RU2361574C2 - Составы пантопразола, состоящие из множества частиц - Google Patents
Составы пантопразола, состоящие из множества частиц Download PDFInfo
- Publication number
- RU2361574C2 RU2361574C2 RU2006114690/15A RU2006114690A RU2361574C2 RU 2361574 C2 RU2361574 C2 RU 2361574C2 RU 2006114690/15 A RU2006114690/15 A RU 2006114690/15A RU 2006114690 A RU2006114690 A RU 2006114690A RU 2361574 C2 RU2361574 C2 RU 2361574C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pantoprazole
- particles
- core
- multiple particles
- insulating coating
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 137
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical class COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 55
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 28
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 18
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 229960004048 pantoprazole sodium Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 claims description 9
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229940061276 protonix Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000004397 EU approved solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 2
- 102100026819 Inositol polyphosphate 1-phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940121353 acid pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и касается множественных частиц пантопразола натрия, обладающих сниженным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном рН, имеющих сферическое ядро из пантопразола или его энантиомера или его соли, и одного или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество, при соотношении пантопразол : поверхностно-активное вещество от 10:1 до 5:3 и 2-7% ПАВ на ядро, и первичное изолирующее покрытие и кишечнорастворимое покрытие, где указанные частицы с покрытием имеют размер 0,7-1,25 мм в диаметре. Частицы обладают уменьшенным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном рН. 7 н. и 25 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Пантопразол, 5-(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, представляет собой ингибитор H+/K+-аденозинтрифосфата (АТФ) (также известный как ингибитор кислотной помпы или протонной помпы (ИПП)) - фермента, присутствующего в париетальных клетках желудка. Считается, что эти препараты метаболизируются в париетальных клетках до активных сульфонамидных метаболитов, которые инактивируют сульфгидрильную группу протонного насоса, тем самым, уменьшая секрецию водородных ионов. В целом, ИПП представляют собой липофильные слабые основания с плохой растворимостью в воде при низком pH. Многие ИПП нестабильны в растворах с низким pH и подвергаются быстрой деградации, катализируемой кислотой, но они относительно устойчивы при нейтральном или высоком pH.
Находящиеся в настоящее время в продаже пероральные составы пантопразола натрия представляют собой монолитные таблетки c покрытием. См., например, патент США 5997903, в котором описываются пероральные формы пантопразола, которые состоят из ядра, промежуточного слоя и наружного слоя. Используемое в настоящее время покрытие имеет тенденцию вызывать нежелательное прилипание таблетки к желудочно-кишечному тракту.
Составы, состоящие из множества частиц, по своей природе рассеивания в желудочно-кишечном тракте демонстрируют сниженное влияние пищи и вариабельность времени опорожнения желудка, что ведет к снижению вариабельности как между разными пациентами, так и у одного пациента, по сравнению с монолитными таблетками (Intl. Journal of Pharmaceutics 140 [1996] 229-235).
В прошлом были сделаны несколько неудачных попыток создать состав пантопразола, состоящий из множества частиц. Однако эти попытки давали множественные частицы, не биоэквивалентные таблеткам; была обнаружена лишь 70%-я относительная биодоступность. Другая попытка с использованием иных технологий - покрытия сахарных гранул и экструзии/сферонизации - дала продукт, который не обеспечивал адекватного высвобождения в кислых средах. Кроме того, эти попытки давали продукт, который был нестабилен, что наблюдалось по изменению цвета во время хранения при комнатной температуре.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к устойчивому составу пантопразола, состоящему из множества частиц, который обеспечивает сниженную вариабельность как между разными пациентами, так и у одного пациента.
В одном варианте осуществления множественные частицы пантопразола по изобретению состоят из шаровидного ядра, содержащего пантопразол или его энантиомер, или его соль, или гидрат, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно вещество, ускоряющее распад, и от приблизительно 1% до приблизительно 2% мас./мас. воды; кишечнорастворимого покрытия на ядре, причем указанное кишечнорастворимое покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов в количестве от приблизительно 15 приблизительно до 45% мас./мас. сферического ядра; где указанные множественные частицы имеют средний размер приблизительно 1 мм в диаметре.
Предпочтительно, препараты по изобретению, состоящие из множества частиц, устойчивы при хранении при комнатной температуре в течение по меньшей мере двенадцати месяцев. Основываясь на анализе трендов с использованием данных за двенадцать месяцев при комнатной температуре и 6 месяцев при 40°C/75% относительной влажности (ОВ), доступных к настоящему времени, множественные частицы по изобретению должны иметь срок годности более 2 лет. Как правило, состав по изобретению, состоящий из множества частиц, считают устойчивым, если он сохраняет от 90% до 110% своей активности при хранении в течение срока годности.
Этот препарат пантопразола по изобретению, состоящий из множества частиц, менее склонен прилипать к кишечным стенкам, назогастральным зондам и гастростомическим трубкам и материалу упаковки, тем самым обеспечивая предсказуемую доставку лекарственного продукта к участку высвобождения лекарственного средства. Он также обеспечивает раннее начало действия по ослаблению желудочно-кишечной боли и имеет увеличенную продолжительность действия. Этот состав можно использовать в педиатрии и вводить пациентам, которым трудно глотать твердую пищу. Этот состав также делает возможным введение лекарственного средства через назогастральные зонды и гастростомические трубки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к составу пантопразола, состоящему из множества частиц, имеющему уникальную комбинацию эксципиентов и поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80), которые совместимы с пантопразолом натрия в присутствии среды с щелочным pH. Кроме того, изобретение относится к способу, в котором используются низкое усилие сдвига во время грануляции и низкая температура во время сушки препарата, состоящего из множества частиц. Этот способ вносит свой вклад в стабильность ядра множественных частиц по изобретению.
В одном аспекте изобретение относится к составам пантопразола, состоящим из множества частиц, которые обладают уменьшенным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном pH, т.е. в нижележащих отделах желудочно-кишечного тракта.
Состав пантопразола натрия по изобретению, состоящий из множества частиц, обеспечивает расширенную систему для введения пантопразола пациентам. Имеющийся в настоящее время на рынке состав представляет собой сплошную монолитную таблетку. Настоящий состав, состоящий из множества сферических частиц, который можно приспособить к использованию в капсуле или пакете из фольги, может быть приготовлен методом экструзии/сферонизации плюс нанесения покрытия.
Композиция, состоящая из множественных частиц по изобретению и кишечнорастворимого покрытия, например, Eudragit, делает возможным сниженное высвобождение при низком pH (~1) и быстрое высвобождение при нейтральном pH (~7). При этом обеспечивается более быстрое создание уровней лекарственного средства в крови у пациентов и, таким образом, более быстрое начало действия. Меньшая величина Tlag состава, состоящего из множества частиц, по сравнению с Tlag сплошной монолитной таблетки, основанная на данных, полученных на собаках, указывает на более быстрое начало действия состава, состоящего из множества частиц.
Применение состава, состоящего из множества частиц, облегчает использование в педиатрии и введение пациентам, у которых затруднено глотание, путем рассеивании сфероидов в суспендирующей жидкости или разбрызгивания/рассеивания в жидкости с низким pH, такой как яблочный соус, перед введением. Суспендирующая жидкость может быть создана до введения путем перемешивания смеси порошкового материала с водой. Более мелкий размер множества частиц в капсуле или упаковке, или любой другой емкости также делает возможным дозирование через назогастральный зонд или гастростомическую трубку.
Этот состав делает возможным более быстрое ослабление желудочно-кишечной боли и увеличенную продолжительность действия (длительное высвобождение) по сравнению с таблетками, имеющимися на рынке в настоящее время.
I. Множественные частицы по изобретению
Предпочтительно, множественные частицы находятся в диапазоне приблизительно от 0,1 до 2 мм или от 0,5 мм до 1,5 мм, или от 0,7 мм до 1,25 мм, или от 0,8 мм до 1 мм. В одном варианте осуществления диаметр множественных частиц в композиции по изобретению составляет в среднем приблизительно 1 мм.
Как правило, размер множественных частиц по изобретению не превышает 1 мм, чтобы облегчить проход через назогастральные зонды.
