ES2236012T3 - Medicacion antiviral. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende: (a) una pared que define un compartimiento, comprendiendo la pared una capa semipermeable; (b) una capa expandible dispuesta en el compartimiento y en comunicación fluida con la capa semipermeable; (c) una cápsula dispuesta en el compartimiento y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expandible, comprendiendo la cápsula una composición líquida de un fármaco antiviral que comprende un fármaco antiviral solubilizado en un solvente, en la que dicho fármaco antiviral está presente en una cantidad del 5% en peso al 60% en peso y el solvente está presente en una cantidad del 20% en peso al 95% en peso de la composición total del fármaco antiviral, estando dicha composición sustancialmente libre del efecto de agregación in situ del fármaco antiviral y proporciona una biodisponibilidad sustancialmente mejorada de dicho fármaco antiviral; y (d) un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la cápsula al entorno de uso.
Description
Medicación antiviral.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación.
Más particularmente, la invención se refiere a
una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende
una formulación líquida de un fármaco antiviral (también referida
como una composición farmacéutica antiviral).
Existe una necesidad apremiante de medicaciones
antivirales. La necesidad existe, por ejemplo, en la medicación
para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana. El
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus, que es
el agente etiológico causante del síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida (SIDA). El virus se transmite generalmente por
inoculación parenteral, y por el contacto social íntimo. Una
mayoría de los afectados actualmente por el virus desarrollarán el
síndrome de la inmunodeficiencia adquirida en un periodo posterior,
normalmente de siete a diez años.
Los esfuerzos intensivos realizados en la
investigación para el desarrollo de medicaciones que puedan mitigar
o bloquear el proceso de síntomas clínicos serios en los pacientes
infectados con el VIH han llevado al descubrimiento de los
inhibidores de la proteasa. Los inhibidores de la proteasa afectan
al ciclo vital de los virus, de modo que se utilizan como
medicaciones antivirales. Los inhibidores de la proteasa operan
afectando el anclaje de los precursores de poliproteínas virales de
alto peso molecular necesarias para la unión y la morfogénesis de
los virus (Clin. Neurobiol. Rev. Vol. 11, p.
614-627, (1998). Los inhibidores de la proteasa,
también conocidos como fármacos antirretrovirales, tales como el
saquinavir, el ritonavir, el indinavir, el nelfinavir y el
amprenavir, se utilizan para el tratamiento de los pacientes
infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (Clin.
Ther. Vol. 19, nº 2, p. 187-214, (1997)).
La publicación internacional nº WO 00/35419 da a
conocer una forma de dosificación que comprende una cápsula de
gelatina que contiene un líquido, una formulación de un agente
activo cuya pared comprende una capa barrera formada encima de la
superficie externa de la cápsula, una capa expandible formada encima
de la capa barrera, una capa semipermeable formada encima de la
capa expandible, y un orificio de salida a través del cual se puede
suministrar la formulación líquida del agente activo al entorno de
uso.
La publicación internacional nº WO 00/13674 da a
conocer una forma de dosificación que comprende un recipiente con
pared semipermeable que aloja una cápsula. En otra forma de
realización, la cápsula también incluye un pistón móvil colocado
entre la formulación del fármaco y la composición osmótica. La
formulación del fármaco comprende entre 0,5% en peso y 65% en peso
de un fármaco y entre 0,5% en peso y 60% en peso de un vehículo
líquido farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede incluir un
surfactante que reduzca la agregación de los componentes en la
formulación y/o proporcione poder de emulsión a la formulación y a
la fase oleosa.
La publicación internacional nº WO 98/22106 da a
conocer una composición farmacéutica líquida para la administración
de inhibidores de la proteasa del VIH. La composición es una
solución que comprende el inhibidor, un solvente orgánico
farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un surfactante
farmacéuticamente aceptable. La solución se puede encapsular en una
cápsula de gelatina.
El documento US 5.358.721 da a conocer unas
formas de dosificación osmóticas hidro-activadas
para fármacos antivirales que comprenden una pared semipermeable,
un compartimiento interno que recibe fluido, un medio de salida en
la pared semipermeable, una capa deslizante activada por el fluido
en el compartimiento, y una capa de la composición que comprende el
fármaco antiviral y un promotor del flujo del fármaco antiviral.
Existen serios problemas asociados a la
utilización de los inhibidores de la proteasa actualmente
disponibles. Por ejemplo, los inhibidores de la proteasa presentan
un potencial para la creación de mutantes VIH resistentes al fármaco
y así pueden perder su potencia en ausencia de protección en una
forma de dosificación aceptable. Además, debido a que muchos
fármacos requieren de tres o más dosis al día, una escasa
conformidad del paciente puede ser un factor significativo que
ocasione la resistencia al fármaco. El fármaco también puede
presentar una tendencia intrínseca a la agregación en estados de
hidratación, lo que va en contra de la incorporación de los
inhibidores antivirales de la proteasa en una forma de dosificación
de liberación sostenida controlada. Adicionalmente, los inhibidores
de la proteasa son sólidos con una absorción limitada y una escasa
solubilidad en agua. Por lo tanto, los inhibidores de la proteasa
presentan una biodisponibilidad baja. Dichas propiedades no se
prestan a la formulación de composiciones farmacéuticas para la
liberación a partir de unas formas de dosificación que son
terapéuticamente aceptables.
Por consiguiente, existe una necesidad de formas
de dosificación que comprendan formulaciones de un fármaco antiviral
que suministren un nivel terapéuticamente aceptable del fármaco
antiviral a una velocidad de liberación controlada y sostenida en un
paciente con necesidad de la terapia antiviral. La demanda existe
en cuanto a medios de liberación para la liberación
gastrointestinal de un fármaco antiviral para la prevención de los
efectos de agregación in situ del fármaco antiviral, y para
la obtención de una biodisponibilidad mejorada del fármaco
antiviral, que es sustancialmente independiente del entorno variable
del tracto gastrointestinal.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación oral de liberación sostenida que comprende una
formulación líquida de un fármaco antiviral (también referida como
una composición farmacéutica antiviral) y que se define en las
reivindicaciones. También se dan a conocer una composición
farmacéutica que comprende la formulación líquida del fármaco
antiviral, y un procedimiento de tratamiento que comprende la
administración de la forma de dosificación oral de liberación
sostenida que comprende la composición farmacéutica antiviral.
Los inventores han encontrado, sorprendentemente,
que una composición farmacéutica que comprende una formulación
líquida de un fármaco antiviral está sustancialmente libre de los
efectos de agregación in situ del fármaco antiviral.
Adicionalmente, los inventores han descubierto que la composición
farmacéutica antiviral presenta varias ventajas: (1) la composición
farmacéutica antiviral presenta una carga elevada del fármaco
antiviral, de hasta un 60% en peso de la dosis del fármaco
antiviral solubilizada en la composición; (2) la composición
farmacéutica antiviral presenta una biodisponibilidad del fármaco
antiviral sustancialmente mejorada; y (3) la liberación sostenida y
controlada de dosis elevadas, de hasta 300 mg, del fármaco antiviral
mejora sustancialmente la conformidad del paciente y reduce las
probabilidades de resistencia al fármaco.
Los fármacos antivirales tales como los
inhibidores de la proteasa son sólidos con una absorción limitada,
una escasa solubilidad en agua y una biodisponibilidad baja. La
composición farmacéutica antiviral descrita en la presente memoria
proporciona una forma de dosificación oral de liberación sostenida
para suministrar un nivel terapéuticamente aceptable del fármaco
antiviral a un paciente que lo necesite. Adicionalmente, la
composición farmacéutica antiviral proporciona una biodisponibilidad
mejorada del fármaco antiviral y es sustancialmente independiente
del entorno variable del tracto gastrointestinal.
Una composición farmacéutica que comprende una
formulación líquida de un fármaco antiviral se puede utilizar en la
forma de dosificación de liberación sostenida de la invención, en
la que la composición farmacéutica está sustancialmente libre del
efecto de agregación in situ del fármaco antiviral, y
proporciona una biodisponibilidad del fármaco antiviral
sustancialmente mejorada. La forma de dosificación se adapta para
administrar una dosis terapéuticamente eficaz del fármaco antiviral
durante un periodo de por lo menos 4 horas después de la
administración oral. La composición farmacéutica comprende un
fármaco antiviral solubilizado en un solvente, un hidrogel y
opcionalmente un osmoagente.
El fármaco antiviral puede ser un inhibidor de la
proteasa y el solvente puede ser un surfactante no iónico, de hasta
un 60% en peso de la dosis del fármaco antiviral disuelta en la
composición farmacéutica.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una forma de dosificación oral de liberación sostenida
que comprende:
- (a)
- una pared que define un compartimiento, comprendiendo la pared una capa semipermeable;
- (b)
- una capa expandible dispuesta en el interior del compartimiento y en comunicación fluida con la capa semipermeable;
- (c)
- una cápsula dispuesta en el interior del compartimiento y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expandible, comprendiendo la cápsula una composición líquida de un fármaco antiviral que comprende un fármaco antiviral solubilizado en un solvente, estando dicha composición sustancialmente libre del efecto de agregación in situ del fármaco antiviral y proporciona una biodisponibilidad de dicho fármaco sustancialmente mejorada; y
- (d)
- un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la cápsula hasta el entorno de uso.
