KR100634069B1 - 다중 코팅에 의한, 액체 충진 젤라틴 캡슐로부터 제어방출 시스템으로의 전환 - Google Patents
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Abstract
복합성 벽이 함께 형성되고, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형으로, 복합성 벽은 젤라틴 캡슐의 외부 표면 위에 형성된 배리어 층, 배리어 층 위에 형성된 팽창성 층, 및 팽창성 층 위에 형성된 반투과성 층을 포함하는 제형을 기재하였다. 상기 제형 및 방법은 표준 젤라틴, 액체 제제 캡슐의, 연장 시간에 걸쳐 사용 환경에 활성제를 제어 방출하는 것을 허용하는 제어 방출 제형으로의 전환을 제공한다.
제어 방출 제형
Description
본 발명은 액체 활성제 조성물의 전달을 위한 제형에 관한 것이다. 자세하게는, 본 발명은, 액체 활성제 조성물의 젤라틴 캡슐로부터의 제어 방출을 허용하는 제형 및 젤라틴 캡슐을 제어 방출 제형으로 전환하는 방법을 제공한다.
삼투 시스템으로부터 고체 약물 조성물을 물리적으로 대체함으로써 고체 약물 조성물을 전달하는 방법을 포함하는 삼투 조제 시스템이, 선행 기술인 미국 특허 4,327,725호, 4,612,008호, 4,765,989호, 4,783,337호에 기재되었다.
선행기술인 미국 특허 4,627,850 호에서, 삼투압 시스템으로부터 액체 약물 조성물을 물리적으로 대체하기 위한 방법을 포함하는 삼투 시스템이 공지되었으며, 미국특허 3,995,631호에, 삼투성 층으로 둘러싸인 액체 약물 조성물을 함유하는 비투과성 유동 주머니를 가진 제형이 기재되었다. 미국 특허 4,203,440호에, 이온 교환 수지가 분산된 반투과성 층이, 약물이 배출되는 유동 주머니를 둘러싸는 삼투성 층을 형성하는 유사한 배치가 기재되었다. 미국 특허 4,627,850호에는, 삼투성 층의 팽창시 캡슐로부터 약물을 방출하기 위하여, 삼투성 층 및, 외부의 반투과성 층으로 둘러싸인 캡슐이 기재되었다. 미국 특허 5,324,280호에서는, 삼투성 층 및 외부의 반투과성 층으로 둘러싸이고 액체 약물 조성물이 충진된 젤라틴 캡슐이 기재되었다. 반투과성 막을 통과하는 유체 흡수 시, 삼투성 층은 팽창하여 제형의 말단에서 형성된 출구 통로로부터 액체 약물 조성물을 압박한다. 미국 특허 5,324,280호의 선행 시스템은 특정 조건에서 활성제의 제어 방출을 제공할 수 있지만, 젤라틴 캡슐과 함께 사용하는 것은 넓은 응용에서 완전히 만족할 만한 것은 아니다.
발명의 개요
한 국면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제형을 포함한다: (a) 액체 활성제 조성물 함유 젤라틴 캡슐; (b) 하기 층을 캡슐로부터 바깥 쪽의 순서로 포함하는, 젤라틴 캡슐 상에 중첩된 다층성 벽: (i) 배리어 층, (ii) 팽창성 층, 및 (iii) 반투과성 층; (c) 벽을 관통하여 형성된 또는 형성가능한 오리피스.
다른 국면에서, 본 발명은, 액체 활성제 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형을 포함하고, 상기 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면에 접촉하는 배리어 층, 배리어 층과 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 벽에 형성된 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 복합성 벽에 의해 둘러싸인다.
또다른 국면에서, 본 발명은, 차례로 젤라틴 캡슐 외부 표면 위에 배리어 층, 배리어 층 위에 팽창성 층, 및 팽창성 층 위에 반투과성 층을 형성함으로써, 젤라틴 캡슐 상에 복합성 벽을 형성하는 것을 포함하는, 액체 활성제 조성물을 함 유하는 젤라틴 캡슐을 제어 방출 제형으로 전환하는 방법을 포함한다. 출구 오리피스는, 드릴링, 예를 들어, 레이저를 이용하여 벽에 직접 형성될 수 있거나, 또는 순차적으로, 복합성 벽에 출구 오리피스의 원하는 최종 지름보다 큰 지름 치수를 갖는 개구부를 만들고, 출구 오리피스가 형성될 수 있는 물질로 홀을 충진하고, 이어서 플러그에 출구 오리피스를 형성함으로써 출구 오리피스가 형성될 수 있다.
또다른 국면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제어 방출 제형을 제조하는 방법을 포함한다:
(1) 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 둘러싸는 배리어 층을 형성하는 단계; (2) 배리어 층-젤라틴 캡슐 둘레에 팽창성 층을 형성하는 단계; (3) 출구 오리피스가 위치할 구역의 팽창성 층의 일부를, 상기 구역의 배리어 층의 원래 상태를 손상시키지 않고 제거하는 단계; (4) 단계 (4)를 통해 제조되는 중간 제형을 둘러싸는 반투과성 층을 형성하는 단계; 및 젤라틴 캡슐의 적어도 일부가 노출되는 구역에 출구 오리피스를 형성하는 단계. 하나 이상의 층이 코팅에 의해 형성될 수 있다.
또다른 국면에서, 본 발명은, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형으로서, 젤라틴 캡슐은 그의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층에 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 둘러싸는 반투과성 층, 벽 내에 형성되거나 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는, 복합성 벽으로 둘러싸이고, 배리어 층은 팽창성 층과 출구 오리피스에서의 환경 사이에 밀봉을 형성하는 제형을 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형으로서, 젤라틴 캡슐은 그의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층의 일부에 접촉하는 팽창성 층, 적어도 팽창성 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경까지 이르는, 제형 내에 형성되거나 형성가능한 출구 오리피스로 둘러싸이는 제형을 포함한다. 팽창성 층은, 하나 이상의 분리된 구획, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 마주 보는 측면 또는 말단에 위치한 두 구획으로 형성될 수 있다.
하기 도면은, 일정한 비율로 축소/확대하여 작성하지 않았으며, 본 발명의 다양한 구현예를 설명하기 위해 도시하였다.
도 1은, 활성제를 사용 환경으로 전달하기 위한 본 발명의 한 구현예의 제형의 전체 도이며,
도 2는, 유용한 활성제 조성물을 포함하는 밀봉된 젤라틴 캡슐을 포함하는 시스템의 구조를 도시한, 도 1의 제형의 개형도이며,
도 3은, 부분 개형도로서, 젤라틴 캡슐을 배리어 층 및 팽창성 층으로 코팅하는 특정 제조 단계에서의 도 1의 제형을 도시하며,
도 4는, 출구 오리피스 형성 이전에 반투과성 층으로 코팅된 도 3의 제형의 부분 개형도이며,
도 5는, 부분 개형도로서, 이어지는 제조의 연속 단계에서, 출구 오리피스가 제형의 한쪽 끝에 형성된 도 4의 제형을 도시하며,
도 6은, 출구 오리피스가 제형의 한쪽 말단에 형성된 플러그 밀봉에 형성되는, 본 발명의 제형의 또다른 구현예의 전체도이며,
도 7은, 더욱 상세하게 플러그 밀봉의 구조를 보여주는, 도 6의 제형의 개형도이며,
도 8A - 8D는, 제형에서 플러그 및 출구 오리피스를 형성하는 한 가지 방법을 도시하는 모형도를 제공하며,
도 9는, 사용 환경에서 소정의 시간이 흐른 뒤의 제형의 전체 도이며,
도 10은, 제형의 내부 구조 및, 사용 환경에서 소정의 시간이 흐른 뒤 부분적으로 붕괴되는, 젤라틴 캡슐 및 배리어 층의 성질을 도시한 제형의 개형도이며,
도 13은, 실시예 4에 기재된 바와 같이, 아세트아미노펜 250 mg의 액체 조성물을 함유하는 아세트아미노펜 연질 젤라틴 캡슐로부터 형성된 본 발명의 제형으로부터의 아세트아미노펜의 시간에 따른 백분율 방출을 도시하며,
도 14A 및 14B는, 젤라틴 캡슐 한 면에 팽창성 층이 형성되는 본 발명의 제형의 또다른 구현예를 도시하며,
도 15는, 도 14에 도시한 바와 같고, 실시예 5에 기재된 바와 같이 아세트아미노펜 250 mg의 액체 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐로부터 형성되는 본 발명의 제형의 방출속도 프로파일을 도시하며,
도 16A 및 16B은, 팽창성 층이 젤라틴 캡슐의 반대편 끝에 형성되는 본 발명의 제형의 또다른 구현예를 도시하며,
도 17은, 도 16에 도시한 바와 같고, 실시예 6에 기재된 바와 같이 아세트아미노펜 250 mg의 액체 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 아세트아미노펜으로부터 형성된 본 발명의 제형의 구현예의 방출속도 프로파일을 도시하며,
도 18은, 아세트아미노펜 캡슐 250 mg의 즉시 방출에 비교하여, 도 1 및 2에서 도시한 바와 같고, 실시에 8 및 9에 기재된 바와 같이 아세트아미노펜 250mg의 액체 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 아세트아미노펜 캡슐로부터 형성된 본 발명의 제형의 구현예의 방출속도 프로파일을 도시한다.
도면 및 명세서에서, 관련 도면의 같은 부분은 같은 숫자로 나타낸다. 명세서의 앞부분 및 도면의 설명 뿐만 아니라 이의 구현예에 나타나는 용어는 하기에 상술한다.
본 발명은 미국 특허 5,324,580에 기재된 시스템의 현저한 개량체이다. 상기 특허의 교지에 따라 제작된 시스템은, 활성제의 정확한 전달이 모든 경우에 있어 일어나는 제형을 제공하지 못했다. 선행 기술 시스템에서, 사용 환경으로부터의 유체와, 삼투성 층을 형성하는 약제, 젤라틴 층을 형성하는 재료 및, 액체 활성 제 조성물 성분의 상호 작용이, 다수의 응용에서 요구하는 활성제의 정확한-제어 방출을 재생가능하게 제공하는 것이 불가능한 복합 시스템을 나타내는 것으로 나타났다. 놀랍게도, 액체 활성제 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐 및 팽창성 층 사이에 배리어 층의 부여가, 하기에 상세히 기재될 것인데, 이는, 상용 제조 젤라틴 캡슐로부터의 유용한 제어 방출 제형의 간단하며 경제적인 구축을 허용하는 것으로 발견되었다. 본 발명의 제형은, 완전 합성가공 제형으로부터 제어되는 방식으로의, 활성제의 전달을 허용한다.
도면을 자세히 보면, 도면은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니며, 본 발명의 제형 구현예를 도 1에 도시하였다. 도 1에서, 제형 10은 젤라틴 캡슐 12 및 캡슐 12를 둘러싸는 복합성 벽 16을 포함한다. 도 2를 참고로 더욱 명확하게 확인할 수 있듯, 출구 오리피스 24가 형성된 구역을 제외하고, 젤라틴 캡슐 12가 배리어 층 18에 둘러싸인다. 배리어 층 18은, 그 자체가 팽창성 층 20으로 둘러싸이며, 그 팽창성 층 자체는 외부 반투과성 층 22로 둘러싸인다. 출구 오리피스 24는, 외부 층 22, 팽창성 층 20 및 배리어 층 18을 통과하여 형성되나, (캡슐 벽 내부로 경로의 부분이 연장될 수 있더라도)젤라틴 캡슐 12의 벽을 통해 연장되지 않는다. 출구 오리피스 24는 도시한 바와 같이 개구부로 형성될 수 있거나, 또는 도시되지 않았지만, 제형이 사용 환경 중에 있을 때 액체 활성제의 방출을 허용하기 위해, 출구 오리피스 24가 용해하거나, 침출하거나 또는 사용 환경으로부터 젤라틴 캡슐의 벽까지 연장되는 개구부를 공급하는, 고체 또는 반-고체 재료로 형성될 수 있다.
