MXPA04009979A

MXPA04009979A - Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina.

Info

Publication number: MXPA04009979A
Application number: MXPA04009979A
Authority: MX
Inventors: Meyrueix Remi
Original assignee: Flamel Tech Sa
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2003-04-07
Publication date: 2004-12-13
Also published as: PT1492531E; US20060110463A1; JP2005527572A; CN100577164C; EP1492531B1; EP1492531B3; ES2314227T7; JP4698950B2; AU2003246791A1; DE60323474D1; ATE407674T1; US20110129539A1; EP1492531A2; IL164221A0; KR20050005437A; WO2003084517A2; CN1652781A; CA2480824A1; WO2003084517A3; US7910133B2

Abstract

La invencion se refiere a las formulaciones farmaceuticas liquidas, administrables oralmente, de liberacion modificada de amoxicilina y constituidas por las suspensiones de particulas de amoxicilina revestidas (microcapsulas). Las microcapsulas que constituyen la fase dispersa de la suspension se conocen, conforme a la invencion, por permitir la liberacion modificada de amoxicilina, segun un perfil que no evoluciona durante el almacenamiento de la suspension liquida. Por lo tanto, los inventores proponen seleccionar una composicion de revestimiento especifica para las microcapsulas, constituida de al menos cuatro componentes que permiten conservar estas microcapsulas en el agua sin modificar sus propiedades de liberacion modificada de amoxicilina, esta fase liquida saturandose con amoxicilina.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ORAL BAJO FORMA DE SUSPENSIÓN ACUOSA DE MICROCÁPSULAS QUE PERMITEN LA LIBERACIÓN MODIFICADA DE AMOXICILINA El campo de la invención es aquel de la liberación modificada de principios activos farmacéuticos. En la presente exposición, la expresión "liberación modificada", designa indiferentemente una liberación de principio(s) activo(s) que debutan al poner en contacto la forma galénica con su medio de disolución {in vivo o in vitro) o bien aún una liberación de principio(s) activo(s) que no debutan más que después de una duración predeterminada que tiene por ejemplo de 0.5 a varias horas. En el sentido de la invención, el tiempo de liberación de 50% de principio(s) activo(s) es típicamente de varias horas, y puede variar entre 0.5 a 30 horas, por ejemplo. De manera más precisa, la invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas líquidas, administrables oralmente, de liberación modificada de amoxicilina (antibiótico de la familia de ß-lactamos). Estas formulaciones se constituyen por las suspensiones o dispersiones de microcápsulas formadas cada una por un núcleo que comprende amoxicilina y por una revestimiento que envuelve dicho núcleo. Las microcápsulas constituyendo la fase dispersa de la suspensión son conocidas, conforme a la invención, para permitir la liberación modificada de amoxicilina. La invención comprende igualmente formulaciones farmacéuticas secas, destinadas a utilizarse en suspensiones acuosas reconstituidas al inicio del tratamiento. Estas suspensiones acuosas reconstituidas son estables durante toda la duración del tratamiento y permiten la liberación modificada de amoxicilina. Estas suspensiones son particularmente interesantes para aumentar el intervalo de tiempo entre dos tomas, por ejemplo todas las 12 horas en lugar de todas las 8 horas; - volver más fácil la administración oral del medicamento a base de amoxicilina. En efecto, un gran número de pacientes prefieren beber una suspensión medicamentosa líquida, en lugar de tragar una o varias tabletas. La observancia se encuentra así mejorada. Esto interesa notablemente en un punto más alto las poblaciones incapaces de tragar las tabletas de un tamaño importante: los niños de pecho y las personas de edad avanzada; y, todo al mejorar el sabor de la suspensión. La invención comprende igualmente un método particular de preparación de microcápsulas de amoxicilina destinadas a emplearse en suspensión acuosa. Se conocen numerosos tipos de microcápsulas bajo forma seca. En particular la patente EP-B-0 709 087 describe un sistema galénico (farmacéutico o dietético), de preferencia bajo forma de tableta, ventajosamente deslechable, de polvo o de cápsula, caracterizado porque comprende microcápsulas, de tipo recipiente, que contiene al menos un Principio Activo medicamentoso y/o nutricional (PA), notablemente elegido entre los antibióticos, destinados a la administración por vía oral, caracterizados: - porque se constituyen por las partículas de PA recubiertas cada una de una película de revestimiento de la siguiente al menos un polímero filmógeno (P1 ) insoluble en los líquidos del tracto, presente en razón de 50 a 90% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosolubie de la celulosa, la etilcelulosa y/o acetato de celulosa siendo particularmente preferidas; al menos un polímero de nitrógeno (P2) presente en razón de 2 a 25% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o un poli-Nvinil-tactamo, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona siendo particularmente preferidas; al menos un plastificante presente en razón de 2 a 20% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ésteres de glicerol, eftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, ácido salicílico y la cutina, aceite de ricino siendo particularmente preferido; al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en razón de 2 a 20% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, de preferencia las sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, ácido esteárico y/o oleteo siendo preferidos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, de preferencia los ésteres de sorbitan polioxietilenos y/o tos derivados de aceite de ricino polioxietilenos, y/o entre los agentes lubricantes como los estearatos, de preferencia calcio, magnesio, aluminio o zinc, o como estearilfumarato, de preferencia sodio y/o behenato de glicerol; dicho agente puede comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; - porque poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1000 micrones, - porque se conocen a manera de poder permanecer eh el intestino delgado durante un tiempo de al menos 5 horas aproximadamente, y permitir así la absorción de PA durante al menos una parte de su tiempo de permanencia en el intestino delgado. Este documento no se refiere a las formas farmacéuticas secas a base de microcápsulas y no menciona nulamente las formas farmacéuticas líquidas orales a base de microcápsulas. A la fecha, las formulaciones farmacéuticas orales de liberación modificada de amoxiclina no existen más que bajo la forma de tabletas. Las patentes WO-A-94/27557, WO-A-95/20946, WO-A-95/28148, WO-A-96/04908, WO-A-00/6115, WO-A-00/61116, WO-A-01/47499, WO-A-02/30392 describen diferentes formulaciones de tales tabletas. Estas tabletas son de tamaño importante, como por ejemplo, la tableta del ejemplo 1 de la patente WO 02/30392 que presenta una masa total de 1600 mg para una dosis de 1000 g.