En los estados designados de AT, BE, CH, DE DK,
ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, FI y CY, el fármaco
antiviral también está presente en una cantidad del 5% al 60% en
peso y el solvente está presente en una cantidad del 20% en peso al
95% en peso de la composición total del fármaco antiviral. En el
estado designado de Turquía, dichas cantidades relativas de fármaco
antiviral y de solvente son opcionales.
En determinadas formas de realización de la forma
de dosificación, la capa expandible puede estar dispuesta en el
interior de la cápsula y puede estar alejada del orifico de salida,
y una capa barrera puede estar dispuesta en la cápsula entre la
composición farmacéutica antiviral y la capa expandible. En unas
formas de realización alternativas de la forma de dosificación, la
capa expandible puede estar dispuesta en el compartimiento entre la
cápsula y la capa semipermeable, y una capa barrera puede estar
dispuesta en el compartimiento entre la cápsula y la capa
expandible.
La capa semipermeable puede comprender un
polímero semipermeable, y la capa expandible puede comprender un
polímero hidrofílico. La capa expandible puede comprender además un
lubricante y/o un compuesto osmóticamente eficaz.
En determinadas formas de realización, el
polímero hidrofílico está presente en una cantidad de hasta el 95%
en peso, el agente osmóticamente eficaz está presente en una
cantidad del 0% en peso al 60% en peso, y el lubricante está
presente en una cantidad del 0% en peso al 5% en peso de la
composición total de la capa expandible.
El solvente puede comprender un surfactante, un
aceite o sus mezclas.
El surfactante puede ser un surfactante
no-iónico.
En determinadas formas de realización, la
composición líquida del fármaco antiviral puede comprender un
hidrogel y/o un osmoagente.
El fármaco antiviral se puede seleccionar de
entre el grupo que consta de aciclovir, azidouridina, anasmicina,
amantidina, bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina,
citarbina, didanosina, desoxinojirmicina, didesoxicitidina,
didesoxiinosina, didesoxinudeosida, desciclovir, desoxiaciclovir,
edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscarnet, fialuridina,
fluorotimidina, fluxuridina, ganciclovir, hipericina, interferón,
interlenquina, isetionato, idoxuridina, nevirapina, pentamidina,
ribavirina, rimantadina, estarvidina, sargramostina, suramina,
tricosantina, trifluorotimidina, tribromotimidina, triclorotimidina,
vidarabina, zidoviridina, zalcitabina,
3-azido-3-desoxitimidina,
saquinavir, adefovir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir,
zidovudina y zalcitabina. Preferentemente, el fármaco antiviral es
un inhibidor de la proteasa.
Preferentemente, la cápsula es una cápsula de
gelatina.
Preferentemente, la forma de dosificación puede
producir una concentración media en plasma en estado de liberación
continua del fármaco antiviral superior a la de la concentración
terapéuticamente eficaz del fármaco antiviral durante un periodo de
tiempo de entre aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24
horas.
En unas formas de realización preferidas, la
forma de dosificación está destinada a su utilización en el
tratamiento de un estado en un sujeto que responda al fármaco
antiviral, en el que dicho estado es el síndrome de la
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) asociado a la infección del
sujeto por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
En otras formas de realización, la forma de
dosificación puede administrar una dosis terapéuticamente eficaz de
dicho fármaco antiviral durante un periodo de por lo menos 4 horas
después de la administración con la liberación de una cantidad que
no supere el 30% en peso de dicha composición de fármaco durante la
primera hora después de la administración oral.
En otras formas de realización, la forma de
dosificación puede administrar una dosis terapéuticamente eficaz de
dicho fármaco antiviral durante un periodo de por lo menos 12 horas
después de la administración con la liberación de una cantidad que
no supere el 30% en peso de dicha composición del fármaco durante
las primeras 4 horas después de la administración oral.
En otras formas de realización, la forma de
dosificación puede administrar una dosis terapéuticamente eficaz de
dicho fármaco antiviral durante un periodo de 24 horas después de
la administración con la liberación de una cantidad que no supere el
30% en peso de dicha composición del fármaco durante las primeras
12 horas después de la administración oral.
También se describe (pero no forma parte de la
invención) un procedimiento para el tratamiento de un estado en un
sujeto que responde a la medicación antiviral, comprendiendo el
procedimiento la administración oral al sujeto de una forma de
dosificación de liberación sostenida que comprende una composición
farmacéutica antiviral como se ha descrito anteriormente.
Los expertos en la materia apreciarán y otras
formas de realización de la presente invención a partir de la
descripción siguiente.
La Figura 1 ilustra los patrones de liberación de
dos sistemas de liberación proporcionados por la invención.
La Figura 2 ilustra el perfil de liberación de un
sistema de liberación líquido para el antiviral ritonavir.
Tal como se utiliza en la presente descripción y
en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares
"el/la", "un/una" incluyen referencias en plural a no ser
que el contenido dicte claramente lo contrario.
El término "efecto de agregación del fármaco
antiviral" tal como se utiliza en la presente memoria significa
que el fármaco antiviral se puede aglomerar pero no fusionar. Los
términos "fármaco antiviral" y "medicación antiviral" se
utilizan indistintamente en la presente memoria. La agregación es
un fenómeno científico que puede conducir a la sedimentación que
impide sustancialmente la absorción del fármaco antiviral a una
velocidad controlada sostenida durante un tiempo. La sedimentación
tal como se utiliza en la presente memoria, significa la formación
de una agregación insoluble que se puede asentar mediante
gravitación. La composición farmacéutica que comprende una
formulación líquida de un fármaco antiviral tal como se describe en
la presente memoria, proporciona una composición sustancialmente
libre del efecto de agregación in situ, por lo tanto mejora
sustancialmente la biodisponibilidad del fármaco antiviral.
El término "surfactante" tal como se utiliza
en la presente memoria significa una sustancia de superficie activa
que reduce la tensión superficial del agua. En unas formas de
realización preferidas, el surfactante es un surfactante líquido no
iónico o un aceite comestible.
Los términos "velocidad de liberación
controlada" y "tasa controlada" se utilizan indistintamente
en la presente memoria, y se refieren a la liberación o suministro
de un fármaco, por ejemplo, de una forma de dosificación, a una tasa
constante para mantener un nivel constante del fármaco en la
sangre-plasma o en un tejido. Liberación sostenida
tal como se utiliza en la presente memoria denota la liberación de
un fármaco durante un periodo de tiempo extendido, incluido el
tiempo de tránsito gastrointestinal.
El término "formulación líquida de fármaco
antiviral" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere
a un fármaco antiviral solubilizado en un solvente, comprendiendo
el solvente preferentemente surfactantes, aceites o sus mezclas. La
formulación líquida puede existir como una composición auto
emulsionante en la que el fármaco antiviral se solubiliza o se
suspende en el surfactante o en un componente lipofílico, cuyas
formas una vez dispersado en un medio acuoso se convierten en
micelas o en una emulsión. El resultado de la dispersión del
líquido sobre la superficie del fármaco impide la aglomeración del
fármaco, de modo que proporciona la composición farmacéutica tal
como se describe en la presente memoria que está sustancialmente
libre de efectos de agregación in situ del fármaco
antiviral.
El término "composición farmacéutica que
comprende una formulación líquida antiviral"; "una composición
de un fármaco antiviral"; "una composición farmacéutica
antiviral"; y "una composición farmacéutica" se utilizan
indistintamente en la presente memoria.
Los términos "inhibición de la proteasa" e
"inhibidor de la proteasa" se utilizan indistintamente en la
presente memoria, y se refieren generalmente a un fármaco que
impide la reproducción del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) en un paciente. Los inhibidores de la proteasa operan
bloqueando una enzima del VIH denominada proteasa. Con la proteasa
bloqueada, el virus VIH no puede madurar para infectar las células.
Estudios clínicos de inhibidores de la proteasa han demostrado que
dichos fármacos pueden reducir la carga viral y elevar el número de
las células T.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación oral de liberación sostenida que comprende una
formulación líquida de un fármaco antiviral (también referida como
una composición farmacéutica antiviral) que está definida en las
reivindicaciones. También se describe una composición farmacéutica
que comprende la composición farmacéutica antiviral; y un
procedimiento de tratamiento (que no forma parte de la invención)
que comprende la administración de la forma de dosificación oral de
liberación sostenida que comprende la composición antiviral. Los
inventores, sorprendentemente, han encontrado que una composición
farmacéutica que comprende una formulación líquida de un fármaco
antiviral está sustancialmente libre de los efectos de agregación
in situ del fármaco antiviral. Adicionalmente, los
inventores han descubierto que la composición farmacéutica
antiviral presenta varias ventajas: (1) la composición farmacéutica
antiviral presenta una carga elevada del fármaco antiviral, de
hasta el 60% en peso de la dosis del fármaco antiviral solubilizado
en la composición; (2) la composición farmacéutica antiviral
proporciona una biodisponibilidad del fármaco antiviral
sustancialmente mejorada; y (3) la liberación sostenida controlada
de dosis elevadas, de hasta 300 mg, del fármaco antiviral mejora
sustancialmente la complicidad del paciente y reduce las
probabilidades de resistencia al fármaco.