외부 층 22는, 사용 환경 중의 유체의 통과에 투과적이나, 본질적으로 약물의 및, 한 구현예에서 삼투성 약제를 함유할 수 있는 팽창성 층 형성 재료의 통과에 대해 비투과적인 반투과성 조성물로 이루어진다. 한 구현예에서 팽창성 층 20은, 위액 중과 같이, 물 존재 하에서, 팽창하는 수활성 조성물을 함유한다. 통상, 사용 환경 중 외부 유체에 대하여 반투과성 층 22를 가로질러 삼투압 증감을 나타내는 삼투성 용질을 함유하는 삼투성 조성물을 함유할 수 있다. 또다른 구현예에서, 수-활성 층 20은, 바깥쪽 반투과성 층 22를 통과하여 층 20 안으로 유체를 흡수 및/또는 빨아들이는 히드로겔을 함유한다. 반투과성 층 22는 무독성이다. 조작 동안 그의 물리적 및 화학적 본성은 보존되며, 본질적으로 팽창성 층 20과는 반응하지 않는다. 젤라틴 캡슐 12는 상용 젤라틴 캡슐일 수 있고, 최종 생산에서 두 구획으로 나뉘거나 또는 단일 단위 캡슐로서 형성될 수 있다. 바람직하게는, 배리어 층의 존재 때문에, 캡슐 12의 벽은, 출구 오리피스에 노출되어 용해되는 구역을 제외하고, 그의 본성 및 겔-유사 특성을 보존함으로써, 활성제 조성물의 우수한-제어 전달을 창출한다. 그러나, 활성제의 전달동안 출구 오리피스로부터 확장되는 젤라틴 캡슐의 소정의 분해는, 활성제의 전달에 심각한 영향을 주지 않으며 존재할 수 있다.
젤라틴 캡슐은, 액체 활성제 조성물 14 중에 치료용 약제의 효과량을 함유할 것이다. 액체 활성제 조성물은 젤라틴 캡슐의 내부로부터 출구 오리피스를 통해 배출되는 것이 가능한 임의의 형태일 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 순수한, 액체 활성제, 용액, 현탁액, 에멀션 또는 자가-유화 조성물 등 중의 액체 활성제, 또 는 활성제의 리포좀성 용액 또는 사용 환경의 온도에서 액화하는 활성 약물의 고체 조성물, 또는 용액, 현탁액 또는 슬러리 중의 고체 활성제일 수 있다. 임의적으로, 다른 조제-형성 첨가제, 예를 들어, 산화방지제, 현탁제, 계면 활성제 등이 액체 활성제 조성물 중에 존재할 수 있다. 액체 활성제 조성물은 하나 이상의 출구 오리피스 24를 통해 사용 환경으로 방출될 것이다.
젤라틴 캡슐은, 통상적인 방법에 따라 표준 캡슐 형태를 포함한 단일체 단위로서 제조될 수 있다. 단일 연질 젤라틴 캡슐은 일반적으로, 타원, 직사각형 등의 모양 및 3 내지 22 minims(1 minimim은 0.0616 ml와 같다)의 크기로 제공될 수 있다. 젤라틴 캡슐은 또한 통상적인 방법에 따라 두-조각 경질 젤라틴 캡슐로서, 일반적으로 표준 형태 및, 통상 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) 및 (5)로 명명되는 다양한 표준 크기로 제조될 수 있다. 가장 큰 숫자는 가장 작은 크기에 대응된다. 비-표준 형태도 역시 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐의 어느 경우든, 특정 적용에 필요하다면 비-상용 형태 및 크기가 제공될 수 있다. 수화와 같은 조작 동안에 연성으로 변화하는 경질 캡슐이 사용될 수도 있지만, 젤라틴 캡슐은 변형이 가능한 벽을 가져야 하며 일반적으로는 연질 캡슐이다. 연질 캡슐은 플레이트 공정, 회전식 다이법, 교환 다이법, 및 연속 다이법을 포함하는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 플레이트 공정은 일련의 금형을 사용한다. 제조된 캡슐-벽 형성 재료의 따뜻한 시트(sheet)를, 아래쪽 금형에 놓고, 약제 조성물을 그곳에 붓는다. 벽-형성 물질의 두 번째 시트를 약제 조성물 위에 덮고, 이어서 위쪽 금형을 둔다. 한 단위, 연질 캡슐 개체를 형성하기 위 해, 금형을 프레스에 위치시켜, 열 존재 또는 부재 하에 압력을 가한다. 캡슐 외부로부터 과량의 약제 조성물을 제거하기 위해 용매로 캡슐을 세척한다.
캡슐을 공급하기 위한 회전식 다이법은, 회전 다이의 판 및 주입 쐐기 사이의 수렴을 발생시키는 캡슐 벽-형성 재료의 두 연속된 필름을 포함한다. 상기 방법은 이중 및 동시 조작으로 캡슐을 충진하여 밀봉한다. 상기 방법에서, 캡슐 벽-형성 조성물의 시트가 가이드 롤에 들어가며, 이어서, 웨지 주입기(wedge injector) 및 다이 롤 사이로 내려간다. 캡슐화 될 약제 조성물은 중력에 의해 양성 이동 펌프로 유출된다. 펌프는 웨지 주입기를 통해 다이 롤 사이의 시트로 약제 조성물을 계량한다. 웨지의 바닥은 다이 롤의 다이 피켓과 함께 줄지어 늘어선 작은 오리피스를 포함한다. 펌프를 통과한 활성제 조성물의 압력이 시트를 다이 포켓으로 밀어낼 때, 캡슐은 약 절반-밀봉된다. 연질 캡슐은 동시에 충진되고, 성형되며, 밀폐되도록 밀봉되며 벽-형성 조성물의 시트로부터 분리된다. 연질 캡슐의 밀봉은, 다이 롤 상의 기계적 압력 및, 벽-형성 조성물 시트의 웨지에 의한 가열에 의해 달성된다. 제조 후에는, 액체 활성제 조성물-충진 캡슐은 가압 공기, 및 하기에 기재될 방법으로 상기 위에 형성되는, 배리어 층, 팽창성 막 및 반투과성 벽의 존재 하에 건조된다.
수직 다이의 세트 사이에 캡슐 벽-형성 조성물의 두 필름을 끌어냄으로써 상기 회전 다이법은 연질 캡슐을 생산한다. 다이는, 닫히고, 열리며, 닫히면서, 필름을 가로질러 포켓의 연속된 줄을 형성하여 연속 수직 플레이트로서의 역할을 한다. 포켓은 액체 활성제 조성물로 충진되며, 다이를 통해 포켓이 움직일 때, 그 들은 약제 조성물로 충진된 캡슐로서 밀봉되고, 성형되며 움직이는 필름으로부터 분리된다. 연속 공정은 회전 다이를 역시 사용하는 제조 시스템이다.
대안적으로, 젤라틴 캡슐이 팽창성 층 20에 의해 받는 장력 하에서 변형이 가능하며, 바디 및 캡의 끼워넣는 부분 사이로부터 액체 활성제 조성물의 손실을 막을 밀봉이 있는 조건에서, 젤라틴 캡슐은 한 부분("캡"부분)이 미끄러져 다른 부분("바디"부분)을 덮는 두 부분으로 간편하게 제조될 수 있다. 상기 두 부분은, 상기에 기재된 바와 같이 유용한 첨가제를 함유할 수 있는 액체 활성제 조성물을 함유하는 내부 내강을 완전히 둘러싸 캡슐화한다. 두 부분은, 바디가 예비선택된 제제로 충진된 후에 함께 맞물려진다. 바디 섹션 위로 캡 섹션을 밀거나 또는 끼워넣고 캡 및 바디를 밀봉함으로써 조립이 되며, 이로써 활성제의 조성물을 완전히 둘러싸고 캡슐화한다.
연질 젤라틴 캡슐은 일반적으로 경질 젤라틴 캡슐의 벽 두께보다 더 큰 벽 두께를 가진다. 예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐의 벽 두께는 10 - 40 mils 정도 벽두께를 가질 수 있으며, 일반적으로는 약 20 mils이며, 경질 젤라틴 캡슐의 벽 두께는 2 - 6 mils 정도 벽 두께를 가질 수 있으며, 일반적으로는 약 4 mils이다.
제형 시스템의 한 구현예로서, 젤라틴 캡슐 12는, 단일 단위 구축일 수 있으며 팽창성 층과 같이 비대칭 수-활성화 층으로 둘러싸일 수 있다. 비대칭 팽창성 층 20은, 출구 오리피스 24로부터 멀리 떨어진 두꺼운 부분을 가진다. 수-활성화 층 20이 외부 유체를 흡입 및/또는 흡수하면서, 상기 층이 팽창하여 젤라틴 캡슐 12 및 배리어 층 18의 벽에 대해 압력을 가하게 되고, 출구 오리피스 24를 통해 활성제 조성물을 밀어낸다. 통로 24로부터 멀리 떨어진 층 20의 두꺼운 구획이 팽창하여 통로 21을 향해 움직이므로, 비대칭 층의 존재는, 제형으로부터 약제의 최대 투여량이 전달되는 것을 확실하게 하는 작용을 한다.
또다른 형태에서, 팽창성 층 20은 배리어 층-코팅 젤라틴 캡슐을 완전히 둘러싸지 않는 분리된 구획 중에 형성될 수 있다. 도 14A 및 14B에 도시한 바와 같이, 팽창성 층 20은 접촉 구역에서 젤라틴 캡슐의 형태에 꼭 맞게 형성된 단일 요소일 수 있다. 도 14A는, 사선으로 표시된, 제형의 다양한 성분 및 완전한 선으로 표시된 젤라틴 캡슐을 포함하는 완성된 제형 10의 개요도이다. 도 14B는, 단일의, 젤라틴 캡슐을 완전히 둘러싸지 않는 분리된 팽창성 층을 가진 완성된 제형 10의 단면도이다. 팽창성 층 20은, 배리어 층 코팅 젤라틴 캡슐의 외부 표면에 상보적인, 오목 표면을 형성하기 위해 통상적으로 정제화함으로써 제조될 수 있다. 통상적인 정제화 프레스 중의 볼록 펀치와 같은 적절한 도구는, 팽창성 층 20을 위해 필요한 상보적 형태를 제공하는 것이 가능하다. 상기의 경우, 팽창성 층 20은, 코팅으로 형성되기보다는, 과립화되어 압축된다. 정제화에 의한 팽창성 층 20의 형성 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 4,915,949호, 5,126,142호, 5,660,861호, 5,633,011호, 5,190,765호, 5,252,338호, 5,620,705호, 4,931,285호, 5,006,346호, 5,024,842호 및 5,160,743호에 기재되었다.