Множественные частицы по изобретению состоят, как минимум, из сферического ядра с кишечнорастворимым покрытием на ядре. Между ядром и кишечнорастворимым покрытием может быть нанесено первичное изолирующее покрытие, например, состоящее из покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы). Кроме того, на кишечнорастворимое покрытие может быть нанесено завершающее изолирующее покрытие, например, покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы). Сферическое ядро состоит, как минимум, из пантопразола или его соли и поверхностно-активного вещества.
Используемый в настоящем документе, если контекст не требует другого, термин 'пантопразол' относится к 5-(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазолу и его энантиомерам, и термин 'соединение пантопразола' включает пантопразол и энантиомеры, и их соли и гидраты. Активное соединение, пантопразол, описан в европейском патенте 166287, где описано его получение, и доступен для приобретения под товарным названием PROTONIX®. Примеры фармацевтически приемлемых солей пантопразола среди других включают, например, натриевую, магниевую и кальциевую; прочие описаны в европейском патенте 166286, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Выбор подходящей соли не служит ограничением изобретения. В одном варианте осуществления соль является натриевой. Как правило, соединение пантопразола присутствует в диапазоне приблизительно от 5 до 50% мас./мас., более предпочтительно приблизительно от 20 до 45% мас./мас. от общего количества множественных частиц.
Подходящие поверхностно-активные вещества известны специалистам в данной области техники. Однако особенно желательными являются лаурилсульфат натрия, полисорбаты, включая, например, полисорбат 80, и смеси данных компонентов. Как правило, поверхностно-активное вещество присутствует в ядре в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 7% мас./мас. и желательно приблизительно 5% мас./мас. ядра. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в соотношении лекарственное средство: поверхностно-активное вещество от приблизительно 5:3 (например, сесквигидрат пантопразола натрия к лаурилсульфату натрия) до приблизительно 10:1 (например, сесквигидрат пантопразола натрия к полисорбату 80). Выяснилось, что поверхностно-активные вещества в препарате увеличивают смачиваемость и, тем самым, скорость и объем высвобождения и всасывания пантопразола натрия из препарата по изобретению, состоящего из множества частиц.
Сферическое ядро может дополнительно содержать вещество, ускоряющее распад, регулятор pH и необязательно связующее или другой эксципиент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (например, гипромеллоза 2208). Соответственно, общее количество в ядре вещества (веществ), ускоряющего(щих) распад, составляет от приблизительно 15% мас./мас. до приблизительно 80% мас./мас. или от приблизительно 20% мас./мас. до приблизительно 70% мас./мас., или от приблизительно 25% мас./мас. до приблизительно 45% мас./мас., или от приблизительно 30% мас./мас. до приблизительно 42% мас./мас. В одном варианте осуществления отношение общего количества лекарственного средства к связующему составляет от приблизительно 50:1 до приблизительно 40:1 по массе. Общее количество регулятора pH в препарате может составлять от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 10% мас./мас. множественных частиц или от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 8% мас./мас., или от приблизительно 3% мас./мас. до приблизительно 7% мас./мас. Однако эти проценты при необходимости или желательности могут регулироваться специалистом в данной области техники.
Вещество, ускоряющее распад, может быть выбрано из числа других известных веществ, ускоряющих распад, включая среди прочих, например, целлюлозу и кросповидон. В одном варианте осуществления вещество, ускоряющее распад, выбрано из микрокристаллической целлюлозы и кросповидона и их смесей. Связующее может быть выбрано из числа известных связующих, включая среди прочих, например, целлюлозу и повидон. В одном варианте осуществления связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу). Подходящие регуляторы pH включают среди прочих, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития. Прочие подходящие компоненты будут легко очевидны специалисту в данной области техники.
В одном варианте осуществления сферическое ядро содержит мас./мас. сухого ядра без покрытия, приблизительно 45% сесквигидрата пантопразола натрия (приблизительно 40% свободного пантопразола), приблизительно от 25 до 30% и предпочтительно приблизительно 27% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 4-6% и предпочтительно приблизительно 5% полисорбата 80, приблизительно от 14 до 16% и предпочтительно приблизительно 15% кросповидона, приблизительно от 0,5 до 2% и предпочтительно приблизительно 1% гипромеллозы 2208, приблизительно от 5 до 8% и предпочтительно приблизительно 6,5% карбоната натрия. В одном варианте осуществления сферическое ядро содержит:
пантопразола натрия сесквигидрата | 45,24% мас./мас. |
микрокристаллической целлюлозы | 27,25% мас./мас. |
полисорбата 80 | 5% мас./мас. |
кросповидона | 15% мас./мас. |
гипромеллозы 2208 | 1% мас./мас. |
карбоната натрия | 6,5% мас./мас. |
В другом варианте осуществления сферическое ядро содержит:
Ингредиенты | Количество на капсулу |
% мас./мас. от общей массы множественных частиц |
Пантопразола натрия сесквигидрат | 45,11 | 21,911 |
Микрокристаллическая целлюлоза, NF/EP (Avicel PH 101) | 27,39 | 13,304 |
Полисорбат 80, NF, полученный из растений | 5,00 | 2,429 |
Кросповидон, NF (Polyplasdone XL) | 15,00 | 7,286 |
ГПМЦ USP/EP (Methocel) K3 | 1,00 | 0,486 |
Карбонат натрия, NF | 6,50 | 3,157 |
Очищенная вода, USP/BP/EP | q.s., чтобы создать влажную массу* | |
Всего | 100,00 мг | 48,573 |
Хотя влага удаляется из ядра во время процесса сушки, который описывается ниже, ядро предпочтительно сохраняет от приблизительно 1% до приблизительно 2% мас./мас. воды. Не желая быть связанными теорией, изобретатели полагают, что это содержание воды способствует стабильности этих множественных частиц по сравнению с неудавшимися попытками формирования множественных частиц пантопразола из известного уровня техники.
Перед нанесением кишечнорастворимого покрытия необязательно может быть нанесено первичное изолирующее покрытие (или подстилающее покрытие) непосредственно на ядро. Хотя компоненты этого изолирующего покрытия могут быть изменены специалистом в данной области техники, особенно подходящее, первичное изолирующее покрытие состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы) и воды. Например, подходящее первичное изолирующее покрытие может быть нанесено в виде 7,5% мас./мас. раствора гипромеллозы.
Как правило, такое первичное изолирующее покрытие составляет от приблизительно 2% мас./мас. до приблизительно 4% мас./мас. ядра без покрытия или от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 2% мас./мас. множественных частиц с покрытием. В одном варианте осуществления множественные частицы с подстилающим покрытием содержат:
Ингредиенты | Количество на капсулу | % мас./мас. от общей массы множественных частиц |
A. Подстилающее покрытие: | 4,00 мг | 1,943 |
Шарики пантопразола натрия (40 мг пантопразола на 100 мг шариков) |
100,00 мг | 48,573 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, USP, 6cps | 4,00 мг | 1,943 |
Очищенная вода, USP/BP/EP * удаляется в процес- се приготовления |
9,33 мг* | |
Всего | 104,00 мг | 50,516 |
Кишечнорастворимое покрытие наносится на первичное изолирующее покрытие, если оно имеется, или непосредственно на сферическое ядро, не имеющее покрытия. Соответственно, кишечнорастворимое покрытие наносится таким, что оно покрывает ядро в количестве приблизительно от 15 до 45% мас./мас. или от приблизительно 20% мас./мас. до приблизительно 30% мас./мас., или от приблизительно 25% мас./мас. до 30% мас./мас. множественных частиц. В одном варианте осуществления кишечнорастворимое покрытие составляет приблизительно от 27,5 до 32,5% мас./мас. множественных частиц. Соответственно, кишечнорастворимое покрытие содержит продукт, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов, такой как доступный для приобретения Eudragit L 30D-55. В одном варианте осуществления кишечнорастворимое покрытие состоит из сополимера Eudragit L30D-55, талька, триэтилцитрата, гидроксида натрия и воды. Конкретнее, кишечнорастворимое покрытие может содержать приблизительно 30% мас./мас. от множественных частиц покрытия Eudragit L 30D-55 (нанесенного в виде 30 мас.% дисперсии); приблизительно 15% мас./мас. талька, приблизительно 3% триэтилцитрата; регулятор pH, такой как гидроксид натрия, и воду. Другие подходящие материалы, которые могут быть выбраны для использования в кишечнорастворимом покрытии, включают, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы и т.п.
