全身的作用を生じる
生理学的または薬理学的に活性な物質を意味す
る。本明細書で用いられる生理学的にの語は、薬
剤の投与が正常レベルおよび正常機能を生じるこ
とを意味する。薬理学的にの語は、宿主に投与し
た薬剤の量に応答した変化を意味する[ステツド
マンズ・メデイカル・デイクシヨナリー
(Stedman′s Medical Dictionary)、ウイリアム
ス・アンド・ウイルキンス(Williams&
Wilkins、バルチモア、MD)、1966年刊参照]。
供給できる活性薬剤に限定はなく、無機および有
機薬剤が包含される。これらの薬剤としては中枢
神経系作用薬、抑制剤、催眠剤、鎮静剤、精神賦
活剤、トランキライザー、抗けいれん剤、筋弛緩
剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所
麻酔剤、筋収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、
ホルモン剤、避妊薬、交換神経作動薬、利尿剤、
駆虫剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、眼用剤、電解
質、診断薬、心脈管系薬剤等を挙げることができ
る。核手段17上およびその周囲に支持、被覆ま
たは圧縮される薬剤の量は、薬剤として0.1〜425
mg、また有益薬剤組成物の全成分総重量を100%
として0.1〜80%である。もちろん、これらの態
様でもつと低い量または高い量を用いても本発明
の範囲内である。
よび有益薬剤処方物の表現は、純粋な有益薬剤、
ならびに有益薬剤と浸透圧ポリマーおよび任意に
浸透圧剤からなる組成物を意味する。明細書およ
び特許請求の範囲において用いられる医薬および
薬剤の語は同等に使用されていて、薬剤の語は、
温血哺乳類動物、ヒトおよび霊長類、魚類、爬虫
類、農業畜産用、スポーツ用および動物園用動物
を含めた造物に局所的または全身的作用を生じる
生理学的または薬理学的に活性な物質を意味す
る。本明細書で用いられる生理学的にの語は、薬
剤の投与が正常レベルおよび正常機能を生じるこ
とを意味する。薬理学的にの語は、宿主に投与し
た薬剤の量に応答した変化を意味する[ステツド
マンズ・メデイカル・デイクシヨナリー
(Stedman′s Medical Dictionary)、ウイリアム
ス・アンド・ウイルキンス(Williams&
Wilkins、バルチモア、MD)、1966年刊参照]。
供給できる活性薬剤に限定はなく、無機および有
機薬剤が包含される。これらの薬剤としては中枢
神経系作用薬、抑制剤、催眠剤、鎮静剤、精神賦
活剤、トランキライザー、抗けいれん剤、筋弛緩
剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所
麻酔剤、筋収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、
ホルモン剤、避妊薬、交換神経作動薬、利尿剤、
駆虫剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、眼用剤、電解
質、診断薬、心脈管系薬剤等を挙げることができ
る。核手段17上およびその周囲に支持、被覆ま
たは圧縮される薬剤の量は、薬剤として0.1〜425
mg、また有益薬剤組成物の全成分総重量を100%
として0.1〜80%である。もちろん、これらの態
様でもつと低い量または高い量を用いても本発明
の範囲内である。
核手段17に支持させ、本発明の浸透圧デバイ
スから供給できる薬剤の例としては、プロクロル
ペラジンエデイシレート、プロクロルペラジンマ
レエート、プラゾシン塩酸塩、クロニジン塩酸
塩、ヒドララジン塩酸塩、デキストロメトロフア
ン臭化水素酸塩、デキストロアンフエタミンリン
酸塩、ジエチルプロピオナム塩酸塩、イソキシス
プリン塩酸塩、塩化アムベノニウム、フエノキシ
ベンザミン塩酸塩、フエントラミン塩酸塩、グア
ネチジン硫酸塩、臭化クリジニウム、グリコピロ
レート、ホマトロピンメトブロマイド、ヒオスシ
アミン臭化水素酸塩、臭化メペンゾレート、メト
スコポラミンブロマイド、バロフエン等がある。
これらの薬剤およびその1日用量は、たとえば、
フアーマシユーテイカル・サイエンシズ
[Pharmaceutical Sciences、レミントン
(Remington)著、16版、1980年、マツク・パブ
リツシング・カンパニー(Mack Publishing
Company、イーストン、PA)刊]によつて公知
である。
スから供給できる薬剤の例としては、プロクロル
ペラジンエデイシレート、プロクロルペラジンマ
レエート、プラゾシン塩酸塩、クロニジン塩酸
塩、ヒドララジン塩酸塩、デキストロメトロフア
ン臭化水素酸塩、デキストロアンフエタミンリン
酸塩、ジエチルプロピオナム塩酸塩、イソキシス
プリン塩酸塩、塩化アムベノニウム、フエノキシ
ベンザミン塩酸塩、フエントラミン塩酸塩、グア
ネチジン硫酸塩、臭化クリジニウム、グリコピロ
レート、ホマトロピンメトブロマイド、ヒオスシ
アミン臭化水素酸塩、臭化メペンゾレート、メト
スコポラミンブロマイド、バロフエン等がある。
これらの薬剤およびその1日用量は、たとえば、
フアーマシユーテイカル・サイエンシズ
[Pharmaceutical Sciences、レミントン
(Remington)著、16版、1980年、マツク・パブ
リツシング・カンパニー(Mack Publishing
Company、イーストン、PA)刊]によつて公知
である。
薬剤は各種の形で使用することができる。たと
えば、非電荷分子、分子複合体、薬理学的に許容
される塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、
亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩として