도 14A 및 14B에서 도시하는 구현예에서, 배리어 층 18은 젤라틴 캡슐 12 상에 가장 먼저 코팅되며 이어서 정제화되고, 팽창성 층 20이, 생물학적으로 상용적인 접착제로 배리어-코팅된 젤라틴 캡슐 상에 부착된다. 적절한 접착제는, 예를 들어, 녹말 페이스트, 수성 젤라틴 용액, 수성 젤라틴/글리세린 용액, Duro-Tak 접착제(National Starch and Chemical Company)와 같은 아크릴레이트/비닐아세테이트 기재 접착제, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 수용성 친수성 중합체의 수용액 등이 포함된다. 중간체 제형은 이후 반투과성 층으로 코팅된다. 출구 오리피스 24는, 팽창성 층 20 구획의 반대편에 위치한 젤라틴 캡슐 12의 측면 또는 끝쪽에 형성된다. 팽창성 층 20이 유체를 흡수하면, 이것이 팽창할 것이다. 상기 층은, 반투과성 층 22로 고정되어 있기 때문에, 팽창이 됨과 동시에, 배리어 층-코팅 젤라틴 캡슐을 압박할 것이며 젤라틴 캡슐 안쪽으로부터 액체 활성제 조성물을 사용 환경으로 방출할 것이다.
또다른 형태에서, 팽창성 층 20은 복수의 분리된 구획으로서 형성된다. 분리된 구획의 수는 2 내지 6일 수 있으나, 바람직한 방출 프로파일을 수득하기 위해서는 종종 두 구획의 사용이 적절하다. 예를 들어, 도 16A 및 16B에 도시된 바와 같이, 두 구획은 배리어 층-코팅 젤라틴 캡슐의 끝부분에 고정될 수 있다. 도 16A는, 사선에 의해 표시된 제형의 다양한 성분 및 온선에 의해 표시된 젤라틴 캡슐을 포함하는 완성된 제형 10의 개요도이다. 도 16B는, 두 개의 분리된 팽창성 구획 20을 포함하는 완성된 제형 10의 단면도이다. 각 팽창성 구획 20은, 통상 과립으로부터의 정제화에 의해 형성되며, 배리어 층-코팅 젤라틴 캡슐에, 바람직하게는 캡슐 12의 말단에 접착제로 부착된다. 이어서, 반투과성 층 22가 중간 제형 표면 상에 코팅되며, 팽창성 분할 사이에 제형의 측면에 출구 오리피스 24가 형성된다. 사용 환경으로부터의 유체 흡수 중에 분할 20이 팽창되면, 젤라틴 캡슐 12의 내부로부터 액체 활성제 조성물의 제어-방출 전달을 제공하기 위해, 액체 활성제 조성물이 캡슐 12의 내부로부터 제어 방식으로 표출될 것이다.
본 발명에 따라 제조된 제형은 연장된 시간에 걸쳐, 사용 환경에 액체 활성제 조성물을 전달하는데 적합하다. 상기의 목적을 위하여, "연장된 시간"은 몇 시간 또는 그 이상일 수 있다. 특히 인간 및 동물용 제약 적용에 대해서는, 일반적으로 하루에 여러 번 투여하므로, 연장된 시간은 2시간 내지 24시간, 더욱 빈번하게는 4시간 내지 12시간 또는 6-8시간일 수 있다. 다수의 적용에 있어서, 바람직하게는, 단지 1일 1회 투여하는데 필요한 제형을 제공할 수 있다.
도 1부터 도 10을 작성하는데 있어, 도 14A 및 14B 그리고 16A 및 16B는, 기본적으로, 본 발명에 따라 제공 가능한 경구 제약형 및 동물용 적용을 위한 다양한 시스템을 도시하였으며, 상기 시스템은 활성제를 사용 환경에 전달하는데 알맞는 다양한 형태, 크기 및 제형을 취할 수 있으므로, 상기 장치가 제한으로서 해석되지 않는다. 예를 들어, 상기 제형은, 안면 외측부, 삽입물, 항문, 인공 샘, 경부 경관, 자궁 내, 귀, 코, 진피, 질 내, 경피, 피하 등의 전달 시스템을 포함한다. 투약 시스템의 제약학적 적용은, 사람 또는 동물 전용을 위해 처방전 없이는 판매할 수 없는 전매 특허의 생산물을 포함한다. 삼투 시스템은 또한, 호흡 청정기, 향수, 피부과 의약을 함유하는 바쓰 오일, 치료성분을 함유한 거품 바쓰제 등을 포장 및 전달하는데 사용하는 것이 가능하다. 삼투 시스템은 또한, 강, 수족관, 들판, 공장, 저장고, 연구 설비, 응급 장소, 운송 수단, 군용 수단, 병원, 동물 병원, 간호 보호소, 농장, 동물원, 환자 보호소, 진료소 및 다른 사용 장소에서 활성 제를 전달하기 위해 크기, 형태, 구조의 결정 및 적정화하는 것이 가능하다.
본 발명의 실시에 따라서, 제형 10은, 제형의 팽창성 층 20 중에 존재할 수 있는 숙주, 활성제, 또는 임의의 삼투중합체, 또는 삼투제 등이 불리하게 영향을 받지 않는 조성물을 함유하는 반투과성 층 22과 함께 제공될 수 있다. 반투과성 벽은 물 및 생리학적 유체와 같은 유체의 통과를 투과시키는 한편, 활성제, 및 삼투제, 삼투중합체 등을 함유할 수 있는 팽창성 층을 형성하는 재료의 통과에 대해서는 비투과성이다. 제조의 용이성을 위해, 바람직하게는, 외부의 층 22 전체는 반투과성이다. 외부의 층 22의 일부만이 반투과성인 상기 조건에서는, 활성제 조성물을 방출하는 동안 층 20이 유체를 흡수하여 팽창하는 것을 허용하기 위하여, 반투과성 부분 및 팽창성 층 20 사이의 유체 소통이 있어야 한다. 층 22를 형성하기 위해 사용되는 반투과성 조성물은 본질적으로 비부식성이며, 삼투 시스템의 작용 존속 동안은 생리학적 유체에서는 불용성이다.
층 22의 형성을 위한 대표적 중합체는, 반투과성 단일중합체, 반투과성 공중합체 등을 함유한다. 현재 바람직한 한 구현예에서, 조성물은 셀루로오스 에스테르, 셀루로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 함유한다. 셀룰로오스계 중합체는, 치환기에 의해 치환되거나 또는 다른 기로 전환된 그의 무수글루코스 상에, 치환 정도, "D.S."를 가진다. 무수글루코스 단위체는 일반적으로, 탄소수 1 - 12이며, 할로겐, 반투과성 중합체 형성기 등을 가진 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트 및 알킬술파메이트와 같은 기로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 것 이 가능하다.
반투과성 조성물은 일반적으로, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 예시된 중합체는, 하기의 물질을 함유한다: D.S. 1.8 내지 2.3의 셀룰로오스 아세테이트 및 32 내지 39.9 함량%의 아세틸; D.S. 1 내지 2의 셀룰로오스 디아세테이트 및 21 내지 35 함량%의 아세틸; D.S. 2 내지 3의 셀룰로오스 트리아세테이트 및 34 내지 44.8 함량%의 아세틸 등. 더욱 특정적인 셀룰로오스계 중합체는, D.S. 1.8이며 및 38.5 함량%의 프로피오닐을 함유하는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5 내지 7 함량%의 아세틸 및 39 내지 42 함량%의 아세틸을 함유하는 셀루로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5 내지 3 함량%의 아세틸 및 39.2 내지 45 평균 함량%의 프로피오닐, 및 2.8 내지 5.4 함량%의 히드록실을 포함하는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; D.S.1.8, 13 내지 15 함량%의 아세틸, 및 34 내지 39 함량%의 부티릴을 함유하는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29 함량%의 아세틸, 17 내지 53 함량%의 부티릴, 0.5 내지 4.7 함량%의 히드록실을 포함하는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; D.S.2.6 내지 3의 셀룰로오스 트리아실레이트, 예를 들어, 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트릴아메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노네이트, 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; D.S.2.2 내지 2.6의 셀룰로오스 디에스테르, 예를 들어, 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카르필레이트 등; 혼합 셀룰로오스 에스테르, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등을 포함한다. 반투과성 중합체는 미국 특허 4,077,407 호에 공지되어 있으며, Interscience Publishers, Inc., New York 사에서 1964년에 출판한 Encyclopedia of Polymer Science and Technology 제 3권, 325 - 354쪽에 기재된 과정에 의해 합성될 수 있다.
층 22을 형성하기 위한 첨가 반투과성 중합체는, 셀룰로오스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노 아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; 미국 특허 3,173,876 호, 3,276,586 호, 3,541,005 호, 3,541,006 호 및 3,546,142 호에 기재된 중합 음이온 및 중합 양이온의 공침에 의해 형성된 선택적으로 가교된 반투과성 중합체; 미국 특허 3,133,132 호에서 Loeb 등에 의해 개시된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 중합(스티렌술폰화 나트륨); 반투과성 중합(비닐벤질트레메틸암모늄 클로라이드); 반투과성 벽을 가로질러 유압성 또는 삼투성 압력 차에 의해, 1 기압 당 10-5 내지 10-2(cc.mil/cm hr.atm)으로 표출되는 유체 통과성을 보이는 반투과성 중합체를 함유한다. 중합체는, 미국 특허 3,845,770 호, 3,916,899 호, 및 4,160,020 호 및, CRC press, Cleveland, Ohio에서 1971년 출판한, Scott, J. R. 및 Roff, W. J.에 의한 Handbook of Common Polymers에서 선행기술로써 공지되었다.
반투과성 층 22는 또한 유량 조절제를 함유하는 것이 가능하다. 유량 조절제는, 층 22를 통과하는 유체 투과성 또는 유량을 조절하는 것을 돕기 위하여 첨가하는 화합물이다. 유량 조절제는 유량 증진제 또는 감소제이다. 약제는 액체 유량을 증가 또는 감소시키기 위해 예비선택하는 것이 가능하다. 물과 같은 유체에 대한 투과성을 특히 증가시키는 약제는 종종 본질적으로 친수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 투과성을 특히 감소시키는 약제는 종종 본질적으로 소수성이다. 벽에 혼입되는 조절제의 양은, 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 20 중량% 이상이다. 유량을 증가시키는 한 구현예에서, 유량 조절제는, 폴리히드릭 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함한다. 전형적인 유량 증진제는, 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 폴리(에틸렌 글리콜-코-프로필렌 글리콜) 등; 낮은 분자량 글리콜, 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜: 폴리알킬렌디올, 예를 들어, 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예를 들어, 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글루콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 포함한다. 대표적인 유량 감소제, 알킬기 또는 알콕시기, 또는 알킬기 및 알콕시기 모두에 의해 치환된 프탈레이트, 예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸프탈레이트, [디(2-에틸헥실)프탈레이트], 트리페닐 프탈레이트, 부틸 벤질 프탈레이트와 같은 아릴 프탈레이트 ; 불용성 염, 예를 들어, 칼슘 설페이트, 바륨 설페이트, 칼슘 포스페이트 등; 티타늄 옥시드와 같은 불용성 옥시드; 분말, 과립 등의 형태인 중합체, 예를 들어, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 및 폴리술폰; 에스테르, 예를 들어, 장쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성이며 실질적으로 물 비투과성 충진제; 셀루로오스 기재의 벽 형성 물질과 상용적인 수지 등을 포함한다.
층 22의 파손성을 경감하고, 인열 강도를 높이기 위해 유동 및 연장 성질을 층에 부여하기 위한, 층 22를 형성하는데 사용되는 것이 가능한 다른 물질은, 프탈레이트 가소제, 예를 들어, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 탄소수 6 내지 11의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등을 포함한다. 가소제는, 비(非)프탈레이트, 예를 들어, 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유 등을 포함한다. 벽에 혼입될 때의 가소제의 양은, 약 0.01 중량% 내지 20 중량% 또는 그 이상이다.
