ES2163504T5 - Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina. - Google Patents
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Abstract
FORMULA DE DOSIFICACION CON ADMINISTRACION CONTROLADA DE AZITROMICINA CON UN MEJOR PERFIL DE EFECTOS SECUNDARIOS; PROCESO PARA PREPARAR LA FORMULA DE DOSIFICACION; Y UN METODO PARA TRATAR UNA INFECCION MICROBIANA, QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION DE AZITROMICINA DOSIFICADA DE FORMA CONTROLADA A UN MAMIFERO, INCLUIDO EL SER HUMANO, QUE NECESITE ESTE TRATAMIENTO.
Description
Formas de dosificación de liberación controlada
de azitromicina.
Esta invención se refiere a una forma de
dosificación de liberación controlada de azitromicina que tiene un
perfil de efectos secundarios mejorado, a un procedimiento para la
preparación de la forma de dosificación y al uso de azitromicina en
la preparación de un medicamento para tratar una infección
microbiana, que comprende la administración de azitromicina en una
forma de liberación controlada semejante a un mamífero, incluido un
paciente humano en necesidad de dicho tratamiento.
La azitromicina es el U.S.A.N. (nombre genérico)
para la
9a-aza-9a-metil-9-deoxo-9a-homoeritromicina
A, un compuesto antimicrobiano de amplio espectro derivado de la
eritromicina A. La azitromicina se descubrió de forma independiente
por Bright, Patente de los Estados Unidos No. 4.474.786 y Kobrehel
et al., Patente de los Estados Unidos No. 4.517.359. Estas
patentes describen que la azitromicina y ciertos derivados de la
misma poseen propiedades antimicrobianas y, conforme a ésto, son
útiles como antibióticos.
Es ampliamente conocido que la dosificación oral
de azitromicina puede producir la aparición, en algunos pacientes,
de efectos secundarios gastrointestinales (GI) adversos, tales como
contracciones, diarrea, nauseas y vómitos. En estudios clínicos
combinados de azitromicina que implicaron a 3.995 pacientes (todos
los niveles de dosificación combinados), el 9,6% de los pacientes
mostraron efectos secundarios gastrointestinales. Los efectos
secundarios más frecuentes de los mismos fueron la diarrea (3,6%),
nauseas (2,6%) y el dolor abdominal (2,5%) (Hopkins, Am. J. Med. 91
(sup. 3A) (1991) 40S-45S).
La incidencia de efectos secundarios
gastrointestinales es mayor a dosis mayores que a dosis menores. Por
ejemplo, un curso de terapia de azitromicina de 5 días habitual
consta de 500 mg el primer día, seguidos por 250 mg los días 2, 3,
4 y 5. Para este curso de terapia, la incidencia descrita de los
diversos efectos secundarios gastrointestinales fue del 5% de
diarrea/deposiciones sueltas, 3% de dolor abdominal y 3% de nauseas
(parte del envase de cápsulas de Zithromax (Marca comercial de
Pfizer Inc.). Después de una dosis oral única de 1 g, la incidencia
descrita de los diversos efectos secundarios gastrointestinales fue
del 7% de diarrea/deposiciones sueltas, el 5% de nauseas y el 2% de
vómitos (inserto del envase de cápsulas de Zithromax).
También es conocido que la azitromicina puede
causar efectos secundarios gastrointestinales en mamíferos no
humanos, p.e. en perros.
Una forma de dosificación mejorada de
azitromicina que permite la dosificación oral de altas dosis de
azitromicina (p.e., 2 g) con efectos secundarios relativamente
reducidos podría permitir una aplicación más amplia de una terapia
de azitromicina con dosis única y, conforme a esto, proporcionaría
una mejora significativa en la conformidad y conveniencia de la
dosificación. De igual modo, una forma de dosificación mejorada que
disminuyera la incidencia de los efectos secundarios
gastrointestinales a dosis menores también sería de valor
significativo.
Esta invención proporciona una forma de
dosificación de liberación controlada de azitromicina que disminuye,
en relación con las formas de dosificación en cápsulas de
azitromicina instantáneas actualmente comercializadas, que liberan
una dosis equivalente, la incidencia y/o gravedad de los efectos
secundarios gastrointestinales. La forma de dosificación puede
actuar efectuando la liberación de la azitromicina a una velocidad
suficientemente lenta para aliviar los efectos secundarios. La
forma de dosificación también puede operar mediante la liberación
de la masa de azitromicina contenida en ella en la porción del
tracto GI distal al duodeno. Las realizaciones específicas pueden
estar en forma de una forma de dosificación oral de liberación
sostenida o, de forma alternativa, en la forma de una forma de
dosificación oral de liberación retardada, o, alternativamente, en
la forma de una forma de dosificación oral que muestre una
combinación de las características de liberación sostenida y
retardada. El término "controlada" es genérico a
"sostenida" y "retardada".
La invención proporciona una forma de
dosificación de liberación retardada de azitromicina que comprende
azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que libera
no más de aproximadamente el 10% de su azitromicina incorporada en
el estómago, y la cual libera no más de un 10% adicional durante los
primeros 15 minutos después de que la forma de dosificación ha
entrado en el duodeno. Una vez que ha entrado el duodeno y se ha
movido distalmente a través y más allá de este segmento intestinal
durante al menos 15 minutos, la velocidad a la cual la forma de
dosificación libera la azitromicina no es crítica, de forma que
sustancialmente toda la azitromicina de la misma se libera por
absorción, como oposición a que sea excretada.
En un aspecto específico adicional, esta
invención proporciona una forma de dosificación de liberación
sostenida, que comprende azitromicina y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, que libera una cantidad total de
azitromicina a la siguiente velocidad después de la ingestión por
un mamífero: no más de aproximadamente 200 mg de la azitromicina
total en los primeros 15 minutos después de la ingestión, no más de
aproximadamente 500 mg de la azitromicina total en la primera hora
después de la ingestión, no más de aproximadamente 1000 mg del total
en las primeras dos horas después de la ingestión, no más de
aproximadamente 1500 mg del total en las primeras cuatro horas
después de la ingestión, y no más de 2000 mg del total en las
primeras seis horas después de la ingestión. A los criterios
anteriores se hace referencia aquí como los "criterios de
tiempo". Las velocidades de liberación de azitromicina menores
que las velocidades que se acaban de describir también están dentro
del alcance de la invención y pueden producir incluso mejores
perfiles de efectos secundarios, particularmente para los pacientes
de menos de 50 kg de peso, p.e. los niños. De este modo, una
velocidad de liberación de azitromicina de (representando cada
cantidad la cantidad total liberada (es decir, acumulada)) por
ejemplo, menos de 200 mg en los primeros 15 minutos después de la
ingestión, menos de 400 mg en la primera hora después de la
ingestión, menos de 750 mg en las primeras 2 horas después de la
ingestión, menos de 1250 mg en las primeras 4 horas después de la
ingestión y menos de 1500 mg en las primeras 6 horas después de la
ingestión representa un perfil de liberación dentro del alcance de
la invención y puede ser incluso más eficaz para la mejora de los
efectos secundarios. Una vez que han transcurrido seis horas
después de la ingestión, la velocidad a la cual la forma de
dosificación libera la azitromicina (por ejemplo, si la forma de
dosificación contiene más de 2 g de azitromicina para empezar) no
es crítica. La velocidad debe, por supuesto, ser suficientemente
alta para proporcionar eficacia terapéutica, es decir, se deberá
liberar una cantidad terapéuticamente suficiente de azitromicina de
la forma de dosificación antes de que la forma de dosificación se
excrete con las heces.
Por ejemplo, La Figura 1, muestra los perfiles
de liberación hipotéticos 3 y 4 para una forma de dosificación que
está dentro del alcance de la invención. De hecho, el perfil con
escalones gruesos en negrita 1 define el perfil de liberación de
los criterios temporales. El perfil 2 representa un perfil de
liberación hipotético fuera del alcance de la invención.
Se observará que, aunque los criterios
temporales y de peso definen un perfil de liberación que se extiende
durante al menos 6 horas, una forma de dosificación conforme a la
invención puede liberar sustancialmente toda su azitromicina
perfectamente antes de 6 horas, de forma que, por otro lado, se
ajuste dentro de las velocidades definidas. Las formas de
dosificación conforme a la invención que contienen cantidades
relativamente pequeñas de azitromicina (p.e. menos de 1000 mg)
pueden liberar perfectamente de forma sustancial toda su
azitromicina dentro de unas pocas horas.
El término "ingestión" como se usa aquí es
fundamentalmente sinónimo de "tragar".
La invención es particularmente útil para la
administración de cantidades relativamente grandes de azitromicina
a un paciente. La cantidad de azitromicina contenida dentro de la
forma de dosificación es preferiblemente de al menos 1 gramo, y
puede ser tan grande como 7 gramos o más. La cantidad contenida en
la forma de dosificación es preferiblemente de 1,5 a 4 gramos, de
forma más preferida de 1,5 a 3 gramos. La forma de dosificación
puede ser unitaria como en el caso de los comprimidos de gran
tamaño o dividida, p.e., constituida por dos o más unidades (tales
como cápsulas o comprimidos) que se toman a, o aproximadamente al
mismo tiempo.
La azitromicina se puede emplear en las formas
de dosificación de esta invención en la forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables y además en las formas anhidra e
hidratada. Tales formas están todas dentro del ámbito de esta
invención. La azitromicina empleada es preferiblemente la
dihidratada, descrita por ejemplo en la publicación de Solicitud de
Patente Europea 0.298.650 A2. Las referencias a "azitromicina"
en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de
liberación en las reivindicaciones son para la azitromicina activa,
es decir, la molécula macrólida no salina y no hidratada que tiene
un peso molecular de 749.
Las formas de dosificación que constituyen la
materia objeto de la invención son, como se ha citado, formulaciones
de liberación controlada.
En el caso de realizaciones de liberación
sostenida, la forma de dosificación puede estar en la forma de un
comprimido, una cápsula, una forma multiparticulada, o un paquete de
dosis unitaria (algunas veces se hace referencia en la técnica como
"bolsita").
El término "comprimido" se pretende que
incluya a los comprimidos compactados, comprimidos recubiertos,
comprimidos matriciales, comprimidos osmóticos y otras formas
conocidas en la técnica, como se describe con más detalle más
adelante.
El término "cápsula" se pretende que
incluya a las cápsulas en las cuales el cuerpo de la cápsula de
disgrega después de la ingestión para liberar el contenido
particulado que muestra la conducta de liberación sostenida deseada
y también a las cápsulas para las cuales el cuerpo de la cápsula
permanece sustancialmente intacto durante su residencia en el
tracto GI.
El término "multiparticulado" se pretende
que incluya a una forma de dosificación que comprende una
multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis
terapéuticamente útil destinada de azitromicina. Las partículas
generalmente tienen un diámetro que varía de aproximadamente 50
micras a aproximadamente 0,3 cm, siendo el intervalo preferido de
100 \muM a 1 mm. El uso de estos y otros términos se describe con
más detalle más adelante. Los multiparticulados representan una
realización preferida para la liberación sostenida porque éstos son
adecuados para el uso en formas de dosificación proporcionales
conforme al peso de un animal individual (p.e. un caballo),
conforme a los criterios de peso anteriormente citados, por la
simple proporcionalidad del número de partículas en la forma de
dosificación para adaptarse al peso del animal.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona un procedimiento para la preparación de formas de
dosificación de liberación sostenida de azitromicina, que comprende
las etapas de granulación de la masa de sustancia de fármaco de
azitromicina con un ligante, fundamentalmente inmediatamente después
del recubrimiento de la granulación con un recubrimiento de
polímero de permeabilidad controlada a la azitromicina y, después el
recubrimiento adicional de dicha granulación con un polímero
adicional que se aplica para efectuar la velocidad de liberación
sostenida deseada o perfil.
En un aspecto adicional, esta invención es útil
para el tratamiento de una infección microbiana, comprendiendo la
administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento que
incluye a un paciente humano, de una cantidad terapéuticamente
eficaz de azitromicina en una forma de dosificación oral de
liberación controlada que libera la azitromicina conforme a la
velocidad de liberación descrita anteriormente.
En el caso de realizaciones de liberación
retardada, la forma de dosificación puede estar en forma de un
comprimido, cápsula, multiparticulado, suspensión o bolsita, con la
condición de que la forma de dosificación libera la mayoría de su
azitromicina a las regiones del tracto gastrointestinal distales al
duodeno. Se pueden usar para conseguir este objetivo una serie de
realizaciones de formas de dosificación y/o estructuras, como se
describirán aquí más adelante con detalle. Los multiparticulados,
perlas u otras formas de dosificación de partículas se pueden
cargar de forma múltiple en una cápsula de gelatina o se pueden
comprimir en un comprimido.
Es un objeto de esta invención disminuir la
incidencia y gravedad de los efectos secundarios inducidos en el GI
por azitromicina. Esto es particularmente importante a altas dosis,
por ejemplo, 2 gramos y superiores, a las cuales la incidencia de
efectos secundarios gastrointestinales puede ser relativamente alta.
Este objeto se efectúa mediante la minimización de la exposición
del duodeno a la azitromicina en al menos una porción de los
pacientes dosificados con azitromicina, por lo que se reduce la
incidencia global y la gravedad de los efectos secundarios
gastrointestinales inducidos por azitromicina.
Los inventores llevaron a cabo una serie de
estudios en hombres en los que la incidencia y gravedad de los
efectos secundarios gastrointestinales se ensayó después de la
dosificación de azitromicina de forma intravenosa, oral, duodenal
(a través de una intubación nasoentérica) e ileal (a través de
intubación nasoentérica). Los estudios demostraron que la
incidencia de efectos secundarios gastrointestinales es
relativamente menor después de la dosificación intravenosa, incluso
a dosis que eran equivalentes a 5,4 g de dosificación oral. De este
modo, aunque no se desea limitar por, o a ninguna teoría o mecanismo
particular, los efectos secundarios gastrointestinales de la
azitromicina dosificada oralmente parecen estar inducidos por las
interacciones locales entre la azitromicina y la pared intestinal.
Además, los estudios de intubación nasoentérica demostraron que la
dosificación de azitromicina duodenal producía efectos secundarios
gastrointestinales más graves que los de la dosificación ileal.
Conforme a esto, los inventores determinaron que la dosificación de
azitromicina de una forma que reduzca la exposición del duodeno a
altas concentraciones del fármaco produce una disminución de los
efectos secundarios gastrointestinales.
La dosificación de azitromicina oralmente en
cápsulas de liberación no controlada convencionales producía una
exposición del fármaco relativamente grande al duodeno. La
dosificación de azitromicina en formas de dosificación entérica
convencionales que evitan la disolución significativa del fármaco en
el estómago puede también exponer al duodeno a una mayor proporción
de dosis de azitromicina. Conforme a esto, es un objeto adicional de
esta invención el proporcionar formas de dosificación que liberan
dosis terapéuticamente útiles de azitromicina, mientras que se
reduce la exposición localizada de azitromicina a través del tracto
GI, especialmente en el duodeno, por lo que se proporcionan efectos
secundarios gastrointestinales menores.
Se observará que las formas de dosificación de
liberación controlada de diversos tipos se conocen y emplean de
forma convencional en la técnica para proporcionar una frecuencia de
dosificación menor para compuestos con una semivida corta y para
reducir las fluctuaciones en las concentraciones en plasma, algunas
veces impartiendo una seguridad mejorada/perfil eficaz. Sin
embargo, debido a que la eliminación de la azitromicina del cuerpo
humano se caracteriza por una semivida larga de aproximadamente 69
horas, es sorprendente que una forma de dosificación de liberación
controlada (ya sea sostenida o retardada) ofrezca algún
beneficio.
La Figura 1 es una ilustración gráfica de un
perfil de liberación como el definido ampliamente por los criterios
temporales (perfil 1) de varios perfiles de liberación de
azitromicina hipotéticos dentro del alcance de la invención
(perfiles 3 y 4) y de un perfil hipotético de liberación fuera del
alcance de la invención (perfil 2).
Para el propósito de esta solicitud, se han
descrito diversas realizaciones de "formas de dosificación de
liberación controlada de azitromicina" como realizaciones de
"liberación sostenida" o realizaciones de "liberación
retardada", para facilitar la descripción. Sin intentar ser
limitante, las formas de dosificación de liberación sostenida de
azitromicina son aquellas que liberan la azitromicina lentamente.
Las formas de dosificación de liberación retardada de azitromicina
son aquellas que liberan poca o ninguna azitromicina durante un
tiempo predeterminado, luego liberan la azitromicina rápidamente o
de una forma sostenida. Se advertirá por aquellos expertos en la
técnica que ciertas realizaciones de "liberación retardada"
también entrarán dentro de la rúbrica general de las realizaciones
de "liberación sostenida" y viceversa. Por ejemplo, los
dispositivos de bombeo osmótico de liberación sostenida muestran un
"tiempo de retraso" después de la ingestión, durante dicho
tiempo, la presión osmótica en el dispositivo se aumenta y durante
dicho tiempo se libera poco o ningún fármaco. De este modo, un
dispositivo de bombeo osmótico de azitromicina se puede considerar
tanto como un dispositivo de liberación sostenida como de
liberación retardada. Las realizaciones de la presente invención
incluyen todas las formas de dosificación de liberación controlada
de azitromicina que cumplan uno o ambos de los ensayos in
vitro descritos aquí (véase la sección de "Ejemplos") para
una "forma de dosificación de liberación sostenida" o una
"forma de dosificación de liberación retardada".
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de dosificación de liberación
sostenida de esta invención se pueden realizar ampliamente. Para
los propósitos de la descripción, no de limitación, se pueden
agrupar las muchas realizaciones aquí bajo dos clases conforme al
diseño y principio de la operación.
Una primera clase incluye los sistemas de matriz
en los cuales la azitromicina está inmersa o dispersa en una matriz
de otro material que sirve para retardar o liberar la azitromicina
en un ambiente acuoso (es decir, el líquido luminal del tracto GI).
Cuando la azitromicina se dispersa en una matriz de este tipo, la
liberación del fármaco tiene lugar principalmente desde la
superficie de la matriz. De este modo, el fármaco se libera de la
superficie de un dispositivo que incorpora la matriz después de que
se difunda a través de la matriz o el fármaco se expone cuando la
superficie del dispositivo se desgasta. En algunas realizaciones,
ambos mecanismos pueden actuar de forma simultánea. Los sistemas
matriciales pueden ser grandes, es decir, comprimidos grandes
(aproximadamente 1 cm) o pequeños (<0,3 cm). El sistema puede ser
unitario (p.e. un comprimido grande), pueden ser divididos (como se
han descrito anteriormente) por medio de estar compuestos por varias
subunidades (por ejemplo, varias cápsulas que constituyen una
dosificación única) que se administra sustancialmente de forma
simultánea o puede comprender una pluralidad de partículas, a las
que se hace referencia como multiparticulado. Un multiparticulado
puede tener numerosas aplicaciones de formulación. Por ejemplo, se
puede usar un multiparticulado como un polvo para rellenarse en una
concha de cápsula o usado per se para la mezcla con comida
(p.e. helado) para aumentar la apetencia.
El tamaño del sistema matricial puede afectar a
la velocidad de liberación de la azitromicina, por lo tanto, un
sistema matricial grande tal como un comprimido, en general, tendrá
una composición diferente que uno pequeño tal como un
multiparticulado. El efecto del tamaño del sistema matricial sobre
la cinética de la liberación de azitromicina sigue la conducta de
proporcionalidad bien conocida en el estudio de la difusión. Por
medio de la ilustración, la siguiente tabla muestra el coeficiente
de difusión de la azitromicina requerido para conseguir un tiempo
característico para la liberación durante 10 horas para sistemas
matriciales de tamaños distintos.
| radio (cm) | Coeficiente de Difusión (cm^{2}/s) |
| 0,0025 (50 \mum de diámetro) | 1,7 x 10^{-10} |
| 0,1 (2 mm de diámetro) | 3 x 10^{-7} |
| 0,5 (1 cm de diámetro) | 7 x 10^{-6} |
La tabla anterior ilustra que los coeficientes
de difusión cambian en orden de magnitud cuando cambia el tamaño
deseado del dispositivo. Los valores altos y bajos representan
aproximadamente los límites superior e inferior para los
dispositivos matriciales de esta invención. Es decir, los materiales
que muestran un coeficiente de difusión menor de aproximadamente
10^{-10} son igualmente inadecuados para esta invención que
aquellos que se acercan, hablando de forma relativa, a ser
totalmente impermeables a la azitromicina. Los materiales
caracterizados por un coeficiente de difusión mayor de
aproximadamente 7 x 10^{-6} también son igualmente inadecuados ya
que éstos se acercan, hablando relativamente, a los dispositivos de
liberación instantánea o rápida. Los materiales del extremo
inferior de la escala del coeficiente de difusión son polímeros
tales como el acetato de celulosa. Por el contrario, los materiales
en el extremo superior de la escala son materiales tales como
hidrogeles. Conforme a esto, la velocidad de difusión para un
dispositivo particular se puede adaptar por el material o los
materiales seleccionados.
De la misma forma pero con diferentes palabras,
en general, los dispositivos de liberación sostenida de esta
invención se pueden llevar a cabo para liberar la azitromicina
contenida en los mismos durante un período de hasta 6 horas, y
posiblemente mayor. El dispositivo puede, conforme a esto, diseñarse
conforme a la ecuación RT = r^{2}/D, en la que RT representa el
tiempo de liberación total de una dosificación contenida, r
representa el radio del dispositivo y D representa el coeficiente
de difusión de la azitromicina en el material de la matriz. La
ecuación ilustra asimismo que las formas de dosificación adecuadas
se pueden diseñar como un compromiso entre el tamaño del
dispositivo y el coeficiente de difusión del material de la matriz.
Si no se emplea una forma de dosificación esférica, entonces r se
sustituirá, por supuesto, por otra dimensión adecuada como se
conoce en la técnica, tal como el espesor medio de un cubo, el eje
menor de un elipsoide y similares.
Para los propósitos de una mejor ilustración,
para obtener una matriz de liberación sostenida en una partícula de
aproximadamente 50 \mum de diámetro, se requerirá probablemente un
material matricial de un polímero tal como acetato de celulosa o un
material similar, tendiendo la menor difusión del material de la
matriz a compensar la tendencia del pequeño tamaño de partícula a
difundir rápidamente. Por el contrario, para obtener una liberación
sostenida en un dispositivo grande (p.e. 1 cm) se requerirá
posiblemente un material que sea más parecido a un líquido (p.e. un
hidrogel, véase más adelante). Para los dispositivos de un tamaño
intermedio, p.e. aproximadamente 1 mm de diámetro, se puede emplear
un material de matriz de características intermedias.
También se advertirá que el coeficiente de
difusión eficaz de azitromicina en un material grueso se puede
aumentar hasta el valor deseado por la adición de plastificantes,
poros, o aditivos inductores de poros, como se conoce en la
técnica. También se pueden usar los materiales que se hidratan
lentamente para dar las velocidades de difusión intermedias
deseadas. La multiplicidad de variables que afectan a la liberación
de azitromicina desde dispositivos matriciales permite una
flexibilidad abundante en el diseño de los dispositivos de
diferentes materiales, tamaños y tiempos de liberación. Los
ejemplos de las modificaciones de los perfiles de liberación de
azitromicina de las realizaciones específicas de los ejemplos dentro
del alcance de esta invención se describen con detalle más
adelante.
Una realización preferida, una matriz
multiparticulada, comprende una pluralidad de partículas que
contienen azitromicina, comprendiendo cada partícula una mezcla de
azitromicina con uno o más excipientes seleccionados para formar
una matriz capaz de limitar la velocidad de disolución de la
azitromicina en un medio acuoso. Los materiales de la matriz útiles
para esta realización son generalmente materiales insolubles en
agua, tales como ceras, celulosa u otros polímeros insolubles en
agua. Si se necesita, los materiales de la matriz se pueden
formular de forma opcional con materiales solubles en agua, los
cuales se pueden usar como ligantes o como agentes modificadores de
la permeabilidad. Los materiales para la matriz útiles para la
fabricación de estas formas de dosificación incluyen celulosa
microcristalina tal como Avicel (marca registrada de FMC Corp.,
Philadelphia, PA), incluyendo los grados de celulosa microcristalina
a los cuales se pueden añadir ligantes tales como hidroxipropil
metilcelulosa, ceras tales como parafina, aceites vegetales
modificados, cera de palma, aceite de ricino hidrogenado, cera de
abeja y los similares, además de los polímeros sintéticos tales
como poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo),
copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poliestireno y los
similares. Ligantes solubles en agua o agentes modificadores de
liberación que se pueden formular en la matriz incluyen polímeros
solubles en agua tales como hidroxipropil celulosa (HPC),
hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), metil celulosa,
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
(PVP), poli(óxido de etileno) (PEO), poli(alcohol vinílico)
(PVA), goma de xantano, musgo de Irlanda y otros materiales
naturales y sintéticos. Además, los materiales que actúan como
agentes que modifican la liberación incluyen los materiales solubles
en agua tales como azúcares o sales. Los materiales solubles en
agua preferidos incluyen la lactosa, sacarosa, glucosa, y manitol,
además de HPC, HPMC y PVP.