В одном варианте осуществления изобретение относится к множественным частицам по изобретению с подстилающим покрытием, которое находится вокруг ядра, и кишечнорастворимым покрытием следующего состава:
Игредиенты | Количество на капсулу |
% мас./мас. от общей массы множественных частиц |
Ядро + подстилаю- щее покрытие |
100,20 мг | 48,67 |
Eudragit L30D-55 | 208,00 мг 62,40 (твердое вещество) |
30,309 |
Тальк, USP, Altalc 500V | 31,20 мг | 15,155 |
Гидроксид натрия, NF 1Н раствор | 9,30 мг 0,36 (твердое вещество) |
0,175 |
Триэтилцитрат, PG/NF | 6,24 мг | 3,031 |
Очищенная вода, USP/BP/EP * удаляется в процессе приготовления |
183,38 мг* | |
Всего | 204,20 мг | 99,186 |
В одном варианте осуществления множественные частицы с кишечнорастворимым покрытием дополнительно покрываются завершающим изолирующим покрытием. Соответственно, это завершающее изолирующее покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и составляет приблизительно от 0,1% мас./мас. до 10% мас./мас. множественных частиц с покрытием, от 0,1% мас./мас. до приблизительно 5% мас./мас. или приблизительно от 0,2% мас./мас. до приблизительно 4% мас./мас.
В одном варианте осуществления на кишечнорастворимое покрытие наносится завершающее изолирующее покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы в воде (которая удаляется во время обработки) в количестве от 0,5 до 1% мас./мас. множественных частиц. После этого на завершающее изолирующее покрытие необязательно может быть нанесено покрытие из талька в количестве от приблизительно 0,05 мас./мас. до приблизительно 1% мас./мас. и предпочтительно от 0,1% мас./мас. до 0,5% мас./мас.
В одном варианте осуществления полученный в результате состав по изобретению, состоящий из множества частиц, достигает геометрического среднего AUC для отношения тестируемого продукта/стандарта от 89 до 94 с 90%-м доверительным интервалом для отношения от 84 до 100 или достигает геометрического среднего Cmax для отношения тестируемого продукта/стандарта от 62 до 66 с 90%-м доверительным интервалом для отношения от 56 до 74, или профиля растворения in vitro, приведенного ниже:
Среда | Время | % Высвобождения лекарственного средства | |||
Начальное | 6 мес @ 25°C/60% ОВ | 6 мес @ 40°C/75% ОВ | Цель | ||
Кислота (pH 1,0) | 2 ч | 0,33 | 0,45 | 0,6 | НБ 10% |
Затем щелочной буфер (pH 6,8) | 3 мин | - | 0,91 | 0,85 | - |
6 мин | - | 3,61 | 1,83 | - | |
9 мин | - | 52,25 | 16,45 | - | |
12 мин | - | 89,65 | 75,15 | - | |
15 мин | 101,58 | 97,15 | 91,92 | - | |
30 мин | 105,29 | 100,67 | 98,96 | - | |
45 мин | 105,29 | 100,57 | 99,14 | НМ 75% | |
60 мин | 105,06 | 100,52 | 99,07 | - |
В другом варианте осуществления полученный в результате состав по изобретению, состоящий из множества частиц, достигает в среднем AUC 5451-5629 нг·ч/мл и среднего Cmax 1865-1929 нг/мл или профиля растворения in vitro, который показан ниже.
Партия | % Высвобождения лекарственного средства* | |||
Кислота 2 ч | Буфер (мин) | |||
15 | 30 | 45 | ||
Начальная | 0,08 | 101,77 | 107,44 | 107,38 |
6 мес @40°C/75% ОВ | 0,73 | 95,44 | 101,12 | 101,21 |
12 мес @25°C/60% ОВ | 0,30 | 96,11 | 101,92 | 102,20 |
*Спецификации: кислота через 2 ч - НБ 10,0%; буфер через 45 мин - НМ 75% |
Однако изобретение не ограничивается этими типовыми профилями.
Не желая быть связанными теорией, авторы считают, что слой завершающего изолирующего покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивает физический барьер для сниженного контакта между мукоадгезивным слоем Eudragit и верхними отделами ЖКТ, тем самым, делая возможным надежный транзит множественных частиц к среде с надлежащим pH в ЖКТ для эффективного высвобождения и всасывания лекарственного средства. Кроме того, слой завершающего изолирующего покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы придает противоприлипающие свойства множественным частицам, и, таким образом, множественные частицы не прилипают к материалу упаковки и/или назогастральному зонду. Множественные частицы по изобретению применимы для введения через назогастральный зонд, а также в пищевых растворителях, особенно кислых пищевых растворителях.
II. Способ получения составов по изобретению, состоящих из множества частиц
В другом аспекте изобретение относится к способу получения составов по изобретению, состоящих из множества частиц.
Как правило, соединения пантопразола без покрытия получают следующим образом. Сухие компоненты, включающие по меньшей мере соединение пантопразола и связующее, смешиваются сухими в подходящем смесителе при низких усилиях сдвига. Подходящие низкие усилия сдвига могут быть легко достигнуты при использовании, например, смесителя Хобарта в диапазоне приблизительно от 25 об/мин до 35 об/мин и наиболее предпочтительно 32 об/мин. Однако специалист в данной области техники будет в состоянии достигнуть сопоставимых низких усилий сдвига, используя отличающееся оборудование с количеством оборотов в минуту, приспособленным к адекватным параметрам настройки низких усилий сдвига для выбранного оборудования. Необязательно можно заменить или дополнительно включить на данной стадии гидроксипропилметилцеллюлозу или кросповидон. Дополнительно на данной стадии можно включить регулятор pH.
Затем в смесь вводят жидкие компоненты, например поверхностно-активное вещество и воду, чтобы путем смешивания при низких усилиях сдвига получить гранулированный продукт. Подходящие низкие усилия сдвига могут быть легко достигнуты, используя, например, смеситель Хобарта, в диапазоне приблизительно от 25 об/мин до 35 об/мин и наиболее предпочтительно 32 об/мин. Однако специалист в данной области техники будет в состоянии достигнуть сопоставимых низких усилий сдвига, используя отличающееся оборудование с количеством оборотов в минуту, приспособленным к адекватным параметрам настройки низких усилий сдвига для выбранного оборудования. Грануляцию затем экструдируют и сферонизируют посредством подходящего устройства (например, экструдера/сферонизатора NICA), и полученные в результате сфероиды сушат, просеивают и необязательно смешивают перед хранением.
Изобретатели обнаружили, что стабильность смеси значимо возрастает, если множественные частицы по изобретению сушат при низких температурах. Желательно, чтобы сферические ядра множественных частиц пантопразола по изобретению сушились до процента (%) потерь при высушивании (ППВ) от 3,4% до 4,3%. Используемая в настоящем изобретении сушка при низких температурах относится к температуре, не превышающей примерно 40°C в течение от 10 до 12 ч. Если условия сушки выходят за рамки этой температуры и периода времени, обнаруживаются примеси, которые способствуют неустойчивости. В одном варианте осуществления сушка ядра производится в диапазоне от 35°C до 40°C или приблизительно от 37°C до 39°C в течение приблизительно от 8 до 72 ч. В другом варианте осуществления ядро сушат при приблизительно 40°C в течение от 10 до 12 ч. Соответственно, если, как описано, наносятся слои покрытий, температура сушки для различных слоев покрытий тоже находится в указанном диапазоне.
На множественные частицы без покрытия необязательно может быть наложено первичное изолирующее покрытие из гидрофильного полимера. Например, первичное изолирующее покрытие, состоящее из гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды, может быть нанесено в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем, например, с помощью распыления.
Кишечнорастворимое покрытие может быть нанесено непосредственно на сферическое ядро без покрытия, т.е. множественные частицы без покрытия, или может быть нанесено на первичное изолирующее покрытие. Кишечнорастворимое покрытие, описанное выше, обычно наносится в устройстве Wurster для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.