바람직한 구현예에서, 팽창성 층 20은, 삼투중합체로도 알려진 친수성 중합체를 함유하는 수활성 층을 포함한다. 삼투중합체는 유체 흡수 성질을 나타낸다. 삼투중합체는 팽창될 수 있는, 친수성 중합체인데, 삼투중합체가 물 및 생리학적 수성 유체와 상호작용하여 팽창하거나 또는 평형상태에 이를 때까지 팽창한다. 삼투중합체는 물 및 생리학적 유체 내에서 팽창하는 성질을 나타내며, 중합체 구조 안에 흡수된 유체의 상당 부분을 고정한다. 삼투중합체는, 매우 높은 정도, 통상 2 내지 50배의 부피 증가를 나타낸다. 삼투중합체는, 비(非)가교 또는 가교의 형성이 가능하다. 팽창할 수 있으며, 친수성인 중합체는, 한 구현예에서 약간 가교되며, 그러한 가교는 팽창 후 공유 또는 이온성 결합 또는 잔기 결정성 구역(residue crystalline region)에 의해 형성된다. 삼투중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다.
삼투중합체는 친수성 중합체이다. 본 발명의 목적에 적합한 친수성 중합체는, 분자량 30,000 내지 5,000,000의 폴리(히드록시-알킬 메타크릴레이트); 분자량 10,000 내지 360,000의 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 여러자리 전해질 착물; 아세테이트 잔여가 낮으며, 글리옥살, 포름알데히드, 또는 글루타르알데히드로 가교되며, 200 내지 30,000의 중합 정도를 가지는 폴리(비닐 알콜); 메틸셀룰로오스, 가교 아가로스 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물;히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스; 공중합체 당 각 말레산 무수물 1 몰 당 0.001 내지 약 0.5 몰의 포화 가교제로써 가교된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌의 말산 무수물의 미세 분화 공중합체의 분산으로부터 형성된 비수용성, 물 팽창성 공중합체; N-비닐 락탐의 물 팽창성 중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 카로브 고무; 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로오스 겔; 폴리검 겔; 유리 히드로겔을 통과하는 물을 흡입 및 흡수하며 유리 온도를 낮추는 초기 건조 히드로 겔 등을 포함한다.
다른 삼투중합체의 대표적인 것은, 히드로겔을 형성하는 중합체, 예를 들어, Carbopol 산성 카르복시중합체, 카르복시폴리메틸렌으로도 알려진, 폴리알릴 수크로스로 가교된 아크릴산의 중합체, 분자량 250,000 내지 4,000,000의 카르복시비닐 중합체; Cyanamer 폴리아크릴아미드; 가교된 물 팽창성 인덴말레산 무수물 중합체; 분자량 80,000 내지 200,000의 Good-rite 폴리아크릴산; 분자량 100,000 내지 5,000,000 이상의 Polyox 폴리에틸렌 옥시드 중합체; 녹말 그래프트 공중합체; 디에스테르 가교 폴리글루란과 같은 압축된 글루코스 단위로 구성되는 AquaKeeps 아크릴레이트 중합체 다당류 등을 포함한다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는, Hartop에 의한 미국 특허 3,865,108호; Manning에 의한 미국 특허 4,002,173 호; Michaels에 의한 미국 특허 4,207,893호에 의해 선행 기술로 공지되었으며, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio에서 출판한 Scott 및 Roff 저 Handbook of Common Polymers에 공지되었다. 수-활성화 층을 함유한 삼투중합체의 양은 5% 내지 100%이다.
다른 제조에서 팽창성 층 20은, 외부 유체에 대한 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압의 경사를 나타내는 무기 및 유기 화합물을 함유하는 삼투 효과가 있는 화합물을 함유한다. 삼투 효과가 있는 화합물은, 삼투중합체와 같이, 삼투 시스템 안으로 유체를 흡수함으로써, 제형으로부터 활성제를 밀어내기 위해 여분의 유체를 배리어 층 18 및 젤라틴 캡슐 12의 벽에 밀어낸다. 삼투 효과가 있는 화합물은 또한 삼투 효과가 있는 용질로서, 또한 삼투 효과가 있는 삼투제로서 공지되었다. 사용될 수 있는 삼투 효과가 있는 용질은, 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 황산 리튬, 인산 칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 숙신산 마그네슘, 타르타르산, 탄수화물, 예를 들어, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 락토오스, 소르비톨, 및 그들의 혼합물을 포함한다. 층 20에 있는 삼투제의 양은, 층의 5 내지 100 중량%일 수 있다. 층 20은, 삼투중합체 및 삼투제의 총량이 100%가 되도록 삼투중합체 및 삼투제를 임의로 함유한다. 삼투 효과가 있는 용질은 미국 특허 4,783,337 호에 선행기술로서 기재되었다.
배리어 층 18은, 팽창성 층 20에 의해 가해진 압력 하에서 변형가능하며, 활성제 조성물의 전달 동안, 팽창성 층, 젤라틴 캡슐 내의 액체 활성제 조성물 및 사용 환경에 존재할 수 있는 유체 및 재료에 대해 비투과성(또는 덜 투과적)이다. 배리어 층 투과성의 특정 정도는, 활성제 조성물의 전달 속도가 방해받지 않는다면 허용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 활성제의 전달 동안, 제형 및 사용 환경에서 유체 및 재료가, 배리어 층 18은 그 자체를 통해 완전히 통과되지는 않는다. 배리어 층 18은, 팽창성 층 20에 의해 가해지는 힘에 의해 변형될 수 있어, 캡슐 12의 압축이 출구 오리피스로부터 액체 활성제 조성물을 밀어내는 것을 허용한다. 바람직하게는, 배리어 층 18은 방출 오리피스가 형성된 구역 중에서, 팽창성 층 22 및 반투과성 층 22 사이에 봉인을 형성하는 정도로 분해가능하다. 상기와 같은 방식으로, 배리어 층 18은, 출구 오리피스가 드릴링 등으로 형성되었을 때 또는 조작의 처음 단계 동안, 초기에 팽창성 층 20의 노출된 구역 및 반투과성 층 22를 밀봉하기 위해서, 한계 범위까지 분해되거나 또는 유출될 것이다. 밀봉되었을 때, 팽창성 층으로의 액체 투과를 위한 유일한 길은 반투과성 층을 통과하는 것이며, 출구 오리피스를 통과하는 팽창성 층으로의 유체의 역류가 없다.
배리어 층을 형성하는 적절한 재료는 하기를 포함할 수 있다: 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프로락톤 및 Hytrel 폴리에스테르 엘라스토머(Du Pont), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 수도라텍스(미국 특허 5,024,842호에 기재된 것과 같다), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 수도라텍스(Colorcon, West Point, PA사 제품 Surelease 또는 FMC Corporation, Philadephia, PA사 제품 AquacoatTM), 니트로셀룰로오스, 폴리락트산, 폴리-글리콜산, 폴리락티드 글리콜라이드 공중합체, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르의 라텍스(RohmPharma, Darmstaat, Germany사의 Eudragit), 폴리프로필렌, 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 공중합체, 프로필렌 옥시드 에틸렌 옥시드 블록 공중합체, 에틸렌비닐 알콜 공중합체, 폴리술폰, 에틸렌 비닐알콜 공중합체, 폴리자일렌, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 엘라스토머, 전자기 조사 가교화 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 감열 가교화 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 러버, 및 상기 물질의 혼합물.
바람직한 물질은 셀룰로오스 아세테이트, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 및 아크릴레이트 에스테르의 라텍스를 포함한다. 바람직한 공중합체는, 상표명 EUDRAGIT NE로 시판되는 폴리(부틸 메타크릴레이트), (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 150,000; 상표명 EUDRAGIT NE 30D로 시판되는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1, 800,000; 상표명 EUDRAGIT L로 시판되는 폴리(메트아크릴산, 메틸메타크릴레이트) 1:1, 135,000; 상표명 EUDRAGIT L로 시판되는 폴리(메트아크릴산, 에틸 아크릴레이트)1:1, 250,000; 상표명 EUDRAGIT S로 시판되는 폴리(메트아크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 135,000; 상표명 EUDRAGIT RL로 시판되는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 150,000; 상표명 EUDRAGIT RS로 시판되는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 150,000을 포함한다. 각 경우에 있어서, x:y:z의 비율은, 단량체 단위의 몰 비를 나타내며, 마지막에 있는 숫자는, 중합체의 수 평균 분자량이다. 특히 바람직한 것은, 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 가소제 및 EUDRAGIT NE와 같은 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 셀룰로오스 아세테이트이다.
배리어 층 물질로서의 사용을 위한 상기의 물질은, 배리어 층이 적절하게 변형가능하게 만들어 팽창성 층 20에 의해 가해진 힘이, 배리어 층 18 및 액체 활성제 조성물을 분산시키기 위한 젤라틴 캡슐 12에 의해 형성된 구획을 붕괴시키도록 가소제와 함께 제형될 수 있다. 전형적인 가소제의 예는 하기와 같다: 폴리히드릭 알콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드, 오일, 미네랄 오일, 캐스토 오일 등. 가소제는 재료의 중량을 기준으로, 10 - 50 중량%의 양으로 물질에 혼합될 수 있다.
배리어 층, 팽창성 층(정제화되지 않은 조성물일 때) 및 반투과성 층을 형성하는 다양한 층은, 미국 특허 5,324,280호에 기재된 것과 같은 상용적인 코팅 방법에 의해 적용될 수 있다. 젤라틴 캡슐 상에 겹쳐진 다층성 벽을 형성하는 배리어 층, 팽창성 층 및 반투과성 층이 편리성을 위해 단일층으로 도시하였는데, 각각의 층은 여러 층의 복합물일 수 있다. 예를 들어, 특정 적용에서는, 젤라틴 캡슐을, 배리어 층의 투과 특성을 가지는 두 번째 층의 코팅을 촉진할 수 있는 재료의 첫번째 층으로 코팅하는 것이 바람직하다. 상기 경우에는, 첫 번째 및 두 번째 층이 본문에서 사용된 것과 같은 배리어 층을 함유한다. 비슷한 고려가 반투과성 층 및 팽창성 층에도 적용된다.
젤라틴 캡슐 12는, 상용적일 수 있으며, 일반적으로, 하기의 캡슐 형성 조성물을 함유한다: 15 내지 30 millipoises의 점성 및 150 g까지의 블룸 강도(bloom strength)를 가진 젤라틴; 160 내지 250의 블룸 값을 가진 젤라틴; 젤라틴, 글리세린, 물 및 티타늄 디옥시드를 함유하는 조성물; 젤라틴, 에리드로신, 산화철 및 티타늄 디옥시드를 함유하는 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트 및 티타늄 디옥시드를 함유하는 조성물; 젤라틴, 아카시아 글리세린 및 물을 함유하는 조성물 등. 캡슐 벽을 형성하는데 유용한 물질은 미국 특허 4,627,850 호 및 4,663,148 호에 공지되어 있다.
유출 가능성을 높이고, 캡슐 또는 배리어 층의 제조동안 중합체의 작용능을 향상시키기 위해 가소제는 젤라틴 캡슐 12 및 배리어 층 18의 벽에 혼합될 수 있다. 예를 들어, 글리세린은 가소성 젤라틴, 펙틴, 카세인 또는 폴리비닐 알콜에 사용하는 것이 가능하다. 본 발명의 목적에 사용되는 것이 가능한 다른 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트 등에 필적한다. 가소제가 존재할 때 그 양은 조성물의 0.05 내지 30 중량%이다.