Estas tabletas no pueden administrarse a los pacientes que tienen dificultades de tragar y aún menos a los infantes o niños de pecho que no pueden más tragarlas y que, de aumento, necesita una adaptación de la dosis administrada en función de su peso. Para tales aplicaciones, las suspensiones o soluciones de múltiples dosis son, contrariamente a las tabletas, formas farmacéuticas de elección. Las suspensiones o soluciones farmacéuticas de amoxiciiina existen para responder a esta necesidad. Son por ejemplo formulaciones descritas por las solicitudes de patente WO-A-98/35672 o WO-A-98/35672. Los esfuerzos de mejora de estas suspensiones se llevan en la estabilidad de la suspensión (solicitud de patente WO-A-00/50036) o bien aún en la tolerancia gasto-intestinal (solicitudes de patente WO-A-97/06798 & WO-A-00/03695) o bien la mejora del sabor (solicitud de patente WO-A-98/36732). Pero ninguna de estas suspensiones conocidas permite la liberación modificada de amoxiciiina, necesaria para aumentar la duración de acción de amoxiciiina y tratar ciertas indicaciones como, por ejemplo, las neumonías de estreptococos resistentes. Para responder a esta necesidad, una formulación que contiene más de amoxiciiina con respecto al régimen usual se describe en la solicitud de patente WO-A-97/09042, en donde la amoxiciiina se presenta bajo forma de liberación inmediata. La realización de suspensiones líquidas de liberación modificada de amoxiciiina es delicada. La dificultad principal a resolverse es evitar la liberación de amoxiciiina en la fase líquida durante el almacenamiento de la suspensión, al permitir una liberación modificada de su entrada en el tracto gastrointestinal. Este objetivo es particularmente delicado de lograr ya que la amoxiciiina se conserva en un líquido durante una duración muy larga (la duración de tratamiento, ya sea una decena de días) con respecto al tiempo de liberación deseado en los fluidos del tracto gastrointestinal (cualquier hora, a lo mucho 12 horas). Además, su permanencia prolongada en la fase líquida de almacenamiento no debe perturbar el sistema de liberación modificada al punto de ocasionar una alteración del perfil y del tiempo de liberación de amoxicilina. Además, para que estas formulaciones líquidas sean plenamente eficaces, sabemos que es importante que: o las microcápsulas sean de tamaño muy pequeño (<1000 micrones), o y que la fracción másica en excipientes de revestimiento sea limitada, esta modalidad siendo por lo tanto más delicada de obtener que, debido a su tamaño reducido, las microcápsulas tienen una gran superficie específica, lo que acelera la liberación. Se tratan en la técnica anterior las formas farmacéuticas líquidas, orales, de liberación modificada de principios activos, conviene mencionar la solicitud de patente PCT WO-A-87/07833 y la patente US-B-4,902,513 que divulgan las suspensiones acuosas de microcápsulas de principio activo (por ejemplo, teofilina), de liberación modificada de principio activo ( 2h, por ejemplo). Estas suspensiones se preparan al saturar la fase acuosa con el principio activo, antes de incorporar las microcápsulas de principio activo en esta fase acuosa. La composición que revisten las microcápsulas, que permiten la liberación modificada de principio activo, no se describe en estos documentos. O, esta composición de revestimiento es determinante para garantizar el mantenimiento del perfil de liberación modificada de microcápsulas, después de la conservación en la fase acuosa. Aparecerá que la proposición técnica descrita no divulga los medios que permiten resolver el doble problema de la realización de una suspensión líquida de una forma microcapsular de liberación modificada, sin perjudicar la estabilidad del perfil de liberación modificada de principio activo al final del almacenamiento de microcápsulas en fase líquida. La solicitud de patente europea EP-A-0 601 508 se refiere a una suspensión acuosa para la administración oral de naxopreno, según un perfil de liberación modificada. Esta suspensión comprende microgránulos de naxopreno revestidos, en suspensión en una fase líquida acuosa en jarabe. El problema técnico que subtiende esta invención es el suministro de una forma de liberación modificada de naxopreno, dosificado a 1000 mg y administrable en una sola toma cotidiana. Los microgránulos se constituyen de naxopreno, polivinilpirrolidona, y lactosa (90-300 µp?). Su revestimiento se hace de 4 capas. La primera comprende: dietilcelulosa/dietileftalato/polietilenoglicol. La segunda es a base de copolímeros (met)acrilatos/(met)acrílicos EUDRAGIT®. La tercera comprende estearato de glicerol/cera/alcoholes grasos. Y la cuarta se constituye por un revestimiento entérico a base de acetato/eftalato de celulosa. La liberación de naxopreno interviene de manera modificada en 24 horas. El ejemplo 22 de esta solicitud de patente europea EP-A-0601508 comprende una demostración de la estabilidad del perfil de liberación después de 30 días de almacenamiento de la suspensión líquida. Uno de los inconvenientes de esta suspensión resulta de la capa entérica que prohibe el uso de una suspensión de pH neutro ya que esta capa es conocida por su deslechado y conversión a líquido a este pH neutro. Otro inconveniente de esta capa entérica es que bloquea la liberación de principio activo en el estómago, a pH ácido. O, para la amoxicilina de la cual la ventana de absorción se sitúa en las partes altas del tracto gastrointestinal, es primordial de liberarlas en el estómago, para que se absorban efectivamente. Además, se trata de una solución de multicapas muy compleja y de aumento específico de naproxeno. La solicitud de patente PCT WO-A-96/01628 divulga una formulación farmacéutica líquida para la administración oral, según un perfil de liberación modificada (12 horas), de un principio activo constituido por moguisteína. El objeto contemplado es proponer una formulación líquida de moguisteína de liberación modificada, que sea fácil de medir e ingerir, que tenga una duración de liberación que permite evitar las múltiples tomas, que sea estable en suspensión acuosa en el tiempo, que sea sabrosa para favorecer el respecto de observancia y del cual la fabricación no implica el recurso de materias tóxicas tales como ios solventes. Para lograr este objeto, la invención según la solicitud de patente PCT WO-A-96/01628 propone una suspensión en una fase líquida deficientemente hidratada (esencialmente a base de sorbitol y glicerina), de microgránulos (90-300µ??) de moguisteína revestidos por una primer capa hidrofílica constituida de acetato/eftalato de celulosa y dietileftalato; por una segunda capa hidrofóbica que comprende estearato de glicerol/cera/alcoholes grasos; y por una tercer capa hidrofílica idéntica a la primera. Esta forma de múltiples capas es muy compleja de preparar y, además, es específica para moguisteína. En este estado de la técnica, la presente invención tiene por objetivo esencial proponer una suspensión acuosa o una preparación para suspensión acuosa, de microcápsulas de amoxicilína, para la administración oral de amoxicilína según un perfil de liberación modificada, en la cual el revestimiento de las microcápsulas es conocido de manera que el perfil de liberación no se perturba y no depende del tiempo de maceración de microcápsulas en la fase líquida (de preferencia acuosa). Así, se evitará la liberación amoxicilína contenida en las microcápsulas, en la fase líquida a lo largo del almacenamiento de la suspensión, al permitir una liberación modificada de amoxicilína desde sus entrada en un ambiente que permite el inicio de la liberación, es decir, in vivo en el tracto gastrointestinal e in vitro en las condiciones de una prueba de disolución realizada hasta después de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, para un volumen de 900 mi, a una temperatura de 37°C. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida acuosa, de microcápsulas de amoxicilina que comprende una película de revestimiento formada por una sola capa. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida acuosa, de microcápsulas de amoxicilina, en la cual la fracción disuelta emitida de las microcápsulas es inferior o igual a 15%, de preferencia a 5% en peso de la masa total de amoxicilina presente en las microcápsulas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida acuosa de microcápsulas de amoxicilina, en la cual una parte de amoxicilina está bajo forma de liberación inmediata y la otra parte de amoxicilina está bajo forma de liberación modificada (microcápsulas).

Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas de liberación modificada de amoxicifina que permite liberar la amoxicilina según un perfil de liberación que no se altera por el tiempo de envejecimiento de la suspensión. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas hecha de partículas de amoxicilina revestidas individualmente, y que permite la liberación de esta última según un perfil prolongado y/o eventualmente retardado, tal como el tiempo de semi-liberación t /2 comprendido entre 0.5 y 30 horas. Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma galénica oral que sea líquida y constituida de un gran número (por ejemplo, del orden de varios millares) de microcápsulas, esta multiplicidad asegurando estadísticamente una buena reproducción de la cinética de tránsito de PA en todo el tracto gastrointestinal, de manera que resulta en un mejor control de la biodisponibilidad y por lo tanto una mejor eficacia. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma galénica líquida, oral y formada de una pluralidad de microcápsulas revestidas que evitan el empleo de fuertes cantidades de revestimiento, la fracción másica de revestimiento siendo comparable con aquella de las formas monolíticas. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de liberación modificada en la cual la amoxicilina está bajo la forma de pluralidad de partículas revestidas individualmente para formar microcápsulas y que permiten la mezcla con otros principios activos, liberados según los tiempos de liberación respectivos diferentes. Otro objetivo esencial de la presente invención es proponer la utilización, a manera de medio de tratamiento de enfermedades humanas o veterinarias, de una suspensión (de preferencia acuosa) de microcápsulas constituidas por las partículas de amoxicilina revestidas individualmente a manera de determinar la liberación modificada de amoxicilina, sin que el almacenamiento bajo esta forma líquida de microcápsulas en la suspensión, tenga incidencia sobre el perfil de liberación modificada. Otro objetivo esencial de la presente invención es proponer un medicamento a base de una suspensión de preferencia acuosa de microcápsulas constituidas por las partículas de amoxicilina revestidas individualmente a manera de determinar la liberación modificada de amoxicilina, sin que el almacenamiento bajo esta forma líquida de microcápsulas en la suspensión, tenga incidencia en el perfil de liberación modificada. Habiéndose fijado todos los objetivos anteriores entre otros, los inventores tienen el mérito de emplear un sistema galénico multicapsular bajo forma de suspensión, de preferencia acuosa, de liberación modificada de amoxicilina. - que no altera el perfil de liberación modificada, eventualmente retardada, - y que sea estable, fácil de preparar, económico y realizado. Por esto, los inventores han propuesto: - seleccionar una composición de revestimiento particular para las microcápsulas, - y colocar las microcápsulas en suspensión en una fase líquida (de preferencia acuosa) saturada de amoxicilina o saturable de amoxicilina al contacto con las microcápsulas, al emplear una cantidad limitada de solvente (de preferencia agua), pero sin embargo suficiente para que la suspensión puede tragarse fácilmente. Así, la invención que satisface los objetivos expuestos anteriormente, entre otros, concierne a una suspensión de microcápsulas en una fase líquida acuosa, dicha suspensión siendo destinada a administrarse por vía oral y que permite la liberación modificada de amoxicilina, caracterizada: ¦ porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un núcleo que contiene amoxicilina y por una película de revestimiento: • se aplica sobre el núcleo, • reactiva la liberación modificada de amoxicilina, • y tiene una composición que corresponde a una de las tres familias siguientes A, B C: > Familia A: ? 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente en razón de 50 a 90, de preferencia 50 a 80 en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa; ? 2A - al menos un polímero de nitrógeno (P2) presente en razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o un poliN- vintl-lactamo; ? 3A - al menos un plastificante presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ásteres de glicerol, eftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino; ? 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, y/o entre los agentes lubricantes, dicho agente pudiendo comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; > Familia B: ~ 1 B - al menos un polímero hidrofíiico portador de grupos ionizados a pH neutro, de preferencia elegido entre los derivados de la celulosa; ~ 2B - al menos un compuesto hidrofóbico, diferente de A, > Familia C: ? 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, ? 2C - al menos un polímero insoluble, ? 3C - al menos un plastificante, ? 4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante de preferencia seleccionado del grupo de productos siguientes; tensioactivos aniónicos, y/o los tensioactivos no iónicos; ¦ porque la fase líquida se satura o se satura de amoxicilina al contacto con las microcápsulas. En el sentido de la presente exposición, el término "microcápsulas de amoxicilina" designa microcápsulas de las cuales en núcleo comprende amoxicilina y eventualmente al menos otro principio activo y/o al menos un excipiente. Esta suspensión según la invención permite sobremontar los dos principales obstáculos a la realización de una suspensión acuosa de microcápsulas constituidas por las micropartículas de amoxicilina revestidas individualmente y que permiten la liberación modificada de esta última, estos dos obstáculos siendo para: a) limitar la fracción de amoxicilina liberable inmediatamente a partir de microcápsulas, a un valor inferior a 15%, y de preferencia a 5% en peso de la masa total de amoxicilina empleada en las microcápsulas, b) obtener un sistema de liberación modificada suficientemente robusto para evitar toda evolución o alteración del perfil de liberación de amoxicilina durante la duración del almacenamiento de la suspensión acuosa. Según una forma de reaJización preferida de la invención, las familias A, B, C en las cuales se eligen los constituyentes de la composición de revestimiento, son las siguientes: > Familia A: ? 1A - etilceiulosa y/o acetato de celulosa; ? 2A - poliacrilamida y/o polivinil-pirrolidona; ? 3A - aceite de ricino; ? 4A - sal alcalina o alcalinotérrea de ácidos grasos, ácido esteárico y/u oleico siendo preferidos, éster de sorbitan de polioxietileno derivado del aceite de ricino de polioxietileno, estearato, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumarato, de preferencia behenato de sodio de glicerol; tomados ellos solos o en mezcla entre ellos; > Familia B: ? 1 B ~ acetato-eftalato de celulosa, ~ eftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, ~ acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa; ~ copolímero de ácido (met)acrílico y de éster alquilo (metilo) de ácido (met) acrílico (EUDRAGIT® S o L); ~ y sus mezclas, ? 2B ~ ceras vegetales hidrogenadas (Dynasan® P60, Dynasan® 116) ~ triglicéridos (triestearina, tripalmitina, Lubritab®, Cutina HR, ...), ~ materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...), ~ y sus mezclas. Familia C: ? 1 C ~ los derivados no hidrosolubles de la celulosa, etilcelulosa y/o acetato de celulosa siendo particularmente preferidas, ~ los derivados acrílicos, ~ los polivinilacetatos, ~ y sus mezclas. ? 2C ~ los derivados hidrosolubles de la celulosa, ~ fas poliacrilamidas, ~ los poli-N-vinilamidas, ~ las poli-N-vinil-lactamos, ~ los alcoholes polivinílicos (APV), ~ los polioxietilenos (POE), ~ las polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas siendo preferidas), ~ y sus mezclas; ? 3C ~ el glicerol y sus esteres, de preferencia en el siguiente subgrupo: glicéridos acetilos, glicerolmonoestearato, gliceril-triacetato, gliceroltributirato, ~ los efíalatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dibutileftalato, dietíleftalato, dimetileftalato, dioctileftalato, ~ los citratos, de preferencia en el siguiente subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributílcitrato, trietilcitrato, ~ los sebacatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, ~ los adipatos, ~ los azelatos, ~ los benzoatos, ~ los aceites vegetales; ~ los fumaratos de preferencia dietilfumarato, ~ los maleatos, de preferencia dietiimaiato, ~ los oxalatos, de preferencia dietiloxaiato, ~ los succinatos; de preferencia dibutilsuccinato, ~ los butiratos, ~ los ésteres de alcohol cetílico, ~ el ácido salicílico, ~ la triacetina, ~ los malonatos, de preferencia dietilmalonato, ~ la cutina, ~ el aceite de ricino (siendo particularmente preferido), ~ y sus mezclas; ? 4C ~ las sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, ácido esteárico y/u oleico siendo preferidos, ~ los aceites de polioxietilenos de preferencia aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ~ los copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, ~ los ésteres de sorbitan de polioxietilenos,, ~ los derivados de aceite de ricino de polioxietilenos, ~ los estearatos, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, ~ los estearilfumaratos, de preferencia de sodio, ~ el be enato de glicerol; ~ y sus mezclas; Según una modalidad ventajosa de la invención y cuando el revestimiento contiene cera, esta última se selecciona entre los compuestos que tienen una temperatura de fusión Tf > 40°C, de preferencia Tf > 50°C. De preferencia, la película de revestimiento se constituye por una sola capa, de la cual la masa representa de 1 a 50% en peso, de preferencia de 5 a 40% en peso, de la masa total de microcápsulas. Siguiendo una característica preferida de la invención, la fase líquida es acuosa y más preferentemente aún, se constituye de al menos 20% de agua, y mejor aún de al menos 50% en peso de agua. Esta suspensión según la invención comprende, ventajosamente: - 30 a 95% en peso, de preferencia 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua), - 5 a 70% en peso de preferencia 15 a 40% en peso de microcápsulas. Ventajosamente, la cantidad de fase líquida solvente (de preferencia agua) de amoxicilina es tal que ia proporción de amoxicilina disuelta y que proviene de las microcápsulas sea inferior o igual a 15%, de preferencia a 5% en peso con respecto a la masa total de amoxicilina contenida en las microcápsulas. Según un primer modo de realización de la invención, la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente, saturada de amoxicilina consecutivamente con la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida. Según este modo de realización, la saturación de amoxicilina se opera por medio de amoxicilina contenida en las microcápsulas. Según un segundo modo