CN103315973B

CN103315973B - 喹硫平的渗透泵型控释制剂

Info

Publication number: CN103315973B
Application number: CN201310197252.3A
Authority: CN
Inventors: 戈震; 周星露; 刘冠男
Original assignee: HANGZHOU HERTZ PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2013-05-24
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2033-05-24
Also published as: CN103315973A

Abstract

本发明提供一种含有喹硫平的渗透泵型控释制剂及其制备方法。本发明的控释制剂，其主要由喹硫平或其药学上可接受的盐为原料药，加入药学可接受的渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成。该制剂，具有平稳长效的零级控释特征，恒速释药时间为0-24小时，释放程度超过90%，释药行为受患者个体生理差异的影响小。本发明的喹硫平控释制剂可以用于治疗精神分裂症。该制剂可减少服药次数，避免普通制剂频繁给药出现的血药浓度波动大现象，降低副作用发生，提高安全性和有效性，更适宜患者服用。

Description

喹硫平的渗透泵型控释制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体是一种喹硫平的渗透泵型控释制剂。

背景技术

喹硫平（Thiazepine），即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并-[b,f][1,4]硫氮杂卓，是一种非典型抗精神病药，对多种神经递质受体有相互作用。其抗精神病作用机理主要是通过阻断中枢多巴胺D₂受体和5-HT受体。喹硫平已被列入《中国精神疾病治疗指南》，作为治疗精神分裂症的一线药物。

喹硫平普通制剂口服吸收快速，约1.0-1.8小时需要浓度达峰值，消除半衰期短。目前临床治疗精神分裂症需每日给药2-3次，且需长期用药，患者顺应性差。频繁给药还导致患者血药浓度“峰谷”波动大，发生副作用可能性大。因此，迫切需要研发一种具有平稳长效释药功能的新剂型，降低用药频率及副作用，提高药效与顺应性。

喹硫平缓释制剂（Seroquel XR）由阿斯利康研发且于2007年在美国上市，公开的美国专利US5948437及其中国专利CN101360604A要求保护含有5-50%重量比的羟丙甲其纤维素的缓释制剂。CN101005829A公开了含有蜡状材料的多种喹硫平新剂型，包括持续释放剂型。CN101002737A公开了一种含有多种缓释骨架材料组成的喹硫平缓释剂型，其缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料及水不溶性骨架材料。CN101212958A公开了一种基于两种聚合物的控释药物组合物，其中喹硫平与黄原胶和聚氧乙烯等聚合物合用制备缓释剂型。CN101091700A公开了一种由有机酸、水溶性高分子材料、肠溶材料、蜡类材料和水不溶性高分子材料制备的喹硫平缓(控)释制剂组合物。CN101347413A公开了一种含有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料的喹硫平缓释制剂。CN102281881A公开了一种含有5-50%重量比的聚氧乙烯的控（缓）释制剂。CN102218042A公开了一种含有有机酸及K型羟丙甲基纤维素的缓释片剂。CN102335155A公开了一种含有丙烯酸树脂类骨架材料及羟丙甲基纤维素的缓释片。CN102614147公开了一种含改性预胶化淀粉及羟丙甲基纤维素的缓释片。普通的骨架型缓释制剂基本上可以达到一定的缓释效果。但普通缓释制剂的药物释放受到体内胃肠道蠕动、pH值、食物效应等影响因素较多，个体差异大。部分使用蜡类材料的缓释制剂由于其水不溶性，其制备工艺的复杂性也限制了其使用范围。部分使用pH依赖性溶解度缓释骨架材料的缓释制剂受pH值影响太大，且胃中释放快，起不到良好的平稳释药的效果。以上制剂仍存在释药未达到理想的零级释药状态的问题。因此，现有技术仍需要一种可达长效平稳的零级释药，制剂稳定性好，释药完全、工艺简单，成本低的新型喹硫平控制制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种含有喹硫平的渗透泵型控释制剂。