Los fármacos antivirales tales como los
inhibidores de la proteasa son sólidos con una absorción limitada,
una escasa solubilidad en agua y una biodisponibilidad baja. La
composición farmacéutica que comprende la formulación líquida del
fármaco antiviral que se describe en la presente memoria
proporciona una forma de dosificación oral de liberación sostenida
para suministrar un nivel terapéuticamente aceptable del fármaco
antiviral a un paciente que lo necesite. Adicionalmente, la
composición farmacéutica antiviral proporciona una
biodisponibilidad mejorada del fármaco antiviral y es
sustancialmente independiente del entorno variable del tracto
gastrointestinal. La composición farmacéutica comprende una
formulación líquida de un fármaco antiviral en una forma de
dosificación de liberación sostenida, en la que la composición
farmacéutica antiviral está sustancialmente libre del efecto de
agregación in situ del fármaco antiviral, y proporciona una
biodisponibilidad del fármaco antiviral sustancialmente mejorada. La
composición farmacéutica comprende un fármaco antiviral
solubilizado en un solvente, un hidrogel y opcionalmente un
osmoagente y un lubricante.
La composición farmacéutica comprende un fármaco
antiviral en una cantidad del 5% en peso al 60% en peso;
preferentemente del 5% en peso al 55% en peso; y más preferentemente
del 10% en peso al 50% en peso de la composición total.
Preferentemente, la formulación del fármaco antiviral existe como
una mezcla homogénea, como una formulación auto emulsionante, como
una emulsión o como micelas.
Los ejemplos de fármacos antivirales incluyen
aciclovir, azidouridina, anasmicina, amantidina,
bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina, citarbina,
didanosina, desoxinojirmicina, didesoxicitidina, didesoxiinosina,
didesoxinudeosida, desciclovir, desoxiaciclovir, edoxuidina,
enviroxima, fiacitabina, foscarnet, fialuridina, fluorotimidina,
fluxuridina, ganciclovir, hipericina, interferón, interleuquina,
isetionato, idoxuridina, nevirapina, pentamidina, ribavirina,
rimantadina, estarvidina, sargramostin, suramina, tricosantina,
trifluorotimidina, tribromotimidina, triclorotimidina, vidarabina,
zidoviridina, zalcitabina,
3-azido-3-desoxitimidina.
Los inhibidores de la proteasa inhiben la
proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el enzima
necesario para la maduración y la replicación del virus (Am. J.
Health-Syst. Pharm, Vol. 55, págs.
233-254 (1998)). Los ejemplos de inhibidores de la
proteasa incluyen, pero sin limitarse a ellos, el saquinavir, el
adefovir, el ritonavir, el indanivir, el nelfinavir, el amprenavir,
la zidovudina y la zalcitabina.
La composición farmacéutica comprende un fármaco
antiviral solubilizado en un solvente. Los solventes comprenden
surfactantes, aceite, compuestos liofílicos y sus mezclas. La
composición farmacéutica comprende un solvente en una cantidad del
20% en peso al 95% en peso; preferentemente del 20% en peso al 80%
en peso; y más preferentemente del 30% en peso al 70% en peso; e
incluso más preferentemente del 40% en peso al 60% en peso de la
composición total.
Preferentemente, el solvente es un líquido
surfactante, más preferentemente un surfactante no iónico. Los
ejemplos de surfactantes incluyen los polisorbatos, por ejemplo,
esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, tales como el
monolaurato de poliexietileno sorbitán 20, en el que el número
indica el número de grupos etilenos, monopalmitato de
polioxietileno sorbitán 40, monoestearato de polioxietileno
sorbitán 60, y monooleato de polioxietileno sorbitán 80. Las
propiedades hidrofílicas y lipofílicas de los polisorbatos son
útiles para proporcionar emulsiones o micelas que comprenden
fármacos antivirales. Los surfactantes se dan a conocer en
Handbook of Pharmaceutical Excipients, editado por Wade y
Weller, pp 375-378, (1994).
Los ejemplos de aceites y de componentes
lipofílicos para su utilización como solventes en la composición
farmacéutica incluyen aceites super refinados y triglicéridos,
tales como el aceite de almendras, el aceite de maíz, el aceite de
semilla de algodón, el aceite de menhaden, el aceite de oliva, el
aceite de naranja amarga, el aceite de cacahuete, el aceite de
cártamo, el aceite de sésamo, el aceite de hígado de tiburón, el
aceite de soja y similares; los monoésteres de propilenglicol de
ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos de glicerol tales como
capmuls, captexs y similares; y monoglicéridos acetilados
destilados, tales como myvacets, todos ellos disponibles
comercialmente en Abitec, Croda o Eastman.
La composición farmacéutica comprende además un
polímero hidrofílico, tal como el óxido de polialquileno, una
carboxialquilcelulosa alacalina, hidroxialquilcelulosa,
hidroxipropilalquilcelulosa y similares. La composición farmacéutica
comprende un polímero hidrofílico en una cantidad del 0% en peso al
40% en peso; preferentemente del 0,1% en peso al 30% en peso; y más
preferentemente del 0,5% en peso al 20% en peso de la composición
farmacéutica total.
Los polímeros hidrofílicos preferidos comprenden
óxido de polialquileno de un peso molecular medio de 25.000 a
750.000. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende del
5% en peso al 40% en peso del óxido de polialquileno seleccionado
de entre el grupo que consta de óxido de polietileno de un peso
molecular de 50.000 a 325.000, óxido de polietileno de un peso
molecular de 400.000 a 650.000, y óxido de polipropileno de peso
molecular de 75.000 a 300.000; y una carboximetilcelulolsa alcalina
de un peso molecular medio de 25.000 a 750.000 seleccionado de
entre el grupo que consta de poli(carboximetilcelulosa
sódica), poli(carboximetilcelulosa potásica),
poli(carboximetilcelulosa de litio), y poli
(carboxietilcelulosa sódica). La composición farmacéutica puede
comprender adicionalmente del 0% en peso al 20% de en peso de
hidroxipropilalquilcelulosa de 9.000 a 1.250.000 de peso molecular
medio. La hidroxipropilalquilcelulosa impide que las partículas se
aglomeren e inhibe la formación de sedimentos del fármaco.
Los ejemplos de hidroxipropilalquilcelulosa
incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa, e hidroxipropilpentilcelulosa. La
composición farmacéutica puede comprender del 0% en peso al 10% en
peso de hidroxialquilcelulosa de peso molecular medio de 10.000 a
1.150.000. La hidroxialquilcelulosa se utiliza como un aglutinante
en la composición farmacéutica. Los ejemplos de
hidroxialquilcelulosa incluyen, pero sin limitarse a ellas,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxibutilcelulosa, e hidroxipentilcelulosa.
Adicionalmente, la composición farmacéutica
comprende un osmoagente. Los osmoagentes también son denominados
solutos osmóticos y agentes osmóticamente eficaces y se utilizan
indistintamente en la presente memoria. Los osmoagentes embeben los
fluidos acuosos o biológicos en la forma de dosificación
farmacéutica y de este modo distribuyen el fármaco antiviral
disuelto o dispersado en el surfactante o en su mezcla con un
aceite. La composición farmacéutica comprende un osmoagente en una
cantidad de aproximadamente el 0% en peso al 25% en peso;
preferentemente del 0,1% en peso al 20% en peso; y más
preferentemente del 0,5% en peso al 20% en peso de la composición
farmacéutica total.
Los ejemplos de osmoagentes incluyen cloruro
sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, sulfato magnésico,
cloruro magnésico, sulfato potásico, sulfato sódico, sulfato de
litio, ácido fosfato potásico, fosfato sódico, manitol, urea,
inositol, succinato magnésico, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa,
glucosa, lactosa, urea, carbohidratos, sales inorgánicas solubles
en agua, y sales orgánicas solubles en agua. Los solutos
osmóticamente eficaces se dan a conocer en la patente US nº
4.950.486.
Adicionalmente, la composición farmacéutica
comprende un lubricante. El lubricante se utiliza para mejorar la
elaboración de la composición farmacéutica mediante la disminución
de la incidencia de adhesión de los ingredientes a los aparatos de
elaboración. La composición farmacéutica comprende un lubricante en
una cantidad de aproximadamente el 0% en peso al 5% en peso;
preferentemente del 0,1% en peso al 5% en peso; y más
preferentemente del 0,5% en peso al 2% en peso de la composición
farmacéutica total. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato
magnésico, estearato cálcico, estearato sódico, ácido esteárico,
monoestearato de glicerol, palmitatoestearato de glicerol,
estearato de zinc, y talco. El peso total presente, en % EN peso, de
todos los ingredientes en la composición farmacéutica es igual a
100% en peso.
La invención se refiere a una forma de
dosificación oral de liberación sostenida que comprende una
composición farmacéutica que comprende una formulación líquida de
un fármaco antiviral tal como se ha descrito anteriormente, en la
que la composición farmacéutica está sustancialmente libre del
efecto de agregación in situ del fármaco antiviral y
proporciona una biodisponibilidad sustancialmente mejorada del
fármaco antiviral.
La forma de dosificación oral de liberación
sostenida comprende: (a) una pared que define un compartimiento,
comprendiendo la pared una capa semipermeable; (b) una capa
expandible dispuesta en el compartimiento y en comunicación fluida
con la capa semipermeable; (c) una cápsula dispuesta en el
compartimiento en relación de contacto directo o indirecto con la
capa expandible, comprendiendo la cápsula la composición
farmacéutica antiviral tal como se ha descrito anteriormente; y (d)
un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la forma
de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la
cápsula hasta el entorno de uso.
La composición farmacéutica se elabora en una
forma de dosificación mediante la adición en primer lugar de la
composición farmacéutica en una cápsula. La cápsula se puede
clasificar según los tamaños convencionales que incluyen (000),
(00), (0), (1), (2), (3), (4), y (5), en los que el diámetro de la
cápsula está comprendido entre 10 mm y 3,0 mm. La cápsula
interior con el número mayor presenta el tamaño menor. Las cápsulas
se dan a conocer en Microcapsule Processing and Technology
por Kondo y Van Vackenburg, página 2, (1979), publicado por Marcel
Dekker, Inc. Nueva York.