使用できる。酸性の薬剤の場合は、金属塩、アミ
ン塩または有機陽イオン塩たとえば四級アンモニ
ウム塩として使用できる。医薬の誘導体たとえば
エステル、エーテルおよびアミドを用いることも
できる。水に不溶性の医薬も、その水可溶性誘導
体の形で溶質として働くようにして使用すること
が可能である。これはデバイスから放出されたの
ち、酵素により、体内のPHで加水分解され、また
は他の代謝過程によつて、元の生物学的に活性な
形に変換される。
えば、非電荷分子、分子複合体、薬理学的に許容
される塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、
亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩として
使用できる。酸性の薬剤の場合は、金属塩、アミ
ン塩または有機陽イオン塩たとえば四級アンモニ
ウム塩として使用できる。医薬の誘導体たとえば
エステル、エーテルおよびアミドを用いることも
できる。水に不溶性の医薬も、その水可溶性誘導
体の形で溶質として働くようにして使用すること
が可能である。これはデバイスから放出されたの
ち、酵素により、体内のPHで加水分解され、また
は他の代謝過程によつて、元の生物学的に活性な
形に変換される。
コンパートメント内に流入する液体への医薬の
溶解度は公知の方法で測定できる。ひとつの方法
は液体と医薬からなる飽和溶液を調製し、一定量
の液体中に存在する医薬の量を分析で確認する方
法である。この目的には簡単な装置、すなわち容
量線が刻まれた試験管を用い、これを一定温度、
一定圧力に保持した水浴中に直立させ、これに液
体と医薬を入れてガラススパイラルで混ぜて攪拌
する。一定時間攪拌したのち、液体の重量を測定
し、さらに一定時間攪拌を続ける。液体中に過剰
の固体医薬を存在させて攪拌しても、続けて溶解
医薬の増量が秤量によつて認められないときは、
溶液は飽和されたとし、そのときの結果をその液
体中のその医薬の溶解度とする。医薬が可能性の
場合は浸透圧効率の高い化合物と添加は必要ない
ことがある。医薬がその液体に限られた溶解性し
か示さない場合は、浸透圧効率の高い化合物をデ
バイス中に加える。液体中への薬剤の溶解度を調
べるには、ほかにも多くの方法がある。溶解度の
測定に用いられる代表的な方法には、化学的な方
法、電気伝導度を測定する方法等がある。種々の
溶解度測定法の詳細は、ユナイテツド・ステイ
ツ・パブリツク・ヘルス・サービス・ビユレタ
ン、ハイジニツク・ラボラトリー、No.67(United
States Public Health Service Bulletin、No.67
of the Hygenic Laboratory);エンサイクロペ
デイア・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジ
ー(Encyclopedia of Science and
Technology)、マツク−グロウーヒル・インコー
ポレーシヨン(McGraw−Hill、Inc.)1971年
刊、第12巻、542〜556頁;およびエンサイクロペ
デイア・デイクシヨナリー・オブ・フイジクス
(Encyclopedia Dictionary of Physics)、ペル
ガモン、プレス・インコーポレーシヨン
(Pergammon Press、Inc.)1962年刊、第6巻、
547〜557頁に記載されている。
溶解度は公知の方法で測定できる。ひとつの方法
は液体と医薬からなる飽和溶液を調製し、一定量
の液体中に存在する医薬の量を分析で確認する方
法である。この目的には簡単な装置、すなわち容
量線が刻まれた試験管を用い、これを一定温度、
一定圧力に保持した水浴中に直立させ、これに液
体と医薬を入れてガラススパイラルで混ぜて攪拌
する。一定時間攪拌したのち、液体の重量を測定
し、さらに一定時間攪拌を続ける。液体中に過剰
の固体医薬を存在させて攪拌しても、続けて溶解
医薬の増量が秤量によつて認められないときは、
溶液は飽和されたとし、そのときの結果をその液
体中のその医薬の溶解度とする。医薬が可能性の
場合は浸透圧効率の高い化合物と添加は必要ない
ことがある。医薬がその液体に限られた溶解性し
か示さない場合は、浸透圧効率の高い化合物をデ
バイス中に加える。液体中への薬剤の溶解度を調
べるには、ほかにも多くの方法がある。溶解度の
測定に用いられる代表的な方法には、化学的な方
法、電気伝導度を測定する方法等がある。種々の
溶解度測定法の詳細は、ユナイテツド・ステイ
ツ・パブリツク・ヘルス・サービス・ビユレタ
ン、ハイジニツク・ラボラトリー、No.67(United
States Public Health Service Bulletin、No.67
of the Hygenic Laboratory);エンサイクロペ
デイア・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジ
ー(Encyclopedia of Science and
Technology)、マツク−グロウーヒル・インコー
ポレーシヨン(McGraw−Hill、Inc.)1971年
刊、第12巻、542〜556頁;およびエンサイクロペ
デイア・デイクシヨナリー・オブ・フイジクス
(Encyclopedia Dictionary of Physics)、ペル
ガモン、プレス・インコーポレーシヨン
(Pergammon Press、Inc.)1962年刊、第6巻、
547〜557頁に記載されている。
本明細書において用いられる“通路”、“連結通
路”および“放出手段”の語は、コンパートメン
ト14内に存在する成分の浸透圧作用およびコン
パートメント14内に存在するハイドロゲル手段
に応じて、有益薬剤組成物を放出するのに適した
手段および方法を意味する。この表現は、“通
路”、“開口”、“開口部”、“穿孔”、“孔部”、“
多孔