본문에 사용된 용어 "오르피스" 또는 "출구 오리피스"는, 제형으로부터 활성제를 방출하는데 적절함을 뜻하는 것을 포함한다. 상기 용어는, 천공, 오리피스, 홀, 구멍, 세공, 다공성 원소, 다공성 오버레이, 다공성 삽입체, 중공 섬유, 모세관, 극미세공 삽입체, 극미세공 오버레이 등을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 출구 오리피스 24는 외부 층 22, 팽창성 층 20 및 배리어 층 18을 통해서만 젤라틴 캡슐 12의 외부 벽으로 연장된다. 그러나, 출구 오리피스 24는, 벽을 완전히 관통하지 않는다면 젤라틴 캡슐 12의 벽으로 부분적으로 연장될 수 있다. 사용 환경에 노출되었을 때, 사용 환경 중의 유체는, 출구 오리피스 24에 의해 노출되는 젤라틴 캡슐 12의 벽을 용해할 수 있거나; 또는 팽창성 층 20에 의해 젤라틴 캡슐 12 및 배리어 층 18에 가해지는 압력에 의해 젤라틴 캡슐 벽이 출구 오리피스 24에 의해 노출된 곳이 파열되도록 할 수 있다. 각 경우에 있어서, 젤라틴 캡슐 12의 안쪽 면은 사용 환경과의 유체 소통에 놓이게 되는데, 액체 활성제 조성물은, 배리어 층 18 및 젤라틴 캡슐 12이 가압되었을 때 출구 오리피스 24를 통해 방출된다.
출구 오리피스는, 기계적인 드릴링, 레이저 드릴링, 부식성 원소의 부식, 추출, 용해, 파열, 또는 복합성 벽으로부터의 이전 통로의 침출에 의해 생성하는 것이 가능하다. 통로는, 미국 특허 4,200,098호에 기재된 바와 같이 벽 또는 층으로부터 솔비톨, 락토오스 등의 침출에 의해 형성되는 세공일 수 있다. 상기 특허는, 벽으로부터 용해, 추출, 또는 침출에 의해, 예를 들어, 셀루로오스 아세테이트로부터의 솔비톨과 같은 제어된-크기 세공성의 세공을 기재한다. 바람직한 레이저 드릴링의 형태는, 출구 오리피스를 형성하기 위한 바람직한 깊이까지 복합성 벽으로부터 물질을 제거하는 펄스 레이저의 사용이다.
본 발명의 한 국면은, 배리어 층 18 및 외부 층 22 사이의 출구 오리피스 구역에서, 팽창성 층 20이 액체 활성제 조성물의 전달 동안 시스템으로부터 침출되는 것을 방지하기 위한 밀봉의 형성이다. 현재 바람직한 구현예에서, 출구 오리피스 24는 드릴로 뚫어 층 20의 노출된 부분이, 고무와 같은, 탄성체-유사 특성 때문에, 출구 오리피스 24의 형성 동안 및/또는 후에 출구 오리피스 24의 안쪽 표면에 근접하게 바깥쪽으로 유출되는 배리어 층 18에 의해 밀봉된다. 상기와 같은 방식으로, 배리어 층 18은 팽창성 층 20 및 외부 층 22 사이의 구역을 효과적으로 밀봉한다. 상기 내용은 도 10에서 명확하게 도시된다. 유출 및 밀봉을 위해, 배리어 층 18은 유동적이어야 하며, 시스템 조작이 일어나는 온도에서 고무-유사 경도을 갖춰야 한다. 재료, 예를 들어, 에틸아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트, 특히 RohmPharma, Darmstaat, Germany에 의해 공급되는 NE30D의 공중합체가 바람직하다. 어느 경우에서든, 제형 10은, 실시예 1에서 더욱 자세하게 기재된대로, 젤라틴 캡슐 상에, 배리어 층, 팽창성 층 및 반투과성 층의 순차적인 코팅으로 제조한다. 이어서, 출구 오리피스 24는 제형 10을 완성하기 위하여 뚫린다.
또한, 플러그 범위 내에 형성된 출구 오리피스 24를 포함함으로써 밀봉을 형성할 수 있다. 도 6 - 8을 참조함으로써 상기의 내용을 가장 잘 확인할 수 있다. 도 8A에서, 젤라틴 캡슐 12(설명의 용이성을 위해 단면을 도시)는 외부 복합성 벽 22로 코팅된다. 안쪽의 층 18 및 팽창성 층 20은 도시하지 않았다. 홀 23은, 도 8B에서 도시한 바와 같이, 젤라틴 캡슐 12의 외부 표면으로 확장하는 복합성 벽 22에 뚫린다.
이후, 플러그 26이, 열, 조사 등에 의해 경화될 수 있는 액체 중합체를 첨가함으로써 홀 23 안에 형성된다. 도 8C에 도시하였다. 적절한 중합체는, 폴리카보네이트 결합 접착제 등, 예를 들어, Locitate Corporation, Hartford, Connecticut에서 판매하는 Loctite 3201, Loctite 3211, Loctite 3321, Loctite 3301을 포함한다. 최종적으로, 출구 오리피스 24는 플러그 26에 뚫어진다. 출구 오리피스 24는, 젤라틴 캡슐 12의 부분을 노출시키기 위해 플러그 26을 통과하여 연장된다.
플러그-형 밀봉을 포함하는 완성된 제형을, 도 6에 전체 도로, 도 7에 단면도로 도시하였다.
출구 오리피스의 안쪽 표면에 형성된 밀봉을 포함하는 제형을 제조하는 또다른 방법은 도 3 - 5을 참고하여 기재하였다. 도 3에서, 젤라틴 캡슐 12(부분적으로만 도시)를 배리어 층 18 및 팽창성 층 20으로 코팅하였다. 반투과성 층 22로 코팅하기 전에, 배리어 층을 향해 아래쪽으로, 관통하지는 않으며 확장되는 팽창성 층 20의 구획이 선 A-A를 따라 제거된다. 이어서, 반투과성 층 22를, 도 4에 도시한 것과 같은 제형의 전구체를 수득하기 위해 제형 위에 코팅한다. 도 4에서 도시한 바와 같이, 출구 오리피스가 형성될 구역 중의 제형 10의 젤라틴 캡슐의 부분이, 팽창성 층 20을 제외하고, 반투과성 층 22 및 배리어 층 18로 덮힌다. 그 결과, 출구 오리피스 24가 제형 10의 상기 부분에 형성되었을 때, 도 5에서 도시한 바와 같이, 배리어 층 18은, 외부 층 22 및 팽창성 층 20의 접합점에 밀봉을 형성하여 유체가 외부 층 22만을 통해 팽창성 층 20으로 지나갈 수 있다. 따라서, 팽창성 층 20은, 조작 동안은 제형 밖으로 침출되지 않는다. 본문 및 상기에 기재된 본 발명의 밀봉국면은 팽창성 층 20으로 유체가 유출되는 속도를, 반투과성 막의 유체 유출 특성을 제어함으로써 신중하게 제어할 수 있게 한다.
본문에 사용된 용어 "활성제"는, 효과적이며 유용한 결과를 내기 위해 삼투 시스템으로부터 전달되는 것이 가능한 임의의 활성제, 치료용 화합물, 또는 조성물을 함유한다. 용어 활성제는 또한, 살조제, 산화방지제, 공기 청정제, 살상제, 박테리아 살균제, 촉매, 화학 반응물, 소독제, 살진균제, 발효제, 임신 억제제, 임신 촉진제, 살균제, 식물 성장 촉진제, 식물 성장 억제제, 방부제, 살서제, 불임제, 곤충용 불임제(sex sterilant) 등을 포함할 수 있다.
본 명세서 및 청구 범위에서, 용어 활성제는 또한 동물용 및 사람용 적용을 위한 활성제, 예를 들어, 제약학적 약물을 포함한다. 용어, 약물은, 항온 동물, 사람 및 영장류, 조류, 하우스홀드 스포트(household sport) 및 농장 동물, 실험실 동물, 어류, 파충류, 및 동물원 동물(zoo animal)을 포함하는 동물에서, 바람직한, 종종 유익하거나 또는 치료적인 효과를 생산하는 물질을 포함한다. 약물은 예를 들어, 불변 분자, 분자 복합체와 같은 다양한 형태, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 라우레이트, 팔미테이트, 포스페이트, 니트라이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 올레에이트, 살리실레이트 등과 같이 제약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 산성 약물에 대해서는, 금속의 염, 아민 또는 유기 양이온, 예를 들어, 사차 암모늄을 사용하는 것이 가능하다. 약물의 유도체, 예를 들어, 염기, 에스테르, 에테르 및 아미드가 사용가능하다.
용어 "액체 활성제 조성물"은, 팽창성 층의 작용에 의해 압축되었을 때 젤라틴 캡슐의 안쪽으로부터 사용 환경으로의 유출이 가능한 조성물 중 존재하는 활성제를 뜻한다. 조성물은, 순정의, 액체 활성제, 또는 용액, 현탁액, 슬러리, 유제, 자가-유제화 조성물, 리포솜 용액, 또는 활성제가 존재하는 다른 유동성 조성물일 수 있다. 액체 활성제 조성물은, 사용 환경의 온도보다 낮은 온도, 예를 들어, 사람 또는 동물의 체온보다 낮은 온도에서 "고체"일 수 있으나, 상기 고체는 투여 또는 적용 후에는 유동성의, 액체 활성 조성물이 되어야 한다. 활성제는, 결합제, 산화방지제, 제약학적으로 허용되는 담체, 투과 증진제 등을 수반할 수도 있다. 젤라틴 캡슐이 물에 매우 가용적인 상기 적용에서, 액체 활성제 조성물은 보관 동안은 젤라틴 캡슐의 무결성을 유지하기 위해 실질적으로 비-수성이다. 팽창성 층에 의해 압축되고, 물에 매우 잘 녹지는 않으면서 제형으로부터 약물이 방출되는 것을 허용하기 위해 신축성이 있는 젤라틴 벽의 조성물은 수성 액체 활성제 조성물과 함께 사용될 수 있다.
제형 중 활성제의 양은, 예를 들어, 치료용 적용에 근거하여 활성제 25ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.0 g, 1.2 g 등을 함유하는 각각의 제형에서, 일반적으로 약 0.05 ng 내지 5 g 또는 그 이상이다. 본문에 기재된 조제 시스템은, 특정 치료용 적용을 위해 더욱 빈번한 투약 및 다중 단위 투약이 가능하지만, 통상 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번 투여된다.
전달가능한 활성 약물은, 말초신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시놉틱 사이트(synoptic site), 신경 효과기 접합부, 엔도크린계, 호르몬계, 면역계, 장기시스템, 생식계, 근육계, 병리계, 오타코이드계, 소화 및 배설계, 오타코이드 및 히스타민계 저해, 생리계에 작용하는 약물을 포함하는 무기 및 유기 화합물을 제한없이 포함한다. 상기 동물계에서 작용하기 위해 전달가능한 활성 약물은, 억제제, 베타차단제, 수면제, 진정제, 심리 활성제(psychic energizer), 신경안정제, 항경련제, 근육 이완제, 스테로이드, 항파킨슨병약, 진통제, 소염제, 폴리펩티드, 국소마취제, 근육수축제, 항균제, 항말라리아제, 호르몬제(hormonal agent), 피임제, 교감신경흥분제, 이뇨제, 구충제, 항신생물제, 혈당저하제, 오프탈민류, 전해질, 진단제, 심혈관계 약물, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신-전환효소 저해제, 프로테아제 저해제, 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 항정신병 치료제, 토포아이소머라제 저해제 등을 포함한다.