Un procedimiento preferido para la fabricación
de matrices multiparticuladas es el procedimiento de
extrusión/
esferización. Por este procedimiento, la azitromicina se amasa en seco con un ligante, se extrusiona a través de una placa perforada o hilera y se coloca sobre un disco rotatorio. El extrudido se rompe idealmente en piezas que se redondean en esferas, esferoides o varillas redondeadas sobre la placa rotatoria. Un procedimiento preferido y una composición para este procedimiento implica el uso de agua para amasar en húmedo una mezcla que comprende del 20 al 75% de celulosa microcristalina mezclada con, correspondientemente, aproximadamente del 80 al 25% de azitromicina.
esferización. Por este procedimiento, la azitromicina se amasa en seco con un ligante, se extrusiona a través de una placa perforada o hilera y se coloca sobre un disco rotatorio. El extrudido se rompe idealmente en piezas que se redondean en esferas, esferoides o varillas redondeadas sobre la placa rotatoria. Un procedimiento preferido y una composición para este procedimiento implica el uso de agua para amasar en húmedo una mezcla que comprende del 20 al 75% de celulosa microcristalina mezclada con, correspondientemente, aproximadamente del 80 al 25% de azitromicina.
Un procedimiento preferido adicional para la
fabricación de matrices multiparticuladas es la preparación de
gránulos de cera. En este procedimiento, se agita una cantidad
deseada de azitromicina con cera líquida para formar una mezcla
homogénea, se enfría y luego se hace pasar a través de un tamiz para
formar gránulos. Los materiales de matriz preferidos son las
sustancias de cera. Especialmente preferidos son el aceite de ricino
hidrogenado y la cera de palma y el alcohol de estearilo.
Un procedimiento preferido adicional para la
fabricación de matrices multiparticuladas implica el uso de un
disolvente orgánico para ayudar a la mezcla de la azitromicina con
el material de la matriz. Esta técnica se puede usar cuando se
desea utilizar un material de matriz con un alto punto de fusión no
adecuado, si el material se empleara en un estado fundido, podría
causar la descomposición del fármaco o el material de la matriz o
podría producir una viscosidad de fundido no aceptable, por lo que
evitaría la mezcla de la azitromicina con el material de la matriz.
La azitromicina y el material de la matriz se pueden combinar con
una cantidad pequeña de disolvente para formar una pasta y luego
hacerla pasar a través de un tamiz para formar gránulos, a partir
de los cuales se extrae entonces el disolvente. De forma
alternativa, se pueden combinar la azitromicina y el material de
partida con suficiente disolvente para disolver completamente el
material de la matriz y la solución resultante (la cual puede
contener partículas de fármaco sólidas) secarse por aspersión para
formar la forma de dosificación particulada. Esta técnica se
prefiere cuando el material de la matriz es un polímero sintético
de alto peso molecular, tal como un éter de celulosa o un éster de
celulosa. Los disolventes normalmente empleados para el
procedimiento incluyen acetona, etanol, isopropanol, acetato de
etilo y las mezclas de dos o más.
Una vez formados, los multiparticulados
matriciales de azitromicina se puede mezclar con excipientes
compresibles tales como lactosa, celulosa microcristalina, fosfato
de dicalcio y los similares y la mezcla se comprime para formar un
comprimido. También se emplean de forma útil los disgregantes tales
como almidón glicolato de sodio o poli(vinil pirrolidona)
reticulada. Los comprimidos preparados por este procedimiento se
disgregan cuando se sitúan en un medio acuoso (tal como el tracto
GI), exponiendo de este modo la matriz del multiparticulado que
libera la azitromicina de la misma.
Una realización adicional de sistemas
matriciales tiene la forma de un comprimido de matriz hidrófila que
contiene azitromicina y una cantidad de polímero hidrófilo
suficiente para proporcionar un grado útil de control sobre la
disolución de azitromicina. Los polímeros hidrófilos útiles para la
realización de la matriz incluyen hidroxipropil metilcelulosa
(HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), poli(óxido de etileno),
poli(alcohol vinílico), goma de xantano, carbómero, musgo de
Irlanda y zooglan. Un material preferido es la HPMC. También se
pueden emplear otros polímeros hidrófilos similares. En uso, el
material hidrófilo se hincha y, eventualmente se disuelve en agua.
La azitromicina se libera tanto por difusión desde la matriz como
por erosión de la matriz. La velocidad de disolución de la
azitromicina de estos comprimidos de matriz hidrófila se puede
controlar por la cantidad y peso molecular del polímero hidrófilo
empleado. En general, usando una cantidad mayor de polímero
hidrófilo disminuye la velocidad de disolución, como cuando se usa
un polímero de alto peso molecular. Usando un polímero de bajo peso
molecular se aumenta la velocidad de disolución. La velocidad de
disolución también se puede controlar por el uso de aditivos
solubles en agua tales como azúcares, sales o polímeros solubles.
Ejemplos de estos aditivos son los azúcares tales como lactosa,
sacarosa o manitol, las sales tales como NaCl, KCl, NaHCO_{3} y
polímeros solubles en agua tales como el PNVP o PVP, HPC o HPMC de
bajo peso molecular o metilcelulosa. En general, el aumento de la
fracción de material soluble en la formulación aumenta la velocidad
de liberación. Un comprimido matricial normalmente comprende de
aproximadamente el 20 al 90% en peso de azitromicina y de
aproximadamente el 80 al 10% en peso de polímero.
Un comprimido matricial preferido comprende, en
peso, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 80% de
azitromicina, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 35% de
HPMC, del 0% a aproximadamente el 35% de lactosa, del 0% a
aproximadamente el 15% de PVP, del 0% a aproximadamente el 20% de
celulosa microcristalina y aproximadamente del 0,25 a
aproximadamente el 2% de estearato de magnesio.
Los sistemas matriciales como grupo, a menudo
muestran una liberación no constante del fármaco desde la matriz.
Esto puede ser una consecuencia de el mecanismo difusor de
liberación del fármaco y se pueden usar modificaciones de la
geometría de la forma de dosificación para hacer la velocidad de
liberación del fármaco más constante como se detalla más
adelante.
En una realización adicional, se recubre el
comprimido matricial de azitromicina con un recubrimiento
impermeable y se dispone un orificio (por ejemplo, un hueco
circular o una abertura rectangular) por el cual se expone el
contenido del comprimido al tracto GI acuoso. Estas realizaciones
están dentro de las líneas de aquellas presentadas en el documento
de los Estados Unidos 4.792.448 para Ranade. La abertura normalmente
tiene un tamaño tal que el área de la composición de azitromicina
que se expone constituye menos de aproximadamente el 40% de la
superficie específica del dispositivo, preferiblemente menos del
15%.
En una realización preferida, se recubre un
comprimido matricial de azitromicina con un material impermeable o
parte de su superficie, p.e. sobre una o ambas caras del comprimido
o sobre la superficie radial del comprimido.
En una realización preferida, se recubre un
comprimido matricial de azitromicina con un material impermeable y
se produce una abertura para el transporte de fármaco mediante el
taladrado de un orificio a través del recubrimiento. El orificio
puede atravesar sólo el recubrimiento o se puede extender como una
vía de paso en el comprimido.
En una realización preferida, se recubre un
comprimido matricial de azitromicina con un material impermeable y
se produce una vía de paso para el transporte del fármaco mediante
el taladrado de una vía de paso a través de todo el comprimido.
En una realización preferida adicional, se
recubre un comprimido matricial de azitromicina con un material
impermeable y se producen una o más vías de paso para el transporte
del fármaco mediante la eliminación de una o más tiras del
recubrimiento impermeable o mediante el corte de una o más
incisiones del recubrimiento, preferiblemente sobre la superficie
radial o centro del comprimido.
En una realización preferida, se moldea el
comprimido matricial de azitromicina en la forma de un cono y se
recubre completamente con un material impermeable. Se produce una
vía de paso para el transporte de fármaco mediante el corte de un
extremo del cono.
En una realización preferida adicional, se
moldea un comprimido matricial de azitromicina en la forma de una
semiesfera y se recubre completamente con un material impermeable.
Se produce una vía de paso para el transporte del fármaco
practicando un orificio en el centro de la cara plana de la
semiesfera.
En una realización preferida adicional, se
moldea un comprimido matricial en la forma de un semicilindro y se
recubre completamente con un material impermeable. Se produce una
vía de paso para el transporte del fármaco mediante el corte de una
incisión a través (o retirando una tira del mismo) del recubrimiento
impermeable a lo largo del eje del semicilindro a lo largo de la
línea central de la cara plana del semicilindro.
Los expertos en la técnica apreciarán que las
modificaciones geométricas a las realizaciones descritas
anteriormente se pueden producir de forma análoga por medio de otro
procedimiento. Por ejemplo, el corte o taladrado para hacer una vía
de paso para el transporte del fármaco se puede conseguir por otras
operaciones tales como por una técnica que produzca directamente el
recubrimiento parcial deseado.
Por "material impermeable" se quiere decir
un material que tiene suficiente espesor e impermeabilidad a la
azitromicina tal que no tiene lugar un transporte de azitromicina
significativo a través del material durante el intervalo de tiempo
de liberación del fármaco pretendido (es decir, de varias horas a
aproximadamente un día). Tal recubrimiento se puede obtener
mediante la selección de un material de recubrimiento con un
coeficiente de difusión suficientemente bajo para la azitromicina y
la aplicación del mismo suficientemente espeso. Los materiales para
la formación del recubrimiento impermeable de estas realizaciones
incluyen sustancialmente todos los materiales en los que el
coeficiente de difusión de la azitromicina sea menor de
aproximadamente 10^{-7} cm^{2}/s. Se advertirá que el
coeficiente de difusión anterior es suficiente para un dispositivo
matricial, como se describirá más adelante. Sin embargo, en un
dispositivo del tipo ahora bajo descripción que se ha dispuesto con
una abertura macroscópica, un material con este coeficiente de
difusión (y casi cualquier material de membrana que no sea líquido)
es respecto a la azitromicina contenida, por contraste, impermeable
debido a que la mayoría del transporte se da a través de la
abertura. Los materiales de recubrimiento preferidos incluyen los
polímeros que forman película y las ceras. Especialmente preferidos
son los polímeros termoplásticos, tales como el poli(acetato
de etileno y vinilo), poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa y
acetato de celulosa. Estos materiales muestran la baja velocidad de
permeación deseada de la azitromicina cuando se aplican como
recubrimientos de espesor mayor de aproximadamente 100 \mum.
Un sistema de matriz de liberación sostenida
adicional comprende azitromicina dispersada en una matriz de
hidrogel. Esta realización se diferencia del comprimido de matriz
hidrófila anteriormente descrito en que el hidrogel de esta
realización no es un comprimido compactado de material granular
erosionable, sino más bien una red polimérica monolítica. Como se
conoce en la técnica, un hidrogel es un polímero reticulado que se
hincha con el agua. Los hidrogeles son los materiales preferidos
para los dispositivos matriciales debido a que éstos pueden
absorber o se puede hacer que contengan una fracción grande de agua,
por lo que permiten la difusión del fármaco solvatado dentro de la
matriz. Los coeficientes de difusión de los fármacos en hidrogeles
son característicamente altos y, para geles que se hinchan bastante
con el agua, el coeficiente de difusión del fármaco en el gel se
puede acercar al valor en agua pura. Este coeficiente de difusión
alto permite velocidades de liberación prácticas a partir de
dispositivos relativamente grandes (es decir, no es necesario formar
micropartículas). Aunque se pueden preparar los dispositivos de
hidrogel, cargarlos con azitromicina, almacenarlos, dispensarlos y
dosificarlos en estado totalmente hidratado, se prefiere que los
mismos se almacenen, dispensen y dosifiquen en estado seco. Además
de la estabilidad y conveniencia, la dosificación en estado seco de
dispositivos de hidrogel proporciona unas buenas cinéticas de
liberación de azitromicina. Los materiales preferidos para la
formación de hidrogeles incluyen los polímeros vinílicos y acrílicos
hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio y
poli(óxido de etileno). Especialmente preferidos son el
poli(metacrilato de 2-hidroxietilo),
poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
poli(alcohol vinílico) y sus copolímeros con cada uno de
ellos y con monómeros hidrófobos tales como el metacrilato de
metilo, acetato de vinilo y los similares. También se prefieren los
poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de poli(óxido
de etileno). Otros materiales preferidos incluyen los hidrogeles que
comprenden redes de polímeros interconectadas entre sí, los cuales
se pueden formar mediante la adición o por la polimerización por
condensación, los componentes de los cuales pueden comprender
monómeros hidrófilos e hidrófobos tales como los que se acaban de
enumerar.
Un segundo tipo de formas de dosificación de
liberación sostenida de azitromicina de esta invención incluyen los
sistemas regulados por membrana o reservorios. En este tipo, se
rodea un reservorio de azitromicina por una membrana que limita la
velocidad. La azitromicina atraviesa la membrana por los mecanismos
de transporte de masa bien conocidos en la técnica, que incluyen
pero no se limitan a la disolución en la membrana seguida por la
difusión a través de la membrana o la difusión a través de poros
llenos de líquido dentro de la membrana. Estas formas de
dosificación de sistemas de reservorio individuales pueden ser
grandes, como en el caso de un comprimido que contiene un gran
reservorio individual, o multiparticulados, como en el caso de una
cápsula que contiene una pluralidad de partículas reservorio, cada
una de las cuales recubierta con una membrana. El recubrimiento
puede ser no poroso, aunque permeable a la azitromicina (p.e. la
azitromicina se puede difundir directamente a través de la
membrana) o éste puede ser poroso. Como en las otras realizaciones
de esta invención, el mecanismo de transporte particular se cree
que no es crítico.
Los recubrimientos de liberación sostenida como
se conoce en la técnica, se pueden emplear para fabricar la
membrana, especialmente los recubrimientos de polímeros, tales como
los ésteres o éteres de celulosa, un polímero acrílico, o una
mezcla de polímeros. Los materiales preferidos incluyen la etil
celulosa, acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa. El
polímero se puede aplicar como una solución en un disolvente
orgánico o como una dispersión acuosa o látex. La operación de
recubrimiento se puede llevar a cabo en un equipo normalizado tal
como un recubridor en lecho fluido, un recubridor Wurster o un
recubridor en lecho rotatorio.
Si se desea, se puede ajustar la permeabilidad
del recubrimiento mediante la mezcla de dos o más materiales. Un
procedimiento particularmente útil para el ajuste de la porosidad
del recubrimiento comprende la adición de una cantidad determinada
previamente de un material soluble en agua finamente dividido, tal
como azúcares o sales o polímeros solubles en agua a una solución o
dispersión (p.e. un látex acuoso) del polímero que forma la
membrana a utilizar. Cuando la forma de dosificación se ingiere en
el medio acuoso del tracto GI, estos aditivos de la membrana
solubles en agua se disuelven en la membrana, dejando poros que
facilitan la liberación del fármaco. El recubrimiento de la
membrana se puede modificar también mediante la adición de
plastificantes, como se conoce en la técnica.
Una variación particularmente útil del
procedimiento para la aplicación de un recubrimiento de membrana
comprende la disolución del polímero de recubrimiento en una mezcla
de disolventes elegidos, tales que cuando el recubrimiento se seca,
se produce una inversión de fase en la solución de recubrimiento
aplicada produciendo una membrana con una estructura porosa. En la
Memoria Descriptiva de Patente Europea 0.357.369 B1, publicada el 7
de Marzo de 1990, se proporcionan numerosos ejemplos de este tipo
de sistema de recubrimiento. En general, no se requiere un soporte
para aumentar la resistencia mecánica de la membrana.
La morfología de la membrana no es de
importancia crítica mientras que se cumplan las características de
permeabilidad enumeradas aquí. La membrana puede ser amorfa o
cristalina. Esta puede tener cualquier categoría de morfología
producida por un procedimiento particular y, por ejemplo, puede ser
una membrana de polimerización interfacial (que comprende una capa
delgada que limita la velocidad sobre un soporte poroso), una
membrana hidrófila porosa, una membrana hidrófoba porosa, una
membrana de hidrogel, una membrana iónica y otros materiales
parecidos que se caracterizan por una permeabilidad controlada a la
azitromicina.
Una realización del sistema de reservorio útil
es una cápsula que tiene una concha que comprende el material de la
membrana que limita la velocidad, que incluye cualquiera de los
materiales de membrana anteriormente descritos y se rellena con una
composición de fármaco de azitromicina. Una ventaja particular de
esta configuración es que la cápsula se puede preparar de forma
independiente de la composición de fármaco, de modo que se pueden
usar para preparar la cápsula las condiciones del procedimiento que
podrían afectar al fármaco de forma adversa. Una realización
preferida es una cápsula que tiene una concha elaborada de una
polímero poroso o permeable realizada por un procedimiento de
moldeo térmico. Una realización especialmente preferida es una
concha de cápsula en forma de una membrana asimétrica; es decir,
una membrana que tiene una película delgada sobre una superficie y
la mayoría de cuyo espesor está constituido de un material poroso
altamente permeable. Un procedimiento preferido para la preparación
de cápsulas de membranas asimétricas comprende una inversión de fase
con cambio de disolvente, en la que se induce una solución de
polímero, recubierta sobre un molde en forma de cápsula, a una
separación de fases mediante el intercambio de disolvente con un
disolvente no miscible. Los ejemplos de membranas asimétricas
útiles en esta invención se describen en la anteriormente citada
Memoria Descriptiva de Patente Europea 0.357.369 B1.
Una realización preferida de este tipo de
sistemas de reservorio comprende un multiparticulado en el que cada
partícula se recubre con un polímero diseñado para proporcionar la
liberación sostenida de la azitromicina. Las partículas del
multiparticulado comprenden cada una azitromicina y uno o más
excipientes que se necesiten para la fabricación y eficacia. El
tamaño de las partículas individuales, como se ha mencionado
anteriormente, generalmente varía entre aproximadamente 50 \mum y
aproximadamente 3 mm, aunque también pueden ser útiles las perlas
de un tamaño fuera de este intervalo. En general, las perlas
comprenden azitromicina y uno o más ligantes. Como generalmente se
desea en la producción de formas de dosificación que son pequeñas y
fáciles de tragar, se prefieren las perlas que contienen una
fracción alta de azitromicina en relación con los excipientes. Los
ligantes útiles en la fabricación de estas perlas incluyen la
celulosa microcristalina (p.e. Avicel^{R}, FMC Corp.),
hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC) y
materiales relacionados o sus combinaciones. En general, los
ligantes que son útiles en la granulación y elaboración de
comprimidos, tales como el almidón, almidón pregelatinizado y
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
(PVP) también se pueden usar para formar multiparticulados.
Los multiparticulados de azitromicina con
sistema de reservorio se pueden preparar usando técnicas conocidas
por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, pero no se
limitan a, las técnicas de extrusión y esferización, la granulación
húmeda, granulación en lecho fluido y la granulación en lecho
rotatorio. Además, las perlas se pueden preparar también mediante
la constitución de una composición de azitromicina (fármacos más
excipientes) sobre un núcleo central (tal como un núcleo sin
reducir) por una técnica de formación de capas de fármaco, tal como
un recubrimiento de polvo o mediante la aplicación de la composición
de azitromicina por pulverización de una solución o dispersión de
azitromicina en una solución ligante adecuada sobre los núcleos del
grano en un lecho fluidizado tal como un recubridor Wurster o un
procesador rotatorio. Un ejemplo de una composición adecuada y un
procedimiento es la pulverización de una solución de una composición
de azitromicina/hidroxipropil celulosa en agua. De forma ventajosa,
se puede añadir la azitromicina en la composición acuosa más allá de
su límite de solubilidad en agua.
Un procedimiento preferido para la fabricación
de los núcleos multiparticulados de esta realización es el
procedimiento de extrusión/esferización, como se ha descrito
previamente para las matrices multiparticuladas. Un procedimiento y
una composición preferidos para este procedimiento implica el uso de
agua para amasar en húmedo una mezcla de aproximadamente el 5 al
75% de celulosa microcristalina correspondientemente con
aproximadamente el 95 al 25% de azitromicina. Especialmente
preferido es el uso de aproximadamente 5-30% de
celulosa microcristalina correspondientemente con aproximadamente
el 95-70% de azitromicina.
Se puede emplear para fabricar la membrana un
recubrimiento de liberación sostenida como se conoce en la técnica,
especialmente los recubrimientos de polímeros, como se ha descrito
anteriormente para los sistemas de reservorio. Los materiales de
recubrimiento de polímero adecuados y preferidos, el equipo y los
procedimientos de recubrimiento también incluyen los anteriormente
descritos.
La velocidad de liberación de la azitromicina
desde los multiparticulados recubiertos se puede controlar además
por factores tales como la composición y contenido de ligante del
núcleo que contiene el fármaco, el espesor y permeabilidad del
recubrimiento y la relación superficie a volumen de los
multiparticulados. Se advertirá por aquellos expertos en la técnica
que el aumento del espesor del recubrimiento disminuirá la velocidad
de liberación, mientras que el aumento de la permeabilidad del
recubrimiento o de la relación superficie a volumen de los
multiparticulados aumentará la velocidad de liberación. Si se desea,
se puede ajustar la permeabilidad del recubrimiento mediante la
mezcla de dos o más materiales. Una serie útil de recubrimientos
comprende las mezclas de polímeros insolubles en agua y solubles en
agua, por ejemplo, etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa
respectivamente. Una modificación particularmente útil en el
recubrimiento es la adición de un material soluble en agua
finamente dividido, tal como azúcares o sales. Cuando se encuentran
en un medio acuoso, estos aditivos de membrana solubles en agua se
disuelven desde la membrana, dejando poros que facilitan la
liberación del fármaco. El recubrimiento de membrana también se
puede modificar por la adición de plastificantes, como se conoce
por aquellos expertos en la técnica. Una variación particularmente
útil del recubrimiento de membrana utiliza una mezcla de
disolventes elegidos tal que cuando el recubrimiento se seca, se
produce una inversión de fase en la solución de recubrimiento
aplicada, produciendo una membrana con estructura porosa.
Una realización preferida es un multiparticulado
que comprende aproximadamente el 95% de azitromicina, estando
recubiertas las partículas individuales por una dispersión acuosa de
etil celulosa, la cual se seca para formar una película
continua.
Una realización preferida adicional se obtiene
cuando las perlas de azitromicina tienen un tamaño menor de
aproximadamente 400 \mum y están recubiertas con una membrana de
inversión de fase de etil celulosa o acetato de celulosa.
Una realización especialmente preferida se
obtiene cuando las perlas de azitromicina tienen un tamaño menor de
aproximadamente 400 \mum y están recubiertas con una dispersión
acuosa de etil celulosa, que se seca para formar una película
continua.
Una realización aún más especialmente preferida
se obtiene cuando las perlas de azitromicina tienen un tamaño menor
de aproximadamente 300 \mum y están recubiertas con una dispersión
acuosa de etil celulosa, que se seca para formar una película
continua.
Una tercera clase de formas de dosificación de
liberación sostenida de azitromicina incluye los dispositivos de
liberación osmótica o "bombas osmóticas" como se conocen los
mismos en la técnica. Las bombas osmóticas comprenden un núcleo que
contiene una composición osmóticamente eficaz rodeado por una
membrana semipermeable. El término "semipermeable" en este
contexto significa que el agua puede pasar a través de la membrana,
pero los solutos disueltos en el agua no. En uso, cuando se colocan
en un ambiente acuoso, el dispositivo absorbe agua debido a la
actividad osmótica de la composición del núcleo. Debido a la
naturaleza semipermeable de la membrana que le rodea, los
contenidos del dispositivo (incluyendo el fármaco y los excipientes)
no pueden pasar a través de las regiones no porosas de la membrana
y se conducen por presión osmótica para abandonar el dispositivo a
través de una abertura o una vía de paso realizada previamente en la
forma de dosificación o, de forma alternativa, formada in
situ en el tracto GI por la rotura de los puntos débiles
incorporados de forma intencionada en el recubrimiento bajo la
influencia de la presión osmótica. La composición osmóticamente
eficaz incluye especies solubles en agua, que generan una presión
osmótica coloidal y polímeros que se hinchan en el agua. El propio
fármaco (si es altamente soluble en agua) también puede ser un
componente osmóticamente eficaz de la mezcla. El fumarato de
azitromicina tiene una solubilidad a pH 7 de aproximadamente 100
mg/ml, que corresponde con una presión osmótica de aproximadamente
3 atmósferas, suficiente para proporcionar cierta fuerza de
impulsión osmótica. Sin embargo, la solubilidad de la azitromicina
dihidratada en una solución autotamponada (pH > 8) es mucho
menor. Por lo tanto, la eficacia osmótica de la azitromicina depende
de la presencia de tampones ácidos en la formulación. La
composición de fármaco se puede separar de los componentes
osmóticamente eficaces por una división móvil o pistón.
Los materiales útiles para la formación de
membranas semipermeables incluyen poliamidas, poliésteres y
derivados de la celulosa. Los preferidos son los éster y éteres de
celulosa. Especialmente preferidos son el acetato de celulosa y
acetato butirato de celulosa y la etil celulosa. Los materiales
especialmente útiles incluyen aquellos que de forma espontánea
forman una o más vías de paso, bien durante la fabricación o cuando
se colocan en un ambiente de uso. Estos materiales preferidos
comprenden polímeros porosos, los poros de los cuales se forman por
la inversión de fase durante la fabricación, como se ha descrito
antes, o por disolución de un componente soluble en agua presente
en la membrana.
Un tipo de materiales que tiene una utilidad
particular para la formación de membranas semipermeables para el
uso en dispositivos de liberación osmótica es el de los polímeros
hidrófobos porosos. Estos materiales son altamente permeables en
agua, pero altamente impermeables a los solutos disueltos en agua.
Estos materiales deben su alta permeabilidad en agua a la presencia
de numerosos poros microscópicos (es decir, poros que son muchos
mayores que las dimensiones moleculares). A pesar de su porosidad,
estos materiales son impermeables a las moléculas en solución
acuosa debido a que el agua líquida no humedece los poros. El agua
en la fase vapor es capaz de pasar fácilmente a través de las
membranas realizadas en estos materiales.