La cápsula, en una elaboración, comprende dos
partes, un tapón que se desliza sobre un cuerpo. Las dos partes se
unen después de que el cuerpo se haya rellenado con la composición
farmacéutica. El ensamblaje se realiza mediante el deslizamiento o
inserción de la sección del tapón sobre la sección del cuerpo,
rodeando completamente y encapsulando de este modo la composición
farmacéutica. Cápsulas que comprenden una configuración estándar se
dan a conocer en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14ª
ed. págs. 1671-1677, (1970), publicado por Mack
Publishing Co.
Las cápsulas también se pueden clasificar como
cápsulas blandas y cápsulas duras. La cápsula blanda, tal como se
utiliza en la presente invención en su forma final, comprende
preferentemente una pieza. Generalmente, la cápsula blanda es de
construcción sellada encapsulando la composición farmacéutica
antiviral en su interior. La cápsula blanda se elabora mediante
varios procedimientos incluyendo el procedimiento de placas, el
procedimiento de matriz rotatoria, el procedimiento de matrices
recíprocas y el procedimiento continuo. El procedimiento de placas
utiliza un conjunto de moldes. Una lámina caliente de un material
preparado que forma la pared de la cápsula se extiende sobre un
molde inferior y se vierte sobre ella la composición farmacéutica.
La segunda lámina de material que forma la pared se coloca sobre la
composición farmacéutica seguida del molde superior. El molde se
coloca bajo una prensa y se aplica una presión, con o sin calor para
formar una unidad, una parte de la cápsula blanda. Las cápsulas se
lavan con un solvente para eliminar el exceso de composición
farmacéutica antiviral del exterior de la cápsula y la cápsula
secada con aire se encapsula con una capa expandible, también
denominada capa hidroactivada, que comprende una composición
hidroactivada.
Una cápsula dura se compone de dos partes, un
tapón y un cuerpo, que se unen después de que el cuerpo mayor se
haya rellenado con la composición farmacéutica antiviral apropiada
preseleccionada. Esto se realiza mediante el deslizamiento o
inserción de la sección del tapón sobre la sección del cuerpo,
rodeando completamente y encapsulando de este modo la composición
farmacéutica. La cápsula dura se prepara mediante la inmersión de
moldes de acero inoxidable en un baño que contiene una solución de
material que forma la pared de la cápsula para cubrir el molde con
el material. Después, los moldes se reservan, se enfrían y se secan
en una corriente de aire. La cápsula se desmonta del molde y se
limpia para producir la cápsula con un lumen interior. Los tapones
acopladores que tapan por inserción el cuerpo que recibe la
composición farmacéutica antiviral se realiza de forma similar. La
cápsula cerrada y rellenada se encapsula a continuación con una capa
expandible que comprende una composición hidroactivada en una
membrana semipermeable exterior.
La cápsula dura se puede elaborar también con
cada parte que presenta unos anillos cerrados que encajan cerca del
extremo abierto que permite juntar y cerrar conjuntamente el tapón
superpuesto y el cuerpo después de rellenarlos con la composición
farmacéutica.
Se forma una cazoleta con anillos de cierre que
encajan en la porción del tapón y la porción del cuerpo y dichos
anillos proporcionan los medios de cierre para la sujeción segura
de las dos partes de la cápsula. La cápsula se puede rellenar
manualmente o de forma mecánica con la composición farmacéutica. En
la elaboración final, la cápsula dura se encapsula con una capa
semipermeable que comprende una composición semipermeable permeable
al paso de los fluidos acuosos y biológicos, e impermeable al paso
de ingredientes contenidos en la cápsula.
El procedimiento de matriz rotatoria para
proporcionar una cápsula comprende dos películas continuas de
materiales que forman la pared de la cápsula que se han conducido
hasta converger entre una cazoleta de matrices rotatorias y un
inyector en cuña. Dicho procedimiento rellena y sella la cápsula en
unas operaciones duales y coincidentes. En dicho procedimiento, las
láminas de composiciones que forman las cápsulas se alimentan sobre
unos cilindros guiados, y después se vierten entre el inyector en
cuña y los cilindros de la matriz. La composición farmacéutica que
se ha de encapsular fluye por gravedad en una bomba de
desplazamiento positivo. La bomba introduce la composición
farmacéutica a través del inyector en cuña y al interior de las
láminas, entre los cilindros de la matriz. El fondo de la cuña
contiene pequeños orificios alineados con los punzones de la matriz
de los cilindros de la matriz. La cápsula está aproximadamente
medio sellada cuando la presión de la composición farmacéutica
inyectada fuerza las láminas al interior de las bolsas de la
matriz. Las cápsulas blandas se rellenan simultáneamente, se les da
forma, se cierran herméticamente y se cortan de las láminas de las
composiciones que forman la pared. El sellado de la cápsula blanda
se consigue mediante presión mecánica en los cilindros de la matriz
y por el calentamiento de las láminas de las composiciones que
forman la pared por la cuña. Después de la elaboración, las
cápsulas rellenadas con la composición farmacéutica antiviral se
secan en presencia de aire forzado.
El procedimiento de matriz recíproca produce las
cápsulas blandas mediante la conducción de dos películas de
composiciones que forman la pared de la cápsula entre un conjunto
de matrices verticales. Las matrices cuando se cierran, se abren y
se cierran, se comportan como un asiento vertical continuo que
vuelta tras vuelta va formando unas bolsas a lo largo de la
película. Las bolsas se mueven a través de las matrices, se sellan,
se les da forma y se recortan de la película que se mueve como
cápsulas llenas de composición farmacéutica. Una capa expandible y
una capa semipermeable las recubren para producir el sistema de
dosificación osmótico. El proceso continuo es un sistema de
fabricación que utiliza también las matrices rotatorias con la
característica añadida de que el proceso puede verter con éxito una
composición farmacéutica antiviral en una cápsula blanda para
encapsular líquidos en la misma.
Las cápsulas, utilizadas para los fines de la
presente invención comprenden una pared de gelatina. La gelatina
presenta una viscosidad de 15 a 30 milipoises y una fuerza de
capacidad de hasta 150 gramos, una gelatina que presenta un valor de
capacidad de 160 a 250; una composición que comprende gelatina,
glicerina, agua y un colorante como dióxido de titanio, una
composición que comprende gelatina, eritrosina, óxido férrico y
dióxido de titanio; una composición que comprende gelatina,
glicerina, sorbitol, sorbato potásico, y dióxido de titanio; y una
composición que comprende gelatina, acacia, glicerina y agua. Los
materiales útiles para la preparación de cápsulas son conocidos en
las patentes US nº 4.627.850 y nº 4.663.148.
La cápsula, en una preparación se rellena con la
composición farmacéutica antiviral y el tapón de la cápsula se
desliza sobre el cuerpo de la cápsula, después se recubre su
superficie exterior con una capa semipermeable. La capa
semipermeable forma una membrana en la superficie exterior de la
cápsula, y mantiene su integridad física y química durante la
operatividad de la forma de dosificación y está esencialmente libre
de la interacción con la cápsula de gelatina.
La membrana semipermeable comprende un polímero
semipermeable, incluyendo un homopolímero semipermeable y un
copolímero semipermeable. En una forma de realización preferida,
los polímeros semipermeables comprenden ésteres de celulosa, éteres
de celulosa, y ésteres-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos
presentan un grado de sustitución G.S. en su unidad anhidroglucosa
desde un valor superior a 0 hasta 3 incluido. Por grado de
sustitución se entiende el número medio de grupos hidroxilo presente
originalmente en la unidad anhidroglucosa que se sustituyen por el
grupo sustituyente, o se convierte en otro grupo. La unidad
anhidroglucosa se puede sustituir parcial o completamente por unos
grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo,
alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato,
alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos que forman polímero
semipermeables, y similares.
Los ejemplos adicionales de polímeros
semipermeables incluyen acilato de celulosa, diacilato de celulosa,
triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa,
triacetato de celulosa, mono-, di-, y tri- alcanilatos de celulosa,
mono-, di-, y tri- alquenilatos de celulosa, mono-, di-, y tri-
aroilatos, y similares. Los polímeros ejemplares incluyen acetato
de celulosa que presenta un G.S. de 1,8 a 2,3 y un contenido en
acetilo del 32 al 39,9%, diacetato de celulosa que presenta un G.S
de 1 a 2 y un contenido en acetilo del 21 al 35%, triacetato de
celulosa que presenta un G.S. de 2 a 3 y un contenido en acetilo
del 34 al 44,8%, y similares. Unos polímeros celulósicos más
específicos incluyen propionato de celulosa que presenta un G.S de
1,8 y un contenido en propionilo de 38,5%; propionato acetato de
celulosa que presenta un contenido en acetilo del 1,5 al 7% y un
contenido en acetilo del 39 al 42%, propionato acetato de celulosa
que presenta un contenido en acetilo del 2,5 al 3% y un contenido
medio en propionilo del 39,2 al 45%, y un contenido en hidroxilo
del 2,8 al 5,4%; butirato de acetato de celulosa que presenta un G.S
de 1,8, un contenido en acetilo del 13 al 15%, un contenido en
butirilo del 34 al 39%, butirato acetato de celulosa que presenta
un contenido en acetilo del 2 al 29%, un contenido en butirilo del
17 al 53%, y un contenido en hidroxilo del 0,5 al 4,7%; triacilatos
de celulosa que presentan un G.S de 2,6 a 3 tales como el
trivalerato de celulosa, tripalmitato de celulosa, triestearato de
celulosa, trioctanoato de celulosa, y tripropionato de celulosa;
diésteres de celulosa que presentan un G.S. de 2,2 a 2,6 tales como
disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de
celulosa, dicarpilato de celulosa; y similares; ésteres mixtos de
celulosa tales como valerato acetato de celulosa, succinato acetato
de celulosa, succinato propionato de celulosa, octanoato acetato de
celulosa, palmitato valerato de celulosa, heptanoato acetato de
celulosa y similares. Los polímeros semipermeables se dan a conocer
en la patente US nº 4.077.407 y se pueden sintetizar mediante los
procesos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and
Technology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicado por
Interscience Publishers, Inc. New York.