본 발명의 삼투 시스템에 의해 전달하는 것이 가능한 대표적인 약물은, 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산 제1철, 아미노카프로산, 염화칼륨, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로터놀 설페이트, 메트암페타민 히드로클로라이드, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 메타스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 이오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드, 메트로프롤롤 타르트레이트, 시메티딘 히드로클로라이드, 디페니돌, 메크리진 히드로클로라이드, 프로크로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 트리에틸페라진, 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리드리틸 테라니트레이트, 디곡신, 이소푸로페이트, 레세르핀, 아세트아졸아미드, 메트아졸아미드, 벤드로플루메티아자이드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 에리드로마이신, 프로제스틴, 에스트로제닉 프로그레스타티오날, 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17 베타-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-히드록시프로제스테론 아세테이트, 19-노르-프로제스테론, 노르제스트럴, 오레틴돈, 노르에티데론, 프로제스테론, 노르제스테론, 노르에티노드럴, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀롤, 메트로프롤롤, 나트륨 발프로에이트, 발프로산, 파클리탁셀과 같은 탁산(taxane), 9-아미노캄프토테신과 같은 캄프토테신, 옥스프레놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로프마진, 레스페린, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 알파-메틸도파 히드로클로라이드의 피발로일옥시에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트 페러스 락테이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세파렉신, 할로페리오돌, 조메피락, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤자민, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단 약물, 예를 들어, 니페디핀, 딜티아젠, 베라파밀, 리시노프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 포시모프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴, 실라자프릴랏, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 인달라프릴, 쿠마프릴 등을 포함한다. 다른 활성제는 선행 기술로서 하기 문헌에 기재되어 있다: Mack Publishing Co., Easton, Pa 사 Remington 저 Pharmaceutical Science, 14판, 1979; Saunder Company 출판, Falconer저, The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook; Wiley-Interscience, New York 출 판, Burger 저, Medical Chemistry; Medical Economics Co., New Jersey 출판, Physician`s Desk Reference.
본 발명의 방법은, 일반적으로 액체 활성제 조성물을 함유하는 상업적으로 시판되는 젤라틴 캡슐에 적용할 수 있다. 본 발명은, 상용적으로 제조되어 판매되는, 즉시-방출 젤라틴 캡슐화 액체 활성제 조성물에의 특별 적용을 포함하나, 본 발명에 따라 제어 방출 제형으로의 전환이 있을 수 있다.
본 발명에 따라 제어 방출 캡슐로 전환될 수 있는, 상업적으로 시판되는 캡슐화된 액체 조성물예는, 특히, 발프로산의 상표 Depakene, 이소트레티노인의 상표 Accutane, 에트클로르비놀의 상표 Placidyl, 니페디핀의 상표 Adalat, 에토포시드의 상표 VePesid, 디곡신의 상표 Lanoxicaps, 라니티딘 히드로클로라이드의 상표 Zantac, 시클로스포린의 상표 Sandimmune 및 Neoral, 칼시페디올의 상표 Calderol, 에토숙시미드의 상표 Zarontin, 니페디핀의 상표 Procardia, 칼시트리올의 상표 Rocaltrol, 트레티노인의 상표 Vescenoid를 포함한다.
낮은 수용성, 예를 들어, 50 microgram/mil 미만, 및 높은 분자량, 예를 들어, 200 달톤 또는 그 이상인 약물은 본문에 기재된 제형 중 전달가능하다. 하기의 프로테아제 저해제 및 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제는 액체 활성제 조성물로 제조될 수 있으며 연장된 시간에서 제어 방출양상으로 전달될 수 있다: 인디나비르 설페이트의 상표 Crixivan, 라미부딘의 상표 Epivir, 스타부딘의 상표 Zerit, 넬피나비르 메실레이트의 상표 Viracept, 라미부비딘 및 지도부딘의 조합물의 상표 Combivir, 사퀴나비르 메실레이트의 상표 Invirase, 리토나비르의 상표 Norvir, 지도부딘의 상표 Retrovir, 디다노신의 상표 Videx, 네비라핀의 상표 Viramune, 간시클로비르의 상표 Cytovene, 잘시타빈의 상표 Hivid. 하기의 항정신병 치료제는 액체 활성제 조성물로 제조될 수 있으며 본문에 기재된 제형에 의해, 연장된 시간에서 제어 방출양상으로 전달될 수 있다: 플루오엑세틴 히드로클로라이드의 상표 Prozac, 세르트랄린 히드로클로라이드의 상표 Zoloft, 파로세틴 히드로클로라이드의 상표 Paxil, 부프로피온 히드로클로라이드의 상표 Wellbutrin, 네파조돈 히드로클로라이드의 상표 Serzone, 미르타즈핀의 상표 Remeron, 미안세린 히드로클로라이드의 상표 Auroix, Tolvon, 자나미비르의 상표 Elen, 올라자핀의 상표 Zyprexa, 리스페리돈의 상표 Risperdal, 퀘티아핀 푸무레이트의 상표 Seroquel, 부스피론 히드로클로라이드의 상표 Buspar, 알프라졸람의 상표 Xanax, 이오라제팜의 상표 Ativan, 클로라제페이트 디포타슘의 상표 Leotan, Tranxene, 클로자핀의 상표 Clozaril, 술피라이드의 상표 Dogmatyl, 아미술프라이드의 상표 Solian, 메틸페니데이트 히드로클로라이드의 상표 Ritalin, 및 페몰린의 상표 Cylert.
많은 경우에 있어서, 활성제의 액체 형태의 직접적인 사용이 가능하다. 특정 경우에 있어, 상기는 유리산, 염기, 또는 활성제의 염 또는 에스테르의 사용을 수반할 수 있다. 사람 및 동물용 약품에의 적용을 포함하는 제형을 위해, 염 및 에스테르는 제약학적으로 허용된 것이어야 하며, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로부터 선택할 수 있다. 상기 및 다른 경우에, 활성제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를, 액체인, 제약학적으로 허용되는 담체에 결합하여 사용하는 것이 편리할 수 있다. 분산가능한 조성물을 제공하기 위해 약물과 혼합하는데 유용한 제약학적으로 허용되는 담체는, 현재 바람직한 구현예에서, 젤라틴 캡슐 및 활성제와 상용적이며, 항온 동물에서, 용이하게 배설, 대사, 흡수 등이 되는 담체이다. 본 발명의 목적을 위해 사용되는 담체 미디움은, 무기, 유기 및 천연의 또는 합성 기원의 것이다. 용어 담체가 포함하는 예는, 용액, 현탁액, 액체, 혼합되지 않는 액체, 유제, 졸(sol), 콜로이드, 및 오일이다. 대표적인 담체는, 액체 알킬렌 글리콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 분자량 200, 300, 400 및 더 높은 분자량을 가진 액체 폴리에틸렌 글리콜; 식물, 동물 및 해양 기원 오일, 예를 들어, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 바바수 오일, 유칼리 오일, 면화유, 팜 오일, 낙화생유, 동유, 민트 오일, 고래유, 청어유, 광유, 등; 돈피 젤라틴의 수성 용액 상의 비버 오일의 유제; 아라비아 고무 유제, 물 및 에틸 셀룰로오스; 저분자량 지방산의 액체 글리세릴 트리에스테르, 특히 중간 길이 사슬의 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드; 지방산의 모노- 또는 디-글리세라이드와 같은 유화제를 가지는 오일; 약 70% 내지 약 99.9% 프로필렌 글리콜 및 약 0.1% 내지 30% 글리세린의 혼합물; 약 70% 내지 약 99.9% 프로필렌 글리콜 및 약 0.1% 내지 30% 에탄올의 혼합물; 약 80 부피% 내지 99.9 부피% 프로필렌 글리콜 및 약 0.1 부피% 내지 약 20부피% 의, 약 50% 내지 99.9% 에탄올 또는 글리세린 및 0.1% 내지 약 50% 멸균수의 혼합물; 생리적 염수 중의 5% 덱스트로오스; 폴리-옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트와 혼합된 오일; 낙화생유 및 밀랍의 혼합물; 펙틴을 함유한 낙화생유; 물을 첨가 또는 첨가하지 않은 글리세린 및 젤라틴; 글리세린/카스틸 소프 제제; 증류 모노글리세라이드, 증류 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 숙시닐화 모노글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 4의 친수성-친유성 균형을 가지는 모노글리세라이드의 오일 중 물(water-in-oil) 유제, 수소화 팜유, 수소화 팜유 스테아린, 수소화 대두유, 수소화 채유, 수소화 면화유, 부분 수소화 오일, 면화유, 해바라기 오일, 포도씨 오일 등.
제형 10은, 젤라틴 캡슐 중의 임의의 자동 산화 가능한 물질의 산화 속도를 늦추거나 또는 효과적으로 정지하기 위해 산화방지제를 함유할 수 있다. 대표적인 산화방지제는, 하기로 구성되는 군에서 선택되는 것을 포함한다: 아스코르브산; 알파 토코페롤; 아스코르빌 팔미테이트; 아스코르베이트; 이소아스코르베이트; 부틸화 히드록시아니솔; 부틸화 히드록시톨루엔; 노르디히드로귀아레산; 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 데실 갈레이트, 데실 갈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 포함하는 탄소수 3 이상의 갈산의 에스테르; 6-에톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-귀놀린; N-아세틸-2,6-디-t-부틸-p-아미노페놀; 부틸 티로신; 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔; 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔; 4-클로로-2,6-디tert-부틸페놀; 2,6-디tert 부틸 p-메톡시 페놀; 2,6-디tert 부틸-p-크레졸; 중합 산화방지제; 트리히드록시부티로-페논; 아스코르브산, 에리토르브산, 아스코르빌 아세테이트의 생리학적으로 허용되는 염: 칼슘 아스코르베이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비설파이트 등. 본 발명의 목적을 위해 사용되는 산화방지제의 양은 내면 15 중 존재하는 조성물의 총 중량의 약 0.001중량% 내지 25중량%이다. 산화방지제는, 미국 특허 2,707,154호, 3,573,936호, 3,637,772호, 4,038,434호, 4,186,465호 및 4,559,237호에 선행기술로 기재되었다.
액체 제제는 또한, 계면 활성제 또는, 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제로 구성되는 군으로부터 선택한 계면활성제의 혼합물을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하기 위한 적합한 무독성, 비이온성 계면활성제의 예는, Triton으로 알려진 알킬화 아릴 폴리에테르 알콜; Nonic로 대용 가능한 폴리에틸렌 글리콜 tert-도데실 트로에테르; 지방 및 아미드 축합체 또는 Alrosol; 방향족 폴리글리콜 에테르 축합체 또는 Neutronyx; 지방산 알카놀아민 또는 Ninol 소르비탄 모노라우레이트 또는 Span; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 또는 Tweens; 소르비탄 모노라우레이트 폴리옥시에틸렌 또는 Tween 20; 소르비탄 모노-올레이트 폴리옥시에틸렌 또는 Tween 80; 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 또는 Pluronic; Labraosol과 같은 폴리글리콜화 글리세라이드, Cremophor 및 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌-8500과 같은 폴리옥시에틸화 카스터 오일, 또는 Pluronic. 예의 한 방편으로, 음이온성 계면 활성제는, 술폰산 및, 나트륨 라우릴 설페니트, 나트륨 술포에틸 올레에이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 세틸 설페이트 나트륨, 미리스틸 설페이트 나트륨과 같은 술폰화 에스테르의 염; 술레이트화 에스테르; 설페이트화 아미드; 설페이트화 알콜; 설페이트화 에테르; 설페이트화 카르복실산; 술폰화 방향족 탄화수소; 술폰화 에테르 등을 포함한다. 양이온성 계면 활성제는 하기를 포함한다: 세틸 피리디늄 클로라이드; 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드; 디에틸메틸 세틸 암모늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 1차 알킬암모늄 염; 2차 알킬암모늄 염; 3차 알킬암모늄 염; 4차 알킬암모늄 염; 아실화 폴리아민; 헤테로시클릭 아민의 염; 팔미토일 카르니틴 클로라이드; 베헨트리암모늄 메토설페이트 등. 일반적으로, 활성제 조성물을 제공하기 위하여, 활성제 100 부 당, 계면활성제 0.01 중량부 내지 1000 중량부가 활성제와 혼합된다. 계면활성제는, 미국 특허 2,805,977호 및 4,182,330호에 선행기술로 기재되었다.