de realización de la invención, la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente, saturada de amoxicilina con la ayuda de amoxicilina no encapsulada, antes de la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida. Este modo de realización es particularmente interesante para la administración de amoxicilina, ya que permite asociar una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación modificada. En la práctica, esto viene de saturar la fase líquida de amoxicilina antes de la introducción de microcápsulas en la suspensión, de manera que la amoxicilina contenida en las microcápsulas no participa en, o casi, en la saturación de la fase líquida. La difusión de la amoxicilina contenida en las microcápsulas es por lo tanto suprimida o casi suprimida. Siguiendo una característica preferida de la invención que permite a esta formulación oral líquida ser plenamente eficaz, las microcápsuias tienen una granulometría comprendida inferior o igual a 1 ,000 micrones, de preferencia comprendida entre 200 y 800 micrones, y más preferentemente aún, entre 200 y 600 micrones. Por "granulometría" se entiende en el sentido de la invención, una proporción de al menos 75% en peso de microcápsuias del diámetro comprendido entre los límites considerados de tamaño de reja de tamiz. Siempre en la búsqueda de mejorar la eficacia, la cantidad de revestimiento de las microcápsuias representa ventajosamente de 1 a 50%, de preferencia 5 a 40%, en peso de microcápsuias revestidas. Esta característica ventajosa es por lo tanto para adquirir que las microcápsuias, debido a su tamaño reducido, tienen una gran superficie específica, lo que acelera la liberación. Para controlar la liberación in vivo o in vitro de amoxicilina, es preferible, conforme a la invención, emplear una película de revestimiento para las microcápsuias, que viene de la familia A o C. Para proporcionar detalles adicionales en el plano cualitativo y cuantitativo, en lo que concierne a esta composición de revestimiento de la familia A, se referirá a la patente europea EP-B-0 709 087 de la cual el contenido es integro en la presente exposición para referencia. Otro medio de definición de la suspensión líquida según la invención puede consistir de un perfil de liberación in vivo realizado con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, y a una temperatura de 37°C, tal que: > la proporción Pl de amoxicilina liberada de microcápsuias durante los 15 primero minutos de la prueba de disolución es tal como: Pl < 15 de preferencia Pl < 5, > la liberación de amoxicilina restante en las microcápsulas se efectúa en una duración tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de amoxicilina ( /2) se define como sigue (en horas): de preferencia 0.5 < 12 20. En lo que concierne a las propiedades de disolución in vitro, la suspensión según la invención se caracteriza porque: - el perfil de liberación in vitro inicial Pfi, realizado justo después de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de lampón de fosfato pH 6.8, para un volumen de 900 mi, a una temperatura de 37°C. - el perfil de liberación in vitro Pf10> realizado 10 días antes de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, a una temperatura de 37°C son similares. Los perfiles de liberación comparados según las recomendaciones de la Agencia Europea para iá Evaluación de productos medicinales, Unidad de evaluación de medicamentos humanos - "The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)-Human Medicines Evaluation Unit- /Comité for propietary medicinal producís (CPMP) - Londres, 29 de Julio de 1999 CPMP/QWP/604/69; note for guidance on quality of modified reléase productos: A oral dosage forms B: transdermal dosage forms-section I (quality)-Annex 3:Similarity factor f2", que conduce a un valor de factores de similitud f2>50 y pueden entonces declararse similares. Estas características ventajosas de la suspensión según la invención permiten administrar oralmente, de manera fácil, amoxicilina sin perjudicar el modo de liberación modificado y eventualmente retardado. Siguiendo otras de las características fisico químicas ventajosas, el pH de la suspensión líquida según la invención puede ser indiferentemente ácido o neutro. También es interesante agregar a la suspensión al menos un agente modificador de la reología. Se puede tratar en particular, de uno o varios agentes "viscosos" elegidos de aquellos comúnmente empleados en la industria farmacéutica y notablemente aquellos divulgados en "Handbook of pharmaceutical excipientes - 3rd Edition, A , Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 200, ISBN 091730-96-X, Europe. 0-85369-381-1". A manera de ejemplo, se pueden citar: - los derivados hidrosolubles de la celulosa (hidroxietil celulosa, hidroxopropil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropilmetilc elulosa ...); - los polietileno giicoles; - los alguinatos y sus derivados; - los carraghenans; - agar-agar; - la gelatina; - fas maltodextrinas; - la polidextrosa; - las gomas guar, caruba, acacia, xantano, gelano, ... - el alcohol polivinílico; - la povidona; - las pectinas; - el gel de sílice; - los almidones nativos, modificados y sus derivados; - dextranos; - etc. También puede ser juicioso introducir en la suspensión al menos un agente modificador de la solubilidad del principio activo en la fase liquida-solvente (de preferencia acuosa) como por ejemplo de sales, azúcares, glicerol. Para proporcionar a al suspensión todas las cualidades de una forma galénica oral, fácil de tragar, estable y apetitosa, es ventajoso que comprenda al menos otro aditivo elegido en el grupo que comprende: los tensioactivos, los colorantes, los agentes dispersantes, los conservadores, los agentes de sapidez, los aromas, los edulcorantes, los anti-oxidantes y sus mezclas. A manera de ejemplos de estos aditivos, se pueden citar aquellos comúnmente empleados en la industria farmacéutica y notablemente aquellos divulgados en "Handbook of pharmaceutical excipientes - 3rd Edition, Am, Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 200, ISBN 091730-96-X, Europe. 0-85369-381-1" o que tratan de emulsificantes, aquellos descritos en la página 5, línea 14 a 29 de EP-A- O 273 890, o bien todavía tratándose de espesadores, aquellos indicados en la página 5 líneas 19 y 20 de EP-A-0 601 508. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un medicamento caracterizado porque comprende la suspensión de microcápsulas de amoxicilina de liberación modificada, tal como se define anteriormente. Más concretamente, la invención comprende igualmente un medicamento, o más exactamente un acondicionamiento galénico, caracterizado porque comprende un equipo de preparación de la suspensión tal como el definido anteriormente, el cual comprende: - microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que contienen amoxicilina para permitir la saturación de la fase líquida en amoxicilina, una vez realizada la colocación en presencia de dos fases, sólida y líquida; - y/o una mezcla de microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que comprende la dosis de amoxicilina justo necesaria para la liberación modificada así como una cantidad necesaria y suficiente de amoxicilina no revestida de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en amoxicilina, una vez realizada la colocación en presencia de la dosis de saturación de amoxicilina y de la fase líquida, - y la fase líquida y/o al menos una parte de ingredientes útiles a su preparación y/o el procedimiento de preparación de la suspensión. Este tipo de presentación de medicamento según la invención, permite a los pacientes preparar fácilmente la suspensión de liberación modificada, bajo una forma estable, en particular en términos de liberación modificada, y durante, al menos varios días. El paciente garantiza entonces así colocar un medicamento fácilmente administrable oralmente, y perfectamente eficaz en el plano terapéutico. Se trata de la preparación de microcápsulas constituyendo la fase sólida de la suspensión según la invención, aquella enviada a las técnicas de microencapsulación accesibles para el experto en la materia, de las cuales los principios activos se resumen en el artículo de C. DUVE NEY y J.P. BENOIT en "L'actualité chimique", diciembre 1986. De manera más precisa, la técnica considerada es la microencapsulación por película, que conduce a los sistemas "receptores" individualizados por oposición a los sistemas de matriz. Para más detalles, se referirá a la patente EP-B-0 953 359 mencionada anteriormente. Para la realización del núcleo a base amoxicilina las microcápsulas según la invención, es ventajoso utilizar como materiales primas, las partículas de amoxicilina de granulometría deseada. Estas últimas pudiendo ser cristales de amoxicilina puros, y/o habiendo sometido un pretratamiento para una de las técnicas convencionales en la materia, como, por ejemplo, la granulación, en presencia de una poca cantidad de al menos un agente enlazador clásico y/o agente modificador de las características de solubilidad intrínseca de amoxicilina. La invención se comprenderá mejor en el plano de su composición de sus propiedades y de su obtención, con la lectura de los siguientes ejemplo, proporcionados únicamente a manera de ilustración y que permiten sacar las variantes de realización y las ventajas de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 12 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 1 , en % disuelto en función del tiempo en horas. La figura 2 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 12 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 2, en % disuelto en función del tiempo en horas. Ejemplo 1 Preparación de microcápsulas de amoxicilina: 970 g de amoxicilina de trihidrato y 30 g de Povidone (Plasdone® K29/32) se mezclan previamente en seco en la cuba de un granulador a alto cizallamiento (Lódige® 5 R ) durante 5 minutos. Esta mezcla de pulverización se granula enseguida con agua (200 g). Los gránulos se secan a 40°C en estufa ventilada, después se calibran en la reja de 500 µ??. Se selecciona por tamiz la fracción 200-500 µ?t?. 700 g de gránulos obtenidos precedentemente se revisten en un aparato de lecho de aire fluidizado GLATT GPCG1 por 107.6 g de etilcelulosa (Ethocel 7 Premium), 35.3 g de povidone (Plasdone® K29/32) y 10.8 g de aceite de ricino disuelto en una mezcla de acetona / isopropanol (60/40 m/m). Preparación de suspensión: 12.2 g de microcápsulas obtenidas anteriormente se mezclan en seco con 0.3 g de goma xananto en un frasco de vidrio de 100 mi, 87.5 g de agua purificada se agregan enseguida en la mezcla de polvo. Después de Id agitación manual, una suspensión que se sedimenta muy lentamente se obtiene. La concentración de amoxicilina en la suspensión es de 0.1 g/ml.