Una realización preferida de este tipo de
dispositivos de liberación osmótica consiste en un comprimido
recubierto con dos capas. El recubrimiento de dicho comprimido
comprende una membrana permeable al agua pero sustancialmente
impermeable a la azitromicina y los excipientes contenidos en el
mismo. El recubrimiento contiene una o más vías de paso de salida
en comunicación con la capa que contiene la azitromicina para la
liberación de la composición de fármaco. El núcleo del comprimido
consta de dos capas: una capa que contiene la composición de
azitromicina y otra capa que consta de un hidrogel expandible, con
o sin agentes osmóticos adicionales.
Cuando se coloca en un medio acuoso, el
comprimido absorbe agua a través de la membrana, provocando que la
composición de azitromicina forme una composición acuosa dispersable
y provocando que la capa de hidrogel se expanda y presione frente a
la composición de azitromicina, forzando a la composición de
azitromicina hacia la vía de paso de salida.
\newpage
La velocidad de liberación de azitromicina se
controla por factores tales como la permeabilidad y el espesor del
recubrimiento, la actividad en agua de la capa de hidrogel y la
superficie específica del dispositivo. Aquellos expertos en la
técnica apreciarán que el aumento del espesor del recubrimiento
reducirá la velocidad de liberación, mientras que el aumento de la
permeabilidad del recubrimiento o la actividad en agua de la capa
de hidrogel o la superficie específica del dispositivo aumentarán la
velocidad de liberación.
Los materiales ejemplo que son útiles para
formar la composición de azitromicina, además de la propia
azitromicina, incluyen hidroxipropil metilcelulosa, poli(óxido de
etileno),
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
o PVP y otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, se
pueden añadir agentes osmóticos tales como azúcares o sales,
especialmente sacarosa, manitol o cloruro de sodio. Los materiales
que son útiles para la formación de la capa de hidrogel incluyen la
carboximetil celulosa de sodio, poli(óxido de etileno), poli(ácido
acrílico), poli(acrilato de sodio) y otros materiales
hidrófilos de alto peso molecular. Particularmente útiles son el
poli(óxido de etileno) que tenga un peso molecular entre
aproximadamente 4.000.000 y aproximadamente 7.500.000 y la
carboximetil celulosa de sodio que tenga un peso molecular de
aproximadamente 200.000 a aproximadamente 1.000.000.
Los materiales que son útiles para la formación
del recubrimiento son los ésteres de celulosa, éteres de celulosa y
éster-éter de celulosa. Los preferidos son el acetato de celulosa y
la etilcelulosa.
La vía de paso de salida se debe situar sobre la
cara del comprimido que contiene la composición de azitromicina.
Puede haber más de una de dichas vías de paso de salida. La vía de
paso de salida se puede realizar por un taladro mecánico o por
láser, o mediante la creación de una región difícil de recubrir
sobre el comprimido mediante el uso de una herramienta especial
durante la compresión del comprimido. La velocidad de liberación de
la azitromicina del dispositivo se puede optimizar de forma que
proporcione un procedimiento de liberación de azitromicina a un
mamífero para el efecto terapéutico óptimo.
Un cuarto tipo de formas de dosificación de
liberación sostenida de azitromicina de esta invención comprende
comprimidos de hidrogel recubiertos y multiparticulados, como se
describe en el documento de los Estados Unidos No. de Serie
07/296.464, presentado el 12 de Enero de 1989 (publicado como EP
378404 B1 el 31 de Agosto de 1994) transferido legalmente y en
trámite junto con la presente. Los comprimidos de hidrogel
recubiertos comprenden un núcleo de comprimido que comprende
azitromicina y un material que se hincha, preferiblemente un
polímero de hidrogel, recubierto con una membrana que contiene
orificios o poros a través de los cuales, en el ambiente de uso
acuoso, se puede expulsar el hidrogel y portar la azitromicina. De
forma alternativa, la membrana puede contener porosígenos
poliméricos o solubles en agua de bajo peso molecular que se
disuelvan en el ambiente de uso acuoso, proporcionando los poros a
través de los cuales el hidrogel y la azitromicina se pueden
expulsar. Los ejemplos de porosígenos son los polímeros solubles en
agua tales como la hidroxipropil metilcelulosa y los compuestos de
bajo peso molecular como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro de
sodio. En este cuarto tipo de formas de dosificación de liberación
sostenida de azitromicina, el material de la membrana puede
comprender un polímero que forme película, incluyendo a los
polímeros que son permeables o impermeables en agua, con la
condición de que la membrana depositada sobre el núcleo del
comprimido es porosa o contiene porosígenos solubles en agua. Los
multiparticulados (o perlas) se pueden preparar de forma similar,
con un núcleo de azitromicina/ material hinchable, recubierto por
una membrana porosa o que contiene porosígenos.
Como es un objeto de esta invención reducir la
exposición del tracto GI superior a altas concentraciones de
azitromicina, un quinto tipo especialmente preferido de formas de
dosificación incluye aquellas formas que incorporan un retraso
antes del inicio de la liberación sostenida de azitromicina. Una
realización ejemplo se puede ilustrar por un comprimido que
comprende un núcleo que contiene azitromicina recubierta con una
primera capa de un material polimérico del tipo útil para la
liberación sostenida de la azitromicina y un segundo recubrimiento
del tipo útil para la liberación retardada de fármacos cuando se
ingiere la forma de dosificación. El primer recubrimiento se aplica
sobre y alrededor del comprimido. El segundo recubrimiento se aplica
sobre y alrededor del primer recubrimiento.
El comprimido se puede preparar por técnicas
bien conocidas en la técnica y contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de azitromicina más los excipientes que
sean necesarios para formar el comprimido por tales técnicas.
El primer recubrimiento puede ser un
recubrimiento de liberación sostenida como se conoce en la técnica,
especialmente los recubrimientos poliméricos, para fabricar la
membrana, como se ha descrito anteriormente para los sistemas de
reservorio. Los materiales de recubrimiento polimérico adecuados y
preferidos, el equipo y los procedimientos de recubrimiento
incluyen aquellos anteriormente descritos.
Los materiales útiles para la preparación del
segundo recubrimiento sobre el comprimido incluyen polímeros
conocidos en la técnica como recubrimientos entéricos para la
liberación retardada de fármacos. Más corrientemente, éstos son
materiales sensibles al pH tales como acetato ftalato de celulosa,
trimetilato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil
metilcelulosa, poli(acetato ftalato de celulosa) y
copolímeros acrílicos tales como Eudragit L-100
(Röhm Pharma) y los materiales relacionados, como se describen con
más detalle más adelante bajo "Liberación Retardada". El
espesor del recubrimiento de liberación retardada se ajusta para dar
el grado de retraso deseado. En general, los recubrimientos gruesos
son más resistentes a la erosión y, por consiguiente, producen un
retraso mayor. Los recubrimientos preferidos oscilan entre
aproximadamente 300 ìm de espesor y aproximadamente 3 mm de
espesor.
\newpage
Cuando se ingiere, el comprimido recubierto dos
veces pasa a través del estómago en el que el segundo recubrimiento
evita la liberación de la azitromicina bajo las condiciones ácidas
que predominan aquí. Cuando el comprimido pasa del estómago al
intestino delgado, donde el pH es mayor, el segundo recubrimiento se
erosiona o disuelve conforme a las propiedades fisicoquímicas del
material elegido. Una vez erosionado o disuelto el segundo
recubrimiento, el primer recubrimiento evita la liberación
inmediata o rápida de la azitromicina y controla la liberación para
que se evite la producción de altas concentraciones, minimizando por
lo tanto los efectos secundarios.
Una realización adicionalmente preferida
comprende un multiparticulado en el que cada partícula está
doblemente recubierta como se ha descrito anteriormente para los
comprimidos, primero con un polímero diseñado para proporcionar una
liberación sostenida de la azitromicina y luego recubierto con un
polímero diseñado para retrasar el inicio de la liberación en el
ambiente del tracto GI cuando se ingiere la forma de dosificación.
Las perlas contienen azitromicina y pueden contener uno o más
excipientes cuando se necesiten para la fabricación y efectividad.
Se prefieren los multiparticulados que contienen una alta fracción
de azitromicina en relación con el ligante. Los multiparticulados
pueden ser de una composición y se pueden fabricar por cualquiera de
las técnicas anteriormente descritas para los multiparticulados
usados para preparar sistemas de reservorio (incluyendo la extrusión
y esferización, la granulación en húmedo, la granulación en lecho
fluido y la granulación en lecho rotatorio, la constitución de
granos, etc.).
El recubrimiento de liberación sostenida puede
ser como se conoce en la técnica, especialmente los recubrimientos
poliméricos, para fabricar la membrana, como se ha descrito
anteriormente para los sistemas de reservorio. Los materiales de
recubrimiento poliméricos adecuados y preferidos, el equipo y los
procedimientos de recubrimiento incluyen aquellos anteriormente
descritos.
La velocidad de liberación de azitromicina desde
los multiparticulados recubiertos de liberación sostenida (es
decir, los multiparticulados antes de que ellos reciban el
recubrimiento de liberación retardada) y los procedimientos de
modificación del recubrimiento también están controlados por los
factores anteriormente descritos para los sistemas de
multiparticulados de azitromicina con reservorio.
La segunda membrana o recubrimiento para los
multiparticulados doblemente recubiertos es un recubrimiento de
liberación retardada, el cual se aplica sobre el primer
recubrimiento de liberación sostenida, como se ha descrito
anteriormente para los comprimidos, y se puede realizar a partir de
los mismos materiales. Se advertirá que el uso de los materiales
denominados "entéricos" para llevar a la práctica esta
realización difiere de forma significativa de su uso para producir
formas de dosificación entérica convencionales. Con las formas de
dosificación entérica convencionales, el objeto es retrasar la
liberación del fármaco hasta que la forma de dosificación ha pasado
el estómago y luego el liberar la dosis en el duodeno. Sin embargo,
la dosificación de azitromicina directamente y completamente al
duodeno no es deseable debido a que los efectos secundarios
observados se minimizan o evitan por esta invención. Por lo tanto,
si se usan los polímeros entéricos convencionales para llevar a la
práctica esta invención, puede ser necesario aplicar un espesor
significativamente mayor de los mismos que en la práctica
convencional, para retrasar la liberación del fármaco hasta que la
forma de dosificación alcance el tracto GI inferior. Sin embargo, se
prefiere efectuar una liberación sostenida o controlada de
azitromicina después de que se haya disuelvo o erosionado el
recubrimiento de liberación retardada, por lo que los beneficios de
esta invención se pueden llevar a cabo con una combinación adecuada
del carácter de liberación retardada y la parte de liberación
retardada sóla puede o no puede estar necesariamente de acuerdo con
los criterios entéricos de la USP. El espesor del recubrimiento de
liberación retardada se ajusta para proporcionar el retraso
adecuado deseado. En general, los recubrimientos gruesos son más
resistentes a la erosión y, por consiguiente, proporcionan un
retraso mayor.
Una primera realización de liberación retardada
conforme a la invención es un "comprimido recubierto dependiente
del pH", el cual comprende un núcleo de comprimido que comprende
azitromicina, un disgregante, un lubricante y uno o más vehículos,
estando dicho núcleo recubierto con un material, preferiblemente un
polímero, que es sustancialmente insoluble e impermeable al pH del
estómago, y el cual es más soluble y permeable al pH del intestino
delgado. Preferiblemente, el polímero de recubrimiento es
sustancialmente insoluble e impermeable a pH < 5,0 y soluble en
agua a pH > 5,0. También se prefiere que el núcleo del comprimido
se recubra con una cantidad de polímero suficiente para asegurar
que sustancialmente no se produce liberación de azitromicina de la
forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido
del estómago y ha entrado en el intestino delgado durante
aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente de aproximadamente
30 minutos o más, asegurándose de este modo que se libera el mínimo
de azitromicina en el duodeno. También se pueden emplear las mezclas
de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua.
Los comprimidos se recubren con una cantidad de polímero que
comprende entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 80% del
peso de núcleo de comprimido que contiene la azitromicina. Los
comprimidos preferidos se recubren con una cantidad de polímero que
comprende de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50% del
peso del núcleo de comprimido de azitromicina.
Los polímeros sensibles al pH que son
relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que
son más solubles y permeables al pH del intestino delgado y el
colon incluyen las poliacrilamidas, derivados de pftalato tales
como los ftalatos ácidos de carbohidratos, acetato ftalato de
amilosa, acetato ftalato de celulosa, otros éster ftalatos de
celulosa, éter ftalatos de celulosa, ftalato de hidroxipropil
celulosa, ftalato de hidroxipropiletil celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de metil celulosa, acetato
ftalato de polivinilo, acetato hidrógeno ftalato de polivinilo,
acetato ftalato celulosa de sodio, ftalato ácido de almidón,
copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido
maleico, copolímero de estireno-polivinilacetato
ftalato de ácido maleico, copolímeros de estireno y ácido maleico,
derivados del ácido acrílico tales como los copolímeros de ácido
acrílico y éster acrílico, el ácido polimetacrílico y sus ésteres,
copolímeros poliacrílicos del ácido metacrílico, goma laca y
copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
Los polímeros sensibles al pH preferidos
incluyen goma laca, derivados de ftalato, particularmente el acetato
ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo) y
ftalato de hidroxipropilmetil celulosa; derivados del ácido
poliacrílico, particularmente el poli(metacrilato de metilo)
mezclado con ácido acrílico y copolímeros del éster acrílico; y los
copolímeros del acetato de vinilo y el ácido crotónico.
Se puede aplicar el acetato ftalato de celulosa
(CAP) a los comprimidos de azitromicina para proporcionar una
liberación retardada de azitromicina hasta que el comprimido que
contiene la azitromicina haya pasado la región del duodeno
sensible, es decir, que retrase la liberación de la azitromicina en
el tracto gastrointestinal hasta aproximadamente 15 minutos y,
preferiblemente aproximadamente 30 minutos, después de que el
comprimido que contiene la azitromicina haya pasado del estómago al
duodeno. La solución de recubrimiento de CAP también puede contener
uno o más plastificantes, tales como ftalato de dietilo,
polietilenglicol-400, triacetín, citrato de
triacetín, propilen glicol y otros como los conocidos en la técnica.
Los plastificantes preferidos son el ftalato de dietilo y el
triacetín. La formulación de recubrimiento de CAP también puede
contener uno o más emulsionantes tales como
polisorbato-80.
Los copolímeros acrílicos aniónicos de ácido
metacrílico y metilmetacrilato también son materiales de
recubrimiento particularmente útiles para retrasar la liberación de
la azitromicina de los comprimidos que contienen azitromicina hasta
que los comprimidos han llegado hasta una posición en el intestino
delgado que es distal al duodeno. Los copolímeros de este tipo
están disponibles a partir de Röhm Pharma Corp. bajo los nombres
comerciales de Eudragit-L^{R} y
Eudragit-S^{R}. Eudragit-L^{R} y
Eudragit-S^{R} son copolímeros aniónicos de ácido
metacrílico y metil metacrilato. La relación de los grupos
carboxilos libres a los ésteres es aproximadamente de 1:1 en el
Eudragit-L^{R} y aproximadamente de 1:2 en
Eudragit-S^{R}. Las mezclas de
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R}
también se pueden usar. Para el recubrimiento de comprimidos que
contienen azitromicina, se deben disolver estos copolímeros en un
disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos. Los
disolventes útiles para este propósito son la acetona, alcohol
isopropílico y el cloruro de metileno. Generalmente es aconsejable
incluir del 5-20% de plastificante en las
formulaciones de recubrimientos de copolímeros acrílicos. Los
plastificantes útiles son los polietilenglicoles, propilen glicoles,
ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino y
triacetín.
El retraso del tiempo antes de la liberación de
la azitromicina, después de que la forma de dosificación "de
comprimido recubierto dependiente del pH" ha salido del estómago,
se puede controlar por la elección de las cantidades relativas de
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R}
en el recubrimiento, y por la elección del espesor del
recubrimiento. Las películas de Eudragit-L^{R} se
disuelven por encima de pH 6,0 y las películas de
Eudragit-S^{R} se disuelven por encima de 7,0 y
sus mezclas se disuelven a pH intermedios. Como el pH del duodeno
es aproximadamente de 6,0 y el pH del colon es aproximadamente de
7,0, los recubrimientos compuestos de mezclas de
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R}
proporcionan protección al duodeno de la azitromicina. Si se desea
retrasar la liberación de la azitromicina hasta que el "comprimido
recubierto dependiente del pH" que contiene la azitromicina ha
llegado al colon, se puede usar Eudragit-S^{R}
como el material de recubrimiento, como se describe por Dew et
al., (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408).
Para retrasar la liberación de azitromicina aproximadamente 15
minutos o más, preferiblemente 30 minutos o más, después de que la
forma de dosificación haya salido del estómago, los recubrimientos
preferidos comprenden de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9
de
Eudragit-L^{R}/Eudragit-S^{R},
más preferiblemente de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4 de
Eudragit-L^{R}/Eudragit-S^{R}.
El recubrimiento puede comprender de aproximadamente el 3% a
aproximadamente el 70% del peso del núcleo del comprimido no
recubierto. De forma preferida, el recubrimiento comprende de
aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50% del peso del núcleo
del comprimido.
En una realización adicional, se recubren
"perlas recubiertas dependientes del pH", perlas
(aproximadamente de 0,5 a 3,0 mm de diámetro) que comprenden
azitromicina más un vehículo con uno o más de los anteriormente
citados polímeros sensibles al pH. Las perlas recubiertas se pueden
colocar en una cápsula o se pueden comprimir en un comprimido,
teniendo cuidado de evitar que se dañe la capa polimérica de las
perlas individuales durante la compresión del comprimido. Las
perlas recubiertas preferidas son aquellas que sustancialmente no
muestran liberación de azitromicina desde la forma de dosificación
hasta que las perlas han salido del estómago y han entrado en el
intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos o más,
preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos o más,
asegurando de este modo que se libera el mínimo de azitromicina en
el duodeno. Las mezclas de polímero sensible al pH con un polímero
insoluble en agua también se incluyen. Como se ha descrito
anteriormente, las perlas que contienen azitromicina se pueden
recubrir con mezclas de polímeros cuyas solubilidades varían a
diferentes pH. Por ejemplo, los recubrimientos preferidos comprenden
de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 de
Eudragit-L^{R}/Eudragit-S^{R},
más preferiblemente de 9:1 a 1:4 de
Eudragit-L^{R}/Eudragit-S^{R}.
El recubrimiento puede comprender desde aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 200% del peso del núcleo de la perla no
recubierta. De forma preferida, el recubrimiento comprende de
aproximadamente el 10% a aproximadamente el 100% del peso del
núcleo de la perla.
En una realización adicional, las partículas
pequeñas que contienen azitromicina ("partículas recubiertas
dependientes del pH") (aproximadamente de 0,01 a 0,5 mm de
diámetro, preferiblemente de 0,05 a 0,5 mm de diámetro) se recubren
con uno o más de los polímeros sensibles al pH anteriormente
citados. Las partículas recubiertas se pueden colocar en una
cápsula o se pueden comprimir en un comprimido, teniendo cuidado de
evitar que se dañe el recubrimiento polimérico de las partículas
individuales durante la compresión del comprimido. Las partículas
recubiertas preferidas son aquellas que sustancialmente no muestran
liberación de azitromicina desde la forma de dosificación hasta que
las partículas han salido del estómago y han entrado en el intestino
delgado durante aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente
durante 30 minutos o más, asegurándose de este modo que se ha
liberado la mínima azitromicina en el duodeno. Las mezclas de un
polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua también
se incluyen. Las partículas que contienen azitromicina preferidas
se recubren con una cantidad de polímero que comprende de
aproximadamente el 25% a aproximadamente el 200% del peso del
núcleo de partícula que contiene la azitromicina no recubierta.
Una realización adicional constituye una
modificación del comprimido recubierto dependiente del pH, la perla
recubierta dependiente del pH y las realizaciones de partículas
recubiertas dependientes del pH. El comprimido, perla o partícula
del núcleo que contiene la azitromicina se recubre primero con una
capa de barrera, y luego se recubre con la capa dependiente del pH.
La función de la capa de barrera es separar la azitromicina de la
capa dependiente del pH. Como la azitromicina es una base, la
hidratación de la azitromicina en el núcleo puede servir para
elevar el pH en el microambiente del recubrimiento dependiente del
pH, iniciando de forma prematura la permeabilización o disolución
del recubrimiento dependiente del pH, provocando una liberación
prematura de parte o toda la dosis de azitromicina en el estómago o
el duodeno. Los recubrimientos de barrera adecuados están
compuestos de materiales solubles en agua tales como azúcares tales
como sacarosa, o polímeros solubles en agua tales como
hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y los similares.
Se prefieren la hidroxipropil celulosa y la hidroxipropil metil
celulosa. El recubrimiento de barrera puede comprender de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15%, preferiblemente de
aproximadamente el 2% a aproximadamente el 10% del peso del núcleo
de comprimido, perla o partícula que contiene la azitromicina no
recubierta.
El recubrimiento de los comprimidos, perlas y
partículas que contienen azitromicina se puede llevar a cabo usando
el equipo conocido en la técnica. Por ejemplo, los núcleos de
comprimidos que contienen azitromicina se pueden recubrir con un
recubridor de cubeta, tal como Hi-Coater (Freund
Corp.) o una Accela-Cota (Manesty Corp.,
Liverpool). Las perlas y partículas que contienen azitromicina se
recubren de forma preferida usando un recubridor en lecho
fluidizado, tal como un recubridor Wurster, utilizando el equipo de
recubrimiento disponible por ejemplo, de Glatt Corporation (Ramsey,
NJ). Las perlas se pueden recubrir también usando un granulador
rotatorio, tal como un granulador CF disponible de Freund Corp.
En una realización adicional ("dispositivo de
núcleo de rotura osmótica") la azitromicina se añade en un
dispositivo de rotura osmótica que comprende un núcleo de
comprimido o núcleo de perla que contiene azitromicina y,
adicionalmente uno o más agentes osmóticos. Los dispositivos de
este tipo se han descrito de forma general en Baker, documento de
los Estados Unidos 3.952.741. Los ejemplos de agentes osmóticos son
azúcares tales como glucosa, sacarosa, manitol, lactosa y
similares; y sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio,
carbonato de sodio y similares; ácidos solubles en agua tales como
ácido tartárico, ácido fumárico y similares. El núcleo de
comprimido o núcleo de perla que contiene azitromicina se recubre
con un polímero que forma una membrana semipermeable, es decir, una
membrana que es permeable al agua pero es sustancialmente
impermeable a la azitromicina. Ejemplos de polímeros que
proporcionan una membrana semipermeable son el acetato de celulosa,
el acetato butirato de celulosa y la etil celulosa, preferiblemente
el acetato de celulosa. La membrana de recubrimiento semipermeable
puede estar compuesta de forma alternativa de una o más ceras, tales
como ceras de insectos y animales tales como cera de abejas y ceras
vegetales tales como la cera de palma y aceites vegetales
hidrogenados. Se puede usar como recubrimiento una mezcla fundida
de un polietilenglicol, p.e. polietilenglicol-6000 y
un aceite hidrogenado, p.e. aceite de ricino hidrogenado, como se
describe para los comprimidos de isoniazida por Yoshino (Capsugel
Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the
Gastrointestinal Tract; 1993; pags. 185-190). Los
materiales de recubrimiento semipermeables preferidos son los
ésteres de celulosa y los ésteres de poliacrilato y los alcoholes y
polialquenos de polivinilo tales como el copolímero de etileno y
alcohol vinílico. Los materiales de recubrimiento semipermeable
especialmente preferidos son el acetato de celulosa y el acetato
butirato de celulosa.
Cuando se coloca un comprimido recubierto o
perla de la realización de "núcleo de rotura osmótica" de esta
invención en un ambiente acuoso de uso, el agua pasa a través de la
membrana semipermeable al núcleo, disolviendo una porción de la
azitromicina y del agente osmótico, generando una presión osmótica
coloidal que produce la rotura de la membrana semipermeable y la
liberación de la azitromicina al ambiente acuoso. Por la elección
del tamaño del núcleo del comprimido o la perla y la geometría,
identidad y cantidad de agente osmótico y espesor de la membrana
semipermeable, se puede elegir el intervalo de tiempo entre la
colocación de la forma de dosificación en el ambiente acuoso de uso
y la liberación de la azitromicina inmersa. Se apreciará por
aquellos expertos en la técnica que el aumento de la relación
superficie a volumen de la forma de dosificación y el aumento de la
actividad osmótica del agente osmótico sirven para disminuir el
intervalo de tiempo, mientras que el aumento del espesor del
recubrimiento aumentará el intervalo de tiempo. Los dispositivos de
rotura osmótica preferidos de esta invención son aquellos que
sustancialmente no muestran liberación de azitromicina desde la
forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido
del estómago y ha entrado en el intestino delgado durante
aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente aproximadamente 30
minutos o más, asegurando de este modo que se libera el mínimo de
azitromicina en el duodeno. Un comprimido o perla con núcleo de
rotura osmótica tiene un núcleo de comprimido o perla que puede
contener de aproximadamente el 25-95% de
azitromicina, aproximadamente de 0-60% de agente
osmótico, como se ha descrito anteriormente y aproximadamente de
5-20% de otros adyuvantes farmacéuticos tales como
ligantes o lubricantes. El recubrimiento de la membrana
semipermeable sobre un comprimido, preferiblemente un recubrimiento
de acetato de celulosa, está presente a un peso que corresponde a
entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 30%,
preferiblemente entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el
10% del peso del núcleo del comprimido. El recubrimiento de la
membrana semipermeable sobre una perla, preferiblemente un
recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que
corresponde entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 80%,
preferiblemente entre el 3% y el 30% del peso del núcleo de la
perla.