В одном варианте осуществления завершающее изолирующее покрытие наносится на кишечнорастворимое покрытие, и на заключительном этапе перед заполнением подходящей упаковочной единицы множественными частицами необязательно используется тальк.
Множественные частицы по изобретению могут находиться в любой подходящей форме, включая, например, гранулы, пеллеты, шарики, минитаблетки, сферулы, зернышки, микрокапсулы, миллисферы, нанокапсулы, микросферы, пластинки, таблетки и капсулы, в зависимости от желаемого пути введения.
III. Составы, наборы и способы доставки
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к продуктам, содержащим множественные частицы пантопразола по изобретению.
Соответственно, композиции по изобретению, состоящие из множества частиц, составляют таким образом, чтобы пациент получил подходящее количество пантопразола, например, от 5 мг до 200 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг или приблизительно 40 мг (измеренных по свободному пантопразолу). Предпочтительно составы являются такими, что подходящая доза вводится в виде разовой дозы. Эти дозы могут вводиться ежедневно в течение подходящего промежутка времени, например, от 4 недель до 8 недель, но могут вводиться более короткое время, например, от 3 дней до 3 недель, от одной недели до 3 месяцев или более длительное время, например, более 6 месяцев или дольше. Эти композиции могут вводиться индивидуально или в комбинации с антацидом или другой подходящей композицией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения людей путем введения эффективной дозы множественных частиц пантопразола такой, что достигаются площадь под кривой (AUC), по меньшей мере биоэквивалентная 40 мг таблетке Protonix®, и Cmax, приведенные в таблице VI.
В одном варианте осуществления множественные частицы пантопразола упаковываются для использования пациентом или тем, кто за ним ухаживает. Например, множественные частицы могут быть упакованы в фольгу или другую подходящую тару и являются подходящими для смешивания с продуктом питания (например, яблочным соусом и другими кислыми пищевыми растворителями) или с напитком для употребления пациентом.
Препараты пантопразола по изобретению, состоящие из множества частиц, применимы для лечения болезни гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и синдрома Золлингера-Эллисона.
В другом варианте осуществления множественные частицы пантопразола суспендированы в физиологически совместимой суспендирующей жидкости.
В еще одном варианте осуществления множественные частицы пантопразола расфасованы в капсулы, таблетки в виде капсул или тому подобные для перорального приема.
В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения пациента путем введения эффективной дозы множественных частиц пантопразола по изобретению.
Следующие примеры иллюстрируют определенные варианты осуществления изобретения и не являются ограничением настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1 - СОСТАВЫ ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ
Используя экструдер/сферонизатор NICA во время начальной разработки состава, получают несколько опытных образцов множественных частиц без покрытия, чтобы получить целевой профиль немедленного высвобождения, подобный или более быстрый, чем профиль таблеток пантопразола натрия без покрытия, в настоящее время доступных как таблетки Protonix (20 мг и 40 мг). Во время приготовления четырех партий множественных частиц без покрытия оценивали уровни вещества, ускоряющего распад (кросповидона), - от 5 до 28,5%, и связующего (гидроксипропилметилцеллюлозы) - от 0,5 до 1%.
A. Приготовление множественных частиц пантопразола натрия без покрытия
Конкретнее, в смесителе Хобарта сухими перемешивали сесквигидрат пантопразола натрия, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллоза 2208), кросповидон и карбонат натрия. Затем в смеситель Хобарта добавляли полисорбат 80, NF (полученный из растений) и очищенную воду, USP. Полученный в результате гранулированный продукт экструдировали и сферонизовали в экструдере/сферонизаторе NICA®, и сфероиды сушили в лотках при температуре, не превышавшей 40°C, и просеивали, после чего переносили в блендер PK. Окончательные сфероиды хранили в цилиндрических контейнерах.
Одну из партий (партия на приблизительно 200 г) с 15% кросповидона, ускоряющего распад таблеток, и с 1% гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы 2208) выбрали в качестве опытного образца со схожим профилем высвобождения. Сито, через которое просеивались сфероиды без покрытия из данной партии, имело размер ячеек от 500 до 1000 микронов.
B. Партия лабораторного опытного образца (партия A)
Приблизительно 100 граммов этих сфероидов без покрытия были покрыты в 3" устройстве для нанесения покрытий Wurster с псевдоожиженным слоем Eudragit L30D-55 и гипромеллозой, что дало в результате множественные частицы с кишечнорастворимым покрытием.
Во время нанесения покрытия для этой партии уровень гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в первичном изолирующем покрытии составлял 4% от массы множественных частиц без покрытия. Процентное содержание мас./мас. использованного сухого полимера Eudragit L30D-55 составило 22,16%. В партии с покрытием в камеру для нанесения покрытий был введен тальк в виде сухого порошка вместо того, чтобы быть частью суспензии. Это происходило из-за малого размера наконечника (0,5 мм), использованного для нанесения покрытия на партию в 100 г, которая потенциально могла сбиться в комья. Процентное содержание талька и триэтилцитрата, использованных для лабораторной партии, были меньше, чем в клинических партиях, которых приготовляли впоследствии. Множественные частицы вручную расфасовывали в капсулы № 2 из ГПМЦ с массой наполнения 206 мг. Капсулы проверяли in vitro в 0,1 Н HCl и фосфатном буфере с pH 6,8. Как и требовалось, менее 1% было высвобождено в кислой среде через 2 ч и более 80% было высвобождено в основной среде через 45 мин.
Эти капсулы проверяли на собаках. Cmax и AUC сравнивали с имеющейся в настоящее время на рынке 20 мг таблеткой Protonix (и значения экстраполировались на количество 40 мг). Было замечено, что, как и требовалось, в фосфатном буфере с pH 6,8 эти множественные частицы высвобождали лекарственное средство с гораздо большей скоростью, чем имеющаяся в настоящее время на рынке таблетка Protonix. Завершающее изолирующее покрытие состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы) и воды. Эту партию упаковали в виде сфероидов в прозрачные стеклянные флаконы и подвергали испытанию на стабильность в форсированных условиях (30°C/65% относительной влажности (ОВ) и 40°C/75% ОВ). Стабильность проверяли в течение 3 месяцев. Активность и результаты растворения приведены в таблице I. Множественные частицы были устойчивы в течение трех месяцев, и доза множественных частиц, эквивалентная 40 мг, расфасованная в капсулы в каждый момент времени стабильности, отвечала всем критериям растворения и стабильности.
Растворение проверяли путем расфасовки хранимых сфероидов в оболочки капсул и растворения в 0,1 Н HCl (целевое высвобождение через 2 ч: не более (НБ) 10%), за которым следовало растворение в фосфатном буфере с pH 6,8 (целевое высвобождение через 45 мин: не менее (НМ) 75%). Критерии приемки дополнительно требовали 90-110% концентрации от указанной на этикетке.
Таблица I Стабильность множественных частиц в прозрачных стеклянных флаконах |
||||
Тест | Время | Концентрация (ВЭЖХ), % на этикетке | Растворение - процент высвобождения (в среднем) | |
Единица | 0,1 Н HCl | Вторичное растворение в фосфатном буфере | ||
Начальная | 100,0% | 0,9% | 91,6% | |
Комнатная температура | 1 мес | 97,2% | 0,8% | 88,5% |
7 мес | 108,5% | 0,8% | 94,1% | |
30°C/60% ОВ | 1 мес | 99,3% | 0,5% | 83,4% |
2 мес | 98,3% | NA | NA | |
3 мес | 104,4% | 0,7% | 82,2% | |
40°C/75% ОВ | 1 мес | 95,4% | 0,7% | 86,11 |
2 мес | 97,3% | NA | NA | |
3 мес | 102,7% | 0,7% | 89,4% | |
1У одной капсулы - 78%-е высвобождение. |
ПРИМЕР 2 - СОСТАВЫ ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ С ПОКРЫТИЕМ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ (ПАРТИЯ B)
На основе лабораторной партии A получали следующую партию увеличенного масштаба - 1400 г - с использованием 7" устройства для нанесения покрытий Wurster с псевдоожиженным слоем. Во время нанесения покрытия на эту партию уровень гидроксипропилметилцеллюлозы в первичном изолирующем покрытии составил 2% массы множественных частиц без покрытия по сравнению с 4% у партии A с покрытием. Процентное содержание мас./мас. использованного сухого полимера, Eudragit L30D-55, составило 22,16% мас./мас. Кроме того, тальк добавляли непосредственно к суспензии покрытия, поскольку использовался больший размер наконечника (1 мм).