性要素”等と同義であり、これを通つて薬剤が移
動できる“中空繊維”、“毛細管”等である。この
表現はまた、使用環境で浸蝕されてデバイスに通
路を生じさせる材料をも包含する。通路を形成さ
せるのに適当な代表的材料としては、壁部内の浸
蝕性ポリ(グリコール酸)およびポリ(乳酸)、
ゼラチン繊維、ポリ(ビニルアルコール)等があ
る。通路は、壁部からたとえばソルビトールのよ
うな材料を浸出させることによつても形成させる
ことができる。通路の形状は任意である。たとえ
ば、円形、三角形、四角形、楕円等でよく、また
不規則な形状でもよい。デバイスに2個以上の通
路を設ける態様においても、通路は1個の浸透通
路を設けた作動態様の場合と機能的には均等に構
成される。
路”および“放出手段”の語は、コンパートメン
ト14内に存在する成分の浸透圧作用およびコン
パートメント14内に存在するハイドロゲル手段
に応じて、有益薬剤組成物を放出するのに適した
手段および方法を意味する。この表現は、“通
路”、“開口”、“開口部”、“穿孔”、“孔部”、“
多孔
性要素”等と同義であり、これを通つて薬剤が移
動できる“中空繊維”、“毛細管”等である。この
表現はまた、使用環境で浸蝕されてデバイスに通
路を生じさせる材料をも包含する。通路を形成さ
せるのに適当な代表的材料としては、壁部内の浸
蝕性ポリ(グリコール酸)およびポリ(乳酸)、
ゼラチン繊維、ポリ(ビニルアルコール)等があ
る。通路は、壁部からたとえばソルビトールのよ
うな材料を浸出させることによつても形成させる
ことができる。通路の形状は任意である。たとえ
ば、円形、三角形、四角形、楕円等でよく、また
不規則な形状でもよい。デバイスに2個以上の通
路を設ける態様においても、通路は1個の浸透通
路を設けた作動態様の場合と機能的には均等に構
成される。
一態様においては、通路は壁部の機械的穿孔ま
たはレザー光線による穿孔で形成される本発明の
目的においては一般に、通路は最大横断面面積A
を有し、これは式Aで定義される。
たはレザー光線による穿孔で形成される本発明の
目的においては一般に、通路は最大横断面面積A
を有し、これは式Aで定義される。
L/F×QV/t×1/DS (A)
式中、Lは通路の長さ、(QV/t)は単位時間
あたり放出される薬剤の放出率、Dは放出溶液中
の医薬の拡散係数、Sは液体中への医薬の溶解
度、Fは約2〜1000の値である。この浸透通路の
最小面積ASは、式Bによつて定義される。
あたり放出される薬剤の放出率、Dは放出溶液中
の医薬の拡散係数、Sは液体中への医薬の溶解
度、Fは約2〜1000の値である。この浸透通路の
最小面積ASは、式Bによつて定義される。
[Lv/t×8×πη/△P]1/2 (B)
式中、Lは通路の長さ、v/tは単位時間に放
出される薬剤の容量、πは3.14、ηは放出される
溶液の粘度、△Pはコンパートメントの内側と外
側の間の静水圧差であつて、20atmまでの値であ
る。通路については米国特許第3845770号、第
3916899号、第4016880号、第4200098号、第
4235236号および第4320759号の従来技術によつて
公知である。デバイスを正しく位置させるための
光波長検知システムを付したレーザー穿孔機は、
米国特許第4036064号および第4088864号によつて
公知である。
出される薬剤の容量、πは3.14、ηは放出される
溶液の粘度、△Pはコンパートメントの内側と外
側の間の静水圧差であつて、20atmまでの値であ
る。通路については米国特許第3845770号、第
3916899号、第4016880号、第4200098号、第
4235236号および第4320759号の従来技術によつて
公知である。デバイスを正しく位置させるための
光波長検知システムを付したレーザー穿孔機は、
米国特許第4036064号および第4088864号によつて
公知である。
本発明の浸透圧デバイスは標準的な装置を用い
て製造される。たとえば、一態様においては、多
数の核形成粒子を50トンまでの圧力ヘツドで固体
に圧縮し、圧縮物を次に医薬で被覆する。他の態
様においては、ポリマーを浸透圧デバイスのコン
パートメントの形状に相当する形状に切断し、一
定の形状、大きさをもつた核部分を医薬処方で被
覆する。また他の態様においては、医薬と浸透圧
剤、または浸透圧デバイスのコンパートメント内
部に内蔵されてもいい任意の他の成分を配合して
均一な組成物を形成させ、コンパートメント内を
占拠する領域の内部寸法に相当する大きさを有す
る固体核上に押しつける。各種成分は溶媒ととも
に、ボールミル、カレンダー、攪拌またはロール
ミルによつて混合し、予め選択された形状の核に
押しつけることができる。他の製造法では、核部
分上に医薬を浸漬法または気体懸濁被覆法で被覆
することができる。半透過性の壁部は医薬核の周
囲に鋳型法、スプレー法または浸漬法で適用し、
医薬で被覆された圧縮体を壁部形成材料中に包
む。他の現時点で好ましい方法では、壁部の適用
に気体懸濁法を使用する。この方法は、医薬で被
覆された核を空気と壁部形成組成物の流れの中で
懸濁、回転させ、核に壁部を適用させる。気体懸
濁法は、米国特許第2779241号、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・フアーマシユーテイカル・イソ
シエイシヨン(J.Am.Pharm Assoc)、第48巻、
451〜459頁(1979)、同誌、第49巻、82〜84頁
(1960)に記載されている。他の標準的製造操作
については、モーダン・プラスチツクス・エンサ
イクロペデイア(Modern Plastics
Encyclopedia)、第46巻、62〜70頁(1969)およ
びフアーマシユーテイカル・サイエンシズ
(Pharmaceutical Sciences)、レミントン
(Remingtoh)著、第14版、マスク・パブリツシ
イング・カンパニー(Mack Publishing Co.、