本发明的另一个目的是提供上述含有喹硫平的渗透泵型控释制剂的制备方法。

本发明的组合物中，渗透压促进剂，也叫渗透活性物质，包括糖类和/或盐类，糖类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖和/或葡萄糖，盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、磷酸钠、硫酸镁、硫酸钙，硫酸钾、枸橼酸钠、醋酸钾和/或醋酸钠，其中优选氯化钠、枸橼酸钠和乳糖，最优选氯化钠；释放调节剂为遇水可以迅速膨胀的辅料，用以增加药物的释放动力，包括亲水性聚合物和/或水不溶性聚合物，亲水性聚合物包括但不限于聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、卡波姆、聚维酮、交联聚维酮、海藻酸钠和阿拉伯胶，水不溶性聚合物包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其同类物质，优选亲水性聚合物，最优选分子量10万~1000万聚氧乙烯、分子量1万~100万羟丙甲基纤维和分子量10万~400万卡波姆；填充剂包括糊精、β-环糊精、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶和/或羧甲基纤维素，优选微晶纤维素和糊精；粘合剂包括淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维、水、无水乙醇和/或任意比例的水-乙醇混合物，优选聚维酮和羟丙甲基纤维；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉和/或微粉硅胶，优选硬脂酸镁和滑石粉。

本发明的组合物中，片芯外部包有一层含有半透性材料的控释衣膜，简称半透膜，为水分通透性的半透膜，该半透膜对胃肠道中的液体如水和其他液体是可以透过性的，而对活性药物时不可透过性的。所述成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯和/或聚丙烯酸树脂，优选醋酸纤维素和乙基纤维素，最优选醋酸纤维素；半透膜中含有增塑剂和/或致孔剂，包括但不限于聚乙二醇、甘油、聚维酮、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸甲酯、和/或柠檬酸三乙酯，优选聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和/或柠檬酸三乙酯，最优选聚乙二醇。

本发明的组合物中，上述半透膜上优选至少一个释药孔，使得药物可从该孔中释放出，该孔可以采用激光打孔或机械打孔，孔的大小能够影响药物的释放速率，释药孔直径为0.4mm-1.2mm，优选0.6mm-1.0mm，最优先0.7mm-0.9mm。

本发明的组合物中，主药为片芯的5-50%重量，渗透压促进剂为片芯的20-80%重量，释放调节剂为片芯的1-20%重量，填充剂为片芯的1-20%重量，粘合剂为片芯的0.5-10%重量，润滑剂为片芯的0.5-3%重量；优选的主药为片芯的10-40%重量，渗透压促进剂为片芯的30-70%重量，释放调节剂为片芯的3-15%重量，填充剂为片芯的5-15%重量，粘合剂为片芯的2-8%重量，润滑剂为片芯的0.5-2%重量；所压制的片剂硬度应满足药典的要求，优选50-90N。

本发明的组合物中，半透膜含有成膜材料80-97%重量，增塑剂和/或致孔剂3-20%，优选成膜材料87-95%重量，增塑剂和/或致孔剂5-13%；半透膜的重量占片芯重量的2-10%，优选3-7%；半透膜上释药孔的孔径为0.4mm-1.2mm，优选0.6mm-1.0mm，最优先0.7mm-0.9mm。

本发明的另一方面，还提供上述含有喹硫平的渗透泵型控释制剂的制备方法，包括以下步骤：主药、渗透压促进剂，填充剂，释放调节剂，粘合剂等混合、制粒、干燥后加润滑剂，混匀，压片；片芯包衣；包衣片打孔。优选的，包括以下步骤：主药、渗透压促进剂，填充剂，释放调节剂，粘合剂等过40-80目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以20-40目筛制粒；干燥后的颗粒过16-30目筛，整粒；然后，加入润滑剂，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将包衣材料溶于溶剂中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣；包衣后的产品干燥去除多余溶剂；在包衣层上打释药孔，即得。

本发明的含有喹硫平的单室渗透泵型控释片剂，可以使每日一次给药即可达到治疗效果，疗效可持续24小时以上，使药物释放达到零级释药速率，与喹硫平普通片相比，能明显延长半衰期，平缓血药浓度“峰谷”值。

本发明的控释制剂具有良好的控释效果，喹硫平以受控方式历时约8小时或更长时间约12小时或更长时间约12小时到24小时或更长时间从制剂中平稳释放出来；使得超过60%或更多超越75%或更多超过90%的喹硫平在此时段结束时已经释放出来；在8小时或更长时间约12小时或更长时间约12小时到24小时内每小时恒定释放3-8%的药量或4-6%的药量。