Начальное высвобождение множественных частиц с покрытием в 0,1Н кислоте было высоким (9,0%) и очень близким к пределу 10%. Эта партия (B) не отвечала критериям стабильности и растворения при испытании в форсированных условиях (30°C/60% относительной влажности (ОВ) и 40°C/75% ОВ). Испытание этой партии показало, что первичное изолирующее покрытие, составляющее боле 2% множественных частиц без покрытия, повышает стабильность множественных частиц. Кроме того, использование большего количества кишечнорастворимого полимера может быть полезным, чтобы управлять высвобождением в кислой среде, поскольку масштаб процесса увеличивается.
ПРИМЕР 3 - ПОЛУЧЕНИЕ ПАРТИИ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЧАСТИЦ ПАНТОПРАЗОЛА БОЛЬШЕГО МАСШТАБА
A. Техническая Партия
Используя экструдер/сферонизатор NICА, приготовили 36-килограммовую техническую партию множественных частиц без покрытия, и на 20 кг этой партии было нанесено кишечнорастворимое покрытие в машине Glatt GPCG-15, что дало в результате 32-килограммовую партию множественных частиц с покрытием. Процентное содержание мас./мас. использованного сухого полимера, Eudragit L30D-55, составило 22,16% мас./мас. Эта партия была расфасована в капсулы №3 из ГПМЦ с массой наполнения 156 мг. Высвобождение в 0,1Н HCl через 2 ч превышало желаемые 10%. Основываясь на этом, принимая во внимание влияния увеличенного масштаба, для клинической партии были сделаны незначительные корректировки формулы и процесса.
B. Клиническая партия
Две 12-килограммовых подпартии влажной гранулированной массы экструдировали и сферонизировали на экструдере/сферонизаторе NICA, что дало в результате влажные множественные частицы. Множественные частицы сушили в лотках при 40°C в течение 10-12 ч до желаемых % ППВ от 3,4% до 4,3%. Партию просеяли, и только 16 кг множественных частиц без покрытия использовали для нанесения покрытия, чтобы обеспечить однородность и завершенность покрытия в машине GPCG-15. Просеянные множественные частицы без покрытия покрывали первичным изолирующим покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы, затем кишечнорастворимым покрытием из Eudragit L30D-55, затем завершающим покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы, что в результате дало 33 кг множественных частиц с покрытием. Эта партия была расфасована в капсулы №2 из ГПМЦ с массой наполнения 206 мг.
Высвобождение в 0,1Н HCl через 2 ч было меньше 10%-го предела, а в фосфатном буфере с pH 6,8 оно превышало 80%-ый предел через 45 мин. Партия соответствовала характеристикам высвобождения in vitro. Данные одного месяца испытания на стабильность показали, что множественные частицы были устойчивы при 40°C/75% ОВ в течение одного месяца. В настоящее время эта партия устойчива до одного года при комнатной температуре и до 6 месяцев при 40°C/75% ОВ. Продолжается исследование стабильности при комнатной температуре за пределами одного года. Результаты стабильности этой партии при комнатной температуре в течение одного года приведены в следующей таблице II.
Капсула, заполненная сфероидами, в фосфатном буфере с pH 6,8 обладала более быстрым высвобождением (растворением) in vitro по сравнению с 40 мг таблеткой Protonix.
ПРИМЕР 4 - ОЦЕНКА ПАРТИИ А СОСТАВА НА ГОНЧИХ СОБАКАХ
b. Соответствует загрязненности при RRT=1,39. Данные высвобождения in vitro состава пантопразола натрия, состоящего из множества частиц, продемонстрировали более быстрое высвобождение, чем таблетки, имеющиеся в настоящее время в продаже. Это обеспечивает более раннее всасывание и тем самым более быстрое начало действия. Данные, полученные на собаках, четко показали более раннее возникновение уровней лекарственного средства пантопразола натрия из множественных частиц по сравнению с одиночными монолитными таблетками. Более раннее начало действия обеспечивает более быстрое избавление от желудочной боли и других гастроинтестинальных расстройств.
Составы пантопразола натрия оценивались на гончих собаках (n=5). Средние (SD) фармакокинетические параметры и относительная биодоступность пантопразола проиллюстрированы ниже в таблице III.
Проиллюстрированная неоптимизированная лабораторная партия препарата пантопразола натрия, состоящего из множества частиц, данная собакам, показала меньшее время задержки, чем выпускаемые в настоящее время таблетки. В следующей таблице, AUC относится к площади под кривой средней концентрации против времени протокола. Cmax относится к максимальному наблюдаемому значению концентрации в пробе крови после введения. Tmax относится к моменту времени, в который наблюдается Cmax. Tlag представляет собой время от введения и до того момента, когда в кровотоке обнаружатся эффективные количества лекарственного средства; t1/2 (часы) обозначает период полувыведения лекарственного средства. Относительная биодоступность сравнивает всасывание продукта в кишке с дозой, введенной внутривенно (принимаемой за 100%).
Таблица III Средние (SD) фармакокинетические параметры и относительная биодоступность пантопразола |
||
Параметр | Рыночные таблетки 20 мг Партия A Пантопразол Naa |
Капсулы с микрочастицами, 40 мг Партия A с кишечно-растворимым покрытием - пантопразол Na |
AUC (мкг*ч/мл) | 16,3 (2,46) | 17,3 (2,33) |
Cmax (мкг/мл) | 11,7 (3,55) | 7,10 (1,76) |
Tmax (ч) | 1,70 (0,84) | 1,20 (0,27) |
tlag (ч) | 1,10 (0,91) | 0,25 (0,18) |
t1/2 (ч) | 0,62 (0,17) | 0,77 (0,21) |
Относительная биодоступность | -- | AUC: 106%b
Cmax: 61%b |
a: AUC и Cmax нормализованы для дозы 40 мг b: Относительно рыночного продукта таблеток |
Полученные на собаках данные о препарате пантопразола натрия, состоящего из множества частиц, показали AUC, подобную AUC продаваемых в настоящее время таблеток. Не желая быть связанными теорией, посчитали, что более быстрое высвобождение и схожая AUC множества частиц достигаются за счет более низкого уровня вещества, ускоряющего распад, кросповидона (по сравнению с уровнем в таблетке), и за счет включения функционального наполнителя полисорбата 80 в ядро сфероидов.
ПРИМЕР 5 - СОСТАВ СЕСКВИГИДРАТ ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ:ЭКСЦИПИЕНТ
Это исследование выполнили, чтобы определить совместимость сесквигидрата пантопразола натрия с гипромеллозой 2208, лаурилсульфатом натрия (ЛСН), кросповидоном и полисорбатом 80.
A. Проект исследования
Исследование состояло из двух наборов проб. В первом наборе содержались лекарственное средство и эксципиент. Во втором наборе содержались лекарственное средство, эксципиент и приблизительно 2 мкл воды. Воду использовали вместе с лекарственным средством и эксципиентом для того, чтобы выявить, вызывает ли присутствие дополнительной воды какую-нибудь несовместимость.
Эксципиенты смешивали с лекарственным средством в отношении, указанном в следующей таблице. Эксципиенты и лекарственное средство отвешивали в стеклянный флакон. Затем флаконы подвергали вихревому перемешиванию в течение 15 секунд. Также готовили и второй набор проб. В эти флаконы добавляли приблизительно 2 мл воды (наименьшее количество, которое в лаборатории могло быть добавлено пипеткой). Затем флаконы подвергали вихревому перемешиванию в течение 5 секунд. Наконец, первый и второй набор флаконов закупоривали и помещали в камеры для исследования стабильности. Исследовались условия 40°/75% ОВ и 51°C в течение 3 недель.
B. Результаты
Результаты этого исследования совместимости эксципиентов и лекарственного средства представлены ниже как % восстановления в таблице IV. Критерии выбора для совместимости или несовместимости основаны на % восстановления от 90 до 110%.