イーストン、PA)刊、1626〜1678頁に記載され
ている。
て製造される。たとえば、一態様においては、多
数の核形成粒子を50トンまでの圧力ヘツドで固体
に圧縮し、圧縮物を次に医薬で被覆する。他の態
様においては、ポリマーを浸透圧デバイスのコン
パートメントの形状に相当する形状に切断し、一
定の形状、大きさをもつた核部分を医薬処方で被
覆する。また他の態様においては、医薬と浸透圧
剤、または浸透圧デバイスのコンパートメント内
部に内蔵されてもいい任意の他の成分を配合して
均一な組成物を形成させ、コンパートメント内を
占拠する領域の内部寸法に相当する大きさを有す
る固体核上に押しつける。各種成分は溶媒ととも
に、ボールミル、カレンダー、攪拌またはロール
ミルによつて混合し、予め選択された形状の核に
押しつけることができる。他の製造法では、核部
分上に医薬を浸漬法または気体懸濁被覆法で被覆
することができる。半透過性の壁部は医薬核の周
囲に鋳型法、スプレー法または浸漬法で適用し、
医薬で被覆された圧縮体を壁部形成材料中に包
む。他の現時点で好ましい方法では、壁部の適用
に気体懸濁法を使用する。この方法は、医薬で被
覆された核を空気と壁部形成組成物の流れの中で
懸濁、回転させ、核に壁部を適用させる。気体懸
濁法は、米国特許第2779241号、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・フアーマシユーテイカル・イソ
シエイシヨン(J.Am.Pharm Assoc)、第48巻、
451〜459頁(1979)、同誌、第49巻、82〜84頁
(1960)に記載されている。他の標準的製造操作
については、モーダン・プラスチツクス・エンサ
イクロペデイア(Modern Plastics
Encyclopedia)、第46巻、62〜70頁(1969)およ
びフアーマシユーテイカル・サイエンシズ
(Pharmaceutical Sciences)、レミントン
(Remingtoh)著、第14版、マスク・パブリツシ
イング・カンパニー(Mack Publishing Co.、
イーストン、PA)刊、1626〜1678頁に記載され
ている。
壁部および核の製造に適当な溶媒は、壁部およ
び核形成材料ならびに最終デバイスに有害な影響
を与えない無機および有機溶媒である。この溶媒
には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステ
ル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶
媒、脂環族、芳香族、異項環溶媒およびそれらの
混合溶媒が広範に包含される。代表的な溶媒とし
ては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブ
チルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
イソプロピル、酢酸n−ブチル、メチルイソブチ
ルケトン、メチルプロピルケトン、n−ヘキサ
ン、n−ヘプタン、エチレングリコールモノエチ
ルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセ
テート、メチレンジクロライド、エチレンジクロ
ライド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、
ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロルベ
ンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼ
ン、トルエン、ナフサ、1,4−ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ダイグライム、水、およびそ
れらの混合物、たとえばアセトン−水、アセトン
−メタノール、アセトン−エチルアルコール、メ
チレンジクロライド−メタノールおよびエチレン
ジクロライド−メタノール等を挙げることができ
る。
び核形成材料ならびに最終デバイスに有害な影響
を与えない無機および有機溶媒である。この溶媒
には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステ
ル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶
媒、脂環族、芳香族、異項環溶媒およびそれらの
混合溶媒が広範に包含される。代表的な溶媒とし
ては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブ
チルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
イソプロピル、酢酸n−ブチル、メチルイソブチ
ルケトン、メチルプロピルケトン、n−ヘキサ
ン、n−ヘプタン、エチレングリコールモノエチ
ルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセ
テート、メチレンジクロライド、エチレンジクロ
ライド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、
ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロルベ
ンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼ
ン、トルエン、ナフサ、1,4−ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ダイグライム、水、およびそ
れらの混合物、たとえばアセトン−水、アセトン
−メタノール、アセトン−エチルアルコール、メ
チレンジクロライド−メタノールおよびエチレン
ジクロライド−メタノール等を挙げることができ