액체 조성물은, 사용 환경에서 활성제의 흡수를 촉진하는 투과 증진제를 함유할 수 있다. 상기 증진제는, 예를 들어, 소위 위장관의 폐쇄소대를 열거나 또는 세포 성분, 예를 들어 p-글리코프로틴 등의 효과를 개질한다. 적절한 증진제는, 살리실산 나트륨과 같은 살리실산의 알칼리 금속 염, 카프릴 또는 카프르산의 알칼리 금속염 예를 들어, 카프릴산 나트륨 또는 카프르산 나트륨을 포함한다. 증진제는, 나트륨 데옥시콜레이트와 같은 담즙산염을 포함할 수 있다. 다양한 p-글리코프로틴 조절제는, 미국 특허 5,112,817호, 5,643,909호에 기재되었다. 다양한 다른 흡수 증진 화합물 및 재료는, 미국 특허 5,824,638호에 기재되었다. 증진제는 단독으로 또는 다른 증진제와 조합된 혼합물로서 사용될 수 있다.
배리어 층 18, 팽창성 층 20 및 반투과성 층 22는, 하기에 제시된 통상적인 코팅 과정에 의해 캡슐의 외부 표면 위에 적용될 수 있다: 몰딩, 형성, 스프레이, 침지 또는, 각각, 층 형성 조성물을 형성하기 위한 비슷한 방법, 층 형성 조성. 코팅 과정은, 합판 또는 복합성 벽을 캡슐 상에 형성하기 위해서 조성물을 형성하는 다른 층 형성 조성물마다 반복한다. 공기 현탁액 과정은, 미국 특허 2,799,241호; J. Am. Pharm. Assoc.(48권, 451 - 59쪽, 1979년; ibid, 49권, 82 - 84쪽, 1960년)에 기재되었다. 다른 표준 제조 과정은 Modern Plastic Encyclopedia, 46권, 62 - 70 쪽, 1969년; Remington 저, Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 출판한 Pharmaceutical Sciences, 18판, 90장, 1990년에 기재되었다.
층을 제조하기 위해 적합한 대표적인 용액은, 재료, 캡슐, 및 최종 합판 복합성 벽에 해가 되지 않는 불활성 무기 및 유기 용액을 포함한다. 용액은 하기로 구성되는 군으로부터 선택한 것을 넓은 범위로 포함한다: 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용액, 지환족, 방향족, 헤테로시클릭 용매 및 상기 용액의 혼합물. 전형적인 용매는, 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디글라임, 물, 나트륨 같은 무기 염을 함유하는, 아세톤 및 물과 같은 수성 용매, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 및 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 단지 설명하려는 것이며, 임의의 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안되며, 하기 실시예 및 그와 동등한 다른 예는, 본 발명의 개시, 도면 및 청구항의 견지에서, 당분야의 숙련가에게 더욱 명확해질 것이다.
실시예 1
연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 상에 배리어 층, 팽창성 층 및 반투과성 층으로 구성되는 복합성 벽의 형성을 위한 일반적인 과정은 하기와 같다:
배리어 막을 위한 코팅 용액은, 4% 고체(w/v)를 함유하는 용액을 제조하기 위하여, 아세톤 중에 4:1(w/w)의 비율로 셀룰로오스 아세테이트(CA-398-10) 및 아세틸트리부틸시트레이트(ATBC)를 사용하여 제조한다. 용액은, 팬 코팅 장치(예를 들어, Hi-coater)에서 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 상에 ∼25 g/min의 속도로 스프레이한다. 일반적으로, 크기 O인 캡슐에 대해서는, 획득 중량이 캡슐 당 65 mg정도이다.
팽창성 층은, NaCMC(나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 7H4F, 분자량 700,000), 메틸셀룰로오스(A4M), NaCl를 약 25:8:1의 비율로 함유하는, 현탁액으로 형성된 코팅 용액으로부터의 삼투성 막 코팅으로서 하기와 같이 형성된다: NaCMC(125 g) 및 메틸셀룰로오스(16 g)를 에탄올(750 g) 중에 현탁시키고, 물 (2300 g)에 NaCl(393)을 용해. 이어서, 염 용액을, 연속된 혼합으로 에탄올 현탁액에 천천히 첨가한다. 상기 현탁액을 Hi-Coater에서, 배리어 층이 코팅된 연질 또는 경질 캡슐 상에 15 g/min의 속도로 스프레이한다. 일반적으로, 캡슐 당 약 350 mg의 획득 중량이 적절하다.
지름 약 150 mil을 가진 삼투성 막의 부분을, 배리어 막을 오리피스 지역에 노출시키기 위해 제거한다. 제거하는 동안 안쪽 막이 손상되지 않도록, 프로그램가능한 미세드릴(예를 들어, Servo Product Company, Pasadena, California에서 판매하는 #708호)을, 지름 약 150 mil까지 끝부분을 밀링할 수 있는 오목한 끝을 가진 콘 빗(cone bit)과 함께 사용한다. 이어서, 반투과성, 또는 속도 조절막 코팅을 하기와 같이 적용한다:
4:1(w/w)의 비율로 셀룰로오스 아세테이트(CA398-10) 및 Pluronic F108을 아세톤에 녹여 4% (w/v)로 고체를 함유하는 최종 용액을 만든다. 용액을, Hi-coater에서 약 25 g/min의 속도로, 이전 단계로부터의 캡슐 상에 스프레이한다. 캡슐 당 최종 획득 중량이 약 85 mg이다.
지름 약 35 mil인 출구 오리피스는, 상기에 기재된 프로그램가능한 미세드릴 및 지름 약 35 mil의 밀 빗(mill bit)을 사용하여, 오르피스 구역에서 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로 뚫는다.
실시예 2
하기 과정은, 시클로포린(25 mg)의 액체 조성물을 함유하는, 상품 NEORAL 캡슐(Novartis)을 코팅하기 위해 실시하였다. 코팅된 캡슐은, 실시예 1에 기재된 조성물을 사용하여, 배리어 층 25 mg(80% CA 398 / 20% ATCB), 삼투성 층 123 mg 및 반투과성 층 127 mg(75% CA / 25% Pluronic F-108)으로 형성된다. 30 mil의 오리피스는 제형의 말단에 뚫는다. 방출속도 프로파일은, USP 바쓰[패들 검정(paddle assay)(패들 속도 50 rpm) 및 900 mg AGF(인공 위액)]로 결정한다. 방출매질 중 시클로스포린의 양은, HPLC를 사용하여 검정하고, 방출된 시클로스포린의 양은 도 11에 도시하였다. 도시한 바와 같이, 통상적인 즉시 방출 NEORAL 캡슐은, 실질적으로 0차 방출속도로 약 10시간 동안에 걸쳐 시클로스포린을 방출하는 지속 방출제형으로 전환된다
실시예 3
100 mg NEORAL 시클로스포린 캡슐을, 배리어 층 53.5 mg, 삼투성 층 418 mg, 및 반투과성 층 103 mg (모든 비율은 실시예 2에 기재된 바와 같다)으로 코팅한다. 오리피스는 35 mil로 복합성 벽을 통과하여 캡슐의 말단 중 한 곳에서, 거의 젤라틴 캡슐의 바깥쪽 벽까지 뚫는다. 상기와 같은 캡슐 두 개에서의 방출속도 검정 결과를 도 12에 도시하였다. 시클로스포린은 제형으로부터 약 7시간에 걸쳐, 약 6시간 동안 0차 속도에 이르는 방출속도로 방출된다.
실시예 4
250 mg의 아세트아미노펜을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐(Leiner-Health Products, Inc, Carson, California에서 공급하는 Night-Time Softgel)을, Eudragit NE 30D:Imwitor(글리세롤 아세테이트)(9:1 w/w)을 함유하는 배리어 층 48 mg로 코팅하고, 이어서, 히드록시에틸 셀룰로오스(Natrasol), 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 염화나트륨을 3:2.9:9.1의 중량비로 함유하는 400 mg의 삼투성 층을, 배리어 층 위에 실시예 1에 기재한 방법대로 코팅한다. 이어서, 실시예 2에 기재한 바와 같은 재료 및 비율을 갖는 반투과성 층 60 mg을 반투과성(팽창성) 층 위에 코팅한다. 35mil의 오리피스는, 실시예 1에 기재된 방법으로, 복합성 벽을 통과하여 코팅된 캡슐의 한 말단에 있는 젤라틴 캡슐 벽까지 뚫는다. 캡슐로부터의 아세트아미노펜의 방출은, 상기에 기재된 교반 바쓰 장치에서 인공 위액 중 측정한다. 시간의 함수로서 아세트아미노펜 방출량은, 상기의 시스템에서 다섯 번에 표준화하여, 도 13에 도시하였다.
실시예 5
상기에 밝힌(Night-Time Softgels), 아세트아미노펜 250 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을, 중량비(w/w) 8:2의 셀룰로오스 아세테이트(CA398-10) 및 아세틸트리부틸 시트레이트의 혼합물을 함유하는 배리어 층 65 mg으로 코팅한다. 팽창성 층은, 폴리에틸렌 옥시드(Polyox 303) 63.3%, 염화나트륨 30%, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC-E5) 5%, 붉은 산화제2철 1% 및 스테아르산 마그네슘 0.25 mg을 함유하는 조성물로부터 오목 정(각 350 mg)으로서 제조한다. 도 14B에 도시한 바와 같이, 오목 정의 안쪽 표면은 캡슐의 한 쪽에 적용된 소량의 접착제에 접촉한다. 이어서, 복합성 캡슐을, 셀룰로오스 아세테이트(CA398-10) 및 Pluronic F-108(75:25 w/w)을 함유하는 반투과성 층 200 mg으로 코팅한다. 35mil의 출구 오리피스는 반투과성 벽 및 배리어 막을 통과하여, 팽창성 층과 반대 편의 캡슐 측면의 젤라틴 캡슐 벽까지 뚫는다. 상기와 같이 제조한 캡슐로부터의 아세트아미노펜의 방출은, 실시예 1에서와 같이, 인공 위액 중의 USP 바쓰 방치에서 측정하여, 세 캡슐에 대해 도 15에 도시하였다. 결과는, 실질적으로 0차 방출프로파일로 약 8시간에 걸쳐 아세트아미노펜이 제어 방출된 것을 도시한다.
실시예 6
상기에서 밝힌 아세트아미노펜 250 mg을 함유한 코팅된 연질 젤라틴 캡슐(Night-Time Softgel)을, 도 16A 및 16B에 도시한 바와 같이 배리어 층으로 코팅된 캡슐의 각 끝부분에, 정제화된 팽창성 층을 캡슐의 각 끝부분에 접착제로 부착한 점을 제외하고, 실시예 5와 같은 방법으로 제조한다. 아세트아미노펜 방출 결과는 도 17에 도시하였고, 아세트아미노펜이 실질적으로 0차로 약 8시간에 걸쳐 제어 방출되는 것을 나타낸다.