Из результатов, приведенных в таблице, могут быть сделаны следующие выводы. Гипромеллоза 2208, ЛСН, кросповидон и полисорбат 80 совместимы с сесквигидратом пантопразола натрия при 40°C/75% ОВ в течение 3 недель. Гипромеллоза 2208, ЛСН и кросповидон совместимы с сесквигидратом пантопразола натрия с добавлением воды и без такового при 40°C/75% ОВ и 51°C в течение 3 недель.
В этом исследовании не изучались соединения деградации. Однако педиатрический клинический состав [сесквигидрата пантопразола натрия 45,24% мас./мас.; микрокристаллической целлюлозы 27,25% мас./мас.; полисорбата 80 5% мас./мас.; кросповидона 15% мас./мас.; гипромеллозы 22081% мас./мас.; карбоната натрия 6,5% мас./мас.; очищенной воды q.s.] изучался в форсированных условиях - 40°C/75% ОВ - и оказался стабильным до 6 месяцев, что гарантирует 2-летний срок годности при комнатной температуре.
Компоненты педиатрического состава приведены в следующей таблице V.
Состав | Микрочастицы | |
Ядро: | ||
Ингредиенты: | Количество на капсулу | % мас./мас. |
Пантопразола натрия сесквигидрат | 45,11 | 21,911 |
Микрокристаллическая целлюлоза, NF/EP (Avicel PH 101) | 27,39 | 13,304 |
Полисорбат 80, NF, полученный из растений | 5,00 | 2,429 |
Кросповидон, NF (Polyplasdone XL) | 15,00 | 7,286 |
ГПМЦ USP/EP (Methocel) K3 | 1,00 | 0,486 |
Карбонат натрия, NF | 6,50 | 3,157 |
Очищенная вода, USP/BP/EP | q.s., чтобы создать влажную массу* | |
Всего | 100,00 мг | 48,573 |
Кишечнорастворимое покрытие: | 100,20 мг | 48,67 |
Eudragit L30D-55 | 208,00 мг 62,40 (твердого вещества) | 30,309 |
Тальк, USP, Altalc 500V | 31,20 мг | 15,155 |
Натрия гидроксид, NF 1 Н раствор | 9,30 мг 0,36 (твердого вещества) | 0,175 |
Триэтилцитрат, PG/NF | 6,24 мг | 3,031 |
Очищенная вода, USP/BP/EP | 183,38 мг* | * удаляется во время приготовления |
Всего | 204,20 мг | 99,186 |
Завершающее изолирующее покрытие: | 1,54 мг | 0,748 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP 2910, 6cps | 1,54 мг | 0,748 |
Очищенная вода, USP/BP/EP | 18,99 мг* | * удаляется во время приготовления |
Всего | 205,74 мг | 99,934 |
Тальк, USP, Altalc 500V | 0,14 мг | 0,068 |
Всего | 205,88 мг | 100,002 |
ПРИМЕР 6 - ИСПЫТАНИЕ СОСТАВА ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ НА ВЗРОСЛЫХ ЛЮДЯХ
В этом исследовании 40 мг пантопразола натрия, из которого был приготовлен описанный клинический педиатрический состав, вводили здоровым взрослым (n=24) путем разбрызгивания в яблочном соусе, в форме таблеток или в виде водной суспензии, приготовленной при использовании неактивной порошковой смеси и воды (8 в каждой группе).
В следующей таблице VI в столбце 1 приведены фармакокинетические (ФК) параметры: AUC (площадь под кривой изменения концентрации), AUCT (площадь под кривой времени концентрации) и Cmax (максимальная концентрация). Во втором столбце приведено отношение средних геометрических (СГ) тестируемого продукта/стандарта. В третьем столбце приведен доверительный интервал для отношения СГ. [FDA полагает, что испытываемый продукт биоэквивалентен стандартному продукту, если 90%-й доверительный интервал (ДИ) среднего геометрического отношения AUC и Cmax между тестируемым и стандартным продуктом находится в пределах 80-125%]. Доверительный интервал вычисляли, используя программное обеспечение WinNonlin.
Таблица VI Результаты исследования ФК на людях A. Сфероиды, разбрызганные в яблочном соусе: |
||
ФК параметр | Отношение СГ испытываемого/стандартного продукта | 90% ДИ для отношения |
AUC | 90 | 84-96 |
AUCT | 89 | 84-95 |
Cmax | 62 | 56-70 |
B. Сфероиды в суспензии:
ФК параметр | Отношение СГ испытываемого/стандартного продукта | 90% ДИ для отношения |
AUC | 94 | 88-100 |
AUCT | 94 | 88-100 |
Cmax | 66 | 60-74 |
Время задержки всасывания у таблеток было больше, чем у разбрызганного препарата и суспензии. Все лекарственное средство в таблетке высвобождает за малый промежуток времени, и поэтому получается более высокая Cmax. В препаратах сфероидов лекарственное средство из каждого сфероида высвобождается более длительное время, и поэтому Cmax у них ниже, чем у таблеток. Однако промежуток времени после введения, в течение которого пантопразол оставался в кровообращении, у 3 препаратов схожий.
Все документы, идентифицированные в настоящей заявке, включены посредством ссылки. Специалисту в данной области техники будет понятно, что незначительные модификации в условиях и методиках, описанных в определенных вариантах осуществления, которые описаны в настоящем документе, могут меняться без отступления от настоящего изобретения. Такая незначительная модификация и варианты остаются в пределах объема изобретения, определенного следующей формулой изобретения.
Claims (32)
1. Множественные частицы пантопразола, обладающие сниженным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном рН, и которые могут быть использованы для лечения гастроэзофагельнорефлюксной болезни (GERD), язв желудка или двенадцатиперстной кишки или синдрома Золлингера-Эллисона у человека, где каждая из указанных множественных частиц содержит:
сферическое ядро, состоящее из пантопразола натрия или его гидрата и один или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, присутствующих с соотношением от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:3 мас./мас. пантопразол: поверхностно-активное вещество (вещества) и/или от приблизительно 2 до приблизительно 7% мас./мас. поверхностно-активного вещества (веществ) на ядро;
первичное изолирующее покрытие на сферическом ядре; и
кишечнорастворимое покрытие на первичном изолирующем покрытии, где указанные множественные частицы с покрытием имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм в диаметре.
сферическое ядро, состоящее из пантопразола натрия или его гидрата и один или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, присутствующих с соотношением от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:3 мас./мас. пантопразол: поверхностно-активное вещество (вещества) и/или от приблизительно 2 до приблизительно 7% мас./мас. поверхностно-активного вещества (веществ) на ядро;
первичное изолирующее покрытие на сферическом ядре; и
кишечнорастворимое покрытие на первичном изолирующем покрытии, где указанные множественные частицы с покрытием имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм в диаметре.
2. Множественные частицы пантопразола по п.1, где поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия или полисорбат или их комбинацию.
3. Множественные частицы пантопразола по п.2, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
4. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-3, где ядро дополнительно содержит вещество, ускоряющее распад, составляющее от 20 до 70% мас./мас. ядра.
5. Множественные частицы пантопразола по п.4, где указанное вещество, ускоряющее распад, выбрано из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и их смесей.
6. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-5, где ядро дополнительно содержит связующее.
7. Множественные частицы пантопразола по п.6, где указанное связующее присутствует в количестве от приблизительно 50:1 до приблизительно 40:1 мас./мас. пантопразол:связующее.
8. Множественные частицы пантопразола по п.6 или 7, где указанное связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-8, где множественные частицы имеют средний размер приблизительно 1 мм в диаметре.
10. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-9, где ядро дополнительно содержит регулятор рН.
11. Множественные частицы пантопразола по п.10, где указанный регулятор рН включает карбонат натрия.
12. Множественные частицы пантопразола по п.11, где указанный карбонат натрия составляет от приблизительно 3 до приблизительно 7% мас./мас. множественных частиц.
13. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-12, где указанное ядро дополнительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 2% воды.
14. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-13, где указанный пантопразол присутствует в виде пантопразола натрия сесквигидрата.
15. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-14, где указанное кишечнорастворимое покрытие включает сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 45% мас./мас. ядра.
16. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-15, дополнительно включающие завершающее изолирующее покрытие, нанесенное на кишечнорастворимое покрытие.