る。
以下の実施例により、本発明を実施するための
手段および方法を詳細に説明する。しかしなが
ら、この実施例は単に本発明を例示するものであ
つて、どのような意味でも本発明の範囲を限定す
るものではないことに留意すべきである。本明細
書における開示、図面および特許請求の範囲の記
載を参考によれば、本製薬技術分野の熟練者に
は、この実施例およびその均等例がより明白にな
るものと考える。
手段および方法を詳細に説明する。しかしなが
ら、この実施例は単に本発明を例示するものであ
つて、どのような意味でも本発明の範囲を限定す
るものではないことに留意すべきである。本明細
書における開示、図面および特許請求の範囲の記
載を参考によれば、本製薬技術分野の熟練者に
は、この実施例およびその均等例がより明白にな
るものと考える。
例 1
有益薬剤ハイペリドールを制御供給するための
投薬用デバイスを次のようにして製造する。
投薬用デバイスを次のようにして製造する。
まず、分子量約5000000のポリ(エチレンオキ
サイド)である凝集剤、ポリオツクス(Polyox
)646gを食塩293gおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロース50gと、市販混合機中で20分間
混合し、均一な混合物を生成させる。次に、この
混合物を15〜20分間たとず攪拌しながら90mlの無
水アルコールで湿潤させて顆粒を製造する。つい
で顆粒を24時間、強制風乾燥器により22℃で乾燥
し、20メツシユの篩を通す。この顆粒を5/16イン
チ打錠機により、圧力ヘツド3トンで圧縮し、デ
バイスの駆動手段として使用するのに適した能動
膨潤性の内核を生成させる。この核の重量は約
250mgである。
サイド)である凝集剤、ポリオツクス(Polyox
)646gを食塩293gおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロース50gと、市販混合機中で20分間
混合し、均一な混合物を生成させる。次に、この
混合物を15〜20分間たとず攪拌しながら90mlの無
水アルコールで湿潤させて顆粒を製造する。つい
で顆粒を24時間、強制風乾燥器により22℃で乾燥
し、20メツシユの篩を通す。この顆粒を5/16イン
チ打錠機により、圧力ヘツド3トンで圧縮し、デ
バイスの駆動手段として使用するのに適した能動
膨潤性の内核を生成させる。この核の重量は約
250mgである。
次に有益薬剤組成物を調製するため、ハロペリ
ドール5g、分子量約100000のポリ(エチレンオ
キサイド)であるポリオツクス(Polyox )N
−10 80g、およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース15gを、市販混合機中、メチレンクロラ
イド1170mlとメタノール480ml(重量比80:20)
からなる溶媒の存在下に混合する。各成分を25〜
30分間混合する。次に、エアロマテイツク
(Aeromatic )気体浮遊懸濁被覆機を用いて、
核の周囲に有益薬剤組成物をコーテイングさせ、
各核が有益薬剤組成物20mgでコーテイングされる
ようにする。
ドール5g、分子量約100000のポリ(エチレンオ
キサイド)であるポリオツクス(Polyox )N
−10 80g、およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース15gを、市販混合機中、メチレンクロラ
イド1170mlとメタノール480ml(重量比80:20)
からなる溶媒の存在下に混合する。各成分を25〜
30分間混合する。次に、エアロマテイツク
(Aeromatic )気体浮遊懸濁被覆機を用いて、
核の周囲に有益薬剤組成物をコーテイングさせ、
各核が有益薬剤組成物20mgでコーテイングされる
ようにする。
ついで、有益薬剤組成物核の周囲に放出速度制
御壁部を適用する。半透過性の速度制御壁部は次
のように調製する。まず、アセチル含量39.8%の
酢酸セルロース90gと分子量3350のポリ(エチレ
ングリコール)10gをメチレンクロライドとメタ
ノールの混合溶媒(重量比90:10)に溶解し、固
体含量4%の溶液を得る。有益薬剤ハロペリドー
ル組成物でコーテイングされた核を、気体懸濁装
置、エアロマテイツク(Aeromatic )気体浮遊
懸濁被覆機にとり、上記溶液を供給して、ハロペ
リドールでコーテイングされた核の周囲に酢酸セ
ルロースの半透過性壁部を設ける。半透過性壁部
の重量は約5mgである。このシステムを次に強制
風乾乾燥器中50℃で24時間乾燥して溶媒を蒸発さ
せる。最後に両側に通路をレーザーで穿孔して投
薬用デバイスが完成する。このデバイスは、人工
胃液および人工腸液中に10時間にわたつてハロペ
リドールを放出する。
御壁部を適用する。半透過性の速度制御壁部は次
のように調製する。まず、アセチル含量39.8%の
酢酸セルロース90gと分子量3350のポリ(エチレ
ングリコール)10gをメチレンクロライドとメタ
ノールの混合溶媒(重量比90:10)に溶解し、固
体含量4%の溶液を得る。有益薬剤ハロペリドー
ル組成物でコーテイングされた核を、気体懸濁装
置、エアロマテイツク(Aeromatic )気体浮遊
懸濁被覆機にとり、上記溶液を供給して、ハロペ
リドールでコーテイングされた核の周囲に酢酸セ
ルロースの半透過性壁部を設ける。半透過性壁部
の重量は約5mgである。このシステムを次に強制
風乾乾燥器中50℃で24時間乾燥して溶媒を蒸発さ
せる。最後に両側に通路をレーザーで穿孔して投
薬用デバイスが完成する。このデバイスは、人工
胃液および人工腸液中に10時間にわたつてハロペ
リドールを放出する。
例 2
例1で調製した能動膨潤性内部手段をこの例に
も使用する。本例の有益薬剤組成物は、ミダゾラ
ム10g、ポリ(エチレンオキサイド)であるポリ
オツクス(Polyox )N−10 80g、および2%
水溶液の20℃での粘度が6センチポイズのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース10gをメチレンク
ロライド1200mlおよびメタノール500mlに溶解し
て製造する。内部手段はミダゾラム5mgを含有す
る有益薬剤組成物の層で被覆する。
も使用する。本例の有益薬剤組成物は、ミダゾラ
ム10g、ポリ(エチレンオキサイド)であるポリ
オツクス(Polyox )N−10 80g、および2%
水溶液の20℃での粘度が6センチポイズのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース10gをメチレンク
ロライド1200mlおよびメタノール500mlに溶解し
て製造する。内部手段はミダゾラム5mgを含有す
る有益薬剤組成物の層で被覆する。
最後に、放出速度制御半透過性壁部を薬剤コー
テイング核の周囲に施す。この操作ではまず、ア
セチル含量45%の酢酸セルロース、アセチル含量
45%の酢酸セルロース、およびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース10%を、メチレンクロライド
とメタノールの混合溶媒(重量比90:10)1900g
に溶解する。薬剤でコーテイングされた核の周囲
に、気体懸濁装置中で酢酸セルロース壁部を施
し、半透過性壁部の重量が約30mgになるようにす
る。次に、この投薬用デバイスを強制風乾乾燥機
中50℃で48時間乾燥し、デバイスから溶媒を除去
する。ついで半透過性壁部に通路を穿孔し、デバ
イスをひつくり返して反対側の壁部にも通路を穿
孔する。このデバイスは、人工胃液および人工腸
液中に有益薬剤ミダゾラムを8時間放出する。人
工胃液および人工腸液は、第20改正米国薬局方
[ユナイテツド・ステイツ・フアーマコピアル・
コンベンシヨン、インコーポレイテツド
(United States pharmacopeial Convention
Inc.)、ロツクビル(Rockville)、メリーランド
(MD)、1980年刊]第1105頁の方法に従つて調製
する。
テイング核の周囲に施す。この操作ではまず、ア
セチル含量45%の酢酸セルロース、アセチル含量
45%の酢酸セルロース、およびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース10%を、メチレンクロライド
とメタノールの混合溶媒(重量比90:10)1900g
に溶解する。薬剤でコーテイングされた核の周囲
に、気体懸濁装置中で酢酸セルロース壁部を施
し、半透過性壁部の重量が約30mgになるようにす
る。次に、この投薬用デバイスを強制風乾乾燥機
中50℃で48時間乾燥し、デバイスから溶媒を除去
する。ついで半透過性壁部に通路を穿孔し、デバ
イスをひつくり返して反対側の壁部にも通路を穿
孔する。このデバイスは、人工胃液および人工腸
液中に有益薬剤ミダゾラムを8時間放出する。人
工胃液および人工腸液は、第20改正米国薬局方
[ユナイテツド・ステイツ・フアーマコピアル・
コンベンシヨン、インコーポレイテツド
(United States pharmacopeial Convention
Inc.)、ロツクビル(Rockville)、メリーランド
(MD)、1980年刊]第1105頁の方法に従つて調製
する。
例 3
有益薬剤ピラゾシンを投薬するための制御供給
システムを次のようにして製造する。
システムを次のようにして製造する。
まず、カルボポール(Carbopol
)934−P
(庶糖1分子あたりの平均アリル基含量5.8の庶糖
ポリアリルエーテルで軽度に架橋されたアクリル
酸ポリマー、米国特許第2909462号、第3033754
号、第3330729号、第3458622号、第3459850号、
第4170760号および第4248857号参照)94mg、20℃
における2%水溶液の粘度5センチポイズのヒド
ロキシプロピルメチルセルロース4mg、およびス
テアリン酸マグネシウム2mgを均一な賦形剤に配
合する。すなわち、カルボポールポリマーとヒド
ロキシプロピルメチルセルロースをローラー圧縮
して配合し、この圧縮物をプラネタリーミキサー
中で粒子径16メツシユに粉砕する。ついでこの顆
粒をVブレンダー中で10〜15分間、ステアリン酸
マグネシウムにより滑沢化する。この顆粒を1/4
インチ(7mm)の核に打錠する。
(庶糖1分子あたりの平均アリル基含量5.8の庶糖
ポリアリルエーテルで軽度に架橋されたアクリル
酸ポリマー、米国特許第2909462号、第3033754
号、第3330729号、第3458622号、第3459850号、
第4170760号および第4248857号参照)94mg、20℃
における2%水溶液の粘度5センチポイズのヒド
ロキシプロピルメチルセルロース4mg、およびス
テアリン酸マグネシウム2mgを均一な賦形剤に配
合する。すなわち、カルボポールポリマーとヒド
ロキシプロピルメチルセルロースをローラー圧縮
して配合し、この圧縮物をプラネタリーミキサー
中で粒子径16メツシユに粉砕する。ついでこの顆
粒をVブレンダー中で10〜15分間、ステアリン酸
マグネシウムにより滑沢化する。この顆粒を1/4
インチ(7mm)の核に打錠する。
次に、この膨潤性内核を、分子量約100000のポ
リ(エチレンオキサイド)であるポリオツクス
(Polyox )N−10 74%、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース10%およびピラゾシン塩酸塩16
%をメチレンクロライド/エタノール混合溶媒
(重量比90:10)に固体含量が3重量/重量%に
なるように溶解した溶液でコーテイングする。コ
ーテイングは気体懸濁装置内で行う。核を囲む有
益薬剤層の重量は12mgである。
リ(エチレンオキサイド)であるポリオツクス
(Polyox )N−10 74%、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース10%およびピラゾシン塩酸塩16
%をメチレンクロライド/エタノール混合溶媒
(重量比90:10)に固体含量が3重量/重量%に
なるように溶解した溶液でコーテイングする。コ
ーテイングは気体懸濁装置内で行う。核を囲む有
益薬剤層の重量は12mgである。
次に、主としてアセチル含量39.8%のセルロー
スアセテート90%およびヒドロキシメチルセルロ
ース10%からなる半透過性放出速度制御膜で、薬
剤被覆核をコーテイングする。コーテイング溶媒
はメチレンクロライドとエタノールの混合溶媒
(重量比91:9)である。コーテイング固体含量
は3.5%とする。この壁部は気体懸濁被覆装置で
適用し、壁部の平均重量は約30mgとする。投薬デ
バイスの両側に20mil(0.512mm)の通路をレーザ
ーで穿孔する。このデバイスの平均放出速度は
0.25mg/時である。
スアセテート90%およびヒドロキシメチルセルロ
ース10%からなる半透過性放出速度制御膜で、薬
剤被覆核をコーテイングする。コーテイング溶媒
はメチレンクロライドとエタノールの混合溶媒
(重量比91:9)である。コーテイング固体含量
は3.5%とする。この壁部は気体懸濁被覆装置で
適用し、壁部の平均重量は約30mgとする。投薬デ
バイスの両側に20mil(0.512mm)の通路をレーザ
ーで穿孔する。このデバイスの平均放出速度は
0.25mg/時である。
例 4
本例では、例3に記述したのとすべて同じ条件
および操作を用いるが、内部膨潤手段は分子料資
料約5000000のポリ(エチレンオキサイド)58%、
分子量10250のポリ(ビニルピロリドン)20%、
食塩10%およびステアリン酸2%からなり、重量
は342mgになるようにする。圧縮した手段の直径
は3/8インチ(6mm)とする。この手段の周囲の
有益薬剤被覆の組成はニフエジピン40%、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース15%、分子量
200000のポリ(エチレンオキサイド)45%とす
る。被覆の重量は75mg、被覆溶媒はメチレンクロ
ライドとメタノールの混合溶媒(重量比90:10)
である。内部手段を被覆した有益薬剤組成物を囲
む半透過性壁部は、アセチル含量39.8%のセルロ
ースアセテート93%と分子量4000のポリ(エチレ
ングリコール)7%からなる。壁部は慣用のパン
コーテイングで形成させる。この投薬用デバイス
の両面に15mil(0.375mm)の通路を手作業で穿孔
する。平均放出速度1.6mg/時が得られた。
および操作を用いるが、内部膨潤手段は分子料資
料約5000000のポリ(エチレンオキサイド)58%、
分子量10250のポリ(ビニルピロリドン)20%、
食塩10%およびステアリン酸2%からなり、重量
は342mgになるようにする。圧縮した手段の直径
は3/8インチ(6mm)とする。この手段の周囲の
有益薬剤被覆の組成はニフエジピン40%、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース15%、分子量
200000のポリ(エチレンオキサイド)45%とす
る。被覆の重量は75mg、被覆溶媒はメチレンクロ
ライドとメタノールの混合溶媒(重量比90:10)
である。内部手段を被覆した有益薬剤組成物を囲
む半透過性壁部は、アセチル含量39.8%のセルロ
ースアセテート93%と分子量4000のポリ(エチレ
ングリコール)7%からなる。壁部は慣用のパン
コーテイングで形成させる。この投薬用デバイス
の両面に15mil(0.375mm)の通路を手作業で穿孔
する。平均放出速度1.6mg/時が得られた。
例 5
抗コリン剤である有益薬剤アトロピン硫酸塩の
制御供給のための投薬用デバイスを以下のように
して製造する。また、アトロピン硫酸塩70%、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース25%およびポ
リビニルピロリドン5%からなる処方をメチレン
クロライドとメタノール(重量比60:40)からな
る有機溶媒に溶解し、固体含量8%の有益薬剤組
成物を調製する。ついで、デンプングラフト共重
合体からなり、重量各220mg、直径3/8インチの核
の複数個をワースター(Wurster)気体懸濁コー
テイング機中、上記薬剤組成物によつて被覆す
る。次に、薬剤被覆核を半透過性の壁部で囲む。
壁部は、アセチル含量36%のセルロースアセテー
トをメチレンクロライド−メタノール混合溶媒
(重量比90:10)からなる溶媒に溶解した壁部形
成組成物によつて形成させる。壁部形成溶液の固
体含量は5%とする。核それぞれを、重量約15mg
の壁部が形成されるまで、半透過性壁部形成組成
物でコーテイングを行う。最後に、投薬用デバイ
スを気体懸濁装置から取り出し、強制空気乾燥器
中50℃で2日間乾燥する。室温に冷却したのち、
デバイスの片面に0.26mmの通路をレーザーで穿孔
し、アトロピン硫酸塩放出のための0.26mmの通路
をデバイスの離れた表面にレーザーで穿孔する。
レーザー装置はカリホルニアのコヘレント・ラジ
エーシヨン(Coherent Radiation)およびミシ
ガンのフオトン・ソーシズ(Photon Sources)
から市販されている。
制御供給のための投薬用デバイスを以下のように
して製造する。また、アトロピン硫酸塩70%、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース25%およびポ
リビニルピロリドン5%からなる処方をメチレン
クロライドとメタノール(重量比60:40)からな
る有機溶媒に溶解し、固体含量8%の有益薬剤組
成物を調製する。ついで、デンプングラフト共重
合体からなり、重量各220mg、直径3/8インチの核
の複数個をワースター(Wurster)気体懸濁コー
テイング機中、上記薬剤組成物によつて被覆す
る。次に、薬剤被覆核を半透過性の壁部で囲む。
壁部は、アセチル含量36%のセルロースアセテー
トをメチレンクロライド−メタノール混合溶媒
(重量比90:10)からなる溶媒に溶解した壁部形
成組成物によつて形成させる。壁部形成溶液の固
体含量は5%とする。核それぞれを、重量約15mg
の壁部が形成されるまで、半透過性壁部形成組成
物でコーテイングを行う。最後に、投薬用デバイ
スを気体懸濁装置から取り出し、強制空気乾燥器
中50℃で2日間乾燥する。室温に冷却したのち、
デバイスの片面に0.26mmの通路をレーザーで穿孔
し、アトロピン硫酸塩放出のための0.26mmの通路
をデバイスの離れた表面にレーザーで穿孔する。
レーザー装置はカリホルニアのコヘレント・ラジ
エーシヨン(Coherent Radiation)およびミシ
ガンのフオトン・ソーシズ(Photon Sources)
から市販されている。
本発明の新規な浸透圧システムは、使用環境へ
の正確な放出速度を達成するための手段を使用
し、一方同時にシステムの統合性および特性を維
持する手段を使用している。以上、現時点におい
て好ましい態様を例示しながら本発明の特徴につ
いて記述、指摘したが、例示、記述したシステム
には本発明に精神から逸脱することなく、各種の
修飾、改変、付加、省略が可能なことは、本発明
の技術分野における熟練者のには自明であろう。
これらも本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
の正確な放出速度を達成するための手段を使用
し、一方同時にシステムの統合性および特性を維
持する手段を使用している。以上、現時点におい
て好ましい態様を例示しながら本発明の特徴につ
いて記述、指摘したが、例示、記述したシステム
には本発明に精神から逸脱することなく、各種の
修飾、改変、付加、省略が可能なことは、本発明
の技術分野における熟練者のには自明であろう。
これらも本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
第1図は、使用環境たとえば動物の胃腸管内に
有益薬剤処方を供給するために経口投与用剤型と
して設計、製造された本発明の投薬用デバイスの
図面であり、第2図および第3図は第1図の投薬
用デバイスのそれぞれ内部構造および作動様式を
例示するために一部を透視図とした図面である。
有益薬剤処方を供給するために経口投与用剤型と
して設計、製造された本発明の投薬用デバイスの
図面であり、第2図および第3図は第1図の投薬
用デバイスのそれぞれ内部構造および作動様式を
例示するために一部を透視図とした図面である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 有益医薬処方物を使用環境に供給するための
投薬用デバイスにおいて、(a)少なくとも一部は使
用環境に存在する外液の通過に対して透過性を示
す半透過性の組成物からなる壁部、(b)該壁部によ
つて囲まれ、それによつて形成されるコンパート
メント部、(c)該コンパートメント内を満たすよう
に体積が増大できるコンパートメント内部手段、
(d)該コンパートメント内部手段の周囲を被覆して
コンパートメント内に存在する医薬処方物、およ
び(e)デバイスの外部とコンパートメントを連結
し、デバイスから長時間にわたつて医薬を供給す
るため壁部内手段、からなる投薬用デバイス。 2 有益医薬処方物は放出可能な状態でコンパー
トメント内部手段の周囲を被覆している特許請求
の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 3 コンパートメント内部手段はコンパートメン
トの形状に相当する静止時形状を有する特許請求
の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 4 壁部内手段は通路である特許請求の範囲第1
項記載の投薬用デバイス。 5 壁部内手段を2個以上設けた特許請求の範囲
第1項記載の投薬用デバイス。 6 医薬処方物は医薬と浸透圧剤からなる特許請
求の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 7 医薬処方物は医薬と浸透圧ポリマーからなる
特許請求の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 8 医薬処方物は医薬、浸透圧剤および浸透圧ポ
リマーからなる特許請求の範囲第1項記載の投薬
用デバイス。 9 コンパートメント内部手段は浸透圧ポリマー
である特許請求の範囲第1項記載の投薬用デバイ
ス。 10 コンパートメント内部手段は浸透圧ポリマ
ーおよび浸透圧剤からなる特許請求の範囲第1項
記載の投薬用デバイス。 11 コンパートメント内部手段は、コンパート
メント内に流入した外液の存在下、少なくとも一
方向へ静止状態から膨潤状態へ膨脹できるハイド
ロゲルによつて支持された薬剤で囲まれている特
許請求の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 12 コンパートメント内部手段は非架橋ハイド
ロゲルからなる特許請求の範囲第1項記載の投薬
用デバイス。 13 コンパートメント内部手段は架橋ハイドロ
ゲルからなる特許請求の範囲第1項記載の投薬用
デバイス。 14 壁部内手段は2個以上の通路からなる特許
請求の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 15 壁部内手段は2個の通路からなる特許請求
の範囲第1項記載の投薬用デバイス。 16 壁部内手段は選ばれた孔隙率を有する少な
くとも1個の孔部からなる特許請求の範囲第1項
記載の投薬用デバイス。
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