本发明的喹硫平渗透泵控释片的优点是能够在一定范围内以恒定平稳的释药速率释放药物，不受体内胃肠道蠕动、pH值等环境因素影响，且释药程度高，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动大的现象，减少服药次数，实现每日服药一次，提高用药安全性、有效性和顺应性。

附图说明

图1为实施例1中制备的喹硫平渗透泵控释片的释药曲线图；

图2为实施例2中制备的喹硫平渗透泵控释片的释药曲线图；

图3为实施例3中制备的喹硫平渗透泵控释片的释药曲线图；

图4为实施例4中制备的喹硫平渗透泵控释片的释药曲线图；

图5为实施例5中制备的喹硫平渗透泵控释片的释药曲线图；

图6为实施例6中制备的喹硫平渗透泵控释片的释药曲线图；

图7为实施例7中制备的喹硫平普通片的释药曲线图；

图8为实施例3中制备的喹硫平渗透泵控释片在不同释放介质中的释药曲线图；

图9为实施例3中制备的喹硫平渗透泵控释片在不同转速条件下的释药曲线图。

具体实施方式

以下将通过具体的实施例来对本发明做进一步的描述，但这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领技术人员在理解本发明的技术内容后，完全可以根据本领域普通技术知识对辅料及其用量，制备方式进行等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

片芯组成：

成分	处方
		喹硫平	50g
氯化钠	118g
		聚氧乙烯	20g
微晶纤维素	50g
		聚维酮	10g
硬脂酸镁	2g

半透膜组成：

成分	处方
		醋酸纤维素	7g
聚乙二醇	1g

制备工艺：

将喹硫平、氯化钠、聚氧乙烯、微晶纤维素、聚维酮过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将醋酸纤维性及聚乙二醇溶于丙酮溶液中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重6%；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，去除多余溶剂；用激光打孔机在包衣层上打一个0.8mm的释药孔，即得。

实施例2

片芯组成：

成分	处方
		喹硫平	100g
乳糖	160g
		羟丙甲基纤维素	25g
微晶纤维素	50g
		聚维酮	12g
硬脂酸镁	3g

半透膜组成：

成分	处方
		醋酸纤维素	12g
邻苯二甲酸二乙酯	1g

制备工艺：

将喹硫平、乳糖、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将醋酸纤维性及邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮溶液中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重6%；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，去除多余溶剂；用激光打孔机在包衣层上打一个0.8mm的释药孔，即得。

实施例3

片芯组成：

成分	处方
		喹硫平	200g
氯化钠	280g
		聚氧乙烯	45g
羟丙甲基纤维素	15g
		微晶纤维素	54g
聚维酮	30g
		硬脂酸镁	6g

半透膜组成：

成分	处方
		醋酸纤维素	24g
聚乙二醇	2g

制备工艺：

将喹硫平、氯化钠、聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将醋酸纤维性及聚乙二醇溶于丙酮溶液中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重6%；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，去除多余溶剂；用激光打孔机在包衣层上打一个0.8mm的释药孔，即得。

实施例4

片芯组成：

成分	处方
		喹硫平	200g
氯化钠	255g
		聚氧乙烯	20g
羟丙基纤维素	45g
		微晶纤维素	60g
聚维酮	25g
		滑石粉	5g

半透膜组成：

成分	处方
		乙基纤维素	22g
聚乙二醇	2g

制备工艺：

将喹硫平、氯化钠、聚氧乙烯、羟丙基纤维素、微晶纤维素、聚维酮过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入滑石粉，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将乙基纤维性及聚乙二醇溶于丙酮溶液中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重6%；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，去除多余溶剂；用激光打孔机在包衣层上打一个0.8mm的释药孔，即得。

实施例5

片芯组成：

成分	处方
		喹硫平	200g
蔗糖	255g
		聚氧乙烯	20g
卡波姆	45g
		糊精	60g
聚维酮	25g
		硬脂酸镁	5g

半透膜组成：

成分	处方
		醋酸纤维素	22g
邻苯二甲酸二乙酯	2g

制备工艺：

将喹硫平、蔗糖、聚氧乙烯、卡波姆、糊精、聚维酮过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将醋酸纤维性及邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮溶液中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重6%；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，去除多余溶剂；用激光打孔机在包衣层上打一个0.8mm的释药孔，即得。