17. Множественные частицы пантопразола по п.16, где завершающее изолирующее покрытие составляет приблизительно от 0,1 до 10 мас.% множественных частиц.
18. Множественные частицы пантопразола по п.16 или 17, где завершающее изолирующее покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу).
19. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-18, где указанное первичное изолирующее покрытие составляет приблизительно от 2 до 4% мас./мас. массы ядра без покрытия.
20. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-19, где первичное изолирующее покрытие содержит гипромеллозу.
21. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-20, где пантопразол натрия или его гидрат присутствует в количестве от приблизительно 5 до 50% мас./мас. сферического ядра.
22. Множественные частицы пантопразола по п.1, где ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 30% мас./мас. сферического ядра.
23. Множественные частицы пантопразола по п.21 или 22, где ядро содержит кросповидон в количестве от приблизительно 14 до приблизительно 16% мас./мас. сферического ядра.
24. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-23, где сферическое ядро по существу состоит из:
пантопразола натрия сесквигидрата 45% мас./мас.
микрокристаллической целлюлозы 27% мас./мас.
полисорбата 80 5% мас./мас.
кросповидона 5% мас./мас.
гипромеллозы 2208 1% мас./мас.
карбоната натрия 7% мас./мас.
и воду.
и воду.
25. Множественные частицы пантопразола по п.24, где кишечнорастворимое покрытие составляет от 27,5 до 48% мас./мас. множественных частиц.
26. Множественные частицы пантопразола по п.24 или 25, где кишечнорастворимое покрытие содержит приблизительно 30% мас./мас. покрытия Eudragit L 30 D-55, приблизительно 15% мас./мас. талька, приблизительно 3% триэтилцитрата и регулятор рН; причем указанные количества определяются в расчете на массу множественных частиц.
27. Применение множества множественных частиц пантопразола по п.1 для получения лекарственного средства, где указанное лекарственное средство является подходящим для использования при лечении гастроэзофагельнорефлюксной болезни (GERD), язв желудка, или двенадцатиперстной кишки, или синдрома Золлингера-Эллисона у человека.
28. Способ лечения гастроэзофагельнорефлюксной болезни (GERD), язв желудка, или двенадцатиперстной кишки, или синдрома Золлингера-Эллисона у человека, включающий введение терапевтически эффективного количества множества множественных частиц пантопразола по п.1.
29. Состав пантопразола для введения педиатрическим пациентам, включающий суспензию, содержащую множественные частицы пантопразола по п.1 и физиологически совместимую суспендирующую жидкость.
30. Капсула, содержащая множественные частицы пантопразола по п.1.
31. Пакет из фольги, содержащий множественные частицы пантопразола по п.1.
32. Способ получения состава пантопразола, состоящего из множества частиц, причем указанный способ включает стадии:
получения сферического ядра, состоящего из пантопразола натрия или его гидрата и одного или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, присутствующих с соотношением от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:3 мас./мас. пантопразола: поверхностно-активное вещество и/или от приблизительно 2% до приблизительно 7% мас./мас. поверхностно-активного вещества на ядро, посредством экструзии и сферонизации;
нанесения первичного изолирующего покрытия на сферическое ядро;
нанесения кишечнорастворимого покрытия на первичное изолирующее покрытие; и
необязательного нанесения завершающего изолирующего покрытия на сферическое ядро с кишечнорастворимым покрытием,
где указанные множественные частицы имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм в диаметре.
получения сферического ядра, состоящего из пантопразола натрия или его гидрата и одного или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, присутствующих с соотношением от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:3 мас./мас. пантопразола: поверхностно-активное вещество и/или от приблизительно 2% до приблизительно 7% мас./мас. поверхностно-активного вещества на ядро, посредством экструзии и сферонизации;
нанесения первичного изолирующего покрытия на сферическое ядро;
нанесения кишечнорастворимого покрытия на первичное изолирующее покрытие; и
необязательного нанесения завершающего изолирующего покрытия на сферическое ядро с кишечнорастворимым покрытием,
где указанные множественные частицы имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм в диаметре.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50781003P | 2003-10-01 | 2003-10-01 | |
US60/507,810 | 2003-10-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006114690A RU2006114690A (ru) | 2007-11-27 |
RU2361574C2 true RU2361574C2 (ru) | 2009-07-20 |
Family
ID=34421667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006114690/15A RU2361574C2 (ru) | 2003-10-01 | 2004-09-30 | Составы пантопразола, состоящие из множества частиц |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7838027B2 (ru) |
EP (1) | EP1667660B1 (ru) |
JP (1) | JP4789806B2 (ru) |
KR (1) | KR101141508B1 (ru) |
CN (1) | CN1886119B (ru) |
AR (1) | AR045956A1 (ru) |
AU (1) | AU2004278037B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0415014A8 (ru) |
CA (1) | CA2539982C (ru) |
CO (1) | CO5690538A2 (ru) |
CR (1) | CR8318A (ru) |
EC (1) | ECSP066538A (ru) |
ES (1) | ES2529570T3 (ru) |
GT (1) | GT200400194A (ru) |
HK (1) | HK1086766A1 (ru) |
IL (1) | IL174432A (ru) |
MX (1) | MX266708B (ru) |
MY (1) | MY147180A (ru) |
NO (1) | NO339714B1 (ru) |
NZ (1) | NZ581267A (ru) |
PE (1) | PE20050960A1 (ru) |
PL (1) | PL1667660T3 (ru) |
RS (2) | RS20060238A (ru) |
RU (1) | RU2361574C2 (ru) |
SG (1) | SG146656A1 (ru) |
TW (1) | TWI372066B (ru) |
UA (1) | UA83255C2 (ru) |
WO (1) | WO2005032513A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200602682B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014035295A1 (ru) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Dikovskiy Alexander Vladimirovich | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | Ppi多回剤形 |
CN102886045A (zh) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
DE102005032806A1 (de) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
EP1747776A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-01-31 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole |
EP1942937A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-07-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
US20190083399A9 (en) * | 2006-04-03 | 2019-03-21 | Isa Odidi | Drug delivery composition |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
ITFI20070253A1 (it) * | 2007-11-09 | 2009-05-10 | Valpharma Internat S P A | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp. |
PL2310011T3 (pl) | 2008-06-17 | 2013-12-31 | Wyeth Llc | Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine |
SG10202102855RA (en) | 2008-08-04 | 2021-05-28 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
MX356593B (es) | 2009-04-06 | 2018-06-05 | Wyeth Llc | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama. |
US20110066141A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cook Incorporated | Implantable medical device having an anti-gastric distress agent |
CN107308130B (zh) | 2009-11-09 | 2021-06-15 | 惠氏有限责任公司 | 包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途 |
KR101787481B1 (ko) | 2010-10-21 | 2017-10-18 | 롯데정밀화학 주식회사 | 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐 |
US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
WO2012103411A2 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin composition and related methods |
US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
AU2012214553B2 (en) * | 2011-02-11 | 2015-07-09 | Sociétés des Produits Nestlé S.A. | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
CN102670528A (zh) * | 2012-05-29 | 2012-09-19 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法 |
WO2014016754A2 (en) * | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of proton pump inhibitor |
PL2988824T3 (pl) * | 2013-04-23 | 2019-04-30 | Zx Pharma Llc | Wielocząsteczkowa kompozycja z otoczką dojelitową z białkową otoczką pośrednią |
TWI649100B (zh) | 2013-06-17 | 2019-02-01 | 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物,以及其製備及使用方法 |
US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
EP3522889A4 (en) * | 2016-10-06 | 2020-05-27 | Jubilant Generics Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PANTOPRAZOLE WITH DELAYED RELEASE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
WO2020104955A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor |
CN113125583B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-06-21 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法 |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US597903A (en) * | 1898-01-25 | Lubricator | ||
US635184A (en) * | 1898-06-22 | 1899-10-17 | Harry Gregg Price | Fastener for shoes, &c. |
US3065143A (en) | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2566871B1 (fr) | 1984-06-27 | 1986-12-19 | Pont A Mousson | Joint d'etancheite pour vanne a obturateur rotatif et son procede de fabrication |
IL72684A (en) | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
FI90544C (fi) | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
EP0434999B1 (en) | 1989-11-29 | 1994-08-17 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same |
US5273758A (en) | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
TW209174B (ru) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
US5178867A (en) * | 1991-08-19 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug in short-time period |
US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