Un dispositivo de núcleo con rotura osmótica no
posee mecanismo para "detectar" que el dispositivo ha salido
del estómago y ha entrado en el duodeno. De este modo, los
dispositivos de este tipo liberan la azitromicina a un tiempo
determinado previamente después de que ha entrado en el ambiente
acuoso, es decir, después de que se ha tragado. En el estado de
ayuno, los sólidos no disgregados no digeribles, tales como los
"dispositivos de núcleo con rotura osmótica" de esta
invención, abandonan el estómago durante la fase III del
Interdigestive Migrating Myoelectric Complex (IMMC), el cual se
produce aproximadamente cada 2 horas en un humano. Dependiendo del
estado del IMMC en el momento de la dosificación en el estado de
ayuno, un dispositivo de núcleo con rotura osmótica puede salir del
estómago casi inmediatamente después de la dosificación, o hasta 2
horas después de la dosificación. En estado alimentado, los sólidos
no disgregados no digeribles que tienen un diámetro < 11 mm,
abandonarán lentamente el estómago con los contenidos de la comida
(Khosla and Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990)
R9-R11). Si el sólido no disgregado no digerible es
mayor de aproximadamente 11 mm de diámetro, es decir,
aproximadamente el tamaño de un comprimido típico, éste se retendrá
en el estómago durante la duración de la digestión de la comida y
saldrá al duodeno durante la fase III de un IMMC, después de que
toda la comida se ha digerido y ha salido del estómago. Se prefiere
retardar la liberación de la azitromicina hasta aproximadamente 15
minutos o más, preferiblemente 30 minutos o más, después de que la
forma de dosificación ha abandonado el estómago. Un dispositivo con
núcleo con rotura osmótica que libere azitromicina aproximadamente
1,5 horas después de la ingestión disminuirá la incidencia y
gravedad de los efectos secundarios gastrointestinales en una
población de pacientes administrados con azitromicina en tales
dispositivos. Un dispositivo con núcleo con rotura osmótica
preferido comienza a liberar azitromicina aproximadamente 2,5 horas
después de que entra en un ambiente acuoso, es decir, después de la
ingestión, para asegurar de forma fiable que el dispositivo libera
su azitromicina distal al duodeno, cuando se dosifica en estado de
ayuno. Un "dispositivo con núcleo de rotura osmótica"
preferido comenzará a liberar azitromicina aproximadamente 4 horas
después de que haya entrado en un ambiente acuoso. Estas 4 horas de
retraso permiten la dosificación en estado alimentado y que
permanezca durante aproximadamente una retención de 3,5 horas en el
estómago alimentado, seguido por aproximadamente 30 minutos de
retraso después de que la forma de dosificación ha salido del
estómago. En esta forma, se minimiza la liberación de azitromicina
en la parte más sensible del tracto gastrointestinal, el
duodeno.
En una realización adicional se prepara, un
"núcleo hinchable con rotura osmótica", un comprimido o perla
que contiene azitromicina, el cual también comprende del
25-70% de material hinchable, tal como un coloide
hinchable (p.e. gelatina) como se describe en Milosovich, documento
de los Estados Unidos 3.247.066. Los materiales del núcleo
hinchable preferidos son los hidrogeles, es decir, polímeros
hidrófilos que absorben agua y se hinchan, tales como los óxidos de
polietileno, derivados del ácido poliacrílico tales como el
poli(metacrilato de metilo), poliacrilamidas,
poli(alcohol vinílico),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
carboximetil celulosa, almidones y similares. Los hidrogeles que se
hinchan preferidos para esta realización son los óxidos de
polietileno y la carboximetil celulosa. El núcleo del comprimido o
perla que contiene azitromicina que contiene el coloide/hidrogel se
recubre, al menos en parte, por una membrana semipermeable. Ejemplos
de polímeros que proporcionan una membrana semipermeable son el
acetato de celulosa y el acetato butirato de celulosa y la
etilcelulosa, preferiblemente el acetato de celulosa. La membrana
de recubrimiento semipermeable puede, de forma alternativa estar
compuesta de una o más ceras, tales como ceras de insectos y
animales tales como cera de abejas y ceras vegetales tales como la
cera de palma y aceites vegetales hidrogenados. Se puede usar como
recubrimiento una mezcla fundida de un polietilenglicol, p.e.
polietilenglicol-6000 y un aceite hidrogenado, p.e.
aceite de ricino hidrogenado, como se describe para los comprimidos
de isoniazida por Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status
on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pags.
185-190). Los materiales del recubrimiento
semipermeable preferidos son los ésteres de celulosa y los éteres de
celulosa, los derivados del ácido poliacrílico tales como los
poliacrilatos y ésteres de poliacrilato, y los alcoholes
polivinílicos y polialquenos tales como el copolímero de etileno y
alcohol vinílico. Los materiales de recubrimiento semipermeable
especialmente preferidos son el acetato de celulosa y el acetato
butirato de celulosa.
Cuando un comprimido o perla que tiene un núcleo
que se hincha recubierto que se rompe se coloca en un ambiente
acuoso de uso, el agua pasa a través de la membrana semipermeable
hacia el núcleo, hinchándose el núcleo y produciendo una rotura de
la membrana semipermeable y liberando la azitromicina en el ambiente
acuoso. Por la elección del tamaño del núcleo de la perla o
comprimido y la geometría, identidad y cantidad del agente de
hinchado y el espesor de la membrana semipermeable, se puede elegir
el intervalo de tiempo entre la colocación de la forma de
dosificación en el ambiente acuoso de uso y la liberación de la
azitromicina que contiene. Los dispositivos de núcleo hinchable
recubierto que se rompen preferidos de esta invención son aquellos
que sustancialmente no muestran liberación de azitromicina desde la
forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido
del estómago y ha entrado en el intestino delgado durante
aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente aproximadamente
30 minutos o más, asegurando de este modo que se libera el mínimo de
azitromicina en el duodeno.
Un comprimido o perla con núcleo hinchable
recubierto que se rompe tiene un núcleo de comprimido o perla que
puede contener entre aproximadamente el 25-75% de
azitromicina; aproximadamente 15-60% de material
hinchable, p.e. hidrogel; aproximadamente del 0-15%
de agente osmótico opcional; y aproximadamente del
5-20% de otros adyuvantes farmacéuticos tales como
ligantes o lubricantes. El recubrimiento de la membrana
semipermeable sobre un comprimido, preferiblemente un recubrimiento
de acetato de celulosa está presente en un peso que corresponde a
entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 30%,
preferiblemente entre el 3% y el 10% del peso del núcleo del
comprimido. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre una
perla, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa,
está presente en un peso que corresponde a entre aproximadamente el
2% y aproximadamente el 80%, preferiblemente entre el 3% y el 30%
del peso del núcleo de la perla.
Un dispositivo con núcleo hinchable recubierto
que se rompe no posee mecanismo para detectar que el dispositivo ha
salido del estómago y ha entrado en el duodeno. Así, los
dispositivos de este tipo liberan sus contenidos de azitromicina en
un tiempo predeterminado después de entrar en un ambiente acuoso, es
decir, después de que se han tragado, como se ha descrito
anteriormente parar los dispositivos con núcleo osmótico que se
rompen, y se aplican las mismas consideraciones y preferencias para
la elaboración de los dispositivos con núcleo hinchable recubierto
que se rompe.
En una realización adicional, un "dispositivo
osmótico que se rompe activado por el pH", se añade azitromicina
a un dispositivo del tipo descrito en la Patente de los Estados
Unidos 5.358.502, otorgada el 25 de Octubre de 1994, transferida
legalmente y en trámite junto con la presente. El dispositivo
comprende azitromicina y opcionalmente uno o más agentes osmóticos,
rodeados al menos en parte por una membrana semipermeable. La
membrana semipermeable es permeable al agua y sustancialmente
impermeable a la azitromicina y el agente osmótico. Los agentes
osmóticos útiles son los mismos que aquellos descritos anteriormente
para los dispositivos con núcleo osmótico que se rompe. Los
materiales de la membrana semipermeable útiles son los mismos que
aquellos descritos anteriormente para los dispositivos con núcleo
osmótico que se rompe. Un medio activado por el pH está unido a la
membrana semipermeable. El medio activado por el pH se activa por un
pH superior a 5,0 y desencadena la súbita liberación de la
azitromicina. En esta realización, los medios activados por el pH
comprenden una membrana o recubrimiento polimérico que rodea al
recubrimiento semipermeable. El recubrimiento activado por el pH
contiene un polímero que es sustancialmente impermeable e insoluble
en el intervalo de pH del estómago, pero que se hace permeable y
soluble a aproximadamente el pH del duodeno, aproximadamente pH
6,0.
Los polímeros sensibles al pH ejemplo son las
poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como los ftalatos
ácidos de carbohidratos, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato
de celulosa, otros éster ftalatos de celulosa, éter ftalatos de
celulosa, ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de
hidroxipropiletil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa,
ftalato de metil celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo),
poli(acetato hidrógeno ftalato de vinilo), acetato ftalato
celulosa de sodio, ftalato ácido de almidón, copolímero de
estireno-dibutil ftalato de ácido maleico,
copolímero de estireno-poli(acetato ftalato
de vinilo) de ácido maleico, copolímeros de estireno y ácido
maleico, derivados del ácido poliacrílico tales como los copolímeros
de ácido acrílico y éster acrílico, el ácido polimetacrílico y sus
ésteres, copolímeros poliacrílicos del ácido metacrílico, goma laca
y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
Los polímeros sensibles al pH preferidos
incluyen la goma laca, derivados de ftalato, particularmente el
acetato ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo)
y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; derivados del ácido
poliacrílico, particularmente el poli(metacrilato de metilo)
mezclado con ácido acrílico y copolímeros del éster acrílico; y los
copolímeros del acetato de vinilo y el ácido crotónico. Como se ha
descrito anteriormente, el acetato ftalato de celulosa está
disponible como un látex bajo el nombre comercial de Aquateric^{R}
(marca registrada de FMC Corp. Philadelphia, PA) y los polímeros
acrílicos están disponibles bajo los nombres comerciales de
Eudragit-R^{R} y Eudragit-L^{R}.
Para la aplicación adecuada de esta realización, estos polímeros se
deberán plastificar usando los plastificantes descritos
anteriormente. El recubrimiento activado por el pH también puede
contener una mezcla de polímeros, por ejemplo, acetato de celulosa y
acetato ftalato de celulosa. Otra mezcla adecuada comprende
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R};
la relación de los dos, y el espesor del recubrimiento, que definen
la sensibilidad del "activador", es decir, el pH al cual el
recubrimiento activado por el pH se debilita o disuelve.
Un dispositivo de rotura osmótica activado por
el pH generalmente opera como sigue. Después de la ingestión oral,
el recubrimiento activado por el pH, que rodea al recubrimiento
semipermeable, que a su vez rodea el núcleo del comprimido o perla
que contiene la azitromicina, permanece sin disolver e intacto en el
estómago. En el estómago, el agua puede o no comenzar la
penetración a través del recubrimiento activador por el pH y el
recubrimiento semipermeable, iniciando de este modo la hidratación
del núcleo, el cual contiene azitromicina y un agente osmótico
opcional. Después de que el dispositivo ha salido del estómago y ha
entrado en el intestino delgado, el recubrimiento activado por el
pH se disgrega rápidamente y se disuelve, y el agua pasa a través
del recubrimiento semipermeable, disolviendo la azitromicina y el
agente osmótico opcional dentro del núcleo. Como la presión
osmótica coloidal a través del recubrimiento semipermeable supera a
su valor umbral, el recubrimiento semipermeable cede y el
dispositivo se rompe liberando la azitromicina. Se prefiere que esta
rotura y liberación de azitromicina se produzca a aproximadamente
15 minutos o más, preferiblemente 30 minutos o más, después de que
el dispositivo de rotura osmótica activado por el pH salga del
estómago y entre en el duodeno, minimizando de este modo la
exposición del duodeno sensible a la azitromicina.
Para un dispositivo de rotura osmótica activado
por el pH, el tiempo de retraso o tiempo de retardo se controla por
la elección y cantidad del agente osmótico en el núcleo, por la
elección del recubrimiento semipermeable y por el espesor del
recubrimiento semipermeable. Se advertirá por aquellos expertos en
la técnica, por ejemplo, que un recubrimiento semipermeable más
grueso producirá un retraso mayor después de que el dispositivo ha
entrado en el estómago. Un dispositivo de rotura osmótica activado
por el pH preferido es el núcleo de una perla o comprimido de
azitromicina con agente osmótico opcional, recubierto con un
3-20% en peso de membrana de acetato de celulosa,
recubierta con un 3-20% en peso de membrana
compuesta de aproximadamente acetato de celulosa/ acetato ftalato
de celulosa 1:1. Otro dispositivo de rotura osmótica activado por el
pH preferido es un núcleo de una perla o comprimido de azitromicina
con agente osmótico opcional, recubierto con 3-20%
en peso de membrana de acetato de celulosa, recubierta con
3-20% en peso de membrana que comprende entre
aproximadamente 9:1 y aproximadamente 1:1 de
Eudragit-L^{R}/Eudragit-S^{R}.
De forma ventajosa, debido a que el dispositivo
de rotura osmótica activado por el pH posee un mecanismo para
controlar que el dispositivo ha salido del estómago, no es
significativa la variabilidad entre pacientes en la salida del
estómago.
En una realización adicional, un "núcleo
hinchable recubierto que se rompe activado por el pH", se recubre
adicionalmente un núcleo de comprimido o perla que contiene
azitromicina y un material hinchable con un recubrimiento
semipermeable, con un recubrimiento sensible al pH. La composición
del núcleo, incluyendo la elección del material hinchable es como
se ha descrito anteriormente para la realización "núcleo osmótico
activado por el pH". La elección del material de recubrimiento
semipermeable y del material de recubrimiento sensible al pH se
hace como se ha descrito anteriormente para la realización del
"núcleo osmótico activado por el pH". Este dispositivo se
describe con detalle en la Solicitud de Patente pendiente asignada
comúnmente de los Estados Unidos No. 5,358,502.
Una realización de un núcleo que se hincha que
se rompe activado por el pH generalmente actúa como sigue. Después
de la ingestión oral, el recubrimiento activado por el pH, que rodea
al recubrimiento semipermeable, que a su vez rodea al núcleo del
comprimido o perla que contiene azitromicina, permanece sin disolver
e intacto en el estómago. En el estómago, el agua puede o no puede
comenzar la penetración a través del recubrimiento activado por el
pH y el recubrimiento semipermeable, iniciando de este modo la
hidratación del núcleo, el cual contiene azitromicina y material
que se hincha con el agua, preferiblemente un hidrogel. Cuando el
dispositivo con núcleo hinchable que se rompe activado por el pH
sale del estómago y entra en el intestino delgado, el recubrimiento
activado por el pH se disgrega rápidamente y se disuelve, y el agua
pasa a través del recubrimiento semipermeable, disolviendo la
azitromicina e hinchando el material que se hincha con el agua
dentro del núcleo. Como la presión de hinchado a través del
recubrimiento semipermeable supera el valor umbral, el recubrimiento
semipermeable cede y el dispositivo se rompe, liberando la
azitromicina. Se prefiere que esta rotura y liberación de
azitromicina se produzca a aproximadamente 15 minutos o más,
preferiblemente aproximadamente 30 minutos o más después de que el
dispositivo con núcleo que se hincha que se rompe activado por el pH
salga del estómago y entre en el duodeno, minimizando de este modo
la exposición del duodeno sensible a la azitromicina.
Para el dispositivo "núcleo hinchable que se
rompe activado por el pH" el intervalo de tiempo o retraso de
tiempo se puede controlar con la elección y cantidad del material
que se hincha en el núcleo, con la elección del recubrimiento
semipermeable y con el espesor del recubrimiento semipermeable. Se
advertirá por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, que un
recubrimiento semipermeable más grueso producirá un retraso mayor
después de que el dispositivo ha salido del estómago. Un dispositivo
con núcleo que se hincha que se rompe activado por el pH contiene
un núcleo de comprimido o perla de azitromicina con hidrogel
sintético, preferiblemente carboximetil celulosa, recubierto con un
3-20% en peso de membrana de acetato de celulosa,
recubierto con 3-20% en peso de membrana compuesta
por acetato de celulosa/acetato ftalato de celulosa 1:1. Otro
dispositivo con núcleo hinchable que se rompe activado por el pH
preferido contiene un núcleo de comprimido o perla de azitromicina
con hidrogel sintético, preferiblemente carboximetil celulosa,
recubierto con 3-20% en peso de membrana de acetato
de celulosa, recubierto con un 3-20% en peso de
membrana compuesta de entre aproximadamente 9:1 y aproximadamente
1:1 de
Eudragit-L^{R}/Eudragit-S^{R}.
De forma ventajosa, debido a que un dispositivo
con núcleo hinchable que se rompe activado por el pH posee un
mecanismo para controlar que el dispositivo ha salido del estómago,
la variabilidad entre pacientes en la expulsión gástrica no es
significativa.
En una realización adicional, un "dispositivo
de membrana con líquido soportado activado con enzima" comprende
azitromicina formulada en una forma de dosificación del tipo
descrito en la Solicitud Internacional de PCT/US93/
07463, publicada como WO 94/12159 en 9 de Junio de 1994. Esta realización generalmente tiene la forma de un comprimido o perla que contiene azitromicina y excipientes, una membrana hidrófoba microporosa que al menos rodea parcialmente el agente beneficioso y un líquido atrapado dentro de los poros de la membrana soporte. Alternativamente, la azitromicina y los excipientes se puede añadir en una concha de cápsula que comprende una membrana hidrófoba microporosa con un líquido hidrófobo atrapado dentro de los poros de la concha de la cápsula. El líquido hidrófobo es sustancialmente impermeable tanto al ambiente acuoso como a la formulación del núcleo del comprimido o perla de azitromicina. El líquido hidrófobo es capaz de cambiar, tal que el mismo se hace sustancialmente permeable al ambiente acuoso o a la formulación de azitromicina. Después de la ingestión de esta realización por un mamífero, incluyendo a un humano, la liberación de azitromicina en el sistema gastrointestinal se retrasa hasta aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente 30 minutos o más, después de que la forma de dosificación haya salido del estómago y se mueve en el duodeno.
07463, publicada como WO 94/12159 en 9 de Junio de 1994. Esta realización generalmente tiene la forma de un comprimido o perla que contiene azitromicina y excipientes, una membrana hidrófoba microporosa que al menos rodea parcialmente el agente beneficioso y un líquido atrapado dentro de los poros de la membrana soporte. Alternativamente, la azitromicina y los excipientes se puede añadir en una concha de cápsula que comprende una membrana hidrófoba microporosa con un líquido hidrófobo atrapado dentro de los poros de la concha de la cápsula. El líquido hidrófobo es sustancialmente impermeable tanto al ambiente acuoso como a la formulación del núcleo del comprimido o perla de azitromicina. El líquido hidrófobo es capaz de cambiar, tal que el mismo se hace sustancialmente permeable al ambiente acuoso o a la formulación de azitromicina. Después de la ingestión de esta realización por un mamífero, incluyendo a un humano, la liberación de azitromicina en el sistema gastrointestinal se retrasa hasta aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente 30 minutos o más, después de que la forma de dosificación haya salido del estómago y se mueve en el duodeno.
En un dispositivo de membrana con líquido
soportado activado por enzima de azitromicina, el líquido hidrófobo
soportado preferiblemente es un líquido que sufre un cambio, el cual
se cataliza enzimáticamente en la luz del intestino delgado y no en
el estómago. Los líquidos hidrófobos ejemplo son los triglicéridos,
anhídridos grasos, ésteres de ácidos grasos de colesterol, ésteres
de aminoácidos hidrófobos y los similares. Los triglicéridos
preferidos incluyen la trioleina, tricaprilina, trilaurina, aceite
de oliva, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de
sésamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de
soja y similares. Los anhídridos de ácidos grasos preferidos
incluyen el anhídrido caprílico, anhídrido laúrico, anhídrido
mirístico y similares. Se pueden usar mezclas de líquidos
hidrófobos. Los materiales ejemplos para la membrana de soporte
hidrófoba microporosa incluyen los ésteres de celulosa,
policarbonatos, polialquenos, poliestirenos, poli(ésteres de
vinilo), polisiloxanos, poliacrilatos y poliéteres. Preferiblemente,
la membrana microporosa hidrófoba con líquido hidrófobo atrapado es
impermeable a la azitromicina, hasta que las enzimas
gastrointestinales han catalizado un cambio en el aceite hidrófobo
como se describe más adelante.
En el ambiente de uso, es decir, la luz del
intestino delgado, las lipasas y esterasas degradan los aceites
hidrófobos anteriormente citados, liberando productos tensoactivos
en los poros de la membrana microporosa de esta realización,
produciendo de este modo canales acuosos a través de los cuales la
azitromicina del núcleo del dispositivo puede salir a través de la
membrana de soporte hidrófoba microporosa. La liberación de la
azitromicina se puede producir por difusión simple, bombeo osmótico,
rotura osmótica, o por rotura debido a la presencia del material
que se hincha, p.e. hidrogel, en el núcleo que contiene la
azitromicina del dispositivo.
En un dispositivo de membrana con líquido
soportado activado por enzima de azitromicina, se pueden usar
aceites hidrófobos que son substratos para las pequeñas proteasas
intestinales tales como la carboxipeptidasa y la quimotripsina. Los
aceites ejemplo son los ésteres hidrófobos de derivados de
aminoácidos.
En una realización adicional, un "dispositivo
de recubrimiento degradable por bacterias", los comprimidos o
perlas que contienen azitromicina se recubren con un material que es
sustancialmente impermeable a la azitromicina en el estómago y el
intestino delgado, sufriendo el material de recubrimiento una
degradación por las bacterias o por enzimas que se liberan por
bacterias (p.e. azorreductasas) en el colon, liberando de este modo
la azitromicina. Una vez degradado el material de recubrimiento en
el colon, se libera la azitromicina. Las realizaciones de este
diseño minimizan la exposición de la región superior sensible
(duodeno) del intestino delgado a la azitromicina. Ejemplos de
materiales de recubrimiento de esta realización son los polímeros de
monómeros etilénicamente insaturados, reticulados por un divinil
azobenceno sustituido o no sustituido, como se describe en las
Patentes de los Estados Unidos 4.663.308 y 5.032.572. Otros
ejemplos de materiales de recubrimiento de esta realización son los
polisacáridos degradables tales como la pectina y alginina y las
mezclas de estos polisacáridos degradables con polímeros que forman
película tales como la etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil
celulosa y los similares. Los recubrimientos de polisacáridos de
este tipo se han descrito en Depascali et al., documento
EP-485840; en Roehr and Steinicke, documento
DD-296840; y en Ashford and Fell, Capusgel Symposia
Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the
Gastrointestinal Tract; 1993; pags. 133-142.
Ejemplos de dispositivos con recubrimiento
degradable de forma bacteriana incluyen un núcleo de comprimido o
perla que contiene de aproximadamente el 25-90% de
azitromicina a adyuvantes de comprimidos adicionales tales como
ligantes y lubricantes, recubierto con una membrana de azopolímero o
polisacárido cuyo peso corresponde a entre aproximadamente el
5-80%, preferiblemente del 10-50%
del peso del núcleo del comprimido o perla.
En una realización adicional, un "dispositivo
con tapón hinchable" se añade azitromicina y excipientes y
vehículos adecuados a una concha de cápsula que no se disuelve, la
cual se sella a la vez con un tapón de hidrogel. Este tapón de
hidrogel se hincha en un ambiente acuoso y, después de que se hinche
durante un tiempo predeterminado, sale de la cápsula abriendo de
este modo un orificio a través del cual puede salir la azitromicina
y liberarse al ambiente acuoso. Las cápsulas taponadas con
hidrogeles preferidas son aquellas que sustancialmente no muestran
liberación de azitromicina desde la forma de dosificación hasta que
la forma de dosificación ha salido del estómago y ha entrado en el
intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos o más,
preferiblemente 30 minutos o más, asegurando de este modo que se
libera la mínima azitromicina en el duodeno. Las cápsulas taponadas
con hidrogel de este tipo se han descrito en la Solicitud de Patente
WO-90/19168. Un dispositivo con tapón que se hincha
de azitromicina se puede preparar mediante la carga de la
azitromicina en una media concha de cápsula que no se disuelve, la
cual puede estar formada por una amplia variedad de materiales, que
incluyen pero no se limitan a polietileno, polipropileno,
poli(metilmetacrilato), poli (cloruro de vinilo),
poliestireno, poliuretanos, politetrafluoroetileno, nylon,
poliformaldehidos, poliésteres, acetato de celulosa y nitrocelulosa.
El extremo abierto de la concha de la cápsula se "tapona"
entonces con un tapón cilíndrico elaborado en un material que forma
un hidrogel, que incluye pero no se limita a, un homo- o
copoli(óxido de alquileno) reticulado por reacción con isocianato o
grupos éter cíclicos insaturados, como se describe en la Solicitud
de documento PCT WO 90/09168. La composición y longitud del
"tapón" de hidrogel se selecciona para minimizar la liberación
de azitromicina en el estómago y duodeno, para disminuir la
incidencia y/o gravedad de los efectos secundarios
gastrointestinales. La media cápsula taponada se sella finalmente
con una media cápsula soluble en agua, p.e. gelatina, sobre el
extremo taponado de hidrogel de la media cápsula que no se disuelve
que contiene la azitromicina. En una realización preferida del
"dispositivo con tapón hinchable" el dispositivo sellado se
recubre con una "mezcla de polímero o de polímero entérico
sensible al pH" por ejemplo, acetato ftalato de celulosa o
copolímeros del ácido metacrílico y metil metacrilato. El peso de
la capa de polímero entérico generalmente variará entre el
2-20%, preferiblemente entre el
4-15% del peso de la cápsula sellada no recubierta.
Cuando este "dispositivo con tapón hinchable recubierto
entérico" se ingiere oralmente, la cubierta entérica evita la
liberación de azitromicina en el estómago. La cubierta entérica se
disuelve rápidamente, p.e. en 15 minutos, en el duodeno,
desencadenando que se hinche el tapón de hidrogel, que salga el
tapón de hidrogel y la liberación de la azitromicina incorporada en
el tracto gastrointestinal a un tiempo mayor de aproximadamente 15
minutos, y preferiblemente mayor de aproximadamente 30 minutos
después que la forma de dosificación ha pasado del estómago al
duodeno. Se pueden obtener "dispositivos con tapón hinchable"
no rellenos de Scherer DDS Limited, Clydebank, Scotland, bajo la
denominación "Pulsincap^{R}".
Se advertirá por aquellos expertos en la técnica
que las diversas realizaciones de comprimidos, perlas y partículas
de azitromicina recubiertas descritas anteriormente se pueden
recubrir usando equipo habitual, tal como recubridor de cubeta
(p.e. Hi-Coater disponible de Freund Corp.;
Accela-Cota disponible de Manesty, Liverpool),
recubridores en lecho fluidizado, p.e. recubridores Wurster
(disponibles de Glatt Corp. Ramsey, N.J. y Aeromatic Corp. Columbia
MD) y granuladores rotatorios, p.e. CF-Granulator
(disponible de Freund Corp.). Los núcleos de comprimidos se
elaboran sobre prensas de comprimidos convencionales, tales como una
prensa Killian. Las perlas y las partículas que contienen
azitromicina se elaboran en granuladores en lecho fluidizado,
granuladores rotatorios y extrusores/ esferizadores.
Las realizaciones de liberación retardada de la
invención son formas de dosificación sólidas para la administración
oral que comprenden azitromicina y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, las cuales liberan no más del 10% de su azitromicina
incorporada en el estómago de un mamífero, y las cuales liberan no
más de un 10% adicional durante los primeros 15 minutos después de
la entrada al duodeno de dicho mamífero. El tiempo de liberación de
la azitromicina en el estómago o duodeno se puede ensayar utilizando
una serie de técnicas que incluyen, pero no se limitan a, análisis
en rayos X, visualización por resonancia magnética nuclear,
espectrografía por centelleo gamma, o toma de muestra directa de
los contenidos gástricos y duodenales por intubación. Estos
ensayos, aunque posibles, pueden ser difíciles de llevar a cabo en
humanos. Un ensayo más adecuado para una realización de liberación
retardada de la presente invención es un ensayo en dos etapas de
disolución in vitro, que incorpora un ensayo de 15 minutos
de liberación de azitromicina en un líquido gástrico simulado y un
ensayo de 15 minutos en un líquido intestinal simulado. Estas dos
etapas de ensayo in vitro para una forma de dosificación de
liberación retardada se describen con más detalle más adelante. Para
ciertas realizaciones de liberación retardada descritas en esta
descripción, la liberación de azitromicina se "activa" por la
presencia de lipasa pancreática del duodeno. Para la evaluación
in vitro de las formas de dosificación de liberación
retardada activadas por lipasa, se incluyen en el medio de
disolución 5 mg/ml de lipasa pancreática porcina (Sigma Chem., St.
Louis, MO) para la segunda etapa de este ensayo de disolución.
La invención se ilustrará ahora por los
siguientes ejemplos, los cuales no se deben tomar como limitantes.
En general, los ejemplos demuestran la incidencia de efectos
secundarios gastrointestinales después de la dosificación oral, IV,
duodenal e ileocecal de azitromicina y la preparación de formas de
dosificación de liberación controlada de azitromicina dentro del
alcance de esta invención.
En los ejemplos que siguen, se han empleado las
siguientes definiciones y ensayos:
1. "Q" se usa para designar una cantidad de
azitromicina, bien en mg o en porcentaje (%) cuando se indica. La Q
está asociada con un tiempo o "punto de extracción" al cual se
retira una alícuota indicada de solución para el ensayo de
azitromicina, estando indicado el tiempo de retirada o punto de
extracción en horas como subíndice. Así, una "Q_{0,25}" de
15 mg quiere decir que 15 mg de azitromicina se disuelven en un
cuarto de hora.
2. La especificación de una cantidad en
porcentaje (%) se refiere al porcentaje en peso basado en el peso
total, si no se indica otra cosa.
3. "Eudragit^{R}" es la marca registrada
de Röhm Pharma GmbH, Alemania para una familia de metacrilatos
poliméricos entéricos.
4. "Opadry^{R}" es la marca comercial de
Colorcon Inc., West Point, PA para una familia de éteres de celulosa
plastificados que incluyen la hidroxipropil metil celulosa,
hidroxipropil celulosa y metil celulosa que se suministran como
polvos para la reconstitución en agua.
5. "Surelease^{R}" es la marca comercial
de Colorcon Inc., West Point, PA para una dispersión polimérica
acuosa totalmente plastificada de etilcelulosa.
6. "mgA" es una abreviatura para
"miligramos de azitromicina activa". Por ejemplo "250 mg
A" se refieren a 250 mg de azitromicina activa.
7. "X mgA de multiparticulado" (donde X es
un número) se refiere a la cantidad de multiparticulado que contiene
X mgA. Por ejemplo "250 mgA de multiparticulado" se refiere al
peso de multiparticulado que contienen 250 mgA.
8. "mgAm" es una abreviatura para "mgA de
multiparticulado".
9. "Ambiente de uso" se refiere al ambiente
acuoso del tracto gastrointestinal.
10. Ensayos de Disolución in
Vitro . Los dos ensayos in vitro siguientes se pueden
usar para controlar las realizaciones de liberación sostenida y de
liberación retardada de esta invención para una adecuabilidad in
vivo. Si una forma de dosificación particular satisface los
criterios descritos más adelante para cada ensayo, ésta se
encuentra dentro del alcance de la invención.
Ensayo de Dosificación de Liberación
Sostenida: Se ensayaron formas de dosificación de liberación
sostenida de azitromicina en un aparato de paletas giratorio
convencional de la USP como se describe en la United States
Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2.
Las paletas se hicieron girar a 50 rpm y el ensayo de disolución se
llevó a cabo en, como medio de ensayo, 900 mL de tampón de
dihidrógeno fosfato de sodio a pH 6,0 a 37ºC. Si se usan cápsulas,
entonces se deben añadir 0,1 mg/mL de enzima tripsina al tampón. En
los tiempos indicados después del inicio del ensayo (es decir,
inserción de la forma de dosificación en el aparato), se analizaron
alícuotas filtradas (normalmente de 5 ó 10 mL) de medio de ensayo
para la azitromicina por cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) como se describe más adelante. Los resultados de la
disolución se muestran como mg de azitromicina disuelta frente al
tiempo. Las formas de liberación sostenida que cumplen los
siguientes criterios están dentro del alcance de la invención: (1)
Q_{0,25} \leq 200 mg de azitromicina disuelta; (2) Q_{1}
\leq 500 mg de azitromicina disuelta; (3) Q_{2} \leq 1000 mg
de azitromicina disuelta; (4) Q_{4} \leq 1.500 mg de
azitromicina disuelta; y (5) Q_{6} \leq 2000 mg azitromicina
disuelta, donde Q es como se ha definido anteriormente.
Ensayo de Dosificación de Liberación
Retardada: Las formas de dosificación de liberación retardada de
azitromicina también se ensayan en un aparato de paletas giratorio
de la USP convencional como se ha especificado anteriormente. El
ensayo se modifica del dado anteriormente. Las paletas se hacen
girar a 50 rpm y la disolución se lleva a cabo en dos etapas a
37ºC. Una primera etapa ácida se realiza mediante la inserción de
una forma de dosificación de liberación retardada en 750 ml de
medio ácido de HCl 0,1 N. A los 15 minutos, se analiza una alícuota
filtrada del medio de ensayo ácido para el contenido de
azitromicina por HPLC. Una segunda etapa se realiza inmediatamente
después de la primera etapa mediante la adición de 250 mL de tampón
de fosfato de sodio tribásico 0,2 M, por lo que se convierte el
medio ácido de la primera etapa en un tampón que tiene un pH de
aproximadamente 6,8. Si el pH medido es 0,05 unidades de pH mayor o
menor de 6,8, se ajustará adecuadamente mediante la adición de
hidróxido de metal alcalino o ácido clorhídrico (cada uno
normalmente 2 N) como sea adecuado. A los 15 minutos después de la
adición de tampón fosfato, se analiza una segunda alícuota filtrada
del medio de ensayo para el contenido en azitromicina por HPLC. Los
resultados de la disolución se expresan como % de azitromicina
disuelta frente al tiempo. Las formas de dosificación de liberación
retardada que cumplen los siguientes criterios están dentro del
alcance de la invención: (1) Q_{0,25} <10% de azitromicina
disuelta; y (2) Q_{0,5}<Q_{0,25} + 10% de azitromicina
disuelta. El ensayo es fiable para las formas de dosificación que
contienen hasta 7.000 mgA.
A los criterios de cada uno de estos ensayos
también se hacen referencia en los Ejemplos como "criterios de
disolución".
11. Cuantificación por HPLC: Cuando se
lleva a cabo cualquiera de los ensayos de disolución in vitro
descritos anteriormente, la azitromicina se cuantifica por
cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa y
detección electroquímica como sigue. Se filtra una alícuota de la
solución de ensayo para eliminar las partículas y diluir hasta una
concentración objetivo de aproximadamente 3 ìg/mL. Se inyecta un
volumen fijo de 50 ìL en una columna previa (5 cm x 4,6 mm de
diámetro) con una fase estacionaria hidrocarbonosa (Gamma
RP-1, ES Industries, Berlin, NJ) con base de
alúmina esférica de 5 micras (80 A de diámetro de poro). La columna
previa está seguida por una columna de 15 cm x 4,6 mm de diámetro
que contiene la misma fase estacionaria. El sistema de
cromatografía es sustancialmente como se describe en Shepard et
al., J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Se
emplea una fase móvil isocrática que consiste en el 72% de tampón de
fosfato de potasio monobásico 0,02 M y 28% de acetonitrilo (v/v, pH
final de 11) a una velocidad de flujo de 1,5 mL/min. El detector
electoquímico emplea electrodos de grafito vitrificado duales
(detector amperométrico Modelo LC-4B, Bioanalytical
Systems, West Lafayette, IN) que operan en el modo de pantalla
oxidante con el electrodo de referencia ajustado a aproximadamente
+0,7 V y el electrodo de trabajo ajustado aproximadamente a +0,8 V.
En el medio de ensayo de liberación sostenida, la cuantificación
real de azitromicina se efectúa por la comparación de la relación de
altura del pico del cromatograma de la muestra en relación con el
patrón interno de difenhidramina frente a una relación de altura
del pico del cromatograma patrón de azitromicina también en relación
con el mismo patrón interno. En el medio de ensayo (ácido) de
liberación retardada, debido a que la azitromicina puede
hidrolizarse en medio ácido hasta desosaminilazitromicina, la
cantidad de azitromicina disuelta que se ha hidrolizado se determina
y transforma en su equivalente de azitromicina (factor de
conversión, 1,26). En el medio de ensayo de liberación retardada,
la difenilhidramina se emplea de nuevo como patrón de referencia
interno para la altura del pico para ambas muestras de los
cromatogramas patrones de azitromicina/desosaminilazitromicina.
12. Cuando en las Tablas no se proporcione
valor, es que no se ha determinado.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demostró que una dosis oral de 2 g
de azitromicina proporciona una incidencia similar de efectos
secundarios gastrointestinales, bien si los 2 g se administran como
una dosis única oral o como ocho dosis de 250 mg, dadas como 250 mg
cada media hora durante 3,5 horas.
Se dividieron en tres grupos en un estudio doble
a ciegas, aleatorio, con grupo de control placebo paralelo
pacientes varones sanos. El grupo A recibió una dosis de
azitromicina de 2 g única como ocho cápsulas de azitromicina de 250
mg (grupo de "dosificación de comprimido de gran tamaño"). El
grupo B recibió la misma dosis total, administrada como ocho
cápsulas de 250 mg a una velocidad de una cápsula de 250 mg cada 30
minutos durante 3,5 horas (grupo de "dosificación dividida").
El grupo C recibió cápsulas similares con placebo. Todos los
pacientes recibieron ocho cápsulas de fármaco o placebo al tiempo 0,
o una cápsula de fármaco o placebo cada media hora durante 3,5
horas. Todos los pacientes se dosificaron después de un ayuno
durante la noche. Se tomaron muestras de sangre antes de la
dosificación y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16,
24, 48, 72, 96, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. Se
determinaron las concentraciones de azitromicina en suero usando un
ensayo de cromatografía líquida de alta resolución descrito en
Shepard et al., J. Chromatography,
565:321-337 (1991). Se determinó la exposición
sistémica total a la azitromicina mediante la medida del área bajo
la curva de las concentraciones de azitromicina en suero frente al
tiempo (AUC) para cada paciente en un grupo dado, y luego mediante
el cálculo de una AUC media para el grupo. La Cmax es la
concentración de azitromicina en suero más alta obtenida en un
paciente. El Tmax es el tiempo al cual se consigue Cmax. Los datos
farmacocinéticos en suero para este ejemplo se presentan en la Tabla
1.
Antes de la dosificación y en cada momento de
toma de muestra de sangre, cada paciente rellenó un cuestionario
que consistía en una serie de "Escalas de Analogía Visual" en
las cuales se pedía al paciente valorar, en una escala de
0-10, la gravedad de ciertos efectos secundarios
potenciales. Se indicó a los pacientes que "0" indicaba una
ausencia de efecto y "10" indicaba el peor efecto posible. Se
enseñó a los pacientes a interpolar entre 0 y 10 para los efectos
secundarios moderados.
Un total de 45 pacientes completaron este
estudio: 16 en el placebo, 15 en la dosis única de 2 g y 14 en la
dosis de 250 mg cada media hora durante 3,5 horas. Se obtuvieron un
total de 3600 análisis de escala de analogía visual para cuatro
efectos secundarios analizados en 20 puntos.
El análisis de los datos de la escala de
analogía visual de los efectos secundarios se llevó a cabo en dos
formatos. En el primer formato (Tabla II) el análisis se concentró
sobre la incidencia general de los efectos secundarios de un tipo
particular. Para cada tipo de efecto secundario (p.e. dolor
abdominal), la Tabla II muestra el número de pacientes que
describieron un índice >1 a cualquier tiempo durante las 240
horas después de la dosificación, y el número de pacientes que
describieron un índice >4 a cualquier tiempo durante las 240
horas después de la dosificación. Este análisis supone que todos los
índices >1 representan la aparición real de efecto secundario,
ya sea suave o grave. Un índice >4 se supone que refleja la
aparición de un efecto secundario de moderado a grave.
En el segundo formato (Tabla III) el análisis
refleja la gravedad general y duración de los efectos secundarios.
Para un efecto secundario particular (p.e. dolor abdominal) en un
paciente particular, se suman todos los índices de la escala de
analogía visual (durante las 240 horas después del período de dosis)
para dar un "índice acumulado" sobre el período de tiempo
total de la evaluación. Se sumaron los "índices acumulados"
para todos los miembros de un grupo de tratamiento y se dividieron
por el número de pacientes en el grupo, para dar un Índice
Acumulado Medio. La escala de este Índice Acumulado Medio no
corresponde con la escala de 0-10 original, ya que
la misma refleja la suma de todos los valores distintos de cero
sobre el período de análisis total. La Tabla III presenta los
Índices Acumulados Medios para el dolor abdominal, nauseas,
regurgitación y contracción abdominal.
La Tabla I demuestra que la exposición sistémica
total a la azitromicina de los grupos de dosificación, reflejada en
la AUC fue similar. Para el grupo de dosificación dividida, la Cmax
fue menor y el Tmax fue mayor, como se esperaba ya que la
dosificación tuvo lugar durante 3,5 horas, y no como una gran dosis
única.
La Tabla II demuestra que el dolor abdominal,
nauseas y la contracción abdominal fueron los efectos secundarios
frecuentes para una dosis de un comprimido grande de fármaco de 2 g,
mientras que no lo fue a regurgitación. La dosificación dividida
durante 3,5 horas dio un perfil de la incidencia de efectos
secundarios similar. La Tabla III demuestra que la gravedad total
de los efectos secundarios inducidos por azitromicina fue similar
para los tratamientos de dosificación de un bolo de fármaco y de
dosificación dividida.
Los datos presentados en la Tabla II y la Tabla
III demuestran que la liberación de 2 g de dosis a una velocidad de
500 mg/hr no produce una gran mejoría en la incidencia del efecto
secundario, en comparación con una dosis de un bolo de fármaco
única de 2 g. La forma en la cual se administra la dosis dividida en
este ejemplo produjo una exposición del tracto gastrointestinal
superior, es decir, el estómago y el duodeno a la dosis dividida
total.
\vskip1.000000\baselineskip
- Nota: Los resultados se muestran como (nº pacientes que describen índice)/(nº paciente totales)
\vskip1.000000\baselineskip
Datos medios de la Escala de analogía visual
acumulada para los Efectos secundarios Dolor Abdominal, Nauseas,
Regurgitación y Contracción Abdominal durante el período de análisis
de 240 horas después de la dosis. Véase el texto para la
explicación del "índice acumulado medio".
- ^{*}número de pacientes promediados.
Este ejemplo demostró que la dosificación de 2 g
de azitromicina directamente al duodeno humano producía una
incidencia y gravedad mayor de efectos secundarios
gastrointestinales que los observados cuando se dosificaba
azitromicina directamente (2 g) a la región ileocecal del intestino
delgado. Este ejemplo apoya la conclusión de que la incidencia y
gravedad de efectos secundarios gastrointestinales de azitromicina
se puede reducir mediante la disminución de la exposición del
duodeno a azitromicina dosificada oralmente. Este ejemplo también
demuestra que la liberación directamente de azitromicina al duodeno
o a la región ileocecal del intestino delgado no produce una
pérdida de biodisponibilidad sistémica, en relación con la
dosificación oral.
Se dividieron en dos grupos pacientes varones
humanos. El grupo A recibió 2 g de dosis de azitromicina
administrada directamente al duodeno como una solución a través de
un tubo nasoentérico. El grupo B recibió la misma dosis de solución
de azitromicina, administrada directamente a la región ileocecal del
intestino delgado a través de un tubo nasoentérico. El tubo
nasoentérico era un tubo de 4,5 metros de luz única con un orificio
lateral para la liberación de fármaco. La colocación del tubo para
la liberación duodenal o ileocecal se confirmó por fluoroscopía. Se
administraron infusiones en el duodeno o la región ileocecal a una
concentración de 40 mg/ml en 5 minutos. Todos los pacientes se
dosificaron después de una noche de ayuno. Los pacientes fueron
aleatorios para recibir la azitromicina y el placebo a través del
tubo nasoentérico y la infusión intravenosa de una forma controlada
con placebo doble a ciegas. Dos semanas después, se intercambiaron
los pacientes para alternar la vía de administración del fármaco
activo.
Se tomaron muestras de sangre antes de la
dosificación y a las 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 72
y 96 horas después de la dosificación. Se determinaron las
concentraciones en suero de azitromicina usando un ensayo de
cromatografía líquida de alta resolución descrito en Shepard et
al., J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Se
determinó la exposición sistémica total a la azitromicina mediante
la medida del área bajo la curva (AUC) para cada paciente en un
grupo dado, y luego calculando el AUC media para el grupo. La Cmax
es la máxima concentración de azitromicina en suero conseguida en
un paciente. El Tmax es el tiempo al cual se consigue Cmax. Los
datos farmacocinéticos en suero para este ejemplo se presentan en la
Tabla IV. En una parte de este estudio, todos los pacientes
recibieron una dosis de azitromicina de 2 g intravenosa. La AUC
intravenosa se determinó para calcular las biodisponibilidades
duodenal e ileocecal absolutas como se describe más adelante.
Antes de la dosificación y en cada tiempo de
toma de muestras de sangre, cada paciente rellenó un cuestionario,
que consistía en una serie de "Escalas de Analogía Visual" en
las que al paciente se le pedía valorar, en una escala de 0 a 10,
la gravedad de ciertos efectos secundarios potenciales. Se indicó a
los pacientes que "0" indicaba una ausencia de efecto y
"10" indicaba el peor efecto posible. Se enseñó a los pacientes
a interpolar entre 0 y 10 para los efectos secundarios
moderados.
Un total de 11 pacientes completaron este
estudio: 5 en la dosificación duodenal y 6 en la dosificación
ileocecal. Se obtuvieron un total de 616 análisis de escala de
analogía visual para cuatro efectos secundarios analizados en 14
puntos.
El análisis de los datos de la escala de
analogía visual de los efectos secundarios se llevó a cabo en dos
formatos. En el primer formato (Tabla V) el análisis se concentró
sobre la incidencia general de los efectos secundarios de un tipo
particular. Para cada tipo de efecto secundario (p.e. dolor
abdominal), la Tabla V muestra el número de pacientes que
describieron un índice >1 en cualquier momento durante las 96
horas después de la dosificación, y el número de pacientes que
describieron un índice >4 en cualquier momento durante las 96
horas después de la dosificación. Este análisis supone que todos los
índices >1 representan la aparición real de efecto secundario,
ya sea suave o grave. Un índice >4 se supone que refleja la
aparición de un efecto secundario de moderado a grave.
En el segundo formato (Tabla VI) el análisis
refleja la gravedad general y duración de los efectos secundarios.
Para un efecto secundario particular (p.e. dolor abdominal) en un
paciente particular, se suman todos los índices de la escala de
analogía visual (durante las 96 horas después del período de dosis)
para dar un "índice acumulado" sobre el período de tiempo
total de la evaluación. Se sumaron los "índices acumulados"
para todos los miembros de un grupo de tratamiento y se dividieron
por el número de pacientes en el grupo, para dar un Índice
Acumulado Medio. La escala de este Índice Acumulado Medio no
corresponde con la escala de 0-10 original, ya que
la misma refleja la suma de todos los valores distintos de cero
sobre el período de análisis total. La Tabla VI presenta los
Índices Acumulados Medios para el dolor abdominal, nauseas,
regurgitación y contracción abdominal.
La Tabla IV demuestra que la absorción de una
dosis en solución administrada duodenalmente de azitromicina es
rápida, como se muestra por el corto Tmax de 0,3 hr y una Cmax alta.
La dosificación ileocecal produce una menor absorción con un Tmax
medido (1,39 hr) que es similar al Tmax observado para la
dosificación de cápsula oral del Ejemplo 1 (1,3; Tabla I). La
exposición sistémica global al fármaco (AUC) fue el 15% inferior
para la dosificación ileocecal en comparación con la dosificación
duodenal. Cuando se compara con la dosificación intravenosa en los
mismos pacientes, la biodisponibilidad para la dosificación duodenal
fue del 43,8% y la biodisponibilidad para la dosificación ileocecal
fue del 39,1%; donde la biodisponibilidad, p.e. la biodisponibilidad
duodenal, se define como la AUC_{duodenal}/AUC_{IV} x 100. La
biodisponibilidad de la solución de azitromicina duodenal fue
ligeramente mayor que la biodisponibilidad oral de una cápsula de
azitromicina, la cual es aproximadamente del 38%. La
biodisponibilidad de la solución de azitromicina ileocecal fue
similar a la de una cápsula dosificada oralmente.
La Tabla V (mismo formato que la Tabla II)
demuestra que la incidencia de efectos secundarios
gastrointestinales es generalmente mayor para la dosificación
duodenal que para la dosificación ileocecal. La Tabla VI demuestra
que la gravedad total de los efectos secundarios gastrointestinales
fue mayor para la dosificación duodenal que para la dosificación
ileocecal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de la Escala de analogía visual acumulados
medios para los Efectos secundarios Dolor Abdominal, Nauseas,
Regurgitación y Contracción Abdominal durante el período de análisis
de 96 horas después de la dosis. Véase el texto para la explicación
del "índice acumulado medio". La dosificación de solución de 2
g de azitromicina fue directamente a las regiones duodenal e
ileocecal del intestino delgado.
Este ejemplo demostró que, cuando se dosifica
azitromicina intravenosamente, la incidencia y gravedad de los
efectos secundarios gastrointestinales es menor, en comparación con
la incidencia y gravedad de los efectos secundarios
gastrointestinales derivados de la dosificación oral de una dosis
equivalente. Estas observaciones apoyan la conclusión de que los
efectos secundarios gastrointestinales de la azitromicina dosificada
oralmente están inducidos localmente en el tracto gastrointestinal
por el contacto directo entre el fármaco dosificado oralmente y la
pared del intestino, y no se producen principalmente por efectos
relacionados con la presencia de azitromicina en el sistema
circulatorio.
Se dividieron pacientes varones sanos en cuatro
grupos. El grupo A recibió una infusión intravenosa de 2 hr de una
solución placebo (0 g de azitromicina). El Grupo B recibió una
infusión intravenosa de 2 hr de una dosis de 1 g de azitromicina.
El Grupo C recibió una infusión intravenosa de 2 hr de una dosis de
2 g de azitromicina. El Grupo D recibió una infusión intravenosa de
2 hr de una dosis de 4 g de azitromicina. En base a la
biodisponibilidad oral del 37%, estas dosis intravenosas de 0, 1, 2
y 4 g son equivalentes a dosis orales de 0, 2,7, 5,4 y 10,8 g,
respectivamente. Todos los pacientes se dosificaron después de ayuno
durante la noche.
Se tomaron muestras de sangre antes de la
dosificación y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 18, 24,
72, 96, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. Se
determinaron las concentraciones de azitromicina en suero usando el
ensayo de cromatografía líquida de alta resolución descrito en
Shepard et al., J. Chromatography, 565:
321-337 (1991). Se determinó la exposición sistémica
total a la azitromicina mediante la medida del área bajo la curva
(AUC) para cada paciente en un grupo dado, y luego calculando el AUC
media para el grupo. La Cmax es la máxima concentración de
azitromicina en suero conseguida en un paciente. El Tmax es el
tiempo al cual se consigue Cmax. Los datos farmacocinéticos en
suero para este ejemplo se presentan en la Tabla VII.
Antes de la dosificación y en cada tiempo de
toma de muestras de sangre, cada paciente rellenó un cuestionario,
que consistía en una serie de "Escalas de Analogía Visual" en
las que al paciente se le pedía valorar, en una escala de 0 a 10,
la gravedad de ciertos efectos secundarios potenciales. Se indicó a
los pacientes que "0" indicaba una ausencia de efecto y
"10" indicaba el peor efecto posible. Se enseñó a los pacientes
a interpolar entre 0 y 10 para los efectos secundarios
moderados.
Un total de 22 pacientes completaron este
estudio: 5 en el placebo, 6 a 1 g de dosis total de azitromicina, 6
a 2 g de dosis total de azitromicina y 5 a 4 g de dosis total de
azitromicina. Se obtuvieron un total de 1.584 análisis de escala de
analogía visual para cuatro efectos secundarios analizados en 18
tiempos puntuales.
El análisis de los datos de la escala de
analogía visual de los efectos secundarios se llevó a cabo en dos
formatos. En el primer formato (Tabla VIII) el análisis se concentró
sobre la incidencia general de los efectos secundarios de un tipo
particular. Para cada tipo de efecto secundario (p.e. dolor
abdominal), la Tabla VIII muestra el número de pacientes que
describieron un índice >1 en cualquier momento durante las 240
horas después de la dosificación, y el número de pacientes que
describieron un índice >4 en cualquier momento durante las 240
horas después de la dosificación. Este análisis supone que todos los
índices >1 representan la aparición real de efecto secundario,
ya sea suave o grave. Un índice >4 se supone que refleja la
aparición de un efecto secundario de moderado a grave.
En el segundo formato (Tabla IX) el análisis
refleja la gravedad general y duración de los efectos secundarios.
Para un efecto secundario particular (p.e. dolor abdominal) en un
paciente particular, se suman todos los índices de la escala de
analogía visual (durante las 240 horas después del período de dosis)
para dar un "índice acumulado" sobre el período de tiempo
total de la evaluación. Se sumaron los "índices acumulados"
para todos los miembros de un grupo de tratamiento y se dividieron
por el número de pacientes en el grupo, para dar un Índice
Acumulado Medio. La escala de este Índice Acumulado Medio no
corresponde con la escala de 0-10 original, ya que
la misma refleja la suma de todos los valores distintos de cero
sobre el período de análisis total. La Tabla IX presenta los
Índices Acumulados Medios para el dolor abdominal, nauseas,
regurgitación y contracción abdominal.
La Tabla VII presenta los datos farmacocinéticos
para la dosificación de azitromicina intravenosa de este ejemplo.
La comparación con la Tabla 1 del Ejemplo 1 demuestra que la
dosificación intravenosa de azitromicina produce una mayor
exposición sistémica que la dosificación oral. Por ejemplo, una
dosis intravenosa de 2 g proporciona una AUC de 45,6
\mug-hr/ml (Tabla VII) mientras que una dosis oral
de 2 g proporciona una AUC de 18,8 \mug-hr/ml
(Tabla I). De este modo, para el propósito de la comparación de los
efectos secundarios gastrointestinales de la azitromicina
administrada oralmente y de forma intravenosa, es generalmente
adecuado comparar una dosis oral de 2 g con una dosis intravenosa
de 1 g. De hecho, la exposición sistémica de fármaco conseguida por
una dosis intravenosa de 1 g (AUC=23,4 \mug-hr/ml)
es mayor que la exposición sistémica de fármaco proporcionada por
una dosis oral de 2 g (AUC=18,8 \mug-hr/ml).
La Tabla VIII (mismo formato que la Tabla II)
demuestra que la incidencia del dolor abdominal, nauseas,
regurgitación y contracción abdominal fueron menores después de una
infusión intravenosa de 2 hr de 1,0 g de azitromicina. La
comparación de estos datos con los datos de incidencia de efectos
secundarios gastrointestinales para una dosis oral de azitromicina
de 2 g (que da aproximadamente la misma exposición de azitromicina
sistémica) (véase la Tabla II) demuestra que, para aproximadamente
el mismo grado de exposición sistémica de fármaco, la dosificación
oral produce una incidencia mucho mayor de efectos secundarios.
Estas observaciones indican que los efectos secundarios
gastrointestinales de la azitromicina dosificada oralmente no se
producen principalmente por la exposición de la circulación
sistémica al fármaco, sino más posiblemente se producen por la
exposición directa de la pared intestinal al fármaco.
La Tabla VIII también indica que, a dosis de
azitromicina intravenosa mayores, p.e. 2,0 g, se producen efectos
secundarios gastrointestinales. Una dosis intravenosa de 2,0 g de
azitromicina es equivalente a una dosis de azitromicina oral de 5,4
g, desde el punto de vista de exposición de fármaco sistémica
equivalente. A una dosis intravenosa incluso mayor, se observa una
incidencia de efecto secundario mayor. Aunque los efectos
secundarios GI se pueden conseguir con altas dosificaciones
intravenosas, estas observaciones son consistentes con la
declaración de que los efectos secundarios GI están inducidos por el
contacto directo del fármaco con la pared intestinal en la luz, en
base al siguiente estudio adicional. Se administraron doce pacientes
con ileostomía con una infusión IV de 500 mg de azitromicina
durante 1 hora. Se recogió suero antes de la dosis y a las 0,17,
0,33, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 y 144 hr después del
inicio de la infusión. Además, se recogieron los contenidos de las
bolsas e ileostomía de los pacientes durante los siguientes
intervalos: 12 horas antes de la dosis, 0-6 hr
después de la dosis, 6-12 hr después de la dosis y
12-24 hr después de la dosis. Se ensayaron las
concentraciones de azitromicina en suero y en el líquido de
ileostomía. A las 24 hr después de una dosis de azitromicina IV, se
recuperó el 13% de la dosis intacta en el líquido de ileostomía,
indicando que la azitromicina administrada de forma IV entra en la
luz del intestino delgado, probablemente a través de la excreción
biliar y/o la eliminación transintestinal. De este modo, no era
sorprendente que las altas dosis intravenosas de azitromicina
puedan causar efectos secundarios gastrointestinales, ya que una
parte de la dosis IV se reparte en la luz del intestino delgado.
La Tabla IX demuestra que la gravedad total de
efectos secundarios GI producida por una dosis intravenosa de 1,0 g
es baja, y es más baja que la observada para una dosis oral de 2,0 g
(comparación con la Tabla III). En base a una biodisponibilidad
oral del 37%, estas dosis intravenosas son equivalentes a dosis
orales de 0, 2,7, 5,4 y 10,8 g, respectivamente. A dosis IV mayores
(p.e. 4 g), se observan efectos secundarios gastrointestinales. Sin
embargo, es posible que estos efectos secundarios GI sean debidos al
reparto de la dosis IV en la luz del intestino delgado, como se ha
demostrado claramente anteriormente en el estudio de ileostomía.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{*}Calculada mediante la división de la dosis IV por la biodisponibilidad oral de azitromicina (0,37).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Datos Medios de la Escala de analogía visual
acumulados para los Efectos secundarios Dolor Abdominal, Nauseas,
Regurgitación y Contracción Abdominal durante el período de análisis
de 240 horas después de la dosis. Véase el texto para la
explicación del "índice acumulado medio". La azitromicina se
dosificó de forma intravenosa a una dosis total de 0 g (placebo), 1
g, 2 g o 4 g. En base a la biodisponibilidad oral del 37%, estas
dosis son equivalentes a dosis orales de 0, 2,7, 5,4 y 10,8 g
respectivamente. Los índices acumulados medios para 1,0, 2,0 y 4,0
no se han corregido para los efectos del placebo.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
elaboración de un sistema multiparticulado de liberación sostenida
de reservorio controlado por membrana de azitromicina, el cual
libera azitromicina a velocidades diferentes dependiendo del
espesor de recubrimiento de un recubrimiento de barrera a la
difusión. El procedimiento comprende (1) la preparación de núcleos
multiparticulados de azitromicina no recubiertos; y (2) la
aplicación de un recubrimiento de barrera a la difusión sobre los
núcleos. Este ejemplo ilustra adicionalmente el procedimiento de
ensayo de la dosificación de liberación sostenida in vitro
para la evaluación de la disolución y liberación de azitromicina
desde la forma de dosificación.
Los núcleos multiparticulados que contienen
azitromicina se prepararon mediante la mezcla de azitromicina con
celulosa microcristalina (Avicel^{R} PH101, FMC Corp.
Philadelphia, PA) en cantidades relativas de 95/5 (peso/peso),
amasado en húmedo de la mezcla en un mezclador Hobart con agua
equivalente a aproximadamente el 27% del peso de la mezcla, la
extrusión de la masa húmeda a través de una placa perforada
(extrusor Luwa EXKS-1), Fuji Paudal Co., Osaka
Japón) la esferización del extrudido (Marumerizer Luwa
QJ-230, Fuji Paudal Co.) y el secado de los núcleos
finales que tenían aproximadamente 1 mm de diámetro. Las perlas de
liberación sostenida finales se realizaron mediante el
recubrimiento sobre los núcleos de partículas con una dispersión de
etil celulosa plastificada (Surelease^{R}, Colorcon, West Point,
PA, normalmente aplicada a una concentración al 15% de sólidos).
Para el Ejemplo 4A (aproximadamente 100 g de tamaño del baño) se
llevó a cabo un recubrimiento final en un recubridor en lecho
fluido Wurster con pulverizado en el fondo (Aeromatic
Strea-1, Niro Inc. Bubendorf, Switzerland). Para
los ejemplos 4B, 4C y 4D (aproximadamente 1 kg de carga) se llevó a
cabo un recubrimiento final en un granulador rotatorio (granulador
CF-360, Freund Indust. Tokio, Japón). La cantidad de
recubrimiento aplicado se varió para obtener comportamientos de
velocidad de disolución diferentes. El Ejemplo 4A tenía un
recubrimiento adicional de 2% de Opadry^{R} sobre la capa de
Surelease^{R} del 13%.
Se ensayaron los multiparticulados de liberación
sostenida finales usando el procedimiento de ensayo de dosificación
de liberación sostenida in vitro descrito anteriormente y los
resultados se presentan en la Tabla 4-1. El ejemplo
4D se ensayó como multiparticulado de 1.500 mgA y los ejemplos 4A a
4C se ensayaron como multiparticulados de 250 mgA en una cápsula.
Los ejemplos 4A a 4D satisficieron los criterios de disolución de
liberación sostenida in vitro y son realizaciones de
liberación sostenida dentro del alcance de la invención.
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Este ejemplo ilustra el uso de los criterios
temporales en combinación con los resultados del ensayo de
disolución in vitro para diseñar una forma de dosificación,
tal como una bolsita, que muestre un perfil de disolución
deseado.
Usando los resultados del ensayo de disolución
in vitro del Ejemplo 4B, se desea realizar una forma de
dosificación de liberación sostenida. Usando los criterios
temporales y los datos correspondientes del Ejemplo 4B, se calculó
una proporción máxima de mgA de multiparticulado para cada criterio
individual temporal y se muestran en la Tabla
5-1.
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Cada valor proporcional máximo se calculó
mediante la extrapolación de los resultados del Ejemplo 4B para
proporcionar el valor más alto consistente con el correspondiente
criterio temporal. Por ejemplo, el valor proporcional máximo a 15
minutos (12.500 mgAm) se calculó como 200 mgA x (250 mgAm/4 mgA)
donde los 250 mgAm corresponden a la dosis inicial ensayada. El
valor máximo proporcional a 2 hr (2.212 mgAm) se calculó de forma
similar como 1000 mgA x (250 mgAm/113 mgA).
La Tabla 5-1 indica que la dosis
máxima proporcional de multiparticulado del Ejemplo 4B que se deberá
usar para hacer una forma de dosificación dentro del alcance de la
invención es de 2.121 mgAm, el mínimo de los valores proporcionales
máximos calculados.
Las dosis proporcionales máximas se calcularon
también usando los criterios temporales junto con los datos de los
Ejemplos 4A, 4C y 4D de la misma forma que antes. La Tabla
5-2 resume la dosis proporcional máxima para los
Ejemplos 4A a 4D.
Este ejemplo ilustra el uso de los criterios de
peso en combinación con los resultados de los ensayos de disolución
in vitro para diseñar una forma de dosificación que se adapte
a un animal de un peso corporal dado. Los datos del Ejemplo 4B se
emplean para calcular el peso corporal mínimo para cada uno de los
criterios de peso.
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Cada valor proporcional máximo se calculó
mediante la extrapolación, hasta un peso de animal de 100 kg, de
los resultados del Ejemplo 4B para proporcionar el valor más alto
consistente con los correspondientes criterios de peso. Por
ejemplo, el valor proporcional máximo a 15 minutos (25.000 mgAm) se
calculó como: 4 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/4 mgA), donde los 250
mgAm corresponden a la dosis inicial ensayada. El valor proporcional
máximo a 2 horas fue igualmente 20 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/113
mgA).
La Tabla 6-1 indica que la dosis
proporcional máxima de multiparticulado que se deberá usar para
preparar una forma de dosificación dentro del alcance de la
invención es 4.425 mgAm, el mínimo de los valores proporcionales
calculados.
De la misma forma, la Tabla 6-2
muestra las cantidades máximas calculadas de multiparticulado de
liberación sostenida para los Ejemplos 4A, 4B, 4C y 4D, que se
emplearán para un peso corporal dado de 100 kg para preparar una
forma de dosificación dentro del alcance de la invención.
Este ejemplo ilustra el uso de los criterios de
peso en combinación con los resultados del ensayo de disolución
in vitro para determinar el mínimo peso corporal de animal
con el cual se deberá usar una forma de dosificación de liberación
sostenida.
Se preparó una bolsita de liberación sostenida
que contenía 2.000 mgAm con el multiparticulado del Ejemplo 4B. Se
calculó un peso corporal de animal mínimo para el uso con esta
bolsita conforme a cada uno de los criterios de peso.
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Cada uno de los pesos corporales mínimos
proporcionales se calculó mediante el uso de los datos del Ejemplo
4B y suponiendo unos 2.000 mgAm para calcular el peso más pequeño
consistente con cada uno de los criterios de peso individuales
correspondientes. Por ejemplo, el valor proporcional a 15 minutos (8
kg) se calculó como: 2.000 mgAm x (4 mgA/250 mgAm)/(4 mgA/kg). El
valor proporcional máximo a 2 hr (45,2 kg) se calculó igualmente
como: 2.000 mgAm x (113 mgA/250 mgAm)/(20 mgA/kg).
La Tabla 7-1 indica que el peso
corporal mínimo al cual se deberá administrar una bolsita que
contenga 2.000 mgAm del Ejemplo 4B es de 45.2 kg, el máximo de los
pesos corporales proporcionales calculados.
Los pesos corporales proporcionales mínimos
también se calcularon usando los criterios de peso junto con los
datos de disolución de los Ejemplos 4A, 4C y 4D de la misma forma
que anteriormente. La Tabla 7-2 resume el peso
corporal mínimo para las dosis de 250 mgAm y 2.000 mgAm totales de
los Ejemplos 4A, 4B, 4C y 4D, para preparar una dosificación dentro
del alcance de la invención.
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Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de sistemas multiparticulados de reservorios controlados
por membrana de liberación sostenida de azitromicina que liberan
azitromicina a velocidades diferentes en función del espesor de
recubrimiento de un recubrimiento de barrera a la difusión. El
procedimiento comprende la aplicación de un recubrimiento de
barrera a la difusión directamente a un multiparticulado de
azitromicina. Este ejemplo analiza además, por el ensayo de
dosificación de liberación sostenida in vitro, el perfil de
liberación.
Los multiparticulados que contienen azitromicina
se prepararon mediante la carga de 1.000 g de compuesto de
azitromicina directamente en un granulador/recubridor rotatorio
(granulador Freund CF-360). Luego, se pulverizó
sobre el lecho giratorio de partículas de azitromicina una
suspensión de etilcelulosa plastificada (Surelease^{R}) diluída
al 15% en sólidos. Durante la aplicación de la pulverización, se
produjo una aglomeración de las partículas de azitromicina en
partículas mayores y el recubrimiento de estas partículas con la
membrana de barrera a la difusión. En algunos ejemplos, se aplicó
un recubrimiento soluble en agua de Opadry^{R} (normalmente
diluido al 10% en sólidos por pulverización) sobre la membrana de
barrera como protección añadida.
Los multiparticulados de liberación sostenida
terminados se ensayaron usando el procedimiento de ensayo de
liberación sostenida in vitro anteriormente descrito y los
resultados se muestran en la Tabla 8-1. Los
ejemplos 8A a 8G satisfacen los criterios de disolución de
liberación sostenida in vitro y son realizaciones de
liberación sostenida de la invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de multiparticulados de azitromicina de liberación
sostenida, los cuales liberan azitromicina a velocidades diferentes
dependiendo del espesor de un recubrimiento de barrera a la
difusión. El procedimiento comprende (1) la preparación de núcleos
multiparticulados de azitromicina no recubiertos; y (2) la
aplicación de un recubrimiento de barrera a la difusión sobre los
núcleos. Este ejemplo analiza además el perfil de liberación de los
multiparticulados.
Se prepararon núcleos multiparticulados que
contenían azitromicina usando un procesador en lecho fluido con un
rotor insertado (Glatt GPCG-5 de Glatt Air
Techniques, Ramsey, N.J.). El recipiente del rotor se cargó
inicialmente con 2.500 g de fármaco de azitromicina y se pulverizó
de forma tangencial solución ligante de hidroxipropil metilcelulosa
plastificada (Opadry^{R}) (concentración del 10% en sólidos) en el
lecho giratorio hasta que se consiguió un tamaño medio de gránulo
del núcleo de aproximadamente 250 ìm. Luego, se pulverizó una
suspensión de recubrimiento de etilcelulosa plastificada
(Surelease^{R}) diluida al 15% en sólidos sobre las partículas
del núcleo. Se preparó una primera carga de partículas recubiertas
con una capa al 40%. Luego se preparó una segunda carga con una
capa al 50%.
Las perlas de liberación sostenida terminadas se
ensayaron usando el procedimiento de ensayo de liberación sostenida
in vitro descrito anteriormente y los resultados se presentan
en la Tabla 9-1. Los ejemplos 9A y 9B son
realizaciones de liberación sostenida de esta invención.
Este ejemplo ilustra el uso de los criterios de
disolución de liberación sostenida en combinación con los
resultados del ensayo de disolución in vitro para diseñar una
forma de dosificación que muestre un perfil de liberación
deseado.
Como en el Ejemplo 5, los datos del Ejemplo 9 se
emplearon en combinación con los criterios temporales para calcular
los mgAm proporcionales máximos, que corresponden a los Ejemplos 9A
y 9B, los cuales se deberán usar para preparar una forma de
dosificación conforme a la invención. La Tabla 10-1
resume la dosificación proporcional máxima para los Ejemplos 9A y
9B.
Este ejemplo ilustra el uso de los criterios de
peso en combinación con los resultados de ensayo in vitro
para diseñar una forma de dosificación adaptada para un animal de un
peso corporal dado.
Los datos de los Ejemplos 9A y 9B se emplearon
para calcular, como en el Ejemplo 6, la dosis máxima que se deberá
administrar a un animal de 100 kg. La Tabla 11-1
muestra las cantidades máximas de multiparticulado de liberación
sostenida para los Ejemplos 9A y 9B que se empleará para un peso
corporal dado de 100 kg conforme a los criterios de disolución y
criterios de peso corporal para preparar una forma de dosificación
multiparticulada dentro del alcance de la invención.
Este ejemplo ilustra el uso de los criterios de
peso en combinación con los resultados del ensayo de disolución
in vitro para determinar el mínimo peso corporal de animal
con el cual se deberá usar una forma de dosificación de liberación
sostenida.
Los pesos mínimos se calcularon de una forma
similar a como se ha hecho para el Ejemplo 7. La Tabla
12-1 resume el peso corporal mínimo para dosis
totales de 250 mgAm y 1.000 mgAm de los Ejemplos 9A y 9D.
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Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de multiparticulados de azitromicina de liberación
sostenida en la forma de un sistema con reservorio controlado por
una membrana con inversión de fase. El procedimiento comprende la
aplicación directamente a un multiparticulado que contiene
azitromicina de un recubrimiento de membrana con inversión de fase.
Este ejemplo analiza además el perfil de liberación del
multiparticulado de liberación sostenida.
Los multiparticulados que contienen azitromicina
se prepararon mediante la carga de 1.000 g de partículas que
contienen azitromicina directamente en un granulador/ recubridor
rotatorio (granulador Freund CF-360). Se pulverizó
el lecho de partículas giratorio con una solución que contenía el
7,5% de etilcelulosa (Dow Ethocel S-10, Dow
Chemical, Midland, MI) 2,5% de polietilenglicol (PEG 3350), 10% de
isopropanol, 22% de etanol, 54% de acetona y 4% de agua. Cuando se
habían aplicado 300 g de sólidos en la solución de recubrimiento a
los 1.000 gramos de carga inicial, se formó un multiparticulado de
liberación sostenida con un tamaño de partícula medio de
aproximadamente 450 ìm.
Se ensayó el multiparticulado de liberación
sostenida final usando el procedimiento de ensayo de liberación
sostenida in vitro. Los resultados se presentan en la Tabla
13-1. El Ejemplo 13A satisface los criterios de
liberación in vitro y es una realización de liberación
sostenida de la invención.
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Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de comprimidos con matriz hidrófila de azitromicina de
liberación sostenida, los cuales liberan azitromicina a velocidades
distintas dependiendo de su composición. El procedimiento comprende
(1) la mezcla de todos los componentes salvo el estearato de
magnesio; (2) el tamizado y remezcla de los mismos componentes; (3)
la adición y mezcla de estearato de magnesio; y (4) la compresión
de la mezcla final en comprimidos.
En tamaños de carga de 150 gramos, se agitó la
azitromicina durante aproximadamente 15 minutos en un frasco grande
adecuado con todos los componentes salvo el estearato de magnesio
usando un sistema agitador Turbula (Basilea, Suiza). Luego, se pasó
de nuevo la mezcla a través de un tamiz 40 de malla y se agitó de
nuevo durante diez minutos. Luego se añadió estearato de magnesio y
se agitó la mezcla durante cinco minutos. Usando una prensa Manesty
tipo F (Manesty Machines, Liverpool, Inglaterra) se comprimió la
mezcla final en comprimidos usando bien taladros de 13/32 pulgadas
cóncavos redondo estándar (SRC) para los Ejemplos 14A a 14I o
taladros con el borde plano redondos estándar de 3/4 de pulgada
para los Ejemplos 14J y 14K. En la Tabla 14-1 se
muestra un resumen de las composiciones de los Ejemplos 14A a
14K.
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Se ensayaron los comprimidos de liberación
sostenida finales usando el procedimiento de ensayo de dosificación
de liberación sostenida in vitro y los resultados se
presentan en la Tabla 14-2. Los ejemplos 14A a 14K
satisfacen los criterios de disolución y son realizaciones de
liberación sostenida de esta invención.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de multiparticulados para el uso en la preparación de
formas de dosificación de liberación retardada diseñados para la
liberación de azitromicina fundamentalmente más abajo del duodeno.
El procedimiento comprende (1) la preparación de núcleos
multiparticulados de azitromicina sin recubrir; (2) la aplicación
de un primer recubrimiento de liberación sostenida sobre los
núcleos; y (3) la aplicación de un segundo recubrimiento de
liberación retardada sensible al pH sobre la primera capa. Este
ejemplo ilustra además el procedimiento de ensayo de la dosificación
de liberación retardada in vitro para el análisis de la
disolución de una forma de dosificación y la liberación de
azitromicina.
Los núcleos multiparticulados que contienen el
fármaco se prepararon usando un procesador en lecho fluido con un
rotor insertado (Modelo GPCG-5). El recipiente del
rotor se cargó inicialmente con 2.500 g de azitromicina y se
pulverizó en el lecho giratorio una solución ligante de
hidroxipropil metilcelulosa plastificada (Opadry^{R})
(concentración de sólidos del 10%) hasta que se consiguió un tamaño
medio de gránulo del núcleo de aproximadamente 250 ìm. Luego se
pulverizó una suspensión de recubrimiento de etilcelulosa
plastificada (Surelease^{R}) diluida al 15% en sólidos sobre las
partículas del núcleo. Una primera carga de partículas recubiertas
se preparó con un recubrimiento total del 30%. Una segunda carga se
preparó después con un recubrimiento del 40%. Finalmente, se
recubrieron ambas cargas con un recubrimiento de liberación
retardada en un procesador con rotor en lecho fluido (Glatt Model
GPCG-1) hasta que se consiguió el punto final de
recubrimiento deseado (indicado en % en la Tabla
15-1). El recubrimiento de liberación retardada era
una suspensión que contenía el 12,3% de copolímeros de ácido
metacrílico (Eudragit^{R}-L 30
D-55), el 6,2% de talco, 1,5% de citrato de
trietilo y el 80% de agua. Para la primera carga que se había
recubierto con una capa al 40% de Surelease^{R}, se aplicó una
sobrecapa de liberación retardada del 20%. Para la segunda carga que
se había recubierto con una capa al 30% de Surelease^{R}, se
aplicó una sobrecapa de liberación retardada al 33,7%. El producto
final fue un multiparticulado de liberación retardada con partículas
que tenían un tamaño medio de aproximadamente 300 \mum.