Una composición polimérica semipermeable
adicional para la formación de la membrana que envuelve la cápsula
comprende acetaldehído dimetil-acetato de celulosa;
etilcarbamato acetato de celulosa; metilcarbamato acetato de
celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable;
poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados
semipermeables; polímeros reticulados selectivamente semipermeables
formados por coprecipitación de un polianión y un policatión se dan
a conocer en las patentes US nº 3.173.876; nº 3.276.586; nº
3.541.005; nº 3.541.006; y nº 3.546.142; los polímeros
semipermeables se dan a conocer por Loeb et al., en la
patente US nº 3.133.132; poli (estirenosulfonato sódico)
semipermeable; poli (cloruro de vinilbenciltrimetilamonio)
semipermeable; polímeros semipermeables, que muestran una
permeabilidad de fluidez de 15^{-5} a 10^{-2} (cc. mil/ cm hr.
Atm) expresado en atmósfera de diferencias de presión hidrostática
u osmótica a través de la pared semipermeable. Los polímeros son
conocidos en la técnica en las patentes US nº 3.845.770; nº
3.916.899 y nº 4.160.020 y en Handbook of Common Polymers por
Scott, J.R. y Roff, W.J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland,
Ohio.
La forma de dosificación comprende una capa
expandible que comprende una composición hidroactivada. En
determinadas formas de realización de la forma de dosificación, la
capa expandible se localiza en el interior de la cápsula y se
encuentra alejada del orificio de salida. La composición
farmacéutica se añade en primer lugar al cuerpo de la cápsula.
Después, la capa expandible está dispuesta en contacto con la
composición farmacéutica seguida por el cierre de la cápsula con el
tapón. La capa expandible es una composición osmótica que desplaza
por presión, y actúa empujando y desplazando la forma farmacéutica
a través del pasillo de salida desde la forma de dosificación. En
unas formas de realización alternativas de la forma de dosificación,
la capa expandible se coloca dentro del compartimiento entre la
cápsula y la capa semipermeable. La capa expandible comprende unos
polímeros hidrofílicos también conocidos como hidrogeles o
osmopolímeros. Los osmopolímeros muestran unas propiedades de
inhibición de la fluidez. Los osmopolímeros son hinchables,
polímeros hidrofílicos, de los que los osmopolímeros interactúan
con el agua y los fluidos biológicos acuosos y se hinchan o
expanden. Los osmopolímeros presentan la capacidad de hincharse en
agua y en los fluidos biológicos y retienen una porción
significativa del fluido embebido dentro de la estructura del
polímero. Los osmopolímeros se hinchan o se expanden en un grado
muy elevado, normalmente muestran un incremento del volumen de 2 a
60 veces. Los osmopolímeros pueden ser no reticulados o reticulados.
Los polímeros hidrofílicos, hinchables pueden ser ligeramente
reticulados, de modo que el reticulado se da por unos enlaces
covalentes o iónicos o por regiones de residuos cristalinos después
de hincharse. Los osmopolímeros pueden ser de plantas, de origen
animal o sintético. Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos.
Los polímeros hidrofílicos adecuados para el presente propósito
incluyen poli (metacrilato de
hidroxialquilo-midroxialquilo) que presenta un peso
molecular desde 30.000 a 500.000; óxido de polialquileno de peso
molecular medio de 1.500.000 a 10.000.000 que incluye óxido de
polietileno de peso molecular 5.000.000, y óxido de polietileno de
peso molecular de 7.800.000; carboxialquilcelulosa alcalina de peso
molecular medio de 450.000 a 7.500.000 representado por un elemento
seleccionado de entre el grupo que consta de carboximetilcelulosa
sódica, carboximetilcelulosa potásica y carboximetilcelulosa de
litio. Los hidrogeles comprenden hidrogeles aniónicos y catiónicos,
complejos polielectrolíticos, una mezcla de metilcelulosa, ágar y
carboximetilcelulosa sódica; una mezcla de
hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; una
mezcla de hidroxipropiletilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica;
gel de polioxietileno-polioxipropileno, gel de
copolímero en bloque de polioxibutileno-polietileno;
goma de algarroba; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de
poliuria; gel de poliéter; gel de poliamida; gel policelulósico;
gel de poligoma; los hidrogeles inicialmente secados que embeben y
absorben agua que penetra en el hidrogel y reduce su temperatura de
cristalización;
y similares.
y similares.
Ejemplos representativos de otros osmopolímeros
comprenden polímeros que forman hidrogeles tales como el Carbopol®
carboxipolímero acidico, un polímero de ácido acrílico y
entrecruzado con sacarosa polilalilada, también conocido como
polímero de carboxipolimetileno y carboxivinilo que presenta un peso
molecular de 250.000 a 4.000.000. Poliacrilamidas Cyanamer®;
polímeros de indenemaleico anhídrido reticulado hinchable en agua;
Good-rite® ácido poliacrílico que presenta un peso
molecular de 80.000 a 200.000 polímeros de óxido de polietileno de
un peso molecular de 100.000 a 7.800.000 mezclados con gomas tal
como la goma guar; copolímeros de injerto de almidón;
Aqua-Keps® polisacárido polímero de acrilato
compuesto por unidades de glucosa condensadas tales como
poliglucósido entrecruzado con diéster; y similares. Los polímeros
representativos que forman hidrogles son conocidos en la técnica
anterior en la patente US. nº 3.865.108 presentada por Hartop; en
la patente US. nº 4.002.173 presentada por Manning; US nº 4.207.893
presentada por Michaels; y en Handbook of Common Polymers,
por Scott y Roff, publicado por Chemical Rubber Co., Cleveland,
Ohio.
Ejemplos adicionales de polímeros hidrofílicos
comprenden celulosa hidrofílica, tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa, la
cantidad de hidroxipropilalquilcelulosa presente en la composición
de desplazamiento por empuje es del 0% en peso al 25% en peso. La
hidroxipropilalquilcelulosa imparte unas cualidades cohesivas a la
composición farmacéutica o a la capa expandible. La capa expandible
comprende una hidroxialquilcelulosa tal como hidroxialquilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxibutilcelulosa, e hidroxihexilcelulosa. La cantidad de
hidroxialquilcelulosa presente en la capa expandible es del 0% en
peso al 15% en peso. La hidroxialquilcelulosa sirve a modo de
aglutinante y como agente estabilizante. Las hidroxialquilcelulosas
están comercialmente disponibles como Klucel EF de peso molecular
80.000; Klucel® LF de peso molecular 95.000; Klucel JF de peso
molecular 140.000; Klucel GF de peso molecular 370.000; Klucel MF
de peso molecular 850.000; y Klucel HF de peso molecular 1.150.000.
Las hidroxipropilcelulosas se dan a conocer en Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2ª Ed. Editado por Wade y Seller, pp
223-228, (1994).
La capa expandible comprende un polímero
hidrofílico en una cantidad del 0% en peso al 95% en peso;
preferentemente del 10% en peso al 70% en peso; más preferentemente
del 25% en peso al 70% en peso; e incluso más preferentemente del
50% en peso al 70% en peso de la composición total de la capa
expandible.
La capa expandible comprende además un compuesto
osmóticamente eficaz que comprende unos compuestos inorgánicos y
orgánicos que presentan un gradiente de presión osmótica a través
de la membrana semipermeable, contra el fluido externo. Los
compuestos osmóticamente eficaces, como ocurre con los
osmopolímeros, embeben fluido al sistema osmótico, haciendo posible
de este modo el desplazamiento-empuje para empujar
la composición farmacéutica de la forma de dosificación osmótica.
Las soluciones osmóticamente eficaces son también conocidas como
osmoagentes e incluyen sulfato magnésico, cloruro magnésico, sulfato
potásico, sulfato sódico, sulfato de litio, ácido fosfato potásico,
manitol, urea, inositol, succinato magnésico, ácido tartárico,
carbohidratos, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y sorbitol. Las
soluciones osmóticamente eficaces se presentan en la patente US nº
4.783.337. La capa expandible comprende una solución osmóticamente
eficaz en una cantidad de aproximadamente el 0% en peso a
aproximadamente el 60% en peso; preferentemente aproximadamente del
5% en peso a aproximadamente al 55% en peso; más preferentemente
aproximadamente del 10% en peso a aproximadamente el 40% en peso; e
incluso más preferentemente aproximadamente del 20% en peso a
aproximadamente el 30% en peso de la composición total de la capa
expandible.
La capa expandible comprende opcionalmente un
lubricante, que evita o reduce la adhesión de la composición a las
superficies de las matrices y los taladros. El lubricante comprende
estearato cálcico, estearato de zinc, estearato magnésico, oleato de
magnesio, palmitato cálcico, suberato sódico, laureato potásico,
ácido esteárico, sales de ácidos grasos, sales de ácidos
alicíclicos, sales de ácidos aromáticos, ácido oléico, ácido
palmítico y una mezcla de una sal de un ácido graso, alicíclico o
aromático. La cantidad de lubricante en una composición de
desplazamiento por empuje hidroactivada es del 0,01% en peso al
4,5% en peso. El peso de todos los ingredientes en dicha composición
es del 100%.
La composición farmacéutica y la capa expandible
puede comprender del 0% en peso al 3% en peso de un colorante no
tóxico. El colorante hace que la composición tenga una mejor
apariencia estética, y también sirve para identificar las partes de
la forma de dosificación durante la elaboración y la terapia. La
composición farmacéutica y la capa expandible comprenden un
colorante distinto. Los colorantes está representados por FD&C
Rojo nº 3; FD&C Rojo nº 40; FD&C Amarillo nº 5; FD&C
Amarillo nº 6; FD&C Azul nº 1; FD&C Azul nº 2; FD&C
Verde nº 3; óxido férrico; y dióxido de titanio.
La expresión "pasillo de salida" tal como se
utiliza en la presente memoria significa medios y procedimientos
adecuados para liberar el agente beneficioso del sistema osmótico.
La expresión incluye apertura, orificio, agujero, calibre, poro,
elemento poroso, revestimiento de poro, inserto de poro, fibra
hueca, tubo capilar, inserto microporoso, revestimiento de
microporo y similares. El pasillo se puede formar por perforación
mecánica, perforación láser, por erosión de un elemento
erosionable, extracción, disolución, reventando o por filtración de
la matriz del pasillo en la pared. El pasillo puede ser un poro
formado mediante la filtración de sorbitol, lactosa o similar desde
una pared o capa tal como se da a conocer en la patente US nº
4.200.098. Dicha patente da a conocer unos poros de una porosidad de
tamaño controlado formada por disolución, extracción o filtración
de un material de una pared, tal como sorbitol a partir de acetato
de celulosa. Los pasillos en forma de poro se extienden desde el
interior hacia el exterior de la pared o capa para una liberación
eficaz de un agente beneficioso incluyendo un fármaco al exterior
del sistema osmótico. La patente US nº 4.285.987 da a conocer un
sistema osmótico que comprende un primer sistema osmótico que
comprende una pared de acetato de celulosa que comprende sorbitol
filtrable para formar el poro por liberación de un agente
beneficioso osmóticamente activo desde un núcleo osmótico. Dicha
patente, da a conocer un sistema osmótico que presenta un fármaco
liberado a través de un pasillo en forma de poro y un fármaco
liberado a través de un pasillo perforado por láser dentro de la
estructura total del mismo sistema osmático. Los pasillos se
conocen en la patente US nº 4.783.337.
La forma de dosificación se obtiene mediante el
recubrimiento de una cápsula con una composición semipermeable. La
composición semipermeable se puede aplicar en la superficie exterior
de la cápsula por modelado, pulverización, inmersión o similar de
la cápsula en la composición semipermeable que forma la cubierta.
Otra técnica que se puede utilizar para la aplicación de la
composición semipermeable es la técnica de suspensión del aire.
Dicha técnica consiste en suspender y dejar caer la composición en
una corriente de aire hasta que la composición semipermeable
envuelva y cubra la cápsula. La técnica de suspensión del aire se
describe en la patente US nº 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc.,
Vol. 48, págs. 451-459, 1979, and ibid, Vol. 49,
págs. 82-84, 1960. Otros procesos estándar de
fabricación se describen en Modern Plastic Encyclopedia, Vol.
46, págs. 62-70, 1969, y en Pharmaceutical
Sciences, por Remington 14ª ed., págs.
1626-1678, 1970, publicado por Mack Publishing Co.,
Easton, PA.
Los ejemplos representativos de solventes
inorgánicos y solventes orgánicos para el recubrimiento de la
cápsula son solventes que no dañan de forma adversa los materiales,
la cápsula y la cápsula cubierta de forma semipermeable. Los
solventes incluyen en general unos elementos seleccionados de entre
el grupo que consta de solventes acuosos, alcoholes, cetonas,
ésters, éters, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados,
cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos y sus mezclas.
Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol,
etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo,
acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de
n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil
cetona, n-hexano, n-heptano, éter
monoetil etilenglicol, acetato de monoetil etilenglicol, dicloruro
de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno,
tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloetano,
éter etílico, éter propílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno,
tolueno, naftaleno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas
tales como acetona cloruro sódico y agua, acetona y metanol,
acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y
dicloruro de etileno y metanol.
En unas formas de realización alternativas, la
forma de dosificación comprende además una capa barrera. En
determinadas formas de realización de la forma de dosificación, la
capa expandible está dispuesta en el interior de la cápsula y se
encuentra alejada del orificio de salida, y la capa barrera está
dispuesta en el interior de la cápsula entre la composición
farmacéutica antiviral y la capa expandible. En unas formas de
realización alternativas, la capa expandible está dispuesta en el
interior del compartimiento entre la cápsula y la capa
semipermeable, y la capa barrera está dispuesta dentro del
compartimiento entre la cápsula y la capa expandible.
Los materiales adecuados para la formación de la
capa barrera pueden incluir, por ejemplo, polietileno,
poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de
vinilo, elastómeros policaprolactona y Hytrel® poliéster (Du Pont),
acetato de celulosa, acetato de celulosa pseudolatex (tal como se
describe en la patente US nº 5.024.842), propionato acetato de
celulosa, butirato acetato de celulosa, etilcelulosa, etilcelulosa
pseudolátex (tal como Surelease® suministrada por Colorcon, West
Point, PA o Aquacoat^{TM} suministrado por FMC Corporation,
Philadelphia, PA), nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido
poliglicólico, copolímeros poláctido glicólido, colágeno, alcohol
polivinílico, acetato de polivinilo, vinilacetato de polietileno,
tetraftalato de polietileno, polibutadieno estireno,
poliisobutileno, copolímero poliisobutileno isopreno, cloruro de
polivinilo, copolímero cloruro de polivinilideno - cloruro de
vinilo, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido
metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, látex
de ésteres de acrilato (tales como Eudragit® suministrado por
RöhmPharma, Darmstaat, Alemania), polipropileno, copolímeros de
óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros en bloque de
óxido de propileno óxido de etileno, copolímero de alcohol
etilenvinílico, polisulfona, copolímero de etileno vinilalcohol,
polixililenos, polialcoxisilanos, polidimetilsiloxano, elastómeros
de polietilenglicol - silicona, acrílicos siliconas, o poliésteres
reticulados por radiación electromagnética, acrílicos, siliconas, o
poliéster reticulados térmicamente, caucho
butadieno-estireno, y las mezclas de los
anteriores.
Los materiales preferidos incluyen acetato de
celulosa, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido
metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, y
látex de ésteres de acrilato. Los copolímeros preferidos incluyen
poli (metacrilato de butilo), (2-dimetilaminoetil)
metacrilato, metacrilato de metilo) 1:2:1, 150.000, comercializado
bajo el nombre comercial EUDRAGIT E; poli (acrilato de etilo,
metacrilato de metilo) 2:1, 800.000, comercializado bajo el nombre
comercial EUDRAGIT NE 30 D; poli (ácido metacrílico, metacrilato de
metilo) 1:1, 135.000, comercializado bajo el nombre comercial
EUDRAGIT L; poli (ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1,
250.000, comercializado bajo el nombre comercial EUDRAGIT L; poli
(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, 135.000,
comercializado bajo el nombre comercial EUDRAGIT S; poli (acrilato
de etilo, metacrilato de metilo, cloruro metacrilato de
trimetilamonioetilo) 1:2:0,2, 150.000, comercializado bajo el
nombre comercial EUDRAGIT RL; poli (acrilato de etilo, metacrilato
de metilo, cloruro metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1,
150.000, comercializado bajo el nombre comercial EUDRAGIT RS. En
cada caso, las proporciones x:y:z indican las proporciones molares
de las unidades de monómero y el último número es el número medio
de peso molecular del polímero. Resultan particularmente preferidos
los acetatos de celulosa que contienen viscosantes tales como los
copolímeros de citrato de acetilo tributilo y metilmetacrilato
etilacrilato tales como el EUDRAGIT NE.
Los materiales anteriores para el uso como capa
barrera se pueden formular con unos viscosantes para hacer que la
capa barrera se pueda deformar adecuadamente de modo que la fuerza
ejercida por la capa expandible 20 colapse el compartimiento formado
por la capa barrera 18 y la cápsula de gelatina 12 para dispensar
el líquido, la formulación del agente activo. Los ejemplos de
viscosantes típicos son los siguientes; alcoholes polihídricos,
triacetina, polietilenglicol, glicerol, propilenglicol, ésteres de
acetato, triacetato de glicerol, citrato de trietilo, citrato de
acetiltrietilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites,
aceite mineral, aceite de ricino y similares. Los viscosantes se
mezclan con el material en unas cantidades del 10 al 50 por ciento
de peso basado en el peso del material. La capa de barrera y su
composición se describen en la publicación internacional WO
00/35419, que se incorpora en la presente memoria a modo de
referencia.
En unas formas de realización preferidas, la capa
expandible se sitúa en la cápsula y está alejada del orificio de
salida.
Preferentemente, la cápsula es una cápsula de
gelatina.