WO1994002140A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
EP0695123A4 (en) * | 1993-04-27 | 1996-09-11 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRICAL FAULTS USING OPTICALLY PURE PANTOPRAZOLS |
SE9301489D0 (sv) * | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ab Astra | Veterinary composition |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
CZ289804B6 (cs) | 1994-07-08 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Multijednotková tabletovaná dávková forma I |
US5639754A (en) | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
DK1308159T3 (da) * | 1995-09-21 | 2005-02-14 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
IT1282650B1 (it) | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
WO1997047285A1 (en) | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
US20010053387A1 (en) | 1997-05-23 | 2001-12-20 | Hamied Yusuf Khwaja | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation |
DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
EA002806B1 (ru) * | 1997-09-11 | 2002-10-31 | Нюкомед Данмарк А/С | Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) |
US6296876B1 (en) | 1997-10-06 | 2001-10-02 | Isa Odidi | Pharmaceutical formulations for acid labile substances |
WO1999018938A1 (en) | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Perio Products Ltd. | Delayed total release gastrointestinal drug delivery system |
US6602522B1 (en) | 1997-11-14 | 2003-08-05 | Andrx Pharmaceuticals L.L.C. | Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
DE19752843C2 (de) | 1997-11-28 | 2003-01-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol |
AU751066B2 (en) * | 1997-12-08 | 2002-08-08 | Nycomed Gmbh | Novel administration form comprising an acid-labile active compound |
SE9704869D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
DK173431B1 (da) * | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
ZA9810765B (en) | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
US6093734A (en) | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
YU10101A (sh) * | 1998-08-10 | 2003-10-31 | Partnership Of Michael E. Garst George Sachs And Jai Moo Shin | Prolekovi inhibitori proton pumpe |
PT1105105E (pt) * | 1998-08-12 | 2006-07-31 | Altana Pharma Ag | Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois |
US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
DK1222922T3 (da) | 1999-10-20 | 2007-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til stabilisering af benzimidazolforbindelser |
SE9903831D0 (sv) * | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
ATE297194T1 (de) | 1999-12-16 | 2005-06-15 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Neue stabile mehreinheitliche substituierte benzimidazole enthaltende pharmazeutische präparate |
DK1257269T3 (da) * | 2000-02-24 | 2005-03-14 | Kopran Res Lab Ltd | Syrestabile benzimidazolderivater til oral indgivelse mod ulcus |
US6346269B1 (en) | 2000-05-08 | 2002-02-12 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby |
US6749867B2 (en) | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
IL159584A0 (en) | 2001-07-16 | 2004-06-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation comprising a proton pump inhibitor and antacids |
US6617388B2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-09-09 | Atofina Chemicals, Inc. | Curing catalyst |
PT1459737E (pt) * | 2001-10-17 | 2012-11-26 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada |
HUP0104960A2 (hu) * | 2001-11-15 | 2003-07-28 | Attila Murlasits | Berendezés és eljárás elektromos fogyasztók működésének szabályzására |
ES2198195B1 (es) | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
AU2003243354A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
AU2003249904A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Stable oily suspension of microgranules |
US20040005362A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
AU2003273000A1 (en) | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
WO2004041280A1 (en) * | 2002-11-02 | 2004-05-21 | Kyung-Lim Lee | Composition for preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor |
US20040146558A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral enteric-coated preparation |
WO2004066982A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
US20050220870A1 (en) | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
WO2004089333A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-10-21 | Cadila Healthcare Limited | A stable benzimidazole formulation |
WO2004080439A1 (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物 |
AU2004237362A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Proton pump inhibitors for the treatment of lower abdominal disorders |
PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
AU2003245033A1 (en) | 2003-05-08 | 2004-11-26 | Podili Khadgapathi | An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation |
EP1646404B1 (en) | 2003-07-11 | 2010-01-13 | AstraZeneca AB | Solid composition comprising a proton pump inhibitor |
RU2375048C2 (ru) | 2003-07-17 | 2009-12-10 | Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. | Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием |
DK1651217T3 (da) * | 2003-07-23 | 2008-06-16 | Nycomed Gmbh | Alkalisalte af protonpumpeinhibitorer |
JPWO2005011637A1 (ja) | 2003-08-04 | 2006-09-14 | エーザイ株式会社 | 用時分散型製剤 |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
ITMI20040802A1 (it) * | 2004-04-23 | 2004-07-23 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfi di pantoprazolo sale sodico e procedimento per la loro preparazione |
JP2007536349A (ja) | 2004-05-07 | 2007-12-13 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の医薬剤形及び製造方法 |
CA2469427A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Pharmascience Inc. | Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives |
US20060165797A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Pozen Inc. | Dosage form for treating gastrointestinal disorders |
KR100692391B1 (ko) * | 2005-03-03 | 2007-03-09 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 역대칭 자기장 구조를 이용하여 봉부재에서 굽힘 진동을 발생 및 측정할 수 있는 전자기 음향 변환기 |
US7803817B2 (en) * | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
-
2004
- 2004-09-22 TW TW093128690A patent/TWI372066B/zh active
- 2004-09-30 US US10/574,210 patent/US7838027B2/en active Active
- 2004-09-30 US US10/955,567 patent/US7544370B2/en active Active
- 2004-09-30 ZA ZA2006/02682A patent/ZA200602682B/en unknown
- 2004-09-30 KR KR1020067008414A patent/KR101141508B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-30 MX MXPA06003602 patent/MX266708B/es active IP Right Grant
- 2004-09-30 WO PCT/US2004/033058 patent/WO2005032513A2/en active Application Filing
- 2004-09-30 AR ARP040103555A patent/AR045956A1/es unknown
- 2004-09-30 RS YUP-2006/0238A patent/RS20060238A/sr unknown
- 2004-09-30 EP EP04789540.4A patent/EP1667660B1/en active Active
- 2004-09-30 PL PL04789540T patent/PL1667660T3/pl unknown
- 2004-09-30 JP JP2006534330A patent/JP4789806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-30 SG SG200806912-2A patent/SG146656A1/en unknown
- 2004-09-30 CA CA2539982A patent/CA2539982C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-30 AU AU2004278037A patent/AU2004278037B2/en not_active Ceased
- 2004-09-30 CN CN200480035251.8A patent/CN1886119B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-30 BR BRPI0415014A patent/BRPI0415014A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-30 GT GT200400194A patent/GT200400194A/es unknown
- 2004-09-30 ES ES04789540.4T patent/ES2529570T3/es active Active
- 2004-09-30 RS RS20060238A patent/RS54699B1/en unknown
- 2004-09-30 MY MYPI20044005A patent/MY147180A/en unknown
- 2004-09-30 RU RU2006114690/15A patent/RU2361574C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 UA UAA200604671A patent/UA83255C2/ru unknown
- 2004-09-30 NZ NZ581267A patent/NZ581267A/en unknown
- 2004-10-01 PE PE2004000962A patent/PE20050960A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-21 IL IL174432A patent/IL174432A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-29 CR CR8318A patent/CR8318A/es unknown
- 2006-03-31 NO NO20061471A patent/NO339714B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-04-21 CO CO06038134A patent/CO5690538A2/es active IP Right Grant
- 2006-05-02 EC EC2006006538A patent/ECSP066538A/es unknown
- 2006-08-16 HK HK06109106.6A patent/HK1086766A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-30 US US11/731,474 patent/US7550153B2/en active Active
- 2007-03-30 US US11/731,626 patent/US7553498B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014035295A1 (ru) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Dikovskiy Alexander Vladimirovich | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2361574C2 (ru) | Составы пантопразола, состоящие из множества частиц | |
EP1123087B1 (en) | Oral pulsed dose drug delivery system | |
RU2428176C2 (ru) | Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты | |
JP5845172B2 (ja) | 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物 | |
RU2504362C2 (ru) | Системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты | |
EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
US20110244033A1 (en) | Tamsulosin pellets for fixed dose combination | |
AU2006236052A1 (en) | Oral pulsed dose drug delivery system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20141211 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150213 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20150820 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20150925 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191001 |