Los resultados de la disolución de liberación
retardada in vitro se muestran en la Tabla
15-1 e incluyen los criterios del ensayo de
disolución. El Ejemplo 15A es un ejemplo comparativo de una cápsula
de liberación inmediata que está fuera de los criterios y el
alcance de la invención. Los Ejemplos 15B y 15C son realizaciones
de liberación retardada preparadas con multiparticulados de estos
ejemplos.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de comprimidos con matriz hidrófila de azitromicina de
liberación sostenida, los cuales liberan azitromicina a velocidades
distintas dependiendo de la protección del recubrimiento
superficial por un material de barrera polimérico insoluble acuoso,
además de la composición del núcleo del comprimido de matriz
hidrófila.
Los núcleos de los comprimidos se realizaron
primero mediante la agitación (Sistema Turbula) en un recipiente de
tamaño adecuado durante aproximadamente 15 minutos de lo siguiente:
105 g de azitromicina, 15 g de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC,
Dow Methocel^{R} E4M-CR) y 27,75 g de celulosa
microcristalina (Avicel PH-102, FMC Corp.). La
mezcla resultante se pasó entonces a través de un tamiz no. 40 de
malla y se agitó durante diez minutos adicionales. Luego se
añadieron 2,25 g de estearato de magnesio y se agitó la mezcla
durante cinco minutos. Usando una prensa Manesty tipo F ajustada
con taladros de 13/32 pulgadas cóncavos redondos estándar (SRC), la
mezcla final se comprimió en núcleos de comprimidos.
Luego se preparó el material de barrera
polimérico mediante la adición de 159 g de HPMC (Dow Methocel^{R}
K100LV premium CR) a un mezclador Hobart. Mientras se mezclaba a
velocidad media, se añadieron lentamente 27 g de aceite de ricino y
se continuó con la mezcla 15 minutos. Se preparó una solución de
etilcelulosa en un recipiente separado mediante la adición lenta de
10 g de etilcelulosa (Dow Ethocel^{R} S 10) a 190 g de etanol
mientras se agitaba. Después de que la etilcelulosa estuvo en
disolución, se añadieron lentamente los 200 g de la solución de
etilcelulosa al mezclador Hobart y se mezclaron los contenidos
durante 15 minutos. La masa húmeda resultante se repartió sobre una
bandeja alineada de polietileno y se secó en un secador forzado de
aire caliente a 50ºC durante cuatro horas. Después del secado, se
hicieron pasar 78 g de la masa seca a través de un tamiz 25 de
malla y se recogió en un recipiente. Se añadió estearato de magnesio
(2 g) y dióxido de silicio coloidal (1 g) al recipiente y se agitó
el recipiente durante cinco minutos.
Usando una prensa Manesty tipo F y taladros
cóncavos redondos estándar (SRC) de 13/32 pulgadas se comprimió el
material de barrera polimérico en una serie de configuraciones sobre
los núcleos de la matriz de los comprimidos. En una configuración,
se colocó el núcleo en el taladro y se comprimieron diversas
cantidades de material de barrera polimérico sobre la parte
superior del núcleo de la matriz del comprimido. Los comprimidos
finales producidos de esta forma tenían una cubierta de barrera
polimérica sobre la parte superior de la matriz del núcleo del
comprimido. En una segunda configuración, se colocaron diferentes
cantidades de material de barrera polimérico en el troquel del
taladro debajo del núcleo de la matriz, además de sobre la parte
superior del núcleo de la matriz y se comprimió el compuesto en los
comprimidos finales. Los comprimidos acabados producidos de esta
segunda forma tenían una cubierta de barrera polimérica tanto sobre
la superficie superior como inferior del núcleo de la matriz del
compri-
mido.
mido.
En otro procedimiento para la preparación de
comprimidos de matriz hidrófila recubiertos con una barrera
polimérica, se usó un polímero adhesivo
(Epoxi-Patch, Hysol Corp. Olean, NY) como material
de barrera polimérico y se aplicó a diversas superficies de los
núcleos de la matriz de los comprimidos. Los recubrimientos de
barrera polimérica no sólo se aplicaron a las superficies superior
y/o inferior del núcleo de la matriz del comprimido, sino también
alrededor de las caras del comprimido.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de comprimidos de matriz hidrófila de azitromicina de
liberación retardada, los cuales se diseñan para liberar
azitromicina principalmente más abajo del duodeno.
Se prepararon primero los núcleos de los
comprimidos mediante la agitación (Sistema Turbula) en un recipiente
durante aproximadamente 15 minutos de 105 g de azitromicina, 15 g
de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC, Dow Methocel^{R}
E4M-CR) y 27,75 g de celulosa microcristalina
(Avicel PH-102, FMC Corp.). Esta mezcla se pasó
entonces a través de un tamiz no. 40 de malla y se agitó durante
diez minutos. Luego se añadieron 2,25 g de estearato de magnesio y
se agitó la mezcla durante cinco minutos. Usando una prensa Manesty
tipo F ajustada con taladros de 13/32 pulgadas cóncavos redondos
estándar (SRC), la mezcla final se comprimió en núcleos de
comprimidos.
Se preparó una suspensión de recubrimiento de
liberación retardada que contenía el 12,3% de copolímeros de ácido
metacrílico (Eudragit^{R} L 30 D-55), 6,2% de
talco, 1,5% de citrato de trietilo y 80% de agua y se aplicó como
un recubrimiento al 10%, usando un HCT-30
Hi-Coater (Vector-Freund) para
pulverizar la solución sobre los núcleos de la matriz de los
comprimidos. Debido a que el recubrimiento es soluble en los
ambientes en los que el pH es mayor de 5,5, los comprimidos así
preparados liberaban azitromicina desde los núcleos de los
comprimidos de matriz hidrófila por debajo del estómago cuando el pH
era mayor de 5,5 y los núcleos hacen lo mismo de una forma
sostenida liberando la azitromicina principalmente por debajo del
duodeno.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de un comprimido de liberación sostenida de azitromicina
osmótico con un núcleo con una doble capa (dos compartimentos)
rodeado por una membrana semipermeable con un paso a través de su
misma superficie. Una capa de núcleo del comprimido tiene una
composición osmóticamente eficaz que contiene azitromicina y la
segunda capa del núcleo del comprimido contiene un hidrogel
hinchable.
El material de la primera capa del núcleo del
comprimido se preparó por un mezclado en Turbula durante
aproximadamente 15 minutos de 70 g de poli(óxido de etileno) que
tenía un peso molecular de 5.000.000 (Polyox^{R}, Coagulant), 23
g de cloruro de sodio y 5 g de hidroxipropilmetil celulosa (Dow
Methocel^{R} E4M) en un frasco. Los contenidos se pasaron a
través de un tamiz 60 de malla y se recogieron en un frasco. Luego,
se añadieron 2 g de estearato de magnesio y se mezcló en Turbula la
mezcla durante 5 minutos.
El material de la segunda capa del núcleo del
comprimido que contenía azitromicina se preparó por un mezclado en
Turbula durante aproximadamente 15 minutos de 50 g de azitromicina,
150 g de óxido de polietileno que tenía un peso molecular de
100.000 (Polyox^{R} N-20, Union Carbide Corp.
Danbury, CT) y 10 g de hidroxipropil metil celulosa (Dow
Methocel^{R} E4M) en un frasco. Los contenidos se pasaron a través
de un tamiz de malla 60 y se recogieron en el frasco. Luego se
añadieron 4 g de estearato de magnesio y se mezcló en Turbula la
mezcla durante 5 minutos.
Para hacer un núcleo de comprimido con dos
capas, se usó una prensa tipo Manesty con taladros cóncavos redondos
estándar (SRC) de 13/32 pulgadas. Primero, el material de la
primera capa del núcleo del comprimido se comprimió parcialmente en
el taladro. Luego, el material de la segunda capa del núcleo del
comprimido que contenía la azitromicina se rellenó sobre la parte
superior de la primera capa y se aplicó una compresión total para
formar los núcleos de los comprimidos de dos capas.
Se preparó una solución de recubrimiento con el
68% de cloruro de metileno, 28,5% de metanol, 3,3% de acetato de
celulosa (Eastman CA-398-10) y 1,7%
de polietilenglicol 3350. Se usó un HCT-30
Hi-Coater (Vector-Freund) para
pulverizar la solución de recubrimiento sobre los núcleos de los
comprimidos de dos capas. Se aplicó suficiente recubrimiento para
formar una pared alrededor del núcleo del comprimido de
aproximadamente 0,006 pulgadas de espesor. Después del
recubrimiento, se disminuyó la rotación del recubridor y los núcleos
se secaron durante cinco minutos. El recubrimiento formo una pared
de barrera semipermeable alrededor del núcleo del comprimido, la
cual es permeable al agua e impermeable a la azitromicina y otros
excipientes del núcleo del comprimido.
Se taladró de forma mecánica un orificio de 0,5
mm a través del recubrimiento para exponer la capa que contenía la
azitromicina al ambiente de uso.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de un comprimido de liberación sostenida de azitromicina
osmótico el cual se diseño con un núcleo que contenía una
composición osmóticamente efectiva rodeada por una membrana
semipermeable con un paso a través de su superficie.
Los núcleos de los comprimidos se prepararon
primero mediante un mezclado en Turbula durante aproximadamente 10
minutos en un frasco con 30 g de fumarato de azitromicina con 70 g
de lactosa. Los contenidos se pasaron a través de un tamiz 40 de
malla y se recogieron en el frasco. Luego se añadieron 2 g de
estearato de magnesio y se mezcló en Turbula la mezcla durante 5
minutos. Usando una prensa Manesty tipo F se comprimió la mezcla
final en núcleos de comprimidos usando taladros cóncavos redondos
normalizados (SRC) de 13/32 pulgadas.
Se preparó una solución de recubrimiento con el
68% de cloruro de metileno, 28,5% de metanol, 3,3% de acetato de
celulosa (Eastman CA-398-10) y 0,2%
de polietilenglicol 3350. Se usó un HCT-30
Hi-Coater (Vector-Freund) para
pulverizar la solución de recubrimiento sobre los núcleos de los
comprimidos. Se aplicó suficiente recubrimiento para formar una
pared alrededor del núcleo del comprimido de aproximadamente 0,006
pulgadas de espesor. Después del recubrimiento, se disminuyó la
rotación del recubridor y los núcleos se secaron durante cinco
minutos. El recubrimiento formo una pared de barrera semipermeable
alrededor del núcleo del comprimido, la cual es permeable al agua e
impermeable a la azitromicina y otros excipientes del núcleo del
comprimido.
Luego, se taladraron de forma mecánica orificios
de 0,02 mm a 0,51 mm de diámetro a través de la parte superior de
la pared semipermeable conectando el exterior del comprimido con el
núcleo del comprimido que contenía la azitromicina.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de multiparticulados para el uso en formas de
dosificación de liberación retardada diseñadas para liberar la
azitromicina fundamentalmente por debajo del duodeno. El
procedimiento comprende (1) la preparación de núcleos
multiparticulados de azitromicina no recubiertos; (2) la aplicación
de un primer recubrimiento de barrera a la difusión de liberación
sostenida sobre los núcleos; y (3) la aplicación de un segundo
recubrimiento de liberación retardada sensible al pH sobre la
primera capa.
Los núcleos multiparticulados que contienen
azitromicina se preparan mediante la mezcla del compuesto de
azitromicina con celulosa microcristalina (Avicel^{R} PH 101, FMC
Corp. Philadelphia, PA) en cantidades relativas de 95:5
(peso/peso), el amasado húmedo de la mezcla en un mezclador Hobart
con agua equivalente a aproximadamente el 27% del peso de la
mezcla, la extrusión de la masa húmeda a través de una placa
perforada (extrusor Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co.
Osaka Japón), la esferación del extrudido (Marumerizer Luwa
QJ-230, Fuji Paudal Co.) y el secado de los núcleos
finales, los cuales tienen aproximadamente 1 mm de diámetro.
Luego, se usa un procesador en lecho fluido con
pulverizado en el fondo Wurster (Glatt GPCG-1) para
recubrir los multiparticulados que contienen azitromicina no
recubiertos con un recubrimiento de barrera a la difusión. Se
pulveriza una suspensión de recubrimiento de etilcelulosa
plastificada (Surelease^{R}) diluida al 15% en sólidos sobre las
partículas del núcleo. Normalmente, se aplica un recubrimiento de
barrera a la difusión del 5% al 20%. La cantidad de recubrimiento
de barrera aplicado determina la velocidad de liberación de la
azitromicina desde el núcleo no recubierto.
Finalmente, se usa un procesador en lecho fluido
con pulverizado en el fondo Wurster (Glatt GPCG-1)
para aplicar un recubrimiento de liberación retardada sobre las
partículas recubiertas con la barrera a la difusión. Los niveles
típicos de recubrimiento de liberación retardada son del 25% al 50%
para estar seguros de que se cumplen los criterios de disolución de
liberación retardada. El recubrimiento de liberación retardada es
una suspensión que contiene el 12,3% de copolímeros de ácido
metacrílico (Eudragit^{R} L 30 D-55), 6,2% de
talco, 1,5% de citrato de trietilo y el 80% de agua.
Debido a que el recubrimiento de liberación
retardada es soluble en ambientes en los que el pH es mayor de 5,5,
los multiparticulados preferidos liberan la azitromicina desde los
núcleos de partículas recubiertas de barrera por debajo del
estómago, donde el pH es mayor de 5,5 y los núcleos de partículas lo
hacen así de una forma sostenida liberando la azitromicina
fundamentalmente por debajo del duodeno.
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de multiparticulados para el uso en la preparación de
formas de dosificación de liberación retardada diseñadas para
liberar la azitromicina fundamentalmente por debajo del duodeno. El
procedimiento comprende (1) la preparación de núcleos
multiparticulados de azitromicina no recubiertos; (2) la aplicación
de una cubierta protectora sobre las partículas del núcleo; y (3) la
aplicación de un segundo recubrimiento de liberación retardada
sensible al pH sobre la primera capa.
Los núcleos multiparticulados que contienen
fármaco se preparan usando un procesador en lecho fluido con un
rotor insertado (Modelo GPCG-1). El recipiente del
rotor se cargó inicialmente con 400 g de fármaco de azitromicina y
se pulverizaron en el lecho giratorio una solución ligante que
contenía el 5% de poli(acrilato de etilo, acrilato de
metilo) (Eudragit NE-30D) el 5% de hidroxipropil
metilcelulosa plastificada (Opadry^{R}) y el 90% de agua hasta
que se consiguió un tamaño medio de gránulo del núcleo de
aproximadamente 250 ìm. Sobre las partículas del núcleo no
recubiertas en el mismo procesador en lecho fluido con rotor
insertado, se pulveriza una solución ligante que contiene solución
al 5% de hidroxipropil metilcelulosa (Opadry^{R}) hasta que se
aplica un recubrimiento del 10%. Este recubrimiento intermedio
permite la adhesión a las partículas del núcleo del recubrimiento
de liberación retardada final.
Se aplica un recubrimiento de liberación
retardada (normalmente se necesita del 15% al 50% para cumplir el
criterio de liberación retardada) usando el mismo procesador en
lecho fluido anterior. El recubrimiento de liberación retardada es
una suspensión que contiene el 12,3% de copolímeros de ácido
metacrílico (Eudragit^{R} L-30
D-55), 6,2% de talco, 1,5% de citrato de trietilo y
80% de agua. El producto final es un multiparticulado de liberación
retardada con partículas que tienen un tamaño medio de
aproximadamente 300 \mum.
Este ejemplo ilustra la preparación de núcleos
de perlas de azitromicina y el recubrimiento de las mismas con un
recubrimiento de liberación controlada. El recubrimiento puede
aplicarse en un equipo convencional. La velocidad de liberación del
fármaco desde los pequeñas perlas recubiertas depende de la cantidad
de recubrimiento aplicado.
Se preparan pequeñas perlas que contienen
fármaco mediante la mezcla de fumarato de azitromicina con celulosa
microcristalina (Avicel^{R} CL 611. FMC) en cantidades relativas
del 95:5, el amasado húmedo de la mezcla en un mezclador Hobart con
agua hasta que se obtiene una pasta, la extrusión de la masa húmeda
a través de una placa perforada (extrusor Luwa) y la esferización
del extrudido (esferizador Luwa). Las pequeñas perlas así
preparadas se secan y recubren en un recubridor Aeromatic
Strea-1 Benchtop Wurster (tamaño de carga 100 g).
Se prepara la solución de recubrimiento mediante la disolución de 36
g de acetato de celulosa (Eastman Ca 398-10), 7,9 g
de poli(etilen glicol) (PEG 400) y la cantidad necesaria de
sorbitol en una mezcla de cloruro de metileno, metanol y agua
(15:10:1) suficiente para llevar la concentración de polímero a
aproximadamente el 2%. Se aplica el recubrimiento en un lecho
fluidizado hasta que se obtiene el espesor deseado. Las siguientes
composiciones proporcionan una liberación sostenida de la
azitromicina.
Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos recubiertos con una membrana que desarrolla poros cuando
se colocan en un ambiente de uso para la liberación sostenida de
azitromicina.
Se preparan comprimidos de forma oval que
contienen 750 mg de fumarato de azitromicina, 100 mg de sorbitol y
10 mg de estearato de magnesio por compresión de la mezcla de polvos
en una prensa Carver. Los comprimidos se colocan en un recubridor
de cubeta y se recubren con una solución de polímero que contiene
acetato de celulosa (Eastman Ca 383-40) y
poli(etilen glicol) (PEG 400) en acetona, al cual se ha
añadido lactosa intangible para dar una relación de CA:PEG:lactosa
de 40:40:20 y un contenido en sólidos total de 50 g/l. El
procedimiento de recubrimiento se continua hasta que los
comprimidos han recibido la cantidad deseada de recubrimiento. Los
recubrimientos equivalentes al 10%, 15%, 20%, 25% y 30% de peso de
comprimido dan disminuciones sucesivas de la velocidad de
liberación de azitromicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos recubiertos perforados con un recubrimiento de etil
celulosa que libera azitromicina desde un orificio central.
Los comprimidos que contienen 750 mg de fumarato
de azitromicina y 100 mg de hidroxipropil metilcelulosa (Dow
Methocel K 100LV) se preparan por compresión de una mezcla de los
polvos en una prensa Carver usando un troquel redondo estándar y
taladros de cara plana redondos de 1,3 cm de diámetro. Los
comprimidos se recubren en un recubridor de cubeta con una solución
que contiene el 10% de etilcelulosa (Dow EC S-10) en
acetona y etanol hasta que el recubrimiento aplicado llega al 20%
del peso de comprimido. Los comprimidos recubiertos se retiran del
recubridor y se secan adicionalmente a 50ºC durante la noche. Se
practica entonces un orificio de 2 mm a través del centro de cada
comprimido para proporcionar una forma de dosificación de liberación
sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos recubiertos perforados con un recubrimiento de acetato
de celulosa que liberan azitromicina desde un orificio central.
Los comprimidos contienen 750 mg de fumarato de
azitromicina y 100 mg de hidroxipropil metilcelulosa (Dow Methocel
K100LV) se preparan mediante la compresión de una mezcla de polvos
sobre una prensa Carver usando un troquel redondo estándar y
taladros de cara plana redondos de 1,3 cm de diámetro. Los
comprimidos se recubren en un recubridor de cubeta con una solución
que contiene el 10% de acetato de celulosa (Eastman
398-10) en acetona hasta que el recubrimiento
aplicado llega al 20% del peso de comprimido. Los comprimidos
recubiertos se retiran del recubridor y se secan adicionalmente a
50ºC durante la noche. Se practica entonces un orificio de 2 mm a
través del centro de cada comprimido para proporcionar una forma de
dosificación de liberación sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos recubiertos perforados con un recubrimiento de
copolímero de etileno/acetato de vinilo que liberan azitromicina
desde un orificio central.
Los comprimidos que contienen 750 mg de fumarato
de azitromicina y 100 mg de hidroxipropil metilcelulosa (Dow
Methocel K100LV) se preparan mediante la compresión de una mezcla de
polvos sobre una prensa Carver usando un troquel redondo estándar y
taladros de cara plana redondos de 1,3 cm de diámetro. Los
comprimidos se recubren con un baño en una solución que contiene el
10% de vinil acetato de etileno (Aldrich Chemical Co.) en cloruro
de metileno. Los comprimidos recubiertos se secan adicionalmente a
50ºC durante la noche. Se taladra entonces un orificio de 2 mm a
través del centro de cada comprimido para proporcionar una forma de
dosificación de liberación sostenida.
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Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos recubiertos perforados que utilizan una técnica
geométrica para linealizar la liberación de azitromicina.
Los comprimidos se preparan como en el Ejemplo
26, salvo que se usan taladros cónicos para dar un comprimido con
mayor espesor desde el centro hacia fuera con un ángulo de 30º.
Estos comprimidos se recubren completamente con un baño en una
solución de acetato de celulosa al 20% (Eastman CA
398-10) en acetona. Los comprimidos se dejan secar
al aire, luego se secan a 50ºC durante la noche. Como antes, se
taladra un orificio de 1 mm a través del centro del comprimido para
proporcionar una forma de dosificación de liberación sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
aglomerados semiesféricos que tienen un hueco en el centro de la
cara plana.
Se pasan azitromicina dihidratada y polietileno
(PEP-315, Union Carbide) en polvo a través de un
tamiz 60 de malla antes del uso. Se prepara la siguiente
mezcla:
Cada mezcla se prepara mediante la mezcla de los
polvos durante 5 minutos en un mezclador de Turbula. Se coloca
entonces una alícuota de cada mezcla en un molde de metal en forma
de un cilindro hueco que tiene un fondo redondo. El radio de
curvatura del fondo del molde es igual al de la sección cilíndrica.
(El molde se divide en dos hojas a lo largo del eje del cilindro,
para permitir la retirada del compacto). Se usan dos moldes de
diferentes tamaños para proporcionar diferentes dosis: un molde con
un radio de 0,5 cm se carga con 260 mg de mezcla, proporcionando
aglomerados que contienen 78, 104, 130, 156 y 182 mg de fármaco para
las mezclas descritas anteriormente. Un molde con un radio de 1,0
cm se carga con 2100 mg de mezcla proporcionando aglomerados que
contienen 630, 840, 1050, 1260 y 1470 mg de fármaco para las mezclas
descritas anteriormente. El molde cargado se coloca en un horno a
150ºC durante 30 minutos. Después del calentamiento, se comprimen
las mezclas en el molde mediante la inserción de un émbolo de metal
que se ajusta fuertemente. El émbolo se retira y el molde se deja
enfriar durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Se desmonta el
molde y se retiran los aglomerados que contienen el fármaco
semiesférico y se recorta con un escalpelo para eliminar cualquier
borde irregular. Los aglomerados semiesféricos se colocan boca
abajo en una placa y se recubren con parafina fundida. El bloque
resultante de parafina se retira y se corta en secciones,
conteniendo cada sección un aglomerado. La cara expuesta de cada
aglomerado se recubre adicionalmente con parafina fundida. Después
de que la parafina se solidifica, se taladra un orificio a través
del recubrimiento en el centro de la cara plana de la semiesfera.
Los aglomerados semiesféricos resultantes muestran una liberación
sostenida de azitromicina. Estos aglomerados se usan tal cual o, se
pueden colocar varios aglomerados en cápsulas de gelatina para
formar unidades de dosis mayores para la dosificación a humanos o
animales. Cuatro de los aglomerados de 1 cm de radio de este ejemplo
que contienen 1470 mg de azitromicina cada uno se colocan en una
cápsula de 2 cm de diámetro interno y 4 cm de longitud para hacer
una cápsula que contiene 5880 mg de azitromicina.
Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos cilíndricos recubiertos o bolos que liberan azitromicina
a través de incisiones cortadas en la periferia del
recubrimiento.
Se prepara una mezcla de azitromicina con HPMC
al 10% y estearato de magnesio al 2% y se moldea por compresión en
cilindros de 1 cm y 2 cm de diámetro. La longitud de los cilindros
depende de la cantidad de mezcla cargada en el molde, como se
muestra en la siguiente tabla:
Los cilindros así preparados se recubren
completamente con etilcelulosa (Dow EC S-100)
mediante baño en una solución de EC al 20% en acetona y se secan a
50ºC durante la noche. Se usa entonces una cuchilla afilada para
cortar cuatro incisiones equidistantes longitudinales,
aproximadamente de 0,5 mm de anchura, a lo largo de la periferia de
cada cilindro para proporcionar formas de dosificación de liberación
sostenida. Estas grandes formas de dosificación son especialmente
útiles para el tratamiento de animales, especialmente rumiantes,
los cuales pueden retener la forma de dosificación en el esófago
durante un período prolongado de tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de un
sistema de liberación que consta de una cápsula con membrana
hidrófoba porosa con un compartimento "de empuje" osmótico
para hacer que un pistón actúe sobre una composición de fármaco de
azitromicina dispensable.
Se prepara una cápsula con membrana hidrófoba
porosa por el siguiente procedimiento.
Primero se tamiza glucosa en un tamiz de malla
230. La glucosa tamizada (15 g) se mezcla entonces con
poli(d,l-lactida) (35 g, 200.000 peso
molecular medio) y la mezcla se mezcla y tamiza. Se coloca entonces
una cantidad (1,15 g) de las partículas resultantes en un molde de
transferencia en el que las partículas se moldean en forma de copa
de membrana con un extremo abierto. Las dimensiones de la copa de la
membrana son 2,6 cm de longitud con un diámetro interno de 0,457 cm
y un espesor de pared de 0,06-0,08 cm. La copa de la
membrana se coloca en agua y a 37ºC durante 14 días. El agua se
cambia después de 3,7 y 10 días. La copa de la membrana se limpia
entonces con etanol al 70%/agua al 30%, seguido por agua y se seca
bajo vacío.
Luego, se tamiza cloruro de sodio hasta malla
230. Se añade al cloruro de sodio tamizado (6 g) carboximetil
celulosa (4 g) y se mezcla la mezcla para producir una composición
osmóticamente efectiva uniforme. La composición se presiona en
comprimidos osmóticamente eficaces a una presión de 460 kg para
producir un comprimido cilíndrico de 100 mg con un extremo liso y
el otro convexo y con un diámetro de aproximadamente 0,457 cm para
adaptarse a la forma interna de la copa de la membrana.
Se moldea un separador inerte o pistón mediante
la combinación de ultrateno (0,5 g) y vinateno (0,5 g) y la
colocación de la mezcla en un molde de transferencia con la forma
para proporcionar un pistón se ajuste a la copa de la membrana.
El comprimido de cloruro de sodio se coloca en
la cápsula de la membrana hidrófoba. El pistón se inserta en la
cápsula sobre el extremo del comprimido de cloruro de sodio. Se
rellena entonces una composición dispensable de azitromicina (tal
como una suspensión de azitromicina y poli(etilen glicol) u
otro agente de suspensión) sobre el extremo superior de pistón.
Finalmente, se sella el dispositivo con un tapón que está equipado
con un orificio para la dispersión del fármaco. Cuando se coloca en
un ambiente acuoso, el dispositivo absorbe agua por ósmosis. Esta
absorción osmótica mueve el pistón, el cual a su vez actúa sobre la
composición de azitromicina, forzandola hacia el orificio del tapón
a una velocidad controlada.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de un
comprimido recubierto dependiente del pH con una cubierta de ftalato
acetato de celulosa.
Se preparan núcleos de comprimidos de
azitromicina conforme a la fórmula descrita en la Tabla
31-1. Se preparan núcleos de comprimidos por
granulación húmeda de todos los ingredientes (salvo el estearato de
magnesio/ lauril sulfato de sodio). Los gránulos secos se mezclan
con la mezcla lubricante de estearato de magnesio/lauril sulfato de
sodio, seguida por la compresión en una prensa de comprimidos. Los
núcleos de los comprimidos se recubren por pulverización con una
solución en acetona de acetato ftalato de celulosa (CAP) en un
aparato de recubrimiento por pulverización HCT-60
Hi-Coater^{R} (Freund Ind. Corp. Tokyo). El CAP se
plastifica con dietilftalato (DEP) al 25% (en peso). Se pulveriza
suficiente CAP sobre los comprimidos para producir un peso de
polímero de recubrimiento final, después de secado, del 20% en
relación con el peso de lecho de comprimido no recubierto.
Este ejemplo ilustra la preparación de un
comprimido recubierto con CAP dependiente del pH con una capa de
barrera.
Se preparan comprimidos de azitromicina como se
describe en el Ejemplo 31. Los comprimidos se recubren por
pulverización con una solución de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC;
Colorcon, Inc.) en agua, usando un HCT-60
Hi-Coater. De esta forma, se recubren los
comprimidos con una capa de barrera del 5% en peso de HPMC, en
relación al peso de comprimido inicial. Los comprimidos se recubren
entonces por pulverización con acetato ftalato de celulosa (CAP) y
plastificante DEP (como se describe en el Ejemplo 31) en el
HCT-60 Hi-Coater. Se pulveriza
suficiente CAP sobre los comprimidos para producir un peso de
polímero de recubrimiento final, después de secado, del 20% en peso
en relación con el peso de comprimido no recubierto. La capa de HPMC
sirve como barrera entre la azitromicina y la capa de CAP sensible
al pH. Esta capa de barrera evita la disolución prematura (o
debilitamiento) de la capa de CAP, p.e. en el ambiente de pH bajo
del estómago, causada potencialmente por un pH localmente alto en
el interior del comprimido debido a la presencia de
azitromicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de un
comprimido recubierto dependiente del pH con una capa de resina
acrílica.
Se preparan comprimidos de azitromicina conforme
al Ejemplo 31. Los comprimidos se recubren entonces por
pulverización con una resina acrílica en un aparato de
recubrimiento por pulverización HCT-60
Hi-Coater^{R} (Freund Ind. Corp. Tokyo). La
resina consiste en una mezcla 1:1 (peso/peso) de
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R},
los cuales son copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de
metilo, disponibles de Röhm Pharma Corp. (Darmstadt, Alemania). La
fórmula para la solución de recubrimiento por pulverización se da en
la Tabla 33-1. La formulación del recubrimiento de
la capa primaria de Eudragit-L/S se pulveriza sobre
los comprimidos en el Hi-Coater, seguida por el
recubrimiento por pulverización con la formulación de la capa
protectora. El peso de polímero de recubrimiento total aplicado es
del 15% del peso del núcleo del comprimido sin recubrir.
Este ejemplo ilustra la preparación de un
comprimido recubierto de resina acrílica dependiente del pH con una
capa de barrera.
Los comprimidos de azitromicina se preparan
conforme al Ejemplo 31. Los comprimidos se recubren por
pulverización con una solución de hidroxipropil metilcelulosa
(HPMC) (Colorcon, Inc.) en agua, usando un HCT-60
Hi-Coater. De esta forma, se recubren los
comprimidos con una capa de barrera del 5% en peso de HPMC, en
relación con el peso de comprimido inicial. Los comprimidos se
recubren entonces por pulverización con una resina acrílica en un
aparato de recubrimiento por pulverización HCT-60
Hi-Coater^{R} (Freund Industries Corp. Tokyo). La
resina consta de una mezcla de Eudragit-L^{R} y
Eudragit-S^{R} 1:1 (peso/peso) los cuales son
copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, disponibles
de Röhm Pharma Corp. (Darmstadt, Alemania). La fórmula para las
soluciones de recubrimiento por pulverización se da en la Tabla
33-1. La formulación del recubrimiento de la capa
primaria de Eudragit-L/S se pulveriza sobre los
comprimidos en el Hi-Coater, seguida por el
recubrimiento por pulverización con la formulación de la capa
protectora. El peso de polímero de resina acrílica total aplicado
es del 15% del peso del núcleo del comprimido sin recubrir. La capa
inferior de HPMC sirve como una barrera entre la azitromicina y la
capa de resina acrílica sensible la pH. Esta capa de barrera evita
la disolución prematura (debilitamiento) de la capa de resina
acrílica, p.e. en el ambiente de pH bajo del estómago,
potencialmente causado por un alto pH local en el interior del
comprimido debido a la presencia de la azitromicina.
Este ejemplo ilustra la preparación de
comprimidos de azitromicina con una doble capa de liberación
retardada.
Los comprimidos de azitromicina se preparan
conforme al Ejemplo 31. Los comprimidos se recubren por
pulverización con una mezcla acuosa de etilcelulosa (EC)
(Surelease; Colorcon Inc.) e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC)
(Opadry^{R}, Colorcon, Inc.) al 70/30 de EC/HPMC usando un
HCT-60 Hi-Coater^{R}. De esta
forma, se recubren los comprimidos con una capa del 5% en peso de
EC/HPMC, en relación con el peso de comprimido inicial. Los
comprimidos se recubren por pulverización entonces con una resina
acrílica en un aparato de recubrimiento por pulverización
HCT-60 Hi-Coater^{R} (Freund
Industries Corp. Tokyo). La resina consta de una mezcla de
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R}
1:1 (peso/peso) los cuales son copolímeros de ácido
metacrílico/metacrilato de metilo, disponibles de Röhm Pharma Corp.
(Darmstadt, Alemania). La fórmula para la solución de recubrimiento
por pulverización se da en la Tabla 33-1. La
formulación del recubrimiento de la capa primaria de
Eudragit-L/S es pulveriza sobre los comprimidos en
el Hi-Coater, seguida por el recubrimiento por
pulverización con la formulación de la capa protectora. El peso de
polímero de recubrimiento de resina acrílica total aplicado es del
10% del peso del lecho de la perla sin recubrir.
Este ejemplo ilustra la preparación de perlas
recubiertas dependientes del pH.
Se preparan perlas de azitromicina como sigue.
Se mezclan azitromicina, celulosa microcristalina y agua (conforme
a la fórmula de la Tabla 36-1) en un mezclador
Hobart hasta formar una pasta. Se extrusiona la pasta en tiras y se
esferiza usando un extrusor/esferizador Fuji-Paudal
formando pequeñas perlas (aproximadamente 1 mm de diámetro) que se
secan posteriormente. Las perlas se recubren seguidamente por
pulverización con una resina acrílica en procesador en lecho fluido
Glatt GPCG-1. La resina consta de una mezcla de
Eudragit-L^{R} y Eudragit-S^{R}
1:1 (peso/peso) los cuales son copolímeros de ácido
metacrílico/metacrilato de metilo, disponibles de Röhm Pharma Corp.
(Darmstadt, Alemania). La fórmula para la solución de recubrimiento
por pulverización se da en la Tabla 33-1. La
formulación del recubrimiento de la capa primaria de
Eudragit-L/S se pulveriza sobre las perlas en un
procesador en lecho fluidizado, seguido por un recubrimiento por
pulverización con la formulación de la capa protectora. El peso de
polímero de recubrimiento total aplicado es del 25% del peso del
lecho de la perla sin recubrir.
Este ejemplo ilustra la preparación de perlas
recubiertas dependientes del pH con un recubrimiento de barrera de
HPMC.
Las perlas de azitromicina/celulosa
microcristalina se preparan como en el Ejemplo 36. Las perlas se
recubren con una solución acuosa de HPMC (Opadry^{R}, Colorcon,
Inc.) en un procesador en lecho fluido Glatt GPCG-1.
La capa de barrera de HPMC seca final comprende el 5% del peso de
las perlas sin recubrir. Las perlas de azitromicina recubiertas de
HPMC se recubren entonces con una capa del 25% (en peso) de resina
acrílica como se describe en el Ejemplo 36. La capa inferior de
HPMC sirve como barrera entre la azitromicina y la capa de resina
acrílica sensible al pH. Esta barrera evita la disolución prematura
(o debilitamiento) de la capa de resina acrílica, p.e. en el
ambiente de pH bajo del estómago, potencialmente causado por un pH
localmente alto en el interior del comprimido debido a la presencia
de azitromicina.
Claims (67)
1. Una forma de dosificación que comprende
azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual,
después de la ingestión por un mamífero en necesidad de la misma,
libera azitromicina al tracto gastrointestinal de dicho mamífero a
una velocidad tal que la cantidad total de azitromicina liberada en
el mismo sea:
no más de aproximadamente 200 mg de azitromicina
en los primeros 15 minutos después de la ingestión,
no más de aproximadamente 500 mg de azitromicina
en la primera hora después de la ingestión,
no más de aproximadamente 1000 mg en las
primeras dos horas después de la ingestión,
no más de aproximadamente 1500 mg en las
primeras cuatro horas después de la ingestión, y
no más de 2000 mg en las primeras seis horas
después de la ingestión.
2. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 1, en la que dicha azitromicina está incluida en
una matriz, la cual libera dicha azitromicina por difusión.
3. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 2, en la que dicha matriz permanece
sustancialmente intacta durante el período de liberación de
fármaco.
4. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 2, en la que dicha azitromicina está incluida en
una matriz que libera dicha azitromicina por erosión.
5. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 4, en la que dicha matriz comprende hidroxipropil
metilcelulosa.
6. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 4, en la que dicha matriz comprende hidroxipropil
celulosa.
7. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 4, en la que dicha matriz comprende poli(óxido de
etileno).
8. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 4, en la que dicha matriz comprende ácido
poliacrílico.
9. Una forma de dosificación como la definida en
la reivindicación 1, que comprende un reservorio de azitromicina
atrapado en una membrana que limita la velocidad de liberación de la
azitromicina a dicho tracto GI por difusión.
10. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 9, en la forma de un comprimido recubierto con
una membrana.
11. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1, en la forma de un multiparticulado que
comprende partículas, cada una de las cuales está recubierta con una
membrana que limita la velocidad de liberación de dicha
azitromicina por difusión.
12. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 2, en la que una porción de la superficie
externa de dicha matriz está recubierta con un recubrimiento
impermeable y el resto de dicha superficie externa no está
recubierta.
13. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, en la que dicho recubrimiento impermeable
cubre una o ambas de las superficies lisas opuestas de la misma.
14. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, sustancialmente en la forma de un cilindro
en el que dicho recubrimiento impermeable cubre sólo la superficie
radial del mismo.
15. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, en la forma de un comprimido, en el que
dicha área no recubierta está en la forma de una abertura a través
de dicho recubrimiento impermeable.
16. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, en la forma de un comprimido, en el que
dicha área no recubierta está en la forma de una vía de paso que
penetra a través del dispositivo completo.
17. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, en la forma de un comprimido, en el que
dicha área no recubierta está en la forma de una o más incisiones a
través de dicho recubrimiento impermeable o en la forma de una o
más tiras eliminadas del mismo.
18. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, sustancialmente en la forma de un cono, en
el que el área no recubierta es una abertura para el transporte de
fármaco en o, cerca del vértice del cono.
19. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, sustancialmente en la forma de una
semiesfera, en la que el área no recubierta está en la forma de una
abertura para el transporte de fármaco a, o cerca del centro de la
cara plana de la semiesfera.
20. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 12, sustancialmente en la forma de un
semicilindro, en el que el área no recubierta está en la forma de
una o más incisiones en, o cerca de la línea central de la cara
plana de dicho semicilindro.
21. El uso de azitromicina para la preparaciónde
un medicamento de administración oral en una forma de dosificación
que efectúe la liberación de dicha azitromicina en el tracto GI a
una velocidad tal que la cantidad total de azitromicina liberada en
el mismo sea:
menor de aproximadamente 200 mg en los primeros
15 minutos después de la ingestión,
menor de aproximadamente 500 mg en la primera
hora después de la ingestión,
menor de aproximadamente 1000 mg en las primeras
dos horas después de la ingestión,
menor de aproximadamente 1500 mg en las primeras
cuatro horas después de la ingestión, y
menor de 2000 mg en las primeras seis horas
después de la ingestión.
22. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación multiparticulada de azitromicina de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2 que comprende las etapas de:
a) granulación de la sustancia de fármaco de
azitromicina en masa con un ligante para obtener una granulación
que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 50 a
aproximadamente 300 \mum;
b) de forma sustancial inmediatamente después,
el recubrimiento de la azitromicina granulada con un material que
forma membrana de liberación sostenida en una cantidad de
aproximadamente 5 al 30% del peso total del producto recubierto;
y
c) después de esto, adicionalmente el
recubrimiento del producto de dicha etapa (b) con un polímero
adicional hasta que la cantidad total de polímero de recubrimiento
sea de entre aproximadamente el 25% y aproximadamente el 70% del
peso total del producto recubierto.
23. Un procedimiento como el definido en la
reivindicación 22, que comprende la etapa adicional de recubrimiento
del producto de la etapa (c) con un polímero sensible al pH, el
cual es soluble a un pH>6 pero insoluble a un pH<4.
24. Un procedimiento como el definido en la
reivindicación 23, en el que el polímero de liberación sostenida es
etilcelulosa y el polímero sensible al pH es un copolímero de ácido
metacrílico y metilmetacrilato o acetato ftalato de celulosa.
25. Una forma de dosificación para la
administración oral que comprende azitromicina y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, el cual libera no más del 10% de su
azitromicina incorporada en el estómago de un mamífero y el cual
libera no más de un 10% adicional durante los primeros 15 minutos
después de que entre en el duodeno de dicho mamífero.
26. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 25, en la que dicho mamífero es un ser
humano.
27. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 25, en forma de un comprimido.
28. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 25, que comprende un multiparticulado que
tiene un diámetro entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 3
mm.
29. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 25, que comprende un multiparticulado que
tiene un diámetro entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 0,5
mm.
30. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 26, recubierta con una membrana que comprende
un polímero que es sustancialmente insoluble y/o impermeable a la
azitromicina al pH del estómago, y es soluble y/o permeable a la
azitromicina al pH del intestino delgado y colon.
31. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 29, en la que dicho polímero se selecciona
entre acetato ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de
vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y copolímeros
compuestos por ácido acrílico y al menos un éster de ácido
acrílico.
32. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 27, en la que dicho multiparticulado está
recubierto con una membrana que comprende un polímero que es
sustancialmente insoluble y/o impermeable a la azitromicina al pH
del estómago, y es soluble y/o permeable a la azitromicina al pH del
intestino delgado y colon.
33. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 31, en la que dicho polímero se selecciona
entre acetato ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de
vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y copolímeros
compuestos por ácido acrílico y al menos un éster de ácido
acrílico.
34. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 28, en la que dichas partículas están
recubiertas con una membrana que comprende un polímero que es
sustancialmente insoluble y/o impermeable a la azitromicina al pH
del estómago, y es soluble y/o permeable a la azitromicina al pH del
intestino delgado y colon.
35. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 33, en la que dicho polímero se selecciona
entre acetato ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de
vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y copolímeros
compuestos por ácido acrílico y al menos un éster de ácido
acrílico.
36. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 26, en la que dicho comprimido comprende
adicionalmente uno o más agentes osmóticos, estando dicho comprimido
rodeado por una membrana semipermeable que es permeable al agua y
sustancialmente impermeable a dicha azitromicina y dichos agentes
osmóticos.
37. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 27, comprendiendo dicho multiparticulado
además uno o más agentes osmóticos, estando dicho multiparticulado
rodeado por una membrana semipermeable que es permeable al agua y
sustancialmente impermeable a la azitromicina y a los agentes
osmóticos.
38. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 26, que adicionalmente comprende al menos un
material hinchable, estando dicho comprimido rodeado por una
membrana semipermeable que es permeable al agua y sustancialmente
impermeable a la azitromicina y dicho material hinchable.
39. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 27, que adicionalmente comprende al menos un
material hinchable, estando cada uno de dichos multiparticulados
rodeado por una membrana semipermeable que es permeable al agua y
sustancialmente impermeable a la azitromicina y dicho material
hinchable.
40. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 26, que comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un agente osmótico;
una pared que rodea dicho comprimido que
comprende una membrana semipermeable, la cual es permeable al agua
y sustancialmente impermeable a la azitromicina y el agente
osmótico; y
un medio de activación sensible al pH unido a
dicha membrana semipermeable para la activación de la rotura del
comprimido, activándose dichos medios de activación a un pH de 3 a
9.
41. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 27, comprendiendo además cada uno de dichos
multiparticulados
uno o más agentes osmóticos, estando rodeado
cada multiparticulado por una pared que comprende una membrana
semipermeable que es permeable al agua y sustancialmente impermeable
a la azitromicina y el agente osmótico; y
un medio de activación sensible al pH unido a
dicha membrana semipermeable para la activación de la rotura del
comprimido, activándose dichos medios de activación a un pH de 3 a
9.
42. Una forma de dosificación de azitromicina
como la definida en la reivindicación 39, en la que dicho núcleo
comprende además al menos un material hinchable.
43. Una forma de dosificación de azitromicina
como la definida en la reivindicación 40, en la que dicho
multiparticulado comprende además al menos un material
hinchable.
44. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 26, que comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un agente osmótico;
una membrana que rodea dicho núcleo del
comprimido, en el que dicha membrana está fabricada de un material
de soporte hidrófobo microporoso;
un líquido hidrófobo atrapado dentro de dicha
membrana, siendo dicho líquido hidrófobo sustancialmente impermeable
al agua y a la azitromicina, pero siendo capaz de cambiar para
hacerse sustancialmente permeable al agua y a la azitromicina.
45. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 27, que comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un agente osmótico;
una membrana que rodea dicho núcleo
multiparticulado, en el que dicha membrana está fabricada de un
material de soporte hidrófobo microporoso;
un líquido hidrófobo atrapado dentro de dicha
membrana, siendo dicho líquido hidrófobo sustancialmente impermeable
al agua y a la azitromicina, pero siendo capaz de cambiar para
hacerse sustancialmente permeable al agua y a la azitromicina.
46. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 26, que
comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un material hinchable;
una membrana que rodea dicho núcleo del
comprimido, en el que dicha membrana está fabricada de un material
de soporte hidrófobo microporoso;
un líquido hidrófobo atrapado dentro de dicha
membrana, siendo dicho líquido hidrófobo sustancialmente impermeable
al agua y a la azitromicina, pero siendo capaz de cambiar para
hacerse sustancialmente permeable al agua y a la azitromicina.
47. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 27, que comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un material hinchable;
una membrana que rodea dicho núcleo
multiparticulado, en el que dicha membrana está fabricada de un
material de soporte hidrófobo microporoso;
un líquido hidrófobo atrapado dentro de dicha
membrana, siendo dicho líquido hidrófobo sustancialmente impermeable
al agua y a la azitromicina, pero siendo capaz de cambiar para
hacerse sustancialmente permeable al agua y a la azitromicina.
48. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 26, que
comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un material hinchable y/o un agente osmótico;
una membrana que rodea dicho núcleo de
comprimido, en el que dicha membrana es sustancialmente impermeable
a la azitromicina y lábil a las enzimas producidas por bacterias que
habitan en el colon.
49. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 27, que
comprende:
un núcleo que comprende azitromicina y al menos
un material hinchable y/o al menos un agente osmótico;
una membrana que rodea dicho núcleo
multiparticulado, en el que dicha membrana es sustancialmente
impermeable a la azitromicina y lábil a las enzimas producidas por
bacterias que habitan en el colon.
50. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 47, en la que
dicha membrana comprende un polímero que comprende al menos un
monómero etilénicamente insaturado reticulado por un
divinilazobenceno sustituido o no sustituido.
51. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 48, en la que
dicha membrana comprende un polímero que comprende al menos un
monómero etilénicamente insaturado reticulado por un
divinilazobenceno sustituido o no sustituido.
52. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 47, en la que
dicha membrana comprende al menos un polisacárido.
53. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 48, en la que
dicha membrana comprende al menos un polisacárido.
54. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina como la definida en la reivindicación 25, en la forma
de una cápsula que comprende dos piezas que penetran entre sí, una
pieza primera macho que comprende un material hinchable con agua,
el cual se hincha para efectuar el desensamblado de una segunda
pieza hembra después de la administración a dicho animal.
\newpage
55. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
un comprimido que comprende azitromicina y un
material hichable,
una membrana alrededor de dicho comprimido, en
el que dicha membrana posee poros a través de los cuales pueden
salir dicha azitromicina y dicho material hinchable, o en el que
dicha membrana contiene porosígenos solubles en agua, los cuales se
disuelven desde dicha membrana en el ambiente de uso acuoso
proporcionando poros a través de los cuales puede salir la
azitromicina y el material hinchable.
56. Una forma de dosificación que contiene
azitromicina de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
un núcleo multiparticulado que comprende
azitromicina y un material hinchable,
una membrana alrededor de dicho núcleo
multiparticulado, en el que dicha membrana posee poros a través de
los cuales pueden salir dicha azitromicina y dicho material
hinchable, o en el que dicha membrana contiene porosígenos solubles
en agua, los cuales se disuelven desde dicha membrana en el ambiente
de uso acuoso proporcionando poros a través de los cuales puede
salir dicha azitromicina y dicho material hinchable.
57. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de un comprimido recubierto por
dos capas, en la que una capa de dicho comprimido comprende una
composición de material hinchable con el agua y la segunda capa de
dicho comprimido comprende una composición de azitromicina
dispensable, estando dicho comprimido recubierto con una membrana
permeable a agua la cual es sustancialmente impermeable a la
azitromicina, y la cual contiene una o más perforaciones para la
exposición de la composición que contiene la azitromicina al
ambiente de uso.
58. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de un comprimido recubierto que
comprende una sal de azitromicina soluble en agua, teniendo dicho
comprimido un recubrimiento permeable al agua que es
sustancialmente impermeable a la azitromicina y sustancialmente no
poroso, conteniendo dicho recubrimiento una o más perforaciones o
vías de paso para la exposición del interior del comprimido al
ambiente de uso.
59. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de un comprimido recubierto que
comprende azitromicina, teniendo dicho comprimido un recubrimiento
poroso que permite el transporte tanto de agua como de azitromicina
a través de dicho recubrimiento poroso.
60. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de una formulación
multiparticulada recubierta, en la que cada partícula comprende
azitromicina y tiene un recubrimiento poroso que permite el
transporte tanto de agua como de azitromicina a través de dichos
poros.
61. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1, en la que dicha azitromicina está embebida
en una matriz, la cual libera dicha azitromicina por difusión.
62. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1, que comprende un depósito de azitromicina
atrapado en una membrana que limita la velocidad de liberación de la
azitromicina a dicho tracto GI por difusión.
63. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1, en forma de un multiparticulado que
comprende partículas, cada una de las cuales está recubierta con una
membrana que limita la velocidad de liberación de dicha
azitromicina por difusión.
64. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de un comprimido recubierto con
dos capas, en el que una capa de dicho comprimido comprende una
composición hinchable con agua y la segunda capa de dicho
comprimido comprende una composición de azitromicina dispensable,
estando dicho comprimido recubierto con una membrana permeable al
agua la cual es sustancialmente impermeable a la azitromicina y la
cual contiene una o más perforaciones para la exposición de la
composición que contiene la azitromicina al ambiente de uso.
65. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de un comprimido recubierto que
comprende una sal de azitromicina soluble en agua, teniendo dicho
comprimido un recubrimiento permeable al agua que es
sustancialmente impermeable a la azitromicina y sustancialmente no
poroso, conteniendo dicho recubrimiento una o más perforaciones o
vías de paso para la exposición del interior del comprimido al
ambiente de uso.
66. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de un comprimido recubierto que
comprende azitromicina, teniendo dicho comprimido un recubrimiento
poroso que permite el transporte tanto de agua como de azitromicina
a través de dicho recubrimiento poroso.
67. Una forma de dosificación como la definida
en la reivindicación 1 en la forma de una formulación de
multiparticulado recubierto, en el que cada partícula comprende
azitromicina y tiene un recubrimiento poroso que permite el
transporte tanto de agua como de azitromicina a través de dicho
recubrimiento poroso.
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