También se describe un procedimiento para la
administración de un inhibidor de la proteasa beneficioso a una
tasa controlada en el tracto gastrointestinal de un humano. El
procedimiento (que no forma parte de la invención) comprende: (A)
administración por vía oral al tracto gastrointestinal de una forma
de dosificación que comprende: (1) una cápsula que comprende un
solo cuerpo o una cápsula que comprende un cuerpo y un tapón
correspondiente unido por inserción para definir una cápsula que
comprende un lumen; (2) una composición farmacéutica en la cápsula
que comprende un inhibidor de la proteasa que se autoemulsiona en
presencia de un surfactante líquido no iónico; (3) una membrana que
rodea la cápsula que comprende un polímero semipermeable permeable
al paso de un fluido acuoso o biológico, e impermeable al inhibidor
de la proteasa; y (4) un pasillo de salida a través de la membrana
semipermeable para suministrar el inhibidor de la proteasa de la
forma de dosificación; y en el que el procedimiento comprende: (B)
administración por vía oral en el tracto gastrointestinal de una
forma de dosificación que comprende: (1) una cápsula que comprende
un solo cuerpo o una cápsula que comprende un cuerpo y un tapón
correspondiente encajado por inserción para formar una cápsula que
comprende un lumen interno; (2) una composición farmacéutica en la
cápsula que comprende un inhibidor de la proteasa que se solubiza o
se dispersa en un surfactante líquido no iónico o su mezcla con un
componente lipofílico; (3) una capa osmótica en la cápsula que
comprende un elemento seleccionado de entre el grupo que consta de
un osomopolímero y un osmoagente; (4) una membrana que rodea la
cápsula, la membrana que comprende una composición semipermeable
permeable al paso de un fluido acuoso o biológico presente en el
entorno de uso; y (5) un orificio a través de la membrana exterior
que comunica con la cápsula; (C) fluido embebido, en ambas formas
de dosificación, a través de la membrana semipermeable en la
cápsula a una tasa determinada por la permeabilidad de la
composición de la membrana semipermeable y del gradiente de presión
osmótica a través de la membrana y provocando de este modo que la
composición farmacéutica sea bombeada osmóticamente e
hidrodinámicamente desde la forma de dosificación; y (D) la
administración al paciente del inhibidor de la proteasa a través de
la salida a una tasa sostenida y controlada durante un tiempo
prolongado.
También se describe un procedimiento (que no
forma parte de la invención) para el tratamiento de un estado en un
sujeto que responde a la medicación antiviral, comprendiendo el
procedimiento la administración oral al sujeto de una forma de
dosificación de liberación sostenida que comprende una composición
farmacéutica antiviral en la que la composición está
sustancialmente libre del efecto de agregación in situ del
fármaco antiviral, y proporciona una biodisponibilidad del fármaco
antiviral sustancialmente mejorada. Preferentemente, la forma de
dosificación suministra una dosis terapéuticamente eficaz del
fármaco antiviral durante un periodo de por lo menos 4 horas
después de la administración oral con la liberación de una cantidad
que no supere el 30% en peso de la composición líquida durante la
primera hora después de la administración oral. En unas formas de
realización alternativas, la forma de dosificación suministra una
dosis terapéuticamente eficaz del fármaco antiviral durante un
periodo de por lo menos 12 horas después de la administración oral
con la liberación de una cantidad que no supere el 30% en peso de la
composición líquida durante las primeras 4 horas después de la
administración oral. En unas formas de realización adicionales, la
forma de dosificación suministra una dosis terapéuticamente eficaz
del fármaco antiviral durante un periodo de por lo menos 24 horas
después de la administración oral con la liberación de una cantidad
que no supere el 30% en peso de la composición líquida durante las
primeras 12 horas después de la administración oral. La forma de
dosificación produce una concentración media de liberación continua
en el plasma del fármaco antiviral mayor que la concentración
terapéuticamente eficaz del fármaco antiviral durante un periodo de
entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 24 horas.
A continuación se dan unos ejemplos de formas de
realización específicas para llevar a cabo la presente invención.
Los ejemplos se ofrecen únicamente a título ilustrativo y no
pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la presente
invención, ya que dichos ejemplos y sus equivalentes resultarán más
evidentes para los expertos en la materia a la luz de la presente
descripción, las figuras y las reivindicaciones adjuntas.
Se han realizado esfuerzos para asegurar una
precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, las
cantidades, temperaturas, etc....) pero, por supuesto, se pueden
permitir algunos errores y desviación experimentales.
Se elabora, tal como sigue, una dosificación para
el suministro controlado de una composición farmacéutica líquida:
en primer lugar, se prepara una composición osmótica de
desplazamiento por empuje utilizando una granulación en lecho
fluido. El osmoagente cloruro sódico se tamiza y se selecciona en
un molinillo utilizando un tamiz de tamaño 21. Después, se añaden
los siguientes ingredientes secos en el recipiente de granulación:
58,75% de carboximetilcelulosa sódica, 30% de cloruro sódico, 5,0%
de hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un peso molecular medio
de 11.200 y un 1,0% de colorante óxido férrico. Se mezclan todos
los ingredientes en el recipiente de granulación. En un contenedor
separado, se prepara a continuación una solución de granulación
mediante la disolución en agua purificada de un 5,0% de
hidroxipropilcelulosa que presenta un peso molecular de 80.000.
Después, se pulveriza la solución de granulación sobre los polvos
fluidificados hasta que se hayan aplicado todas las soluciones de
granulación y los polvos se granulan. Después, se añade a los
gránulos 0,25% del lubricante estearato magnésico y se mezclan para
proporcionar una composición homogénea. Se comprimen los gránulos en
una pastilla con una prensa de compresión estándar. Se añaden dos
ciento cincuenta mg (miligramos) de gránulos a un punzón de 7,14
mm, se prensan y después se comprimen bajo una fuerza de 1 tonelada
métrica en un núcleo.
A continuación, se prepara una composición
farmacéutica mezclando homogéneamente 50% en peso de nelfinavir y
50% en peso de mono-oleato de polioxietileno
sorbitán 20 en un homogeneizador.
Después, se separa en secciones el cuerpo y el
tapón de una cápsula de gelatina, de tamaño 0. A continuación, se
añaden al cuerpo de la cápsula 600 mg de la composición
farmacéutica antiviral que comprende el antiviral nelfinavir.
Después, la pastilla osmótica, preparada anteriormente, se coloca
en la parte superior de la composición farmacéutica. Se cierra la
cápsula rellenada con el tapón de la cápsula.
A continuación, se cubre la cápsula ensamblada y
cerrada con una membrana en su superficie exterior. La membrana
presenta propiedades de control de la tasa y asiste proporcionando
la forma de dosificación de liberación sostenida controlada. La
composición que forma la membrana comprende el 85% de acetato de
celulosa que presenta un contenido en acetilo del 39,8% y un 15% de
polioxipropilenglicol que presenta un peso molecular de 14.600 y
280 moles de óxido etileno. Los ingredientes que forman la membrana
se disuelven en acetona para proporcionar una solución sólida al
4%. Se pulveriza la solución alrededor de la cápsula cerrada con un
pulverizador estándar para proporcionar una membrana que pesa 42
mg. Las cápsulas cubiertas con la membrana se secan a una
temperatura de 40ºC y a una humedad relativa ambiental durante la
noche para evaporar el solvente residual. A continuación, se
perfora un pasillo de salida a través de la membrana exterior para
proporcionar un pasillo de 15 mil (0,38 mm). El pasillo conecta la
composición farmacéutica con el entorno de uso.
El perfil de liberación controlada sostenida de
la forma de dosificación del fármaco se mide en un fluido gástrico
artificial sin enzima. La Figura 1 adjunta, ilustra la cantidad
acumulada de nelfinavir liberado de la forma de dosificación líquida
proporcionada por el presente ejemplo y además se identifica por
cuadrados conectados a través de una línea para una forma de
dosificación (sistema) de 12 horas.
En el presente ejemplo se sigue el proceso del
Ejemplo 1, con todas las condiciones tal como se ha descrito
anteriormente, excepto que en el presente ejemplo la membrana pesa
43 mg y comprende un 70% de acetato de celulosa que presenta un
contenido en acetilo del 39,8% y el 30% de polioxipropilenglicol.
La composición farmacéutica pesa 600 mg y comprende 300 mg de
nelfinavir. La Figura 1 adjunta, muestra que el 90% del inhibidor
de la proteasa se libera en 4 horas a una velocidad constante, tal
como se indica con círculos conectados por una línea continua.
En el presente ejemplo se sigue el proceso del
Ejemplo 1, con las etapas de elaboración que comprenden una
granulación en lecho fluido para proporcionar una composición de
desplazamiento por empuje, comprimiendo la composición farmacéutica
acabada de preparar en una capa osmótica que se clasifica por
tamaño, se le da forma y se adapta para ser colocada en un cápsula,
mezclando separadamente un inhibidor de proteasa seleccionado de
entre el grupo que consta de saquinavir, adefovir, ritonavir,
indinavir, nelfinavir, amprenavir, zidovudina y zalcitabina, con un
surfactante no iónico para proporcionar una composición
farmacéutica, en la que in situ, la composición incorpora un
fluido acuoso o biológico que provoca la solubilización del
inhibidor de la proteasa en el surfactante no iónico, ensamblando
la forma de dosificación, mediante la adición primero de la
composición de surfactante no iónico inhibidor de la proteasa,
colocando después la capa osmótica en el cuerpo de una cápsula,
cerrando la cápsula, cubriendo la cápsula cerrada con una membrana
semipermeable, y secando la cápsula recubierta para eliminar el
solvente residual para proporcionar la forma de dosificación y
después realizando un orificio de salida en la forma de
dosificación.