Prueba de estabilidad: La suspensión preparada anteriormente se conserva durante 12 días, a temperatura ambiente. Al cabo de 12 días, la suspensión se analiza en disolución. El aparato de tipo II según la farmacopea europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 900 mi, temperatura 37°C, plaquetas de agitación 100 vueltas/min, detección UV 232 nm. El resultado se representa en la figura 1 anexa. Aparecerá que los perfiles son idénticos: factor de similitud f? superior a 50. Las microcápsulas conservan buen desempeño en suspensión acuosa. Prueba de homogeneidad: La suspensión anterior se agita manualmente después con la ayuda de una jeringa gradada, 6 muestras de 5 mi se toman. El contenido de amoxiciiina de cada toma se determina por HPLC y reporta a continuación: Se constata que las tomas son homogéneas y que la dosificación corresponde al valor logrado de 0.5 g para 5 mi. Esta formulación puede entonces administrarse sin riesgo de exceso o falta de dosificación. Ejemplo 2: Preparación de microcápsulas de amoxiciiina: 970 g de amoxiciiina de trihidrato y 30 g de Povidone (Plasdone® K29/32) se mezclan previamente en seco en la cuba de un granulador a alto cizallamiento (Lódige® M5MRK) durante 5 minutos. Esta mezcla de pulverización se granula enseguida con agua (200 g). Los gránulos se secan a 40°C en estufa ventilada, después se calibran en la reja de 500 µ??. Se selecciona por tamiz la fracción 200-500 µ??. 920 g de gránulos obtenidos precedentemente se revisten en un aparato de lecho de aire fluidizado GLATT GPCG1 por 61 g de Aquocoat ECD30, 2.6 g de povidone (Plasdone® K29/32) y 16.4 g de trietilcitrato dispersos en el agua. Preparación de suspensión: 10.9 g de microcápsulas obtenidas anteriormente se mezclan en seco con 0.3 g de goma xananto en un frasco de vidrio de 100 mi, 88.8 g de agua purificada se agregan enseguida en la mezcla de polvo. Después de la agitación manual, una suspensión que se sedimenta muy lentamente se obtiene. La concentración de amoxicilina en la suspensión es de 0.1 g/ml.

