RU2361574C2 - Составы пантопразола, состоящие из множества частиц - Google Patents

Составы пантопразола, состоящие из множества частиц Download PDF

Info

Publication number
RU2361574C2
RU2361574C2 RU2006114690/15A RU2006114690A RU2361574C2 RU 2361574 C2 RU2361574 C2 RU 2361574C2 RU 2006114690/15 A RU2006114690/15 A RU 2006114690/15A RU 2006114690 A RU2006114690 A RU 2006114690A RU 2361574 C2 RU2361574 C2 RU 2361574C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pantoprazole
particles
core
multiple particles
insulating coating
Prior art date
Application number
RU2006114690/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006114690A (ru
Inventor
РАМАН РАО Сриприя ВЕНКАТА (US)
РАМАН РАО Сриприя ВЕНКАТА
Саед М. ШАХ (US)
Саед М. Шах
Ханумантарао ТАТАПУДИ (US)
Ханумантарао Татапуди
Ричард Уилльям САУНДЕРС (US)
Ричард Уилльям Саундерс
Махди ФАВЗИ (US)
Махди Фавзи
Арвиндер НАГИ (US)
Арвиндер Наги
Шаилеш СИНГХ (US)
Шаилеш Сингх
Сумон А. ХАСАН (US)
Сумон А. Хасан
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34421667&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2361574(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of RU2006114690A publication Critical patent/RU2006114690A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2361574C2 publication Critical patent/RU2361574C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и касается множественных частиц пантопразола натрия, обладающих сниженным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном рН, имеющих сферическое ядро из пантопразола или его энантиомера или его соли, и одного или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество, при соотношении пантопразол : поверхностно-активное вещество от 10:1 до 5:3 и 2-7% ПАВ на ядро, и первичное изолирующее покрытие и кишечнорастворимое покрытие, где указанные частицы с покрытием имеют размер 0,7-1,25 мм в диаметре. Частицы обладают уменьшенным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном рН. 7 н. и 25 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Пантопразол, 5-(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, представляет собой ингибитор H+/K+-аденозинтрифосфата (АТФ) (также известный как ингибитор кислотной помпы или протонной помпы (ИПП)) - фермента, присутствующего в париетальных клетках желудка. Считается, что эти препараты метаболизируются в париетальных клетках до активных сульфонамидных метаболитов, которые инактивируют сульфгидрильную группу протонного насоса, тем самым, уменьшая секрецию водородных ионов. В целом, ИПП представляют собой липофильные слабые основания с плохой растворимостью в воде при низком pH. Многие ИПП нестабильны в растворах с низким pH и подвергаются быстрой деградации, катализируемой кислотой, но они относительно устойчивы при нейтральном или высоком pH.
Находящиеся в настоящее время в продаже пероральные составы пантопразола натрия представляют собой монолитные таблетки c покрытием. См., например, патент США 5997903, в котором описываются пероральные формы пантопразола, которые состоят из ядра, промежуточного слоя и наружного слоя. Используемое в настоящее время покрытие имеет тенденцию вызывать нежелательное прилипание таблетки к желудочно-кишечному тракту.
Составы, состоящие из множества частиц, по своей природе рассеивания в желудочно-кишечном тракте демонстрируют сниженное влияние пищи и вариабельность времени опорожнения желудка, что ведет к снижению вариабельности как между разными пациентами, так и у одного пациента, по сравнению с монолитными таблетками (Intl. Journal of Pharmaceutics 140 [1996] 229-235).
В прошлом были сделаны несколько неудачных попыток создать состав пантопразола, состоящий из множества частиц. Однако эти попытки давали множественные частицы, не биоэквивалентные таблеткам; была обнаружена лишь 70%-я относительная биодоступность. Другая попытка с использованием иных технологий - покрытия сахарных гранул и экструзии/сферонизации - дала продукт, который не обеспечивал адекватного высвобождения в кислых средах. Кроме того, эти попытки давали продукт, который был нестабилен, что наблюдалось по изменению цвета во время хранения при комнатной температуре.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к устойчивому составу пантопразола, состоящему из множества частиц, который обеспечивает сниженную вариабельность как между разными пациентами, так и у одного пациента.
В одном варианте осуществления множественные частицы пантопразола по изобретению состоят из шаровидного ядра, содержащего пантопразол или его энантиомер, или его соль, или гидрат, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно вещество, ускоряющее распад, и от приблизительно 1% до приблизительно 2% мас./мас. воды; кишечнорастворимого покрытия на ядре, причем указанное кишечнорастворимое покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов в количестве от приблизительно 15 приблизительно до 45% мас./мас. сферического ядра; где указанные множественные частицы имеют средний размер приблизительно 1 мм в диаметре.
Предпочтительно, препараты по изобретению, состоящие из множества частиц, устойчивы при хранении при комнатной температуре в течение по меньшей мере двенадцати месяцев. Основываясь на анализе трендов с использованием данных за двенадцать месяцев при комнатной температуре и 6 месяцев при 40°C/75% относительной влажности (ОВ), доступных к настоящему времени, множественные частицы по изобретению должны иметь срок годности более 2 лет. Как правило, состав по изобретению, состоящий из множества частиц, считают устойчивым, если он сохраняет от 90% до 110% своей активности при хранении в течение срока годности.
Этот препарат пантопразола по изобретению, состоящий из множества частиц, менее склонен прилипать к кишечным стенкам, назогастральным зондам и гастростомическим трубкам и материалу упаковки, тем самым обеспечивая предсказуемую доставку лекарственного продукта к участку высвобождения лекарственного средства. Он также обеспечивает раннее начало действия по ослаблению желудочно-кишечной боли и имеет увеличенную продолжительность действия. Этот состав можно использовать в педиатрии и вводить пациентам, которым трудно глотать твердую пищу. Этот состав также делает возможным введение лекарственного средства через назогастральные зонды и гастростомические трубки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к составу пантопразола, состоящему из множества частиц, имеющему уникальную комбинацию эксципиентов и поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80), которые совместимы с пантопразолом натрия в присутствии среды с щелочным pH. Кроме того, изобретение относится к способу, в котором используются низкое усилие сдвига во время грануляции и низкая температура во время сушки препарата, состоящего из множества частиц. Этот способ вносит свой вклад в стабильность ядра множественных частиц по изобретению.
В одном аспекте изобретение относится к составам пантопразола, состоящим из множества частиц, которые обладают уменьшенным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном pH, т.е. в нижележащих отделах желудочно-кишечного тракта.
Состав пантопразола натрия по изобретению, состоящий из множества частиц, обеспечивает расширенную систему для введения пантопразола пациентам. Имеющийся в настоящее время на рынке состав представляет собой сплошную монолитную таблетку. Настоящий состав, состоящий из множества сферических частиц, который можно приспособить к использованию в капсуле или пакете из фольги, может быть приготовлен методом экструзии/сферонизации плюс нанесения покрытия.
Композиция, состоящая из множественных частиц по изобретению и кишечнорастворимого покрытия, например, Eudragit, делает возможным сниженное высвобождение при низком pH (~1) и быстрое высвобождение при нейтральном pH (~7). При этом обеспечивается более быстрое создание уровней лекарственного средства в крови у пациентов и, таким образом, более быстрое начало действия. Меньшая величина Tlag состава, состоящего из множества частиц, по сравнению с Tlag сплошной монолитной таблетки, основанная на данных, полученных на собаках, указывает на более быстрое начало действия состава, состоящего из множества частиц.
Применение состава, состоящего из множества частиц, облегчает использование в педиатрии и введение пациентам, у которых затруднено глотание, путем рассеивании сфероидов в суспендирующей жидкости или разбрызгивания/рассеивания в жидкости с низким pH, такой как яблочный соус, перед введением. Суспендирующая жидкость может быть создана до введения путем перемешивания смеси порошкового материала с водой. Более мелкий размер множества частиц в капсуле или упаковке, или любой другой емкости также делает возможным дозирование через назогастральный зонд или гастростомическую трубку.
Этот состав делает возможным более быстрое ослабление желудочно-кишечной боли и увеличенную продолжительность действия (длительное высвобождение) по сравнению с таблетками, имеющимися на рынке в настоящее время.
I. Множественные частицы по изобретению
Предпочтительно, множественные частицы находятся в диапазоне приблизительно от 0,1 до 2 мм или от 0,5 мм до 1,5 мм, или от 0,7 мм до 1,25 мм, или от 0,8 мм до 1 мм. В одном варианте осуществления диаметр множественных частиц в композиции по изобретению составляет в среднем приблизительно 1 мм.
Как правило, размер множественных частиц по изобретению не превышает 1 мм, чтобы облегчить проход через назогастральные зонды.
Множественные частицы по изобретению состоят, как минимум, из сферического ядра с кишечнорастворимым покрытием на ядре. Между ядром и кишечнорастворимым покрытием может быть нанесено первичное изолирующее покрытие, например, состоящее из покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы). Кроме того, на кишечнорастворимое покрытие может быть нанесено завершающее изолирующее покрытие, например, покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы). Сферическое ядро состоит, как минимум, из пантопразола или его соли и поверхностно-активного вещества.
Используемый в настоящем документе, если контекст не требует другого, термин 'пантопразол' относится к 5-(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазолу и его энантиомерам, и термин 'соединение пантопразола' включает пантопразол и энантиомеры, и их соли и гидраты. Активное соединение, пантопразол, описан в европейском патенте 166287, где описано его получение, и доступен для приобретения под товарным названием PROTONIX®. Примеры фармацевтически приемлемых солей пантопразола среди других включают, например, натриевую, магниевую и кальциевую; прочие описаны в европейском патенте 166286, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Выбор подходящей соли не служит ограничением изобретения. В одном варианте осуществления соль является натриевой. Как правило, соединение пантопразола присутствует в диапазоне приблизительно от 5 до 50% мас./мас., более предпочтительно приблизительно от 20 до 45% мас./мас. от общего количества множественных частиц.
Подходящие поверхностно-активные вещества известны специалистам в данной области техники. Однако особенно желательными являются лаурилсульфат натрия, полисорбаты, включая, например, полисорбат 80, и смеси данных компонентов. Как правило, поверхностно-активное вещество присутствует в ядре в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 7% мас./мас. и желательно приблизительно 5% мас./мас. ядра. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в соотношении лекарственное средство: поверхностно-активное вещество от приблизительно 5:3 (например, сесквигидрат пантопразола натрия к лаурилсульфату натрия) до приблизительно 10:1 (например, сесквигидрат пантопразола натрия к полисорбату 80). Выяснилось, что поверхностно-активные вещества в препарате увеличивают смачиваемость и, тем самым, скорость и объем высвобождения и всасывания пантопразола натрия из препарата по изобретению, состоящего из множества частиц.
Сферическое ядро может дополнительно содержать вещество, ускоряющее распад, регулятор pH и необязательно связующее или другой эксципиент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (например, гипромеллоза 2208). Соответственно, общее количество в ядре вещества (веществ), ускоряющего(щих) распад, составляет от приблизительно 15% мас./мас. до приблизительно 80% мас./мас. или от приблизительно 20% мас./мас. до приблизительно 70% мас./мас., или от приблизительно 25% мас./мас. до приблизительно 45% мас./мас., или от приблизительно 30% мас./мас. до приблизительно 42% мас./мас. В одном варианте осуществления отношение общего количества лекарственного средства к связующему составляет от приблизительно 50:1 до приблизительно 40:1 по массе. Общее количество регулятора pH в препарате может составлять от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 10% мас./мас. множественных частиц или от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 8% мас./мас., или от приблизительно 3% мас./мас. до приблизительно 7% мас./мас. Однако эти проценты при необходимости или желательности могут регулироваться специалистом в данной области техники.
Вещество, ускоряющее распад, может быть выбрано из числа других известных веществ, ускоряющих распад, включая среди прочих, например, целлюлозу и кросповидон. В одном варианте осуществления вещество, ускоряющее распад, выбрано из микрокристаллической целлюлозы и кросповидона и их смесей. Связующее может быть выбрано из числа известных связующих, включая среди прочих, например, целлюлозу и повидон. В одном варианте осуществления связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу). Подходящие регуляторы pH включают среди прочих, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития. Прочие подходящие компоненты будут легко очевидны специалисту в данной области техники.
В одном варианте осуществления сферическое ядро содержит мас./мас. сухого ядра без покрытия, приблизительно 45% сесквигидрата пантопразола натрия (приблизительно 40% свободного пантопразола), приблизительно от 25 до 30% и предпочтительно приблизительно 27% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 4-6% и предпочтительно приблизительно 5% полисорбата 80, приблизительно от 14 до 16% и предпочтительно приблизительно 15% кросповидона, приблизительно от 0,5 до 2% и предпочтительно приблизительно 1% гипромеллозы 2208, приблизительно от 5 до 8% и предпочтительно приблизительно 6,5% карбоната натрия. В одном варианте осуществления сферическое ядро содержит:
пантопразола натрия сесквигидрата 45,24% мас./мас.
микрокристаллической целлюлозы 27,25% мас./мас.
полисорбата 80 5% мас./мас.
кросповидона 15% мас./мас.
гипромеллозы 2208 1% мас./мас.
карбоната натрия 6,5% мас./мас.
В другом варианте осуществления сферическое ядро содержит:
Ингредиенты Количество
на капсулу		 % мас./мас. от общей массы множественных частиц
Пантопразола натрия сесквигидрат 45,11 21,911
Микрокристаллическая целлюлоза, NF/EP (Avicel PH 101) 27,39 13,304
Полисорбат 80, NF, полученный из растений 5,00 2,429
Кросповидон, NF (Polyplasdone XL) 15,00 7,286
ГПМЦ USP/EP (Methocel) K3 1,00 0,486
Карбонат натрия, NF 6,50 3,157
Очищенная вода, USP/BP/EP   q.s., чтобы создать влажную массу*
Всего 100,00 мг 48,573
Хотя влага удаляется из ядра во время процесса сушки, который описывается ниже, ядро предпочтительно сохраняет от приблизительно 1% до приблизительно 2% мас./мас. воды. Не желая быть связанными теорией, изобретатели полагают, что это содержание воды способствует стабильности этих множественных частиц по сравнению с неудавшимися попытками формирования множественных частиц пантопразола из известного уровня техники.
Перед нанесением кишечнорастворимого покрытия необязательно может быть нанесено первичное изолирующее покрытие (или подстилающее покрытие) непосредственно на ядро. Хотя компоненты этого изолирующего покрытия могут быть изменены специалистом в данной области техники, особенно подходящее, первичное изолирующее покрытие состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы) и воды. Например, подходящее первичное изолирующее покрытие может быть нанесено в виде 7,5% мас./мас. раствора гипромеллозы.
Как правило, такое первичное изолирующее покрытие составляет от приблизительно 2% мас./мас. до приблизительно 4% мас./мас. ядра без покрытия или от приблизительно 1% мас./мас. до приблизительно 2% мас./мас. множественных частиц с покрытием. В одном варианте осуществления множественные частицы с подстилающим покрытием содержат:
Ингредиенты Количество на капсулу % мас./мас. от общей массы множественных частиц
A. Подстилающее покрытие: 4,00 мг 1,943
Шарики пантопразола натрия
(40 мг пантопразола на 100
мг шариков)		 100,00 мг 48,573
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, USP, 6cps 4,00 мг 1,943
Очищенная вода, USP/BP/EP
* удаляется в процес-
се приготовления 		9,33 мг*  
Всего 104,00 мг 50,516
Кишечнорастворимое покрытие наносится на первичное изолирующее покрытие, если оно имеется, или непосредственно на сферическое ядро, не имеющее покрытия. Соответственно, кишечнорастворимое покрытие наносится таким, что оно покрывает ядро в количестве приблизительно от 15 до 45% мас./мас. или от приблизительно 20% мас./мас. до приблизительно 30% мас./мас., или от приблизительно 25% мас./мас. до 30% мас./мас. множественных частиц. В одном варианте осуществления кишечнорастворимое покрытие составляет приблизительