JPS59167513A - 速効性浸透圧利用薬剤放出システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は薬剤の放出量が制御されている投与剤型、すな
わち治療システムに関する。この浸透圧利用治療システ
ムによれは、有効成分があらかじめ計画された放出速度
で自然に供給されろ。すなわち、特許の治療要求に合致
するように、紡期には大菫σつ治療有効址が、以後にあ
る期間、維持量の薬剤が制御された速度で供給される。

この浸透圧利用システムは薬剤を選ばれた薬剤受容体部
位に供給するのに遇した浸透圧利用デバイス剤型に製造
される。

薬剤をｆｆｆｌＪ御された供給パターンで、種々の供給
時間にわたり、正確に投与できる浸透圧利用デバイス剤
型に製造された浸透圧オリ用治僚システムｉＩ′１Ｆｅ
ｌｉｘ　’ｒｈｅｅｕＷｅＢ　耘よびＴａｋｅｒｕ　Ｈ
ｉｇｕｃｈｉの発明に係る米国特許第３，８４５，７７
０号および第３．９１６，８９９号によって公知である
。これらの先駆的な特許に開示された浸透圧利用システ
ムａ半透過性の壁部と、それに囲まれた栗剤貯蔵部から
できてめろ。壁部は外液に対しては透過性を示すが、薬
剤の通過に対しては不透過性で、浸透圧利用システムか
らの薬剤σつ放出には半透過性壁部を貫通した小孔通路
が設けらルている。これらのシステムは、外液に可溶性
ｃｖ薬剤の供給に、また外液に対して限られた理解度し
か示さない薬剤の場合は外液に０Ｔ浴で浸透圧を銹発で
きる化＠ｒ物と混合してその薬剤の供給にきわめて効果
的である。この場合、薬剤または浸透圧訪発化合物が壁
部をはびんで外液に対し浸透圧勾配を生成する。

この浸透圧利用システムは、半透過性壁部の透過性およ
び壁部なはキんで生じた浸透圧によって決定される速度
で貯蔵部内に半透過性壁部な通って吸収される外液によ
って薬剤を放出する。この吸収された外液が可溶性薬剤
の浴液または楽削を含む可溶性化分物の浴液を生成させ
、いずれの勘合もこり浴液が長期にわだ９制御された速
度で供給されるのである。

その後、漁婢圧利用システムには、米国特許第４、、Ｄ
　０８，７１９号、第４．０１４，３３４号、第４．０
５８ｊ１２２号、第４．１１６．２４１号、第４，１６
０．４５２号および第Ａ、２５６，１０８号にＦｅ１ｉ
ｔ　ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＡｔｕｌ　Ｄ、　Ａｙｅｒ
によって開示されているような改良が行われている。こ
れらの特許には、半透過性薄層および微孔性薄ｊ−の２
層で形成された壁部からなり、この両層がたがいに協同
して長期にわたる薬剤の制御された供給に改良がη口え
られた浸透圧利用システムが記載されている。この２種
の薄ｌ―は、薬剤が制御された割合で放出されている間
はそσつ物理的および化学的統合性を維持し、薬剤の受
容体部位への供給速度を長期にわたり、さらに広範囲に
制御することη）可能になった。

上述の一層の半透過性壁部な有する浸透圧利用システム
および半透過性薄層および倣孔性薄増からなる２層の壁
部をＭする浸透圧オＵ用システムは、薬剤の供給技術に
着しい先駆的進歩をもたらし、また、多数の薬剤につい
て使用環境へ０）有用な供給方法な提供したが、本発明
はこれらの浸透圧利用システムにさらに改良を加え、薬
剤の供給効率および浸透圧利用システムの有用性を高め
たものである。すなわち、生物作用薬剤な初期Ｋｆｉ大
址に、以後は長時間制御された速度で一定量を供給でき
る、全く予想し得なかった浸透圧利用システムを発見し
、本発明が児成された。浸透圧オリ用システムによって
薬剤を供給する場合回避できないことが多い架剤供給始
動時間をなくして、薬剤受答体に架剤を辰１」時に到達
させることが可能になった。本発明により、浸透圧利用
治療システムば゛初期の架剤供給と以後の制御された、
一定の長期にわたる薬剤供給、すなわち、あらかじめ選
択された既定の全適薬なす供胞プログラムに従った独＃
Ｑつ薬剤供給に利用できるようになったのである。

したがって、本発明の直接の目的は、制御された薬剤供
給、すなわち薬剤受容体部位に初期には大麓、以後は一
定量の長期にわたる供給が０Ｔ能な改良浸透圧利用シス
テムを提供することにある。

本発明の他の目的は、比較的大音の即時に利用できる架
剤を官有する半透過性壁部からなり、使用環境に置いた
場合に直ちに薬剤な放出する浸透圧利用システムを提供
することにある。

本発明の他の目的は内部薄層と外部薄層を有する積層壁
部からなり、外部薄層は瞬動的に即時供給される薬剤と
して利用される架剤を含有し、ある極の架剤の場合に回
避で＠ない薬剤供帖始動時間ななくした浸透圧利用シス
テムを提供することにある。

本発明の他の目的は、最外層が薬剤と放出性結合剤を主
成分とする組成物からなり、それが薬剤を直ちに放出し
て、薬剤がその有益な効果を発揮する時間を増大させる
浸透圧利用デバイスの形に製造された浸透圧利用システ
ムを提供することにある。

不発明のさらに他の目的は、初期の瞬動的薬剤放出のた
めの薬剤官有最外層を有し、この薬剤が以後浸透圧利用
システムによって制御された速度で放出される薬剤と協
同して作用する、動物への薬剤投与に適した浸透圧利用
システムを提供することにある。

１本発明のさらに他の目的は、浸透圧利用デバイスによ
って吸収される外液の容量な増大させ、同時に生物学的
環境に利用できる架剤量を増加させるために、生物学的
環境において微孔を有する薄層を形成させろ方法を提供
することにある。

本発明のさらに他の目的は、胃腸管における望ましくな
い代謝作用または肝臓の薬剤通過による望ましい代謝作
用による架剤の消失の影響を緩和するため大ｔ　ｃｖ　
架剤を放出する浸透圧利用デバイスを用いることによる
、有益な効果を発揮する薬剤の量を増加させろ方法な提
供することにある。

不発明のさらに他の目的は、（１）半透過性薄層を薬剤
富有水溶性材料で形成された薄Ｉ−と恵ねた積層体、（
２）薬剤＠有半透過性薄層を架剤含有水浴性材料で形成
された薄層と重ねた積層体、（３）半透過性薄層を、微
孔性をもつ薄ノーと薬剤官有水浴性ポリマーで形成され
た薄層との積層体と重ねた積層体、および（４）半透過
性薄Ｉ−を、微孔性なもつ桑削＠有薄層と薬剤富有水溶
性材料で形成された薄層との積層体と重ねた積層体であ
って、いずれも浸透圧利用システムの製造に有用な積層
体を提供することにある。

本発明のその他の目的、特徴および利点は、以下の本発
明の詳細な説明、図面および特許請求の範囲から、本技
術分野の熟練者には自明であろう。

図面は一定の比例配分で描かれたものではなく、本発明
の各種の態様を例示したもＱつである。

第１区は、有効成分を経口的に胃腸管同環境に投与￥る
ために設計された浸透圧利用デバイスの等角投影図であ
り、第２図は第１図の浸透圧利用デバイスの部分破断図
であって、浸透圧利用デバイスの内部構造な例示したも
のであり、第６図は薬剤含有可溶性外部薄層をもつ半透
過性壁部な有する浸透圧利用デバイスの部分破断図であ
り、第４図は放出性薬剤内蔵外部薄層からなる積層壁部
と内部構造を示した浸透圧利用デバイスの部分破断図で
あり、第５図は浸透圧利用デバイスの貯蔵部と薬剤含有
水溶性薄層で被援された貯蔵部の積層壁部を示した浸透
圧利用デバイスの部分破断図であり、第６図は微孔性を
もつ薬剤含有薄層と薬剤含有水溶性最外層薄層からなる
浸透圧利用デバイスの内部構造を示す浸透圧利用デバイ
スの部分破断図であり、第７図は生体内管腔たとえば直
腸および膣に有効薬剤を供給するように設計された浸透
圧利用デバイスを示す図であり、第８図は第７図の浸透
圧利用治療デバイスの内部構造を説明するため、その壁
部な部分破断した図であり、第９図は浸透圧利用デバイ
スの半透過性壁部からの薬剤放出像を示す棒グラフであ
り、第１０図は本発明に従って製造された浸透圧利用デ
バイスからの薬剤放出像を示すグラフであり、第１１図
は即０　　　　時放出用薬剤を官有する薄層で被覆した
半透過性薄層からなる積層体構造の例を示した図であり
、第１２図は薬剤官有半透過性薄層を薬剤含有水溶性薄
層と重ね合わせてなる積層体構造なし０示した図であり
、第１３図は浸透圧利用デバイスからの長時間にわたる
薬剤の放出を示す図であり、第１４図は第１６図におけ
る浸透圧利用デバイスからの薬剤の累積放出量を示す図
であり、第１５図は浸透圧利用デバイスからの薬剤の長
期放出に瞬動的放出を伴った場合の放出を示す図であり
、嬉１６図は第１５図における浸透圧利用デバイスから
の薬剤の累積放出量を示す図であり、第１７図は浸透圧
利用錠剤の剤型に製造された他の浸透圧利用デバイスか
らの薬剤放出像を示す図であり、第１８図は半透過性薄
層に重ね合わせた微孔性をもつ薬剤含有薄層からなる積
層体を示す図であり、第１９図は半透過性薄層、微孔性
なもつ薬剤官有薄層および薬剤含有水溶性薄層の三層か
ら形成された積層体からなる浸透圧利用デバイスにおけ
る薬剤放出像を示す図であり、第２０図は半透過性薄層
、薬剤含有微孔性薄層および薬剤含有水浴性薄層からな
る積層体を示す図であり、第２１図は半透過性薄層、微
孔性薄層および薬剤含有水浴性薄層からなる積層体を示
す因である。

図面および発明の詳細な説明中では、同一の数字を付し
た部分は同一部分を示す。また本明細書中に用いた語の
意味については後に詳述する。

図面には本発明による各種の浸透圧利用システムを示し
たが、以下に図面を参照しなから各列について詳述する
。しかしながら、これは本発明なし０示するものであっ
て、本発明な限定するものではない。第１図には浸透圧
利用システムの一態様を記号１０で示した。第１図にお
ける浸透圧利用システム１０は、有効成分の使用環境へ
の制御された供給のために使用環境に容易に配置し長期
に維持できる形状、大きさ、適合性、構造を有する本体
１１からなる経口用浸透圧利用デバイスとして製造され
ている。浸透圧利用デバイス１０は壁部１２からなり、
この壁部１２には浸透圧利用デバイス１０の内部と外部
を接続するように設けられた小孔通路１３がある。

第２図では、浸透圧利用デバイス１ｏは部分破断されて
いる。第２図では、デバイス１ｏは壁部１２をＭする本
体１１からなり、壁部に囲まれたコンパートメント部１
４がある。壁部１２は外液の通過に対してｖｉ選過性を
示し、薬剤および浸透圧誘発剤に対しては不透過性の半
透過性ポリマーによって形成されてｂる。壁部１２には
、デバイス１０が生物学的使用環境で機能しているとき
に即時にあるいは短時間内に放出される、点で示［−た
薬剤１５を含有している。デバイス１ｏの壁部１２は不
活性で、育効活性薬剤の放出中もその物理的、化学的統
合性な維持していて、宿主に対して毒性を示さない半透
過性材料で形成されている。

壁部１−２に設けた小孔通路１３はコンパートメント部
１４　（！：　５’　ハイス１ｏの外部を接続する。コ
ンパートメント部１４は半透過性の壁部１２を通過して
浸入する、線で示した外液１７に可溶性で、壁部１２を
はさんで外液との間に浸透圧勾配ケ生じる有効な薬剤１
６を内蔵する。コンパートメント部１４には、外液に可
溶性で、壁部１２をはきんで浸透圧勾配を生じる、仮線
で示した浸透圧誘発浴質１８を含有させることもできる
。

第１図および第２図の錠剤の形状に製造された浸透圧利
用デバイス１０を生物学的液体使用環境、たとえば温血
動物の胃腸管内に置いて機能させると、初期には壁部１
２から使用環境へ薬剤１５が供給される。この薬剤１５
の初期の供給により、薬剤が直ちに宿主によって利用さ
れ、薬剤がデバイス１０によって供給される前に必要な
始動時間が消失する。通常１時間またはそれ以上程反続
く薬剤１５の供給は、デバイス１０による薬剤１６の供
給とは全く独立に行われる。デバイス１０は薬剤１５の
放出中に薬剤１６の放出が始まるようにｊ〜でもよく、
また薬剤１５の放出後に架剤１６の放出が行われろよう
にしてもよい。架剤１５と架剤１６を同じ薬剤とするの
も異種薬剤とするのも任意である。

半透過性壁部１２の透過性と半透過性壁部１２をはきん
で生じる浸透圧勾配によって制御された速度で、浸透圧
平衡な達成しようとコンパートメント都１４内に流入す
る外液によって、貯蔵部１４に内職される架剤１６が連
続的に溶解され、この液が浸透圧によりコンパートメン
ト部１４がら小孔通路１３を通って長時間にわたり制御
された速度で連続的に排出され、結局、浸透圧利用デバ
イス１０は貯蔵部１４Ｖｃ内蔵される薬剤１６を放出す
る。外液１γに限られた溶解性しか示さない薬剤１６の
場合は、浸透圧誘発化合物１８と混合して使用する。半
透過性壁部１２の透過性と半透過性壁部１２をはさん（
生じる浸透圧勾配によって制御された速度で、浸透圧平
衡を達成しようとコンパートメント部１４内に流入する
外液によって、貯蔵部１４に内蔵されろ浸透圧誘発化合
物１８が連続的に爵解されて薬剤１６を含有する溶液を
生成し、この液が浸透圧によりコンパートメント部１４
から小孔通路１３を辿って長時間にわたり制御された速
度で連続的に排出され、結局、浸透圧利用デバイス１０
は貯蔵部１４に内蔵される薬剤１６を放出する。

第３図には本発明に従って製造された、薬剤受容体に薬
剤を投与するだめの他の浸透圧利用デバイスσ）　ＶＡ
Ｊを示す。浸透圧利用デバイス１０は部分値ＦｆｆｒＩ
Ａで示すように、本体１１、半透過性壁部１２、小孔通
路１３、薬剤１６含有コンパ一トメント部１４、浸入し
た外液１７、浸透圧誘発化合物１８から構成されている
。第６図のデバイス１０には半透過性壁ｍ１２の外表面
上を覆う薄ｌ−１９がさらに設けられている。薄層１９
は水溶性材料、水崩壊性材料等で形成され、これは薬剤
２０を含有している。薬剤２０を含有する薄層１９は即
時利用される薬剤２０な提供する。デバイス１０を液体
環境円において機能させると、薄１−１９は溶ｗ４また
は分解して、同時に薬剤受容体へ薬剤２０を放出する。

架剤２０を含有する薄層１９は薬剤を即時放出すること
によって、デバイス１０からの薬剤１６の放出に必要な
時間？カバーすや。始動時間は半透過性壁部１２を通し
て外液が浸入するために、またはデバイス１０製造の際
り乾燥も（−＜は溶媒蒸発工程で水和水を失った薬剤が
浸入した外液１７で水和されるためにしはしは必汝とな
る。架剤２０を言む薄層１９は、第２図に記載したよう
に薬剤１６を放出するデバイス１０とは全く独立に機能
する。第３図には架剤２０を含有する薄層１９を、第２
図には薬剤１５を百Ｍする半透過性壁部１２を示したが
、本発明には、架剤１５を含有する半透過性壁部１２と
薬剤２０を含有する薄１−１９を重ね合わせた浸透圧利
用デバイスも包言される。

第４図には、本体１１と、貯蔵コンパートメント部１４
を囲む積層壁部２１かうなる経口用浸透圧利用デバイス
として製造された浸透圧利用システムの１例を部分破断
図として示した。積１−壁部２１にはコンパートメント
部１４と浸透圧利用デバイス１０の外部を連絡する開口
または小孔通路１３が設けられている。コンパートメン
ト部１４には、積層壁部２１を通過して浸入する外液１
７に可溶性の有益な薬剤１６が含よれていて、架剤１６
は積層壁部２１をはさんで外液に対し浸透圧勾配を生じ
る。また、薬剤１６が外液に対して限られた溶解度しか
示さない場合には、コンパートメント部１４にさらに浸
透圧誘発溶質１８を内蔵させることもできる。溶質１８
は外液に浴解し、責層壁部２１をはさんで浸透圧勾配が
生じる。

積層壁部２１は、コンパートメント部１４に対面する最
内層の半透過性薄層２２、およびコンパートメント部１
４から離れて第４図の浸透圧利用デバイス内に使用環境
に対面して最外層の微孔性薄層２３からなる。半透過性
薄層２２は外液の通過に対しては透過性を示し、薬剤や
その他の化合物に対しては不透過性である。半透過性薄
層２２は薬剤、その他の化合物、外液の存在下にもその
物理的、化学的統合性を維持できる材料で形成され、非
腐蝕性、不活性で、きわめて薄い層から厚い層にまで任
意に調製できるので、同時に浸透圧利用デバイス１０に
よる外液の透過性を制御することができる。微孔性薄層
２３は、一実施態様においては、とくに牛透過性薄Ｎ２
２が薄い場合、半透過性薄層２２に支持または固定構造
を付与する機能をはたｆｏ？孔性薄層２３は最初から微
孔、　　　　性に調製す８力゛・あ、Ｂｂ゛″ｉ＃述″
′う１微子り性″゛孔孔形郡部含有し℃いてもよい。後
者の場合、微孔性薄層２３は使用時に外液が小孔形成部
を湿ら゛せ溶かして、後に微孔性薄層２３を残すことに
より形成される。微孔性微層２３は外液の通過に対して
透過性を有し、小孔形成部を内蔵する微孔性薄層２３自
体を形成する材料は使用環境において物理的、化学的統
合性を維持し、使用環境においては非腐蝕性、不活性で
ある。さらに、第４図の浸透圧利用デバイスでは、微孔
性薄層２３は薬剤受容体への迅速な初期の薬剤供給にオ
リ用される薬剤２４を含有している。本発明の一態様と
して、この薬剤量が薄層２３の４０チを超える場合は、
薬剤２４単独で微孔性薄層の微孔性小孔形成部として使
用できる。また−態様として、薬剤と非薬剤性／ＪＳ孔
形成体が薄層２３の２５重量係以上のときは薬剤２４と
非薬剤性徴孔形成体を合して微孔性薄層の形成に使用す
る。微孔性薄層２３からの薬剤２４の放出は、浸透圧オ
リ用デバイス１６による制御された速度での連続的な薬
剤１６の放出に付加的なものである。

第５図は構造的には第４図の浸透圧オＵ用デバイス１０
に類似した浸透圧利用デバイス１０の部分破断図である
。第５図の浸透圧利用デバイス１０は薬剤２６を含む薄
層２５がさらに設けられている。薄層２５はデバイス１
０の最外層を被覆している。最外層の薄層２５は水溶性
または使用環境の液体たとえば胃内の酸性液に可溶性も
しくは崩壊性を示す材料で形成されている。薄層２５は
水溶性薬剤２６、または外液に限られた溶解性を示す薬
剤２６を含有する。薄層２５は腐蝕、分解等を受けて薬
剤２６な放出する。薄層２５は薬剤２６の初期の瞬動的
放出または投薬を可能にし、服薬後できる限り速やかに
薬剤の血漿濃度な治療レベルまで上昇させる。薬剤２６
の初期放出は全放出を即時に行わせることもできるし、
１５分から７５分間にわたって行わせることもできる。

薬剤２６の初期放出は、浸透圧利用デバイス１０からの
薬剤放出に必要な始動時間中に薬剤を供給することによ
って宿主が薬剤を利用できない時間を短縮させる。薬剤
の初期放出では大量の薬剤を供給することができ、生体
内での代謝による影響を低下させることも可能である。

この初期放出は浸透圧利用デバイス１０からの薬剤放出
動態および放出速度制御機構には影響しない。

第６図には記４図および第５図のデバイスリー態様であ
る浸透圧利用デバイス１０の部分破断図を例示する。第
６図では、デバイス１０は薬剤２６を含有する最外層薄
層２５、および薬剤２４を含有する微孔性薄層２３から
なる。薬剤２６を宮Ｍする薄層２５は薬剤２６の即時、
大量の瞬動的放出を提供し、ついで大量の薬剤２４が微
孔性薄層２３から与えられる。薬剤２４と薬剤２６は同
種でも異種でもよく、治療効果を発現する用量投与され
る。

第７図および第８図は本発明に従って製造された、薬剤
を薬剤受容体に投与するだめの他の浸透圧利用システム
１０を示している。例示された態様においては、システ
ム１０は膣または直腸（イずれも図には示していない）
に薬剤を放出させるために設計されたものである。シス
テム１０は細長い形状の本体３０と、システム１０を体
内雷腔から収り出すために設けた紐とからなる。システ
ム１０は開口１３な有し、外層の半透過性薄層３２と中
間層の微孔性薄層３３からなる積層壁部によって形成さ
れる。両層は第７図には点線で、第８図には破断部に示
されている。半透過性薄層３２は初期治療に利用される
薬剤３４を官有する。

半透過性薄層３２中の薬剤３４の址は薄層の半透過性を
維持するため［０，５〜４０重量％とする。

積層壁部は薬剤３６を合■するコンパ−トメＸト部３５
を囲んでいる。浸透圧利用デバイス１０は前述の第１図
ないし第６図のデバイスと同イ＊に機能する。

第１図から第８図までは、本発明に従って製造された各
種の浸透圧利用デバイス１０を例示したもので、これら
のデバイスは本発明をｂかなる意味でも限定するもので
はない。デバイスは広範囲の形状、大きさ、形態は各種
の使用環境に薬剤を供給するのに適合するように選択で
きろ。たとえは、浸透圧利用デバイスには、゛口内用、
移植用、局部用、昇腔用、擬具用、線用、直腸用、頚部
用、子宮内用、動脈用、静脈用、耳用等、各種生物学的
環境用のデバイスが仮性される。このデバイスはまた、
活性成分な゛流れ、水槽、畑、工場、貯蔵庫、芙験室、
温室、病院、家畜診療所、老人ホーム、化学反応器等、
谷檎環境に供給できるように製造することもできる。

本発明を実施するにあたっては、浸透圧利用デバイスは
、（１）薬剤を含有する半透過性壁部、（２）薬剤を含
有する外液可溶性薄層で被覆された薬剤含有半透過性壁
部、（３）薬剤を含有する外液可溶性の薄層で被覆され
た半透過性壁部、（４）半透過性薄層と薬剤會有微孔性
薄層とからなる積層像部、（５）半透過性薄層と梁剤會
有微孔性薄層からなり、薬剤な含有する外液可溶性の薄
層で被覆された積層壁部、（６）半透過性薄層と微孔性
薄層からなり、薬剤を含有する外液可溶性の薄層で被覆
された積層像部、（７）微孔性薄層と薬剤官有半透過性
薄層等で製造される。

半透過性壁部は、有効成分・もしくは薬剤、浸透圧誘発
物質、動物宿主に慾影響を与えず、外液たとえは水、生
物学的液体の通過一対しては透過性を示し、有効成分も
しくは薬剤、浸透圧誘発？！Ｉ質等に対しては不透過性
の材料で形成される。この選択透過性を示す材料は非縞
蝕性で、外液に対して不溶性である。一実施態様におい
て壁部１２を形成させる代表的な材料にセルロースエス
テル、セルロースエーテルおヨヒセルロースエステルー
エーテルである。これらのセルロース性ボ１）マーには
脱水グルコース単位上の０から３贅での置換程度を示す
置換度り、Ｓ、がある。すなわち置換度は、セルロース
ポリマーを構成する脱水グルコース単位上にはじめに存
在したヒＶロキシ基のうち置挾基で置換された数の平均
である。

代表的な材料と１２では、セルロースアシレート、セル
ロースジアジレート、セルローストリアシレート、セル
ロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロー
ストリアセテート、モノ、ジオよびトリセルロースアル
カニレート、モノ、ジおよびトリセルロースアロイレー
ト等からなる群よ０選ばれる材料を挙げろことができる
。ポリマーの圀としてはり、ｓ、、１　マで、アセチル
基含量２１％までのセルロースアセテート、アセチル基
廿祉３２〜３９．８％のセルロースアセテート、Ｄ、８
゜１〜２、アセチル基金ｔ　２１〜６５％のセルロース
ジアセテ−１−２Ｄ、８．２〜６、アセチル基＠址ろ５
〜４４．８％のセルローストリアセテート等がある。さ
らにその他のポリマーとして、Ｄ、Ｓ、１．８、プロピ
オニル基含量６９．２〜４５チ、ヒｒロキシル基宮量２
．８〜５．４チのセルロースゾロＣオネー）　；　Ｄ、
Ｓ、　１．８、アセチル基含量１３〜１５％、ブチＩＪ
ル基含量６４〜６９チσ〕セルロースアセテートブチレ
ート；アセチル基會量２〜２９％、ブチリル基金駿１７
〜５６％、ヒドロキシル基含量０．５〜４．７％のセル
ロースアセテートブチレート；Ｄ、Ｓ、　２．９〜３σ
つセルローストリアシレート、たとえばセルローストリ
バレレート、セルローストリラウレート、セルロースト
リパルミテート、セルローストリスクシネートお゛よび
セルローストリオフラノエート；　ｐ、ｓ、　’；！、
’；！〜２．６（’）セルロースジアジレート、たとえ
はセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテー
ト、セルロースジオ−フラノエート、セルロースジベン
テール等がある。

その他、半透過性ポリマーとしては、アセトアルデヒＶ
ジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカル
バメート、セルロースアセテートフタレートが低Ｐｌ（
環境用として、またセルロースアセテートメチルカルｌ
マメート、セルロースアセテートジメチルアミンアセテ
ート、半透過性ポリアミｒ１半透過性ポリウレタン、半
透過性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３．１７．
３．８７６号、第３，２７６．５８６号、第３ｊ！５　
ｄ　１，００５号、第３．５４１．００６号、第３．５
４　（Ｓ、１４２号に開示されているようなポリアニオ
ンとポリカチオンの共沈殿によって生成する架橋選択透
過性ポリマー、ＬＯθｂオヨび５ｏｕｒｉｒａ’ｊａｎ
の米国特許第６，１３３，１３２号に開示されているよ
うな半透過性ポリマー、軽度架橋ポリスチレン誘導体、
架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、架橋ポリ
（ビニルベン；　　　　ジルトリメチルアンモニウムク
ロリド〕、手透過膜を介した静水圧または浸透圧差１気
圧につめての液体透過度で表して１０−５〜１０−１ｅ
ｅ、−ｍｉｌ／Ｇｍ、２　。

ｈｒ−ａｔｍの半透過性ポリマーが使用できる。この種
りポリマーは、米国特許第３．８４’　５．７７０号、
第３ｊ９１６．８９９号および第４．１６０ｊ０２０号
、Ｂｃｏｔ’ｔ、　Ｊ、Ｒ，およびｆＪＱ’ｆｆ、　Ｗ
、Ｊ、著：　Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐ
ｏｌｙｍｅｒ、　ＯＲＯＰｒｅｓｓｊＯｌｅｖｅｌａｎ
ｄ。

ｏｈｉｏ、　１９７１刊に記載されて因る。

半透過性薄層および微孔性薄層からなる積層壁部は両層
が重ね合わされていて、両層が共同して統合性のある積
層壁部を形成し、浸透圧利用デバイスからの有効成分の
放出時を通じて物理的、化学的統合性を維持し、分離す
るようなことはない。

半透過性薄層は上述σ〕半透過性ポリマー材料、半透過
性ホモポリマー、半透過性コポリマー等で製造される。

浸透圧利用デバイスの製造に適した微孔性薄層はあらか
じめ形成させた微孔性ポリマー材料、および使用環境で
微孔性薄層を形成できるポリマー材料からなる。いずれ
の態様においても微孔性材料を薄層化し、薄層板を形成
させる。微孔性薄１偏の形成に適したあらかじめ形成さ
れた材料は、不活性で活性成分の放出中は物理的、化学
的統合性を維持し、一般的にはスポンジ様の外観を呈し
、ひとつには半透過性薄層の支持構造として、またひと
つには顕微鏡的大きさＱ）相互に接続した孔部または空
間の支持構造として慟〈。材料は断面な通じて構造が均
一なところでは等方性で、また構造が断面を通じて不均
一な場合には異方性であってよい。微孔は微孔性薄層の
両面に開口をもつ連続性徴孔で、規則的なまたは不規則
な形状の曲がＶくねった通路で互いに接続した微孔、た
とえば曲線、曲線〜直線でランダムな方向に連続した微
孔、底部で接続した微孔、その他顕微鏡で識別できる通
路をもった微孔等である。一般的には微孔性薄層は、微
孔の大きさ、微孔の数、微孔通路の彎曲、および微孔の
大きさと数に関係した多孔度によって定義される。微孔
性薄層の微孔の大きさはその材料の表面の微孔の直径を
電子顕微鏡下に測定することにより容易に確認できる。

一般的には、５％〜９５％Ｑ微孔を有し、微孔直径１ｏ
″Ａ〜１００μｍの材料が微孔性薄層の製造に使用でき
る。微孔性構造を特徴づける微孔直径および他のパラメ
ーターに、薄層を介しての圧力圧ΔＰで生じる液体流址
Ｊを求める流量測定によっても得られる。薄層全体に均
一な直径の微孔が存在すると、表面積Ａに直角な液体流
蓋は式＋１１で表される。

Ｎπ４ΔＰ 式中、Ｊは単位時間に、直径ｒり微孔Ｎ個を有する薄層
単位面積を通過する液体容量で、ηは液体の粘贋、ΔＰ
は厚さΔＸの薄層の両側の圧力差である。この種の薄ｌ
彎の微孔数Ｎは次式（２）で計算できる。

９、・　　　　　（２） 式中εは薄層の空間容量対総答童の比で示されろ多孔厩
、ＡはＮ個の微孔を有するＡの横断面面積である。結局
微孔の直径は式＋３１で計算される。

ｈｉＰｓ　　　　　’　　”” 式中Ｊは薄層を介して圧力差ΔＰかある場合に連層単位
面積を通過する液体の容量で、εおよびΔＸは先罠定義
したとおりであり、τは薄層内の拡散通路長と薄層の厚
さの比で定義される矯゛曲度である。上述の種類の関係
はＬａｋｓｈｍｉｎａｔａｙａｎａｉａ）１ｊＮ著：　
Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ　ｉｎ　Ｍｅ
ｍｂｒａｎｅｓ、　ｆｉｇ　ｔ５章、ＡｃａｄｅｍｉＯ
Ｐｒｅｓｓ、工ｎｃ０Ｍｅｖ　ＹｏｒＪ’　１９６９年
刊に論じられている。

この本の６６６頁、表６−１６に述べられているように
、微孔直径ｒ　Ｏ）薄１−の多孔度は直径ａの通過分子
の大きさの比で表わすことができ、分子直径対微孔直径
の比ａ／ｒが減少するほど、薄層はこり分子に関して多
孔性になる。すなわち、比ａ／ｒが［１，３以下のとき
、薄層は浸透圧反射係数σが０．５以下の微孔性となる
。活性成分に関して反射係数σが１以下、通常Ｏ〜０．
５、好ましくは０．１以下り微孔性薄層かシステムの形
成に適当である。反射係数は材料を薄層の形状にし、水
Ｑ）流址測定を行うことにより、静水圧彊の函数として
、また活性成分によって生じる浸透圧差の函数として決
定される。浸透圧差は静水力学的容欺流址を生じ、反射
係数は式（４）で表わされる。

浸透圧差×静水容量流量 微孔性桐材の性質は５ｃｉｅｎｃｅ、　１７０　：　１
６０２〜１５０５，１９７０；Ｎａｔｕｒｅ、２１４：
２８５゜１　９６７　　、Ｐ○ｌｙｍｅｒ　Ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ＆　５ｃｉｅｎｃｅ。

１１：２８４〜２８８．１９７１　、米国特許第３，５
６７，８０９号、第３，７５１，５３６号、：［、ａｃ
ｅｙ、　Ｒ，Ｅ、およびＬｏｅｂ、　８ｉｄｎｅｙ著：
工ｎｄｕＢｔｒｉａｌＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｗｉｔｈ
　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、　ｉ　３　’ｌ　：　ｌ　３４
頁、Ｗｉｌｅｙ、工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ
　ＹＯｒｋｌｌ　９７２年刊に記載されている。

あらかじめ構造が形成されている微孔性材料は市販品を
入手できるし、また公知方法で製造できる。微孔性材料
は食刻核トラッキング法により製造できる。流動性ポリ
マー溶液な氷点以下に冷却すると、溶媒は溶液からポリ
マー中に分散【また結晶の形になって消失し、つめでポ
リマーを架橋し、次に溶媒結晶を低温または高温で微孔
が形成されるまで低温または高温圧延し、ポリマーから
可溶性成分を適当な溶媒で、イオン交換反応でおよび多
電解質処理で除去する。微孔性材料の製造方法について
は、Ｒ，Ｅ、　Ｋｅｓｔｉｎｇ者：　Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃｐｏｌｙｍｅｒ　Ｍｅｍ　ｏｒａｎｅｅ第４および５
章、ＭｃＧｒａｗＨｌｌｌ、工ｎＣ，，１９７１年刊；
　Ｏｈ、ｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉ’ｅｗｓ。

［７１ｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉＯｎ、１　８　　：　　
３　７３〜４５　５　　。

１　９　３　Ａ　　；　　ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｅｎｇ、＆
　　ｓｃｉ、ｓ　　１　１　（４）：２８４〜２８８　
　、　１　９　７　１　　；　　：ｒ、　　Ａｐｐ’１
．　　Ｐ○ｌｙ。

８Ｃ４，、１５：　８１１〜８２９．１９７１　；米国
特許＠、３，５６５，２５９号、第３．６１５，０２４
号、第３．７５１，５３６号、第３，８０１．６９２号
、第３，８５２，２２４号、第３．８４９，５２８号に
記載されている。

薄層の製造に有用な微孔性材料としては、線状のカルボ
ン酸のポリエステルからなり、カルボ坏−ト基がポリマ
ー領内に反複して表れる微孔性ポ″リカルボネート、ジ
ヒドロキジル芳香環化合物たとえばビスフェノールのホ
スゲン化で製ｉｔすれる微孔性材料、微孔性ポリ（塩化
ビニル）、微孔性ｆ　ＩＪアミドたとえばポリヘキサメ
チレンアジパミド、微孔性モダクリルコポリマーたとえ
ばポリ（塩化ビニル）６０係およびアクリロニトリル色
コホリマー、スチレン−アクリル酸およびそのコポリマ
ー、ジフェニレンスルホン基が直鎖内にあることを特徴
とした多孔性ポリスルホン類、ハロゲン化ポリ（ビニリ
デン）、ポリクロロエーテル類、アセタールポリマー類
、アルケンポリオールでジカルボン酸または無水物をエ
ステル化して製造したポリエステル類、ポリ（アルケン
サルファイｒ）、フェノール性ポリエステル類、微孔性
ポリ（サツカライド）、置換および非置換脱水グルコー
ス単位を有し、好ましくは半透過性薄層よシも水や生物
学的液体の通過に対し扁い透過性を示す微孔性ポリ（サ
ッカライＰ）、不斉多孔性ポリマー、架橋オレフィンポ
リマー、かさ密度の低い疎水性または親水性微孔性ホモ
ポリマー、コポリマー！たはインターポリマー、米国特
許第３，５９７，７５２号、第３，６４３．１７８号、
第３ｊ６５４．０６６号、第３，７０９．７’７４号、
第３，７１８，５３２号、第３ｊ８０３，０６１号、第
３．８５２．２２４号、第３ｊｓ　５３．６０１号およ
び第３，８５２，３８８号、英国特許第１，１２６．８
４９号、ならびにＯｈｅｍ、ＡＩ）８ｆ；Ｂ　７１　：
　４２７４　Ｆ　ｍ２２５７２Ｆ、２２５７３Ｆ、１−
９６９に記載された材料等を挙げることができる。

そのほか微孔性材料としては、ポリ（ウレタン）、架橋
、鎖延長ポリ（ウレタン）、米国特許第３，５２４，７
５３号の微孔性ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポ
リ（ベンズイミダ・アール）、コロジオン（窒素含量１
１％のセルロースナイトレート）、丹生蛋白質、半固体
架橋ポリ（ビニルピロリドン）、米国特許第５．ｂ　’
６５，２５９号に記載されているような多価カチオンを
多電解質ゾル中に拡散させて製造した微孔性材料、イオ
ン会合多価電解質の異方性、透過性、微孔性材料、米国
特許第３，２７６．！５８９号、第３，５．４１．０５
５号、第３，５４１ｊ０６６号および第３．５．４６，
１４２号に記載されているようなポリカチオンとポリア
ニオンの共沈殿によって形成された多孔性ポリマー、ポ
リ（スチレン）の紡導体たとえばポリ（スチレンスルホ
ン敵ナトリワム）およびポリ（ビニルベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリド〕、米国脣許Ｍ　３．６１　’
５，０２４号、第３，６４６．１７８号および第３，８
５２，２２４号に開示された微孔性材料がある。

さらに、本発明の目的に使用される微孔性形成材料には
、システムの機能中に微孔形成体が溶解または浸出して
微孔性薄層を形成する態様も包合される。微孔形成体は
固体でも液体でもよい。本発明の場合、液体の語には半
固体および粘稠な液体が包合される。微孔形成体は無機
物でも有機物でもよい。本発明に適した微孔形成体はポ
リマーに全く化学変化を与えないで抽出できる微孔形成
体である。微孔形成固体の大きさは約０，１〜２００ミ
クロンで、たとえばアルカリ金属塩、すなわち食塩、臭
化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カ
リウム、安息香酸ナトリウム、ロシ酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム、硝酸カリウム等でもよい。アルカリ土
類金属塩、たとえばリン酸カルシウム、硝酸カルシウム
等も使用でキロ。

遷移金属塩、たとえば塩化第二鉄、硫岐稟−鉄、硫酸亜
鉛、塩化第二銅、フッ化マンガン、フッ化ケイ酸マンガ
ン等もこの目的に使用できる。微孔形成体の材料はポリ
サッカライドのような有＆ｆヒ金物でもよい。この目的
に使用できるポリサッカライＶとしては、砂糖、グルコ
ース、フラクトース、マニトール、マンノース、カラク
トース、アルｒヘキソース、アルドロース、タロース、
ソルビトール、ラクトース、モノサッカライドおよびジ
サッカライドを挙けることができる。有機脂肪族および
芳香族油状物、ジオール類およびポリオール類、たとえ
ば多価アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポ
リグリコール、アルキレングリコール、ポリ（α−ω）
−アルキレンジオールエステルまたはアルキレングリコ
ール等、水溶性セルロース性ポリマーたとえはヒドロキ
シ低級アルキルセルロース、ヒドロキシグロビルメチル
セルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース等、水浴性ポリマーた
とえはポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース等、水浴性薬剤、通常は酸付加塩の形と
して、プロ力インアミド塩酸塩、プロポキシフェン塩酸
塩等も使用できる。微孔形成体は非毒性で、薄層から除
去されると、薄ｊ曽に溝が貫通する。好ましい態様にお
いては、非毒性微孔形成材料は無機および有機塩、炭水
化物、ポリアルキレングリコール類、ポリ（α−ω）−
アルキレンジオール類、アルキレングリコールのエステ
ル類、グリコール類および水溶性セルロースポリマー類
等、生物学的環境において微孔性薄層を形成するのに有
用な化合物群から選択される。一般的には、本発明の目
的において、薄層を形成するポリマーが４０重量％以上
の微孔形成体または微孔形成体と薬剤の混合物を含有し
ていれば、このポリマーは、微孔形成体または微孔形成
体と薬剤が除去されたとき、実質的に微孔性の薄層が得
られろ。濃度がこれ以下の場合には、この薄層は半透過
性の薄層または膜として挙動する。半透過性薄層を得る
場合には薬剤または薬剤と微孔形成体σ〕混合物の含址
は０．５〜４０重量裂とする。

即時治療に利用できる薬剤を含有する薄層σつ形成に有
用な材料としては、水溶性ボリサツカシイドガムたとえ
ばカラｒニン、ツーコイジン、インドガム、トラガカン
ト、アラビノガラクタン、ぺクチン、キサンタン等；ア
ルキル基は炭素原子１〜７個を有する直鎖または分枝鎖
の水浴性ヒドロキシアルキルセルロースたとえばヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒＶロキシデロビルセルロース等；合成水浴性セルロー
ス基材薄１曽形成材料たとえばメチルセルロースおよび
そのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘
４体、たとエハヒＶロキシエチルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシジチル
メチルセルロース等からなる群より選ばれろ化合物；な
らびにその他のセルロースポリマーたとえばナトリウム
カルボキシメチルセルロースがある。この目的に使用で
さる他の薄層形成材料としては、さらにポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイ
ド、ゼラチンとポリビニルぎロリドンの配合物、ゼラチ
ン、グルコース、サツカライド等を挙げることができる
。

本明細書に用いた小孔通路の表現は、浸透圧利用デバイ
スから成分または薬剤を放出するのに適した手段および
方法からなる。この表現には、半透過性壁部捷たは積層
壁部をＸ通する開口部、穿孔等の意味が包言される。こ
の通路は機械ドリル、レーず−ドリル等で形成してもよ
いし、また使用環境で侵蝕される成分たとえばゼラチン
栓の侵蝕によって形成されてもよい。この浸透圧利用デ
バイスの小孔通路の詳細、その最小および最大の大きさ
については米国特許第３，８４５，７７０号および第３
，９１６，８９９号に記載されている。

本発明の目的に使用できる浸透圧誘発化合′Ｊｆ！ＩＪ
は半透過性壁部または積層壁部なはさんで外液に対して
浸透圧勾配を生成できる無機または有機化合物である。

浸透圧誘発化合物はまた浸透圧誘発溶質またはオスマジ
エン）　（ｏｓｍａｇｅｎｔ　）とも呼ばれる。この化
合物は外液に限られた溶解度しかもたない活性成分また
ハ薬剤と混合して使用され、この化合物に外液により活
性成分を言む溶液を生成して浸透圧によってシステムか
ら排出される。

本明細書で用いられる限られた溶解度の后は、有効成分
または薬剤が使用環境に存在する水性液体に１重ｔ％未
満の溶解度しかもたないことを意味する。浸透圧誘発溶
質は活性成分または薬剤と均一または不均一に混合し、
−態様においては貯蔵部に充填される。溶質は外液を貯
蔵部に引き寄せ、溶質の溶液が生成し、これがシステム
から排出されるとき、同時に活性成分または薬剤を溶解
してまたｒよ不溶のままシステムの外部に輸送する。本
発明の目的に使用できる浸透圧誘発溶質としては、硫酸
マグネシウム、塩化マグネシウム、食塩、塩化リチウム
、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性
リン酸カリウム、乳酸カルシウム、ｄ−マニトール、尿
素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石鹸、炭
水化物たとえはラフィノース、砂糖、グルコース、α−
ｄ−ラクトースー水和物およびそれらの混合物を挙げる
ことができる。

浸透圧誘発溶質は最初は過剰に存在させる。任意σ）物
理的形状、たとえば粒子、結晶、ベレット、錠剤、スト
リップ、フィルムまたは顆粒として使用できろ。各種浸
透圧誘発化合物または混合物の水、６７℃での飽和溶液
の浸透圧を第１表に示丸ラクトース−７ラクトース　　
　　　　　　　　　　５００デキストロース−フラクト
ース　　　　　　　　　　４５０シュークロース−７ラ
クトース　　　　　　　　　　　４６０マニトールーフ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　４１５食塩　　
　　　　　　　　６５６ フラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ろ５５ラクトース−シュークロース　　　　　　　　　
　　２５０塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２４５ラクトース−デキストロース　　　
　　　　　　　　　２２５マニトールーデキストロース
　　　　　　　　　　　　２２５デキストロース−シュ
ークロース　　　　　　　　　１９０マニトールーシユ
ークロース　　　　　　　　　　　１７０デキストロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８２硫酸カ
リウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３９
マニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６８リン酸三塩基ナトリウム・１２Ｈ２０３６リン
酸二塩基ナトリウム・７Ｈ２０６１リン酸二塩基ナトリ
ウム・１２Ｈ２０３１リン酸二塩基ナトリウム無水　　
　　　　　　　　　　２９リン酸−塩基ナトリウム・Ｈ
２Ｏ，２８表中、浸透圧πは気圧で示されている。浸透
圧は純水と測定すべき溶液の蒸気圧の差を測定する市販
の浸透圧計で測定した。標準熱力学原理に従って蒸気圧
差を浸透圧差に変換する。第１表には２０〜５００気圧
の浸透圧を示したが、もちろん本発明にはＯ〜２０気圧
、あるいは第１表に示した例よりも高い浸透圧も利用で
きる。この測定に使用した浸透圧計はａｅｗｌｅｔｔ　
Ｐａｃｋａｒｄ　ｃｏ、。

Ａｖｏｎａｄａｌｅ、　ｐｅｎｎａ製３２　Ｑ　Ｂ　Ｗ
　Ｖａｐｏｒ　Ｐｒｅｓｓｕｒθｏｓｍｏｍｅｔｅｒで
ある。

本明細書に用いた活性成分の表現は広い意味で使用され
るもので、システムから供給されて■益；　　　　な結
果をもたらす任意の化合物または混合物を包含する。こ
り成分は貯蔵部に浸入する液体に可溶で浸透圧誘発溶質
として働くか、あるいはこの液体に限られた浴解贋しか
示さず、この液体に可溶性の浸透圧誘発溶質と混合して
用いられ、システムから放出される。活性成分の語は、
初期治療のために壁部から放出される任意の化合物につ
いても用いられる。有益な活性成分には有害生物殺滅剤
、除草剤、殺細菌剤、殺菌剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺黴剤
、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、植物生長阻害剤
、防腐剤、消毒剤、滅菌剤、触媒、化学反応剤、発酵剤
、食品、食品添加物、栄養剤、化粧料、薬剤、ビタミン
、不姓剤、避姫剤、妊娠促進剤、空気浄化剤、微生物減
毒剤、その他環境に利益を与える成分が包含される。

本明細書において用いられる薬剤の語は、哺乳動物、ヒ
ト、霊長類を宮む動物に局所的または全身的効果を生じ
る生理学的または薬理学的に活性な物質を世含する。動
物の語には上記のほかに、家畜、競技用または農耕用動
物たとえはヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ブタ、実験用動
物たとえばマウス、ラット、モルモット、また魚類、鳥
類、［有］虫類や動物園の動物等が包含される。本明細
書における生理学的の語は正常レベルまたは機能を生じ
る薬剤の投与を指す。薬理学的の語は、Ｓｔｅｄｍａｎ
’ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、　Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ　＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、　ＢａｌｔｉｍＯｒ
８．　Ｍｄ−、＃　１９６６刊、に定義されているよう
に、治療を會めて、薬剤に反応した変化を意味する。本
明細書に用いた薬剤処方物の語は、薬剤が単独でコンパ
ートメント部内に存在すること、または薬剤が浸透圧誘
発溶質、結合剤、着色剤、それらの混合物等と混合され
てコンパートメント部内に存在することを意味する。

供給される活性薬剤には無機および有機化合物が包合さ
れる。それに限定されるものではないが、たとえば末梢
神経系、父感神経受容体、コリン作動性受容体、神経系
、骨格筋、心脈管系、平滑筋、循環血液系、シナプス部
、神経奏効器接合部、内分αおよびホルモン系、免疫系
、生殖系、骨格系、オータコイド系、栄養系、排泄系、
オータコイド阻害およびヒスタミン系に作用する薬剤等
である。

これらの動物の器官系に作用させるために供給される活
性薬剤としては、抑制系、催眠薬、鎮静薬、精神賦活薬
、トランキライず−、抗けいれん榮、助弛緩薬、抗パー
キンソン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、局所麻酔薬、助収縮薬
、抗黴薬、抗マラリャ系、ホルモン剤、避姐薬、交感神
経作動薬、利尿柴、駆虫業、抗）厘瘍梁、血糖降下薬、
眼用薬、電解質、診断薬および心脈管系系等である。

中枢神経系に作用する薬剤には催眠薬および鎮静薬、た
とえはベントパルビタールナトリウム、フエノバルピタ
ール、セコバルピタール、チオベンタールおよびそれら
の混合物；異頃環催眠薬たとえばジオキンピペリジンお
よびグルタルイミダ；アミドおよび尿素類の催眠、鎮静
薬たとえばジエチルインバレリルアミドおよびα−ブロ
モインバレリル尿素：ウレタンおよびジスシフアン類の
催眠、鎮静薬；精神賦活薬たとえはインコボキサジド、
ニアラミド、フエネルジン、イミゾラミン、トラニルシ
ゾロミンおよびパルグリエン；トランキライず−たとえ
ばクロルプロマジン、プロマシン、フルフェナジン、レ
セルピン、デセルビン、メゾロバメート、ならびにクロ
ルジアゼポキシドのようなベンゾジアゼピン類；プリミ
Ｖン、エニタバス、ジフェンヒダントイン、エトルショ
ン、フエネチュリドおよびエトスクシミドのような抗け
いれん剤；メフエネシン、メトカルバモール、トリへキ
シルフエニジルおよびピペリデンのような筋弛緩薬およ
び抗パーキンソン薬；降圧薬たとえばメチルドーパとＬ
−β−６，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよびα
−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステル塩酸
塩・二水和物；鎮痛薬たとえばモルフイン、コディン、
メペリジン、ナロルフイン；解熱消炎薬たとえばアスピ
リン、インドメタシン、サリチルアミド、ナプロキセン
、コルヒチン、フェノプロフェン、サリダツク、ジクロ
フェナック、インドプロフェンおよびサリチルアミドナ
トリウム：局所麻酔薬たとえはゾロカイン、リドカイン
、メバイン、ビペロカイン、テトラカインおよびジゾカ
ン；鎮痙栗および筋収縮薬たとえはアトロビン、スコポ
ラミン、メトスコポラミン、オキシフェノニウム、パバ
ベリン；プロスタグランジン類たとえばＰＧＥ　１　ａ
　ＰＧＥ２５ＰＧＦｌα、ＰＧＦ２αおよびＰＧＡ　；
抗菌剤たとえはペニシリン、テトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロラム
フェニコールおよびスルホンアミド類；抗マラリャ栗た
とえば４−アミノキノリン類、８−アミノキノリン類お
よびピリメタミン；ホルモン剤たとえはプレドニソロン
、コーチシン、コーチテールおよびトリアムシノロン；
アンドジエンステロイｖ類たとえばメチルテステロンお
よびフルオキシメステロン；ニストロジエンステロイド
たと、ｌ；ｌｌ’１７β−エストラシオール、α−エス
トラジオール、エストリオール、α−エストラジオール
６−ベンゾアートおよび１７−ニチニルエストラジオー
ル−６−メチルエーテル；量体形成ステロイドたとえば
プロプステロン、１９−ノル−グログチー４−エン−６
，２０−ジオン、１７−ヒドロキシ−１９−ツルー１７
α−ゾレグナー５（１０）−エン−２〇−イン−６−オ
ン、１７α−エチニル−１７−ヒドロキシ−５（１０）
−ニストレン−６−オンおよび９β、ｉｏα−プレグナ
−４ｊ６−ジニンー肌２０−ジオン；交感神経作動薬た
とえばエピネフリン、アンフェタミン、エフェドリンお
よびノルエピネフリン；降圧薬たとえばヒドララジン；
心脈管系薬たとえばプロカインアミド、プロ力インアミ
ド塩酸塩、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ジビリダ
モール、硝酸ナトリウムおよびマニトール硝酸エステル
；利尿薬たとえばクロロチアジド、アセトヘキサミド、
メタゾールアミドおよびフＤすλ ルメテアジド；駆虫薬たとえばペフエニウム、ヒドロキ
シナフトニート、ジクロロフェンおよびダプンン；抗臘
瘍薬たとえばネクロレタミン、ウラシルマスタード、５
−フルオロウラシル、６−チオグアニンおよびプロカル
バジン；β−逅断剤たとえはピンドロール、グロゾラノ
ロール、ズックトロール、メトプロロール、オキシゾレ
ノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロー
ルおよびアセブトロール；血糖降下剤たとえばインスリ
ン、インフエインインスリン、プロタミン亜鉛インスリ
ン懸濁液、グロビン亜鉛インスリン、持続性インスリン
亜鉛懸濁液、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラず
ミドおよびクロルゾロバミド、抗潰瘍薬たとえばシメチ
ジン、栄養剤たとえばアスコルビン敏、ナイアシベニコ
チン酸アミド、葉酸、コリン、ビオチン、パントテン酸
およびビタミンＢ１２；必須アミノ酸；必須脂肪；眼薬
たとエバピロカルビン、ピロカルビン硝酸塩、ピロカル
ビン塩酸塩等のピロカルビン塩、ジクロツェナミド、ア
トロビン、アトロビン硫酸塩、スコポラミンおよびエセ
リンサリチレート；ヒスタミン受容体拮抗薬たとえばシ
メチジン；電解質たとえばグルコン酸カルシウム、乳酸
カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、食塩、フッ
化カリウム、フッ化ナトリウム、乳酸第一鉄、グルコン
酸第−鉄、硫酸第一鉄、フマール酸第−鉄および乳酸ナ
トリウム、ならびにα−アドレナリン性受容体に作用す
る薬剤たとえばクロニジン塩酸塩がある。

有益な薬剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕ−ｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　１
４版、Ｍａｃｋ　ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　ｃｏ、。

Ｅａｅｔｏｎ、　Ｐｅｎｎａ、　１９７０年刊およびＧ
ｏｏｄｍａｎ　＆Ｇｉ１ｍａｎ著　：　　Ｔｈｅ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ’ｌ　　Ｂａ５ｉｓ　　ｏ
ｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　４版、Ｔｈｅ　Ｍａｃ
Ｍｉｌｌａｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ。

Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７　Ｑ年刊に記載されている。

薬剤はどのような形状であってもよい。すなわち非電荷
分子、分子複合体、医薬的に許容される塩、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、ラウリル咳、バルミチン酸、リ
ン酸、硝酸、亜硝散、ホウｈｚ、師ｔ２、マレイン酸、
酒石眩、オレイン区およびサリチル敵前の」温として使
用できる。酸性薬剤の場合には、金属、アミンまたは有
機カチオンの塙、たとえば四級アンモニウム塩として使
用できろ。薬剤の肪導体たとえばエステル、エーテルお
よびアミド等、本発明の目的に通した溶解性を肩する８
４体も単独であるいは他の薬剤と混合して使用できる。

また、水に不溶性の薬剤はその水冷性肪尋体の形で使用
して浸透圧肪発溶質として作用させ、デバイスから放出
されたのちにＩｔｊ：紫での変換、生体内ＰＨ″′ｃ（
１）　７ＪＬ］水分解またぼ他の桟面過程で、はじめの
化合物または生物学的に活性な形に・　　　変えろこと
もできる。１効成分は分散、ペースト、クリーム、粒子
、顆粒、エマルジョン、サスペンションまたは粉末と［
２て貯蔵コンパートメント部に充填できろ。有効成分を
結合剤、分散剤、乳化剤もしくは湿潤剤、滑沢剤および
言色剤と混曾して出いてもよい。

有効成分はほしめ、貯Ｗｍに浸入する外液に溶解する量
よりも過剰にシステムに添加される。このような有効成
分が過剰な状態で、システムは浸透圧を利用して機能し
、一定の放出速度が達成される。放出速度も貯蔵部の有
効成分ｃ／）量により、デバイスから放出される有効成
分の震度が異なる浴液が生成するので変動する。一般四
にはシステムにげ０．０５　ｎｇ〜５．！９またはそれ
以上の有効成分が内蔵されろ。谷システム内の有効成分
の言遣はたとえば、２５ｎｇ、１■、５りｊ１２５■。

２５０即、５００■、７５０■、１．５．＠等である。

半透過性壁部中の薬剤量は通常０．５　ｎｇから５０７
ｎ９まで、微孔性薄層内は通常約０．５ｑ〜８５■程度
まで、水浴性薄層中の菓剤言量は約０．５　ｎｇから８
５■までである。浸透圧利用デバイスに１日１回から６
回投与することができる。

成分の液体中への溶解度は公知技術によって測定できる
。ひとつの方法に液体と成分からなる飽和溶液を作成し
、液体一定型中に存在する成分鼠を分析する方法である
。この目的には簡単な装置があればよい。中程度の大き
さσつ試験管を水浴上に直立させて固定し、一定の圧力
、温度に保持する。この試験管にｌ反体と目的の可動成
分をとり、回転ガラススパイラルで攪拌する。所定時間
撹拌したのち、一定宣緬の液体をとって分析し、ざらに
所ボ時聞攪拌を１読ける。分析の結果、過剰の固体有効
成分が液体内に存在するのに攪拌を幌けても溶解する有
効成分が増加しないときは、浴数は飽オロ状態で、その
結果がその液体中その１効成分の溶解度である。有効成
分が可溶性の場合は、浸透圧瞳光化合物の麻加は不要で
ある。有効成分が限られた溶解度しか示さない場合は、
浸述圧肪発化合物をデボイス中に加える。有効成分の液
体中への溶Ｍ度を測定するには、その他の多くの方法が
ある。溶解Ｗの測定に出いられる代表的な方法は化学的
および電気的伝碑度である。溶解度を測定する谷釉方法
の評ｍｊｕ、Ｕｎｉｔｅｄ　Ｂｔａｔｅｓ　Ｐｕｂｌｉ
ｃＨｅａｌｔｈ　５ｅｒｖｉｃｅ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、
　ｔｈθＨｙｇｅｎｉｃ、１ａｂＯｒａｔＯｒ７６７号
ｓ　Ｆｉｎｃｙｃｌｏｐ’ｅｄｉａ　ｏｆ　５ｃｉｅｎ
ｃｅａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　’　１２巻、５
４２〜５５６貞。

ＭａＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、工ｎＣ，，１９７１刊および
Ｆｉｎｃｙｃｌｏｐｅａｉａ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　
ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃｓ、　６巻。

５４７〜５５７頁ｓ　ｐｅｒｇａｍｏｎ　ｐｒｅｓｓ、
　工ｎｃ。

１９６２刊に記載されている。

本発明のシステムは標準的技術によって製造される。た
とえば、一実施態様においては、コンパートメント部に
内蔵する有効成分および他の成分、ならびに溶媒を、常
法たとえばボールミル、カレンダー、攪拌またはロール
ミルによって混合し、あらかじめ定めた形態に圧縮して
固体、半固体址たはデル形状にする。システムを形成す
る薄層は鋳造、スプレーまたは圧縮兼型体σ）壁部形成
材料中への浸漬により適用される。他の態様においては
薄層をフィルムに鋳造し、所望の大きさに型抜きし、外
港ｌ−を内薄層にシールしてコンパートメント部を包む
と、内部に有効成分が充填されるので、ついで密閉する
。こσフシステムはまずコンパートメント部が空の外壁
部を製造し、小孔通路を通して充填を行うこともできる
。２層以上の薄層から形成されるシステムの場合、各種
の接合技術たとえば高周波電子により接合でさる。この
方法によれは緑がきれいで、システムは完全にシールさ
れる。その他、コンパートメント部に積層体を連相する
場合に使用できる現時点での好ましい技術は気流懸垂法
である。この方法は圧縮整型体を気流および薄層組成物
の流れの中に懸垂、回転させ、薄層を施こすものである
。別種の薄層組成物でこの操作をくり返せば積層壁部が
得られる。気流懸垂法の操作については、米国特許 第２，７９９，２４１号、Ｊ、４ｍ、　ｐｈａｒｍ、　
Ａ３８０（！、。

４８：４５１〜４５９，１９７９．同誌、４９：８２〜
８４．１９６０に記載されている。また、その他の標準
製造操作については、Ｍｏｄｅｒｎｐｌａｓｔｉｃｓ　
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｊ４６　：　６２〜７０　ａ
１９６９およびＲｅｍｉｎｇｔＯｎ著：　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、　１４版ｊ１６２
６〜１６７８頁、　ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ
、、　［ａｓｔｏｎ、、　ｐｅｎｎａｊｉ　９７　Ｑ年
刊に記載されている。

薄層または薄層積層体の製造に適当な溶媒の列としては
、−ｆ：り材糾および最終的な薄層壁部にＭ害でない不
活性の無機およびＭ機溶媒を挙けることができる。この
種の溶媒としては広く、水性溶媒、アルコール類、ケト
ン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素、ハロ
ヶゝン化溶媒、脂環式、芳香環、異項環溶媒およびそれ
らの混合物が使用できる。代表的な溶媒はアセトン、ジ
アセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプ
ロざルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸インプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチル
インブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、エチレンクリコールモノエテルエー
テル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチ
レンジクロリｐ１エチレンジクロリド、プロピレンジク
ロリド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、
テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、
トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジグライム、水およびその混合物、たとえばア
セトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチル
アルコール、メチレンジクロリドとメタノールおよびエ
チレンジクロリドとメタノールである。

次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、こ
れはいかなる・意味でも本発明を限定するものではない
。これらの実施例と他の均等範囲は本明ａ書の記載を参
考に、本技術分野の熟練者には明白であろう。

列１ 経口的に胃腸管内に投与する浸透圧利用錠剤としての形
状、大きさ、適合性を有する浸透圧４１用システムを以
下のようにして製造した。

インドメタシンナトリウム・三水和物５６ｇをマニトー
ル４７．９および水３３．９と混合し、均一な配合物を
作る。これな小さな実験室用プレンダーで５［１分間混
合し、ついで配合物＆２０メツシュの篩に遇す。篩過し
た均一な配合物な５０°Ｃのオープンで約２時間乾探し
、オープンから収り出して１０メツシユの篩を通す。篩
過した顆粒をオープンに戻し、５０８Ｃでさらに２時間
乾燥する。

次に乾燥顆粒２２重量％のステアリン酸マグネシウムと
混合し、標準打錠機で中心錠に打錠する。

打錠された中心錠は直径約６．５＋繭、重度１９０〜で
ある。次に中心錠をインドメタシンナトリウム・三水和
物を含有する半透過性壁部形成組成物で被覆する。この
組成物はインドメタシンナトリウム・三水和物１６ｇお
よびアセチル基含着３２％Ｑ）セルロースアセテ−）１
１７．！ｉ’を含有する。壁部は水２６０−およびアセ
トン２９００ｍ１からなる溶媒系により形成される。抗
炎症剤を含む半透過性壁部の形成にはＷｕｒｓｔθｒ気
流懸垂コーティング装置を使用する。溶媒は循環空気乾
燥器により５００Ｃに６５時間加熱して蒸発させ、つい
で室温に冷却したのち、レーデ−ドリルで半透過性壁部
を貫通する通路をあける。この通路は浸透圧利用デバイ
スの外部と薬剤コンパートメント部とを連結し、薬剤を
放出させる。浸透圧利用デバイスの最終製品はコンパー
トメント部にインドメサシンナトリウム三水和物５２％
、マニトール４６％およびステアリン酸マグネシウム２
％、半透過性壁部にアセーｙ−ル４ｆｔ３２％のセルロ
ースアセテート９０襲およびインドメサシンナトリウム
三水和物１０％を含有する。％はＭ歓チである。

例２ コンパートメント部を囲む半透過性壁部がらの薬剤の放
出を検討するため、経口投与用浸透圧利用制剤の形の一
連の浸透圧利用デバイスを以下のように製造する。

塩化カリウム３５００！！をプレングー中、二酸化ケイ
素１７．５．９およびステアリン酸マグネシウム１．７
５！ｑと約６０分間混合する。混合は室温で行う。次に
配合物を打錠僕の凹みに充填し、杵に対する打錠圧１ト
ンで、直径１１１馴の中心錠に打錠する。中心錠をつめ
で、アセチル金蓋６２％の昏　　　　セルロースアセテ
ートおよびインドメサシンナトリウム三水和物からなる
組成物で被覆する。生成した半透過性壁部はアセチル基
苫蓋３２襲のセルロースアセテート８８．５　ｔＩｂお
よびインドメサシンナトリウム・三水和物１１．５’％
からなる。半透過性壁部り厚さは０．６醜で、レーデ−
ドリルで半透過性壁部を負遇する通路、直径０．２５ｂ
ｍを穿孔する。半透過性壁部からのインドメサシンナト
リウムの水中への放出速度（７１Ｗ／ｈｒ）を紫外部吸
収により測定する。結果は第９図に示すとおりである。

Ｅクリ６ Ｍ効成分である食欲抑制剤を経口的に投与し、薬剤の即
時放出と制御された連続的放出が行われる浸透圧利用治
療デバイスを以下Ｖ〕ようにして製造する。

交感神経作動性食欲抑制剤、フェニルプロパツールアミ
ン垣酸塩２，２８４．８　ＦをＡ　３０メツシユの篩に
通し、混合ボウルにとる。次にヒＶロキシプロビルメチ
ルセルロース９１．１９を容量比８４：１６のエタノー
ル−水溶媒５１０ｍｅに加え、別りプレンダーで澄明な
液が得られるまで混合する。

ついで、ヒドロキシゾロピルメチルセルロースのエタノ
ール−水溶液をフェニルプロパツールアミン垣酸塩に加
え均一な内容物が得られるまで１時間混合する。これを
Ａ６のステンレス製篩に通して湿った顆粒を調製し、こ
れをトレーに広げて、強制風乾オープンで５０±２°Ｃ
において乾燥する。

顆粒を２０〜２５時間乾燥し、２２．２°Ｃの室温に冷
却したのち、乾燥顆粒を扁、２０のステンレス製篩に通
す。顆粒を混合ボウルに戻し、あらかじめＡ　８０ステ
ンレス製篩を通したステアリン酸２４ｇをボウルに加え
、全成分を低速で１０分間混合する。全成分を含有する
薬剤処方物を６鴎の杵を用い打錠圧６００ｋｇで打錠し
、これな浸透圧利用デバイスの薬剤貯蔵部とする。最終
薬剤処方物の成分は、フェニルプロパツールアミン塩酸
塩５５ｑ１ヒドロキシグロビルメチルセルロース２．５
■およびステアリン酸０．６ｑである。

次に薬剤中心腕の周囲に半透過性壁部を形成させるため
、アセチル基官量３９．８％のセルロースアセテート１
５０Ｉをメチレンクロリド２４９６−およびメタノール
４５６−と混合し、この半透過性壁部形成組成物を薬剤
中心腕の周囲に、慣用の気流懸垂被覆装置でスプレーコ
ーティングする。

壁部形成コーティングは全部のコーテイング液が消費さ
れるまで耽け、通常１〜２時間を要する。

第２の薄層形成組成′＋／ｌＩＪは乾燥フェニルプロパ
ツールアミン塩酸塩３５２ｇ、乾燥ヒＶロキシグロビル
メチルセルロース８Ｅｌおよびメチレンクロリド２８４
２ｍ１とメタノール２５７８艷の溶媒系からなる。溶媒
系にたえず攪拌しながら乾燥成分を３０分間で添７Ｊ日
し、澄明な薄層形成溶液を調製する。この溶液を気流懸
垂被覆装置により半透過性壁部上にコーティングする。

最後にコーティングされた浸透圧利用デバイスをステン
レス製トレー上に置いて、５０°Ｃで４８時間乾燥し、
ついで積層壁部な貫通する通路をレーず−ドリルで穿孔
する。この通路の直径は約０．２５ｍである。本例によ
り得られた浸透圧利用デバイスの梨剤放出像は第１０図
に示す。この浸透圧利用デバイスは治療有効量の薬剤を
短時間に瞬動的に放出し、ついで治療有効量の薬剤が長
期、連続的に制御された速度で放出される。第１１図は
本例により製造された積層構造を示すものである。この
積層構造は薄層の溶媒鋳造法によっても製造することが
できる。

［１！構造はセルロースアセテートで形成され、水性お
よび生物学的環境においてその物理的統合性を維持する
半透過性薄層３７と、この薄層３γと重なり合っていて
水性および生物学的環境においてその物理的統合性を失
う材料で形成された薄層３８からなる。薄層３８はその
統合性の変化に応じて薄層３８から放出される薬剤３９
を言んでいろ。

列４ 日中および夜間の基礎胃酸分泌と潰瘍の管理のために、
ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤シメチジン塩酸塩の治療有
効量を経口的に投与するための適合性および形状を有す
る浸透圧利用錠剤の形の浸透圧利用治療デバイスを以下
のようにして製造する。

シメチジン塩岐塩７４０７ｎｇ、ポリビニルピロリドン
３２＋ｗ、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース
１６りおよびステアリン酸マグネシウム８　ｔｎｙを含
有する薬剤貯蔵部を製造するにあたり、まずポリビニル
ピロリドンを容量比７０：３０のエタノール：水浴媒系
と約１５〜２０分混合し、浴液な調製する。別に、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースとシメチジン塩酸塩
を混合し、ム４０メツシュの篩を通す。次に混合ボウル
中で、カルボキシメチルセルロース−シメチジン均一配
合物に少址ずつポリビニルピロリドン溶液を加え、全成
分を２０〜２５分間混合して、湿潤ペースト状の粘度の
配合物を得る。湿潤ペーストをＡ　１０の篩に通し、篩
過された顆粒を５００Ｇで２４時間乾燥する。戦慄顆粒
を２０メツシユの篩に通し、ステアリン酸マグネシウム
と混合する。混合を５〜１０分続け、最終配合物を打錠
機の型に送り、打錠して薬剤含有貯蔵部錠とする。長軸
径３／４インチ、２０Ｂの楕円形錠剤が得られる。

薬剤中心錠を次に半透過性壁部形成組成物、すなわチ＊
慮％で、アセチル基含量６２％のセルロースアセテ−）
　２９．２％、アセチル基金ｉ−３９，ｓチのセルロー
スアセテート３０．８％、シメチジン塩２塩２０％、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース１４％、ポリエチレ
ングリコール（４０００）６％を、８０％メチレンクロ
リドと２０％メタンールの溶媒系に加えた組成物によっ
てコーティングし、中心錠の周囲に半透過性壁部を形成
させる。

中心錠は気流懸垂被覆装置でコーテイング液が完全に消
費されるまで被覆する。通常１〜２時間を要する。中心
錠の周囲を包んだ半透過性壁部は最終的には重さ約５０
■、厚さ約０．１２１１１ｍとなる。

半透過性壁部を貫通する径０．２６閾の排出口をレーデ
−ドリルにより穿孔する。液体環境におくと、この浸透
圧利用デバイスは壁部から、また排出口を通って薬剤貯
蔵部から、生体の薬剤受容部に薬剤を放出する。

汐ｌ１５ 例４と同様に操作してデバイスを製造し、本例では半透
過性壁部の外側に薄層を積層させる。外側の薄層は水浴
性で、シメチジン塩酸塩−水和物８０％およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２０％からなる。この薄層
はメチレンクロリレ：メタノールの７．５：２５容量比
混合溶媒系により、気流懸垂被覆装置を用いて半透過性
壁部上に積層される。浸透圧利用排出口を積層壁部な貫
通するようにレーデ−ドリルで穿孔する。液体環境にお
くと、外側の水溶性壁部は瞬動的に薬剤を即時放出し、
ついで半透過性壁部から、吹いて薬剤貯蔵部から排出口
を通って薬剤の放出が行われる。

本例の積層壁部の構造は第１２図に示す。積層壁部は半
透過性薄層４０と水浴性薄層４１が重なυ合って構成さ
れている。薄層４０は、薬剤４２が分散され、セルロー
スアシレート、セルロースジアジレートおよびセルロー
ストリアシレートからなる群より選ばれる成分から形成
され、薄ＮｌＩ４１はメチルセルロース、ヒげロキシゾ
ロぎルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび
ポリビニルアルコールからなる群より選ばれる成分から
形成され、薬剤４３を含有する。この積層構造は薄層の
連続鋳造によっても製造できる。

列６〜７ 本例ではレリ４および５の操作を反復する。本ｈａの場
合、薬剤中心錠はシメチジン塩酸塩−゛水オロ物９４％
、ポリビニルピロリド７４％およびステアリン酸マグネ
シウム２％からなり、貯蔵部を囲みそれに隣接する微孔
性薄層はアセチル基含量３９．８チノセルロ一スアセテ
ート４５％、ポリエチレン２゛リコール（４０００）　
２７．５％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
２７．５％からなり、薬剤貯蔵部の逆側に微孔性薄層と
重なり合って積層を形成する半透過性薄層はアセチル基
含量６２チのセルロースアセ４チー）　２９．８％、ア
セチル基含量３９．８％のセルロースアセテ−）１０．
２％、ヒドロキシプロビルメチルセルロース２０％カラ
なる。通路の直径は０，２６はである。第′１６図はこ
のデバイスからの架剤放出速度を示し、第１４図は同じ
デバイスからの薬剤σつ累積放出量の時間経過？示して
いる。

；　　　　　外側り薄１−に４ｉ１」を含み、以下の組
成の浸透圧利用デバイスを＃造する。薬剤中心錠ニジメ
チシン塩酸塩−水和物９４饅、ポリビニルピロリドン４
％およびステアリン酸マグネシウム２％；中心錠を囲み
それに隣接した微孔性薄層ニアセチル基＊＊　ｑ　９．
８　％のセルロースアセテート４５％、ヒドロキシゾロ
ビルメチルセルロース２７．５％およびポリエチレング
リコール（４０００）２７．５チ；薬剤貯蔵部から遠い
側の半透過性薄層ニアセチル基宮蓋６２％のセルロース
アセテート６９．８飴、アセチル基含量６９．８％のセ
ルロースアセテート１０．２％およびシメチジン塩酸塩
−水和物２０％。

通路の直径は９．２６ｕ＋である。第１５図は薄層から
の薬剤の瞬動的放出およびデバイスからの通路を通って
の放出速度を示している。第１６図は薄層からおよび通
路を通って貯蔵部からの薬剤の累積放出量の経時的変化
を示している。

例８ 例４および５と同様に操作し、本例では貯蔵部重量７２
０■の浸透圧利用デバイスを製造する。

薬剤貯蔵部はシメチジン塩酸塩−水和物９４％、ポリビ
ニルピロリドン４％およびステアリン酸マグネシウム２
％からなる。薬剤貯蔵部を凹む半透過性壁部はアセチル
基含量６２％のセルロースアセテ−）　７８．５％、ア
セチル基含量３９．８　％のセルロースアセテ−）　１
１．５％およびシメチジン塩酸塩−水和物１０％からな
る。半透過性壁部の厚さは２　ｍｉｌ　（０，０５Ｕ）
　、通路の直径は０．２６１１ｉである。このデバイス
は最初の１時間にシメチジン４５　ｍｙを放出し、この
うち２〜は壁部がらのものである。以後１２時間にわた
って、このデバイスは１時間平均６５■の放出速度でシ
メチジンを放出する。

夕ｌ１９ 列４および５と同様に操作し、不同では貯蔵部重量７７
６　ｍｙの浸透圧利用デバイスを製造する。

薬剤貯蔵部の９４％はシメチジン塩酸塩−水和物で、７
７．３係はシメチジン、１６．７％は塩酸塩−水オ目物
として存在する。貯蔵部にはさらにポリビニルピロリド
ン４％およびステアリン酸マグネシウム２チを含有する
。薬剤貯蔵部を囲む内側］の半透過性薄層はアセチル基
含量６２％のセルロースアセテ−）　６９．８％、アセ
チル基含量６９．８％のセルロースアセテート１０．２
％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２０％か
らなる。これと外側に車なろ微孔性壁部はアセチル基言
重６９．８係のセルロースアセテート２８％、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２％およびシメチジン塩酸
塩−水和物７０％からなる。通路の直径はｏ、２６關、
半透過性壁部の厚さＣ：Ｊ、０４ｍ、微孔性壁部の厚さ
０．２４ｗである。薬剤放出像は第１７図に例示する。

第１８図には半透過性薄層４４と薬剤４６＠有微孔性薄
層４５からなる積層構造を示す。

汐０１０ 圀４および５と同様に操作し、本例では薬剤貯蔵部重量
９４６　ｍｆＩｃＯ浸透圧利用デバイスを製造する。薬
剤貯蔵部はシメチジン塩酸塩−水和物９４頭、ポリビニ
ルピロリドン４％およびステアリン酸マグネシウム２％
からなる。薬剤貯蔵部を囲む内側の半透過性薄層はアセ
チル基含量６２％のセルロースアセテ−）６９．８％、
アセチル基含量３９．８％のセルロースアセテ−）１０
．２％およびヒドロキシゾロビルメチルセルロース２０
％：Ｚ−らなシ、中央の微孔性薄層はアセチル基含量６
９．８係のセルロースアセテート４５％およびシメチジ
ン塩酸塩−水和物５５％からなり、外側の水浴性薄層は
シメチジン塩酸塩−水和Ｔｈ８０％およびヒＶツキシフ
０ロピルメチルセルロー２２０る。通路の直径は０．　
２　（５　ｖｕａである。このデ／マイスからの薬剤放
出速度は第１９図に示す。本り１ｊによって得られた積
Ｊｆｉ壁部は第２０図に示すとおりで、半透過性薄層４
７、微孔性薄層４８および水溶性薄層４９からなる。薄
層４８と薄層４９は即時放出される薬剤５０を＠有する
。第２１図は半透過性薄層５１、微孔性薄層５２および
薬剤５４を含有する水浴性薄層５３が示されている。

例１１ 薬剤貯蔵部および薄層がラニチジ．ン塩眩塩を含有する
ほかは全く同様の操作を反復する。

本発明は上述のように、医学および獣医学の分野に多く
の利点を提供するものである。本発明は初期の瞬動的薬
剤放出を与えることにより、薬剤の胃ＷＪ管通過および
肝臓における薬物代ｍｌによる架−り損失を減少させる
ことにより、薬剤を会費とする動物における薬物の損失
を低下させる方法を提供する。同時に不発明は、通常の
初期通過効果による生体内での薬物の損失を低下させる
ことにより、動物に生理学的、薬理学的効果を生じるの
に利用できる薬剤の量を増加させて治療効果を高めるこ
とができるとともに、健康および疾患の管理のために期
待した薬剤の効果を十分発揮させることができる。以上
の開示から、本発明には多くの改変、変更が可態なこと
は自明であろう。本明細書に例示した以外にも本発明の
範囲内に包含されろ実施態様が可能であるを理解すべき
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は有効成分を経口的に胃腸管内環境に投与するた
めに設計された浸透圧利用デバイスの等角投影図であり
、第２図は第１図の浸透圧利用デバイスの部分破断図で
あり、第６図は薬剤含有可溶性薄層を有する浸透圧利用
デバイスの部分破断図であり、第４図は積層構造の壁部
を有する浸透圧利用デバイスの部分破断図であり、第５
図は積層構造の壁部な有する浸透圧利用デバイスσ）他
−り的の部分破断図であり、第６図は微孔性薄層’ｆ！
する浸透圧利用デバイスの部分破防図であり、第７図は
直腸訃よび膣に適用するように設計された浸透圧利用デ
バイスの外観を示す図であり、第８図は第７図のデバイ
スの部分破断図であり、第９図は浸透圧利用デバイスの
半透過性壁部からの薬剤放出像を示す棒グラフであり、
第１０図は本発明に従って製造された浸透圧利用デバイ
スからの薬剤放出＠乞示すグラフであり、第１１図は即
時放出薬剤含有薄層を有するデバイスの積層壁部の構造
？示す図であり、第１２図は即時放出薬剤含有薄層を有
するデバイスの他の積層壁部Ｃｔ）構造のしＵを示す図
であり、第１６図おまひ第１４図は浸透圧利用デバイス
からの薬剤放出速度および累積架剤放出量をそれぞれ示
す図であり、第１５図および第１６図はそれぞれデバイ
スからの長期放出に瞬動的放出を伴った場合の薬剤放出
速度および累積薬剤放出量を示す図であり、第１７図は
錠剤の形に成型された浸透圧利用デバイスからの薬剤　
　２１ 放出量を示すグラフであり、第１８図から第す右図まで
は本発明の浸透圧利用デバイスの積層壁部の構造の各種
Ｍ様を示す図である。 ＦＩＧ、１１ ＦＩＧ、１４ Ｂ＋Ｐハ ＦＩＧ、１６ 、　　　　　　ＦＩＧ、Ｉ７ ８ｔＥ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　使用環境に有効成分を供給するための浸透圧
   利用デバイスにおいて、（ａ）少なくともその一部は、
   使用環境に存在する外液の通過に対して透過性を有しか
   つ有効成分の通過に対して非透過性の材料で形成された
   壁部と（ｂ）壁部に囲まれ、有効成分処方物な含■する
   コンパートメント部からなり、（Ｃ）壁部ぼ、このデバ
   イスを防用液体環境に置いたときに放出される有効成分
   を含有シフ、また（ａ）壁部には、′このデバイスを使
   用環境に置いたときコンパートメント部から有効成分を
   放出するための、コンパートメント部とテ゛バイス外部
   を連絡する小孔通路な設けることな１仔畝とす４良這圧
   利用有効成分放出システム （２）　　壁部は、瞬動的に放出される有効成分な含有
   する半透過性材料で形成される特許請求の範囲第１唄記
   載の浸透圧利用有効成分放出システム（３）壁部はコン
   パートメント部を囲む積層体であり、半透過性薄層およ
   び微孔性薄層からなる特許請求の範囲第１項記載の浸透
   圧利用有効成分放出システム （４）壁部はコンパートメント部を囲む積層体であり、
   半透過性薄層および水浴性薄ノ曽からなり、水溶性薄層
   は瞬動的に放出される有効成分を含有する特許請求の範
   囲第１項記載の浸透圧利用有効成分放出システム （５）壁部はコンパートメント部を囲む積１一体であり
   、半透過性薄層、微孔性薄層および短時間に放出される
   有効成分を含有する水浴性薄層からなる特許請求の範囲
   第１項記載の浸透圧利用Ｍ効成分放出システム （６）壁部はコンパートメント部を囲む積層体であり、
   半透過性材料で形成された博Ｊ曽、有効成分を官有する
   微孔性材料で形成された薄ノ曽、および有効成分を含有
   する水浴性材料で形成された薄層からなる特許請求の範
   囲第１項記載の浸透圧利用臂効成分放出システム （７）有効成分は壁部をはさんで使用環境に符在する液
   体に対して浸透圧勾配を生じる薬剤処方物であり、薬剤
   処方物は“所定の投与量の薬剤からなる特許請求の範囲
   第１項記載ｃｖ浸透圧利用有効成分放出システム （８）壁部ば、少なくともその一部は、セルロースアシ
   レート、セルロースジアジレート、セルローストリアシ
   レート、セルロースアセテート、セルロースジアセテー
   ト、セルローストリアセテートおよびそれらの混合物よ
   りなる群から選ばれる半透過性材料で形成された特許請
   求の範囲第１項記載σ〕浸透圧利用有効成分制御放出シ
   ステム（９）　　半透過性材料にげさらに、主としてヒ
   ドロキ警　　　　ジ低級アルキルセルロース、やｒロキ
   シ低級アルキル低級アルキルセルロース、ヒ１０キシフ
   ８０ビルメチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロ
   ース、ヒーロキシエチルセルロースおよヒメチルセルロ
   ースよりなる群から選ばれる成分をＭする特許請求の範
   囲第８項記載の浸透圧利用有効成分制御放出システム ００）水浴性材料から形成される薄層はポリビニルピロ
   リドンまたはポリビニルアルコールから形成される特許
   請求の範囲第６項記載り浸透圧利用有効成分制御放出シ
   ステム