Prueba de estabilidad: La suspensión preparada anteriormente se conserva durante 12 días, a temperatura ambiente. Al cabo de 12 días, la suspensión se analiza en disolución. El aparato de tipo II según la farmacopea europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 900 mi, temperatura 37°C, plaquetas de agitación 100 vueltas/min, detección UV 232 nm. El resultado se representa en la figura 2 anexa. Aparecerá que los perfiles son idénticos, factor de similitud \z superior a 50. Las microcápsulas conservan buen desempeño en suspensión acuosa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Suspensión de microcápsulas en una fase líquida acuosa, dicha suspensión destinada a administrarse por vía oral y que permite la liberación modificada de amoxicilina, caracterizada: ¦ porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un núcleo que contiene amoxicilina y por una película de revestimiento: • se aplica sobre el núcleo, • reactiva la liberación modificada de amoxicilina, • y tiene una composición que corresponde a una de las tres familias siguientes A, B C: > Familia A: ? 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente en razón de 50 a 90, de preferencia 50 a 80 en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa; ? 2A - al menos un polímero de nitrógeno (P2) presente en razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o un poliN- vinil-lactamo; ? 3A - al menos un plastificante presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ésteres de glicerol, eftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino; ? 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, y/o entre los agentes lubricantes, dicho agente pudiendo comprender uno solo o una mezcla de dichos productos, Familia B: ~ 1 B - al menos un polímero hidrofílico portador de grupos ionizados a pH neutro, de preferencia elegido entre los derivados de la celulosa; ~ 2B - al menos un compuesto hidrofóbico, diferente de A, Familia C: ? 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, ? 2C - al menos un polímero insoluble, ? 3C - al menos un plastifícante, ? 4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/iubricante de preferencia seleccionado del grupo de productos siguientes; tensioactivos aniónicos, y/o los tensioactivos no iónicos; ¦ porque la fase líquida se satura o se satura de amoxicilina al contacto con las microcápsulas..

2. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque las familias A, B, C de la composición de revestimiento son las siguientes: Familia A: ? 1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa; ? 2A - poliacrilamida y/o polivinil-pirrolidona; ? 3A - aceite de ricino; ? 4A - sal alcalina o alcalinotérrea de ácidos grasos, ácido esteárico y/u oleico siendo preferidos, éster de sorbitan de polioxietileno derivado del aceite de ricino de polioxietileno, estearato, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, éstearilfumarato, preferencia behenato de sodio de glicerol; tomados ellos solos o en mezcla entre ellos; > Familia B: ? 1B ~ acetato-eftalato de celulosa, ~ eftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, ~ acetato-succinato de hidroxipropil-metílcelulosa; ~ copolímero de ácido (met)acrílico y de éster alquilo (metilo) de ácido (met) acrílico; ~ y sus mezclas, ? 2B ~ ceras vegetales hidrogenadas; ~ triglicéridos ; ~ materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...), ~ y sus mezclas. > Familia C: ? 1C ~ los derivados no hidrosolubles de la celulosa, etilcelulosa y/o acetato de celulosa siendo particularmente preferidas, ~ los derivados acrílicos, ~ los polivinilacetatos, ~ y sus mezclas. ? 2C ~ los derivados hidrosolubles de la celulosa, ~ las poliacrilamidas, ~ los poli-N-vinílamidas, ~ las poli-N-vinil-lactamos, ~ los alcoholes polivinílicos (APV), ~ los polioxietilenos (POE), ~ las polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas siendo preferidas), ~ y sus mezclas; ? 3C ~ el glicerol y sus ésteres, de preferencia en el siguiente subgrupo: glicéridos acetrlos, glícerolmonoestearato, gliceril-triacetato, gliceroltributirato, ~ los eftalatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dibutileftalato, dietileftalato, dimetileftalato, dioctileftalato, ~ los citratos, de preferencia en el siguiente subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, ~ los sebacatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, ~ los adipatos, ~ los azelatos, ~ los benzoatos, ~ los aceites vegetales; ~ los fumaratos de preferencia dietilfumarato, ~ los maleatos, de preferencia dietilmalato, ~ los oxalatos, de preferencia dietiloxalato, ~ los siiccinatos; de preferencia dibutilsuccinato, ~ los butiratos, ~ los ésferes de alcohol cetílico, ~ el ácido salicílico, ~ la triacetina, ~ los malonatos, de preferencia dietilmalonato, ~ la cutina, ~ el aceite de ricino (siendo particularmente preferido), ~ y sus mezclas; ? 4C ~ las sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, el ácido esteárico y/u oleteo siendo preferido, ~ los aceites de polioxietilenos de preferencia aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ~ los copolímeros de polioxietileno-poiioxipropileno, ~ los ásteres de sorbítan de polioxietilenos,, ~ los derivados de aceite de ricino de polioxietilenos, ~ los estearatos, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, ~ los estearilfumaratos, de preferencia de sodio, ~ el behenato de glicerol; ~ y sus mezclas