Se prepara, tal como sigue, una forma de
dosificación para la administración de un inhibidor de la proteasa
para tratar una infección viral en un paciente que necesita una
terapia con inhibidor de la proteasa: en primer lugar, se rellena el
cuerpo de una cápsula de solución de tamaño 0 con una composición
farmacéutica que comprende 50 mg de ritonavir, que se recupera de
un producto comercial Norvir® cápsulas. Después, se coloca una
tableta osmótica, tal como se describe en el Ejemplo 1, encima de la
composición farmacéutica: a continuación, se cubre la cápsula
cerrada con una membrana semipermeable, y se forma un pasillo de
salida en la membrana semipermeable. La membrana que comprende el
80% de acetato de celulosa que contiene el 39% de contenido en
acetilo y el 20% de Poloxamer® 338, un emulsionante disponible
comercialmente, pesa 152 mg. El inhibidor de la proteasa se libera
de la forma de dosificación a una tasa controlada durante 12 horas.
(Fig. 2).
Se prepara una forma de dosificación según la
reivindicación 4, en la que 300 mg de un inhibidor de la proteasa
seleccionado de entre saquinavir, adefovir, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, amprenavir, zidovudina y zalcitabina se dispersan en un
vehículo líquido compuesto por un surfactante no iónico y un mono-,
di-triglicérido. La Figura 2 ilustra un perfil de
liberación para un sistema de suministro proporcionado por la
presente invención.
Se prepara una forma de dosificación según el
proceso del ejemplo 4, en la que en el presente ejemplo el
surfactante no iónico líquido es un elemento seleccionado de entre
el grupo que consta de monolaureato de polioxietileno sorbitán
también conocido como Tween® 20, mono-oleato de
polioxietileno sorbitán también conocido como Tween® 80. El
Cremophor EL es un aceite de ricino polioxietieleno 35, Cremophor RH
oxiestearato de polietilenglicol glicerol, o la mezcla del
Cremophor con Labrasol, un glicérido poliglicolizado saturado
disponible comercialmente en Gattefossfe Inc., o la mezcla de los
Cremophor con Myvacet 945, un monoglicérido acetilado, disponible
comercialmente en Eastman Chemical Co.
Se prepara una forma de dosificación según el
proceso del ejemplo 4, con todas las condiciones que se han
descrito anteriormente, excepto en el ejemplo presente el hidrogel
es carboximetilcelulosa sódica de un peso molecular medio de
40.000.
Por consiguiente, se dan a conocer una
composición farmacéutica antiviral, una forma de dosificación que
comprende la composición antiviral y un procedimiento de
tratamiento.
Claims (19)
1. Forma de dosificación oral de liberación
sostenida que comprende:
- (a)
- una pared que define un compartimiento, comprendiendo la pared una capa semipermeable;
- (b)
- una capa expandible dispuesta en el compartimiento y en comunicación fluida con la capa semipermeable;
- (c)
- una cápsula dispuesta en el compartimiento y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expandible, comprendiendo la cápsula una composición líquida de un fármaco antiviral que comprende un fármaco antiviral solubilizado en un solvente, en la que dicho fármaco antiviral está presente en una cantidad del 5% en peso al 60% en peso y el solvente está presente en una cantidad del 20% en peso al 95% en peso de la composición total del fármaco antiviral, estando dicha composición sustancialmente libre del efecto de agregación in situ del fármaco antiviral y proporciona una biodisponibilidad sustancialmente mejorada de dicho fármaco antiviral; y
- (d)
- un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la cápsula al entorno de uso;
con la exclusión de un sistema de dosificación
oral de liberación sostenida tal como se define en la presente
reivindicación, pero en la que:
- (A)
- dicha pared está formada por una composición que forma la pared que comprende 85% en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido en acetilo del 39,8% en peso y 15% de polietilenglicol 3350, habiendo sido dicha composición disuelta en un cosolvente acetona/metanol (80/20 peso/peso) para preparar una solución sólida al 4% y habiendo sido pulverizada dicha cápsula en un dispositivo de recubrimiento en suspensión en el aire, habiendo sido las cápsulas recubiertas con una pared semipermeables resultantes secadas en un horno a una temperatura de 50ºC y una humedad relativa del 50% durante 1 día para eliminar todos los solventes; y
- (B)
- dicha capa expandible consiste en 250 mg de gránulos que se han comprimido en una capa en forma de tableta con un punzón de 9/32 pulgadas, se presionan y después se comprimen bajo una fuerza de 1 tonelada métrica, habiendo sido dichos gránulos preparados por (i) pulverización en un granulador de los polvos fluidificados que presentan 30% en peso de cloruro sódico filtrado a través de un tamiz de 20 mesh de abertura de malla, 58,75% en peso de óxido de polietileno de peso molecular 2.000.000, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 9.200 y 1% en peso de óxido férrico rojo, con 5% en peso de hidroxipropilcelulosa disuelta en agua purificada, y (ii) mezclado de los gránulos obtenidos en (i) con 0,25% en peso de estearato magnésico; y
- (C)
- dicha cápsula comprende una composición líquida de fármaco antiviral que consiste en una mezcla homogénea del 50% en peso de aciclovir microfluidificado, 12,5% en peso de estearato de polioxietileno 20, 25% en peso de aceite de ricino polioxilo 35 y 12,5% en peso de estearato de polioxilo 40, habiendo sido cargado en primer lugar el cuerpo de la cápsula con dicha composición líquida de fármaco antiviral, después con un pistón formado por polietileno de alta densidad, después con la capa expandible, cerrándose el cuerpo de la cápsula llena con el tapón de gelatina; y
- (D)
- se ha perforado dicho orificio de salida en dicha pared.
2. Forma de dosificación según la reivindicación
1, en la que la capa expandible está dispuesta en el interior de la
cápsula y se encuentra alejada del orificio de salida.
3. Forma de dosificación según la reivindicación
2, que comprende además una capa barrera dispuesta en el interior de
la cápsula entre la composición de fármaco antiviral y la capa
expandible.
4. Forma de dosificación según la reivindicación
1, en la que la capa expandible está dispuesta dentro del
compartimiento entre la cápsula y la capa semipermeable.
5. Forma de dosificación según la reivindicación
4, que comprende además una capa de barrera dispuesta en el interior
del compartimiento entre la cápsula y la capa expandible.
6. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicha capa semipermeable
comprende un polímero semipermeable; y la capa expandible comprende
un polímero hidrofílico.
7. Forma de dosificación según la reivindicación
6, en la que la capa expandible comprende además un lubricante y/o
un compuesto osmóticamente eficaz.
8. Forma de dosificación según la reivindicación
6 ó 7, en la que el polímero hidrofílico está presente en una
cantidad de hasta el 95% en peso, el agente osmóticamente eficaz
está presente en una cantidad del 0% en peso al 60% en peso; y el
lubricante está presente en una cantidad del 0% en peso al 5% en
peso de la composición total de la capa expandible.
9. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho solvente comprende un
surfactante, un aceite o sus mezclas.
10. Forma de dosificación según la reivindicación
9, en la que dicho surfactante es un surfactante no iónico.
11. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición líquida de
fármaco antiviral comprende un hidrogel y/o un osmoagente.
12. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco antiviral se
selecciona de entre el grupo que consta de aciclovir, azidouridina,
anasmicina, amantidina, bromovinildesoxusidina,
clorovinildesoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinojirmicina,
didesoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinudeosido, desciclovir,
desoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscarnet,
fialuridina, fluorotimidina, fluxuridina, ganciclovir, hipericina,
interferón, interleuquina, isetionato, idoxuridina, nevirapina,
pentamidina, ribavirina, rimantadina, estarvidina, sargramostin,
suramina, tricosantina, trifluorotimidina, tribromotimidina,
triclorotimidina, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina,
3-azido-3-desoxitimidina,
saquinavir, adefovir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, zidovudina
y zalcitabina.
13. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho fármaco antiviral es
un inhibidor de la proteasa.
14. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cápsula es una cápsula de
gelatina.
15. Forma de dosificación según la reivindicación
14, que puede producir una concentración media en plasma en
liberación continua del fármaco antiviral mayor que la
concentración terapéuticamente eficaz del fármaco antiviral durante
un periodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24
horas.
16. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para su utilización en el tratamiento
de un estado en un sujeto que responde al fármaco antiviral, en el
que dicho estado es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) asociado a la infección del sujeto por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que puede administrar una dosis
terapéuticamente eficaz de dicho fármaco antiviral durante un
periodo de por lo menos 4 horas después de la administración, con la
liberación de una cantidad que no supere el 30% en peso de dicha
composición de fármaco en la primera hora después de la
administración oral.
18. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, que puede administrar una dosis
terapéuticamente eficaz de dicho fármaco antiviral durante un
periodo de por lo menos 12 horas después de la administración, con
la liberación de una cantidad que no supere el 30% en peso de dicha
composición de fármaco en las primeras 4 horas después de la
administración oral.
19. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, que puede administrar una dosis
terapéuticamente eficaz de dicho fármaco antiviral durante un
periodo de 24 horas después de la administración, con la liberación
de una cantidad que no supere el 30% en peso de dicha composición
de fármaco en las primeras 12 horas después de la administración
oral.
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