实施例6

片芯组成：

成分	处方
		喹硫平	150g
枸橼酸钠	180g
		氯化钠	70g
聚氧乙烯	30g
		羟丙基纤维素	25g
微晶纤维素	42g
		硬脂酸镁	3g

半透膜组成：

成分	处方
		醋酸纤维素	15g
柠檬酸三乙酯	1g

制备工艺：

将喹硫平、枸橼酸钠、氯化钠、聚氧乙烯、羟丙基纤维素、微晶纤维素过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片芯；将醋酸纤维性及柠檬酸三乙酯溶于丙酮溶液中，配成半透膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重6%；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，去除多余溶剂；用激光打孔机在包衣层上打一个0.8mm的释药孔，即得。

对比实施例1

成分	处方
		喹硫平	200g
淀粉	215g
		乳糖	125g
微晶纤维素	54g
		聚维酮	30g
硬脂酸镁	6g

制备工艺：

将喹硫平、淀粉、乳糖、微晶纤维素、聚维酮过60目筛后，充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后的颗粒过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压成硬度适宜的片子，即得。

实验例1 喹硫平渗透泵控释片的释放度测定

将实施例1-6和对比实施例1制备的制剂进行释放度测定。参照中国药典2010版二部附录XD释放度测定第一法，采用溶出度测定法附录XC第一法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操，在第1、2、4、6、8、10、12、16、20小时取溶液5ml，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，所取样品用空白介质稀释10倍后，于294nm处测定吸光度，按照外标法计算不同时间的累积释放量。释放度曲线图参见图1-7。

实验例2 不同释放介质中喹硫平渗透泵控释片的释放度研究

将实施例3制备的制剂进行不同释放介质中的释放度测定。本发明喹硫平渗透泵控释片分别选择了4种不同pH值的释放（pH1.2，pH4.5，pH6.8，水），用以模拟体内的胃肠道不同部位的环境，进一步评价本发明喹硫平渗透泵控释片的释药特征受释放介质的影响情况，结果参见图8。通过测定结果可见，本发明制剂在四种不同pH值的释放介质中皆按照预定的释放速率释药，其释药特征受介质的影响小，体现了本发明喹硫平渗透泵控释片的释放不受胃肠环境pH值差异影响的特征。

实验例3 不同转速条件下喹硫平渗透泵控释片的释放度研究

将实施例3制备的制剂进行不同转速条件下的释放度测定。本发明喹硫平渗透泵控释片分别选择了3种不同转速条件（50rpm，100rpm，200rpm），用以模拟体内的胃肠道不同的蠕动情况，进一步评价本发明喹硫平渗透泵控释片的释药特征受胃肠蠕动差异的影响情况，结果参见图9。通过测定结果可见，本发明制剂在三种不同转速条件下皆按照预定的释放速率释药，其释药特征受转速的影响小，体现了本发明喹硫平渗透泵控释片的释放不受胃肠蠕动差异影响的特征。

Claims

1.一种喹硫平的渗透泵型控释制剂，是一种单室渗透泵控释片，其包括片芯和带有释药孔的半透膜；其中，所述片芯包含治疗有效量的作为活性物质的喹硫平或其药学上可接受的盐、渗透压促进剂、填充剂、释放调节剂、粘合剂和润滑剂，并且所述制剂由以下各原料及其重量配比组成：

片芯组成：喹硫平200g，氯化钠280g，聚氧乙烯45g，羟丙甲基纤维素15g，微晶纤维素54g，聚维酮30g，硬脂酸镁6g；

半透膜组成：醋酸纤维素24g，聚乙二醇2g；

半透膜上带有一个释药孔，制孔方式为激光打孔，释药孔直径为0.8mm。

2.根据权利要求1所述的喹硫平的渗透泵型控释制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将除润滑剂外的片芯各组分混合、制粒、干燥后加润滑剂，混匀，压片；片芯包衣；包衣片打孔。