3. Suspensión según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la película de revestimiento se constituye por una sola capa.

4. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende: - 30 a 95% en peso, de preferencia 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua), - 5 a 70% en peso de preferencia 15 a 40% en peso de microcápsuias.

5. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque la cantidad de fase líquida solvente (de preferencia agua) de amoxicilina es tal la proporción de amoxicilina disuelta y que provienen de microcápsuias ya sea inferior o igual a 15%, de preferencia a 5% en pesó con respecto a la masa total de amoxicilina contenida en las microcápsuias.

6. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente saturada de amoxicilina consecutivamente a la incorporación de microcápsuias en esta fase líquida.

7. Suspensión según la reivindicación 6, caracterizada porque la saturación de amoxicilina se opera por medio de principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsuias.

8. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente, saturada de amoxicilina con la ayuda de amoxicilina no encapsulada, antes de la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida.

9. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque las microcápsulas tienen una granulometría inferior o igual a 1 ,000 micrones, de preferencia comprendida entre 200 y 800 micrones, y, más preferentemente aún, entre 200 y 600 micrones.

10. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la película de revestimiento representa 1 a 50% en peso, de preferencia de 5 a 40% en peso, de la masa total de microcápsulas revestidas.

1. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque un perfil de liberación ¡n vitro realizada con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, y a una temperatura de 37°C, tal que: > la proporción Pl de amoxicilina liberada durante los 15 primero minutos de la prueba de disolución es tal como: Pl < 15 de preferencia Pl < 5, > la liberación de amoxicilina restante se efectúa en una duración tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (ti/2) se define como sigue (en horas): de preferencia 0.5 < ti/2 < 20.

12. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizada porque: - el perfil de liberación in vitro inicial Pfi, realizado justo después de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, a una temperatura de 37°C. - el perfil de liberación in vitro Pfi0, realizado 10 días antes de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, a una temperatura de 37°C son similares.

13. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque su pH es indiferentemente ácido o neutro.

14. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la reología.

15. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la solubilidad de amoxicilina en la fase liquida-solvente (de preferencia acuosa).

16. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende al menos un aditivo elegido del grupo que comprende: los tensioactivos, los colorantes, los agentes dispersantes, los conservadores, los agentes de sapidez, los aromas, los edulcorantes, los antioxidantes y sus mezclas.

17. Medicamento caracterizado porque comprende la suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Medicamento caracterizado porque comprende un equipo de preparación de la suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, el cual comprende: - microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que contienen amoxicilina para permitir la saturación de la fase líquida en amoxicilina, una vez realizada la colocación en presencia de dos fases, sólida y líquida; - y/o una mezcla de microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que comprende la dosis de amoxicilina justo necesaria para la liberación modificada así como una cantidad necesaria y suficiente de amoxicilina no revestida de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en amoxicilina, una vez realizada la colocación en presencia de la dosis de saturación de amoxicilina y de la fase líquida, y la fase líquida y/o al menos una parte de ingredientes útiles a su preparación y/o el procedimiento de preparación de la suspensión.