실시예 7
상기에서 밝힌 아세트아미노펜 250 mg을 함유한 코팅된 연질 젤라틴 캡슐(Night-Time Softgel)을, 실시에 4와 같이 배리어 층 및 팽창성, 삼투성 층으로 코팅한다. 반투과성 막을 코팅하기 전에, 삼투성 층의 층을 제거하여 배리어 층을 노출시키며, 노출된 배리어 층에, 해당량의 폴리카보네이트 연결 접착제(Loctite 3201)를 채운다. 이어서, 접착제-충진 구역을, 접착제를 경화하기 위해 UV등(UVEX, JH Technologies Inc., 또는 Locttite Corporation)으로부터의 UV광에 10초 동안 노출시킨다. 35 mil 홀은, 실시예 1에 기재한 바와 같이 접착성/ 조합성 벽을 통과하여 젤라틴 캡슐의 벽까지 뚫는다. 상기와 같이 제조한 캡슐은, 연장된 시간, 예를 들어 4 - 10시간 동안 제어 방출경향으로 아세트아미노펜을 방출한다.
실시예 8
아세트아미노펜 250 mg을 함유한, 연질 젤라틴 캡슐(Leiner-Health Products, Inc., Carson, California에서 공급하는 제품인 Night-Time Softgels)을, Eudragit NE 30D:Imwitor(글리세롤 아세테이트)(80:20 w/w)으로, 및 이어서, 히드록시에틸 셀룰로오스(Natrasol), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 염화나트륨을 중량비 18.8/30.6/50.6으로 함유하는 삼투성 층 270 mg 으로, 실시예 1과 같은 방법으로 배리어 층 상에 코팅한다. 이어서, 실시예 2에서 기재한 바와 같은 성분 및 조성비를 가진 반투과성 층 50 mg을 삼투성(팽창성) 층 위에 코팅한다. 20 mil의 오리피스를 복합성 벽을 통과시켜 실시예 1에 기재한 바와 같이, 코팅된 캡슐의 한쪽 끝에 있는 젤라틴 캡슐까지 뚫는다. 캡슐로부터의 아세트아미도펜의 방출은 USP II방법을 사용하여 인공 위액 중에서 측정하였다. 방출 매질에 존재하는 아세트아미노펜의 농도는, UV분광계로 측정한다. 시간의 함수로서 아세트아미노펜 방출량은, 상기 시스템에서 세 번에 걸쳐 표준화하여, 상기 참고된 즉시 방출연질 젤라틴 캡슐과 함께 18에 도시하였다.
실시예 9
반-투과막의 조성물을 제외하고, 실시예 8과 동일한 방출시스템을 제조한다. 이번 실시예에서, 아세톤 중에, 반-투과성 막을, 아세톤에 용해된 셀룰로오스 아세테이트(CA398-10) 및 Pluronic 108의 약 9:1(w/w)의 비율의 혼합물로부터 형성하여, 4% 로(w.v) 고체를 함유하는 최종 용액을 제조한다. 이어서, 상기 조성물의 51 mg을 반투과성 층으로서 삼투성(팽창성) 층 위에 코팅하였다. 시간의 함수로써 방출된 아세트아미노펜의 배출양은, 또한, 상기 시스템에서 세 번에 걸쳐 실시하여 표준화하여, 실시예 8를 참고하여 즉시 방출 연질 젤라틴 캡슐에 대한 방출자료와 함께 도 18에 도시하였다.
실시예 10
발프로산 250 mg을 함유한 여러가지 Depakene 연질 젤라틴 캡슐(Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois에서 판매)을, 반투과성 막 조성물이 실시예 9와 같이 제조된 점을 제외하고, 실시예 8에 기재된 방법으로 코팅한다. 20 mil 및 35 mil 출구 오리피스는 캡슐의 한 말단에 뚫는다. 캡슐을 실시예 1에 기재된대로 USP바쓰 장치에서 시험할 때, 발프로산이 연장된 시간에 걸쳐 제어 방출방식으로 캡슐로부터 방출된다.
본 발명은, 하기의 특징 및 모양을, 단독으로 또는 각각의 하나 이상 조합하여 포함한다:
하기를 함유하는 제형: (a) 액체 활성제 조성물 함유 젤라틴 캡슐; (b) 하기 층을 캡슐로부터 바깥 쪽의 순서로 포함하는, 젤라틴 캡슐 상에 중첩된 다층성 벽: (i) 배리어 층, (ii) 팽창성 층, 및 (iii) 반투과성 층; (c) 벽을 관통하여 형성된 또는 형성가능한 오리피스; 액체 활성제 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형으로, 젤라틴 캡슐이 젤라틴 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층에 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층에 둘러싸인 반투과성 층 및 벽에 형성된 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 복합성 벽으로 둘러싸인 제형; 팽창성 층이 수-활성화된 제형; 팽창성 층이 삼투성 층인 제형; 배리어 층이 물에 불투과성인 제형; 배리어 층이 젤라틴 캡슐 상에 코팅으로서 형성된 제형; 팽창성 층이 배리어 층 위에 코팅된 삼투성 층으로 형성된 제형; 반투과성 층이 삼투성 층 위에 코팅으로서 형성된 제형; 배리어 층이, 팽창성 층 및 출구 오리피스 환경 사이에 밀봉을 형성하는 제형; 젤라틴 캡슐의 외부 표면 상에 배리어 층을, 배리어 층 상에 팽창성 층을, 그리고 팽창성 층 상에 반투과성 층을 순차적으로 형성함으로써 젤라틴 캡슐 상에 복합성 벽을 형성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 제어 방출 제형으로 전환시키는 방법; 하나 이상의 형성 단계가 코팅 단계를 포함하는 방법; 차례로, 출구 오리피스의 최종 지름보다 큰 지름 크기를 갖는 개구를 벽에 형성하고, 출구 오리피스가 형성될 구멍을 재료로 충진함으로써, 벽에 출구 오리피스를 형성하는 것을 포함하는 방법; 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제어 방출 제형의 제조 방법: (1) 젤라틴 캡슐을 둘러싸는 배리어 층을 형성하는 단계; (2) 배리어 층-젤라틴 캡슐 둘러싸는 팽창성 층을 형성하는 단계; (3) 출구 오리피스가 위치할 구역의 팽창성 층의 일부를, 상기 구역의 배리어 층의 원래 상태를 손상시키지 않고 제거하는 단계; (4) 단계 (4)를 통해 제조되는 중간 제형 둘레에 반투과성 층을 형성하는 단계; 및 젤라틴 캡슐의 적어도 일부가 노출되는 구역에 출구 오리피스를 형성하는 단계; 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형으로서, 젤라틴 캡슐은 그의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층의 적어도 일부에 접촉하는 팽창성 층, 적어도 팽창성 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경까지 이르는, 제형 내에 형성되거나 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형; 팽창성 층이, 캡슐의 각 말단에 개별적으로 적용되는 두 개의 분리된 구획에 존재하는 제형, 분리된 두 구획인 제형; 활성제가, 아세트아미노펜, 시클로스포린, 에트클로르비놀, 니페디핀, 에토포시드, 디곡신, 라니티딘 히드로클로라이드, 칼시페디올, 에토숙시미드, 칼시트리올, 파실리타셀, 발프로산, 트레티노인, 이소트레티노인, 인디나비르, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 부프로피온, 네파조돈, 미르타즈핀, 미안세린, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀 푸무레이트, 부스피론, 알프라졸람, 로라제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 술피라이드, 아미술피라이드, 메틸페니데이트 및 페몰린, 및 제약학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르로부터 선택되는 제형; 활성제가 시클로스포린을 함유하는 제형; 활성제가 아세트아미노펜을 함유하는 제형; 활성제가 이소트레티노인을 함유하는 제형; 활성제가 발프로산을 함유하는 제형.
상기 명세서에서 제시한 범위에는 본 발명의 바람직한 구현예를 포함하며, 본문에 개시된 발명 의도에 따라 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 다양한 변화 및 변형을 구현하는 것이 가능한 것으로 간주한다.
Claims (20)
- 하기의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형: (a) 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐; (b) (i) 배리어 층, (ii) 팽창성 층, 및 (iii) 반투과성 층을 캡슐로부터 바깥쪽으로 순서대로 포함하는 젤라틴 캡슐 상에 놓여진 다층성 벽; 및 (c) 벽을 통과하여 형성되거나 형성 가능한 오리피스.
- 제 1 항에 있어서, 팽창성 층이 수-활성화되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 팽창성 층이 삼투성 층인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 2 항에 있어서, 배리어 층이 물에 대하여 불투과성인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 배리어 층이 젤라틴 캡슐 상에 코팅으로서 형성되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 5 항에 있어서, 팽창성 층이 배리어 층 상에 코팅되는 삼투성 층으로 형성되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 6 항에 있어서, 반투과성 층이 삼투성 층 상에 코팅으로서 형성되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 젤라틴 캡슐의 외부 표면 상에 배리어 층을, 배리어 층 상에 팽창성 층을, 그리고 팽창성 층 상에 반투과성 층을 순차적으로 형성함으로써 젤라틴 캡슐 상에 복합성 벽을 형성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 제어 방출 제형으로 전환시키는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 형성 단계 중 하나 이상이 코팅 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 순차적으로, 출구 오리피스의 최종 지름보다 큰 지름 크기를 갖는 개구부를 벽에 형성하고, 출구 오리피스가 형성될 수 있는 재료로 개구부를 충진시킴으로써 벽에 출구 오리피스를 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제어 방출 제형의 제조 방법: (1) 젤라틴 캡슐을 둘러싸는 배리어 층을 형성하는 단계; (2) 배리어 층-젤라틴 캡슐을 둘러싸는 팽창성 층을 형성하는 단계; (3) 출구 오리피스가 위치할 구역의 팽창성 층의 일부를, 상기 구역의 배리어 층의 원래 상태를 손상시키지 않고 제거하는 단계; (4) 단계 (4)를 통 해 제조되는 중간 제형을 둘러싸는 반투과성 층을 형성하는 단계; 및 젤라틴 캡슐의 적어도 일부가 노출되는 구역에 출구 오리피스를 형성하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 배리어 층이, 팽창성 층 및 출구 오리피스 환경 사이에 밀봉을 형성하는 제형.
- 액체 활성제 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 제형으로서, 젤라틴 캡슐은 그의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층의 적어도 일부에 접촉하는 팽창성 층, 적어도 팽창성 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경까지 이르는, 제형 내에 형성되거나 형성 가능한 출구 오리피스에 의해 둘러싸이는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 13 항에 있어서, 팽창성 층이 하나 이상의 분리된 구획에 존재하는 제형.
- 제 13 항에 있어서, 팽창성 층이 캡슐의 각 말단에 개별적으로 적용되는 두 개의 분리된 구획에 존재하는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 활성제가, 아세트아미노펜, 시클로스포린, 에트클로르비놀, 니페디핀, 에토포시드, 디곡신, 라니티딘 히드로클로라이드, 칼시페디올, 에토숙시미드, 칼시트리올, 파클리탁셀, 발프로산, 트레티노인, 이소트레티노인, 인디 나비르, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 부프로피온, 네파조돈, 미르타즈핀, 미안세린, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀 푸무레이트, 부스피론, 알프라졸람, 로라제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 술피라이드, 아미술프라이드, 메틸페니데이트, 및 페몰린과, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 활성제가 시클로스포린을 함유하는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 활성제가 아세트아미노펜을 함유하는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 활성제가 이소트레티노인을 함유하는 제형.
- 제 1 항에 있어서, 활성제가 발프로산을 함유하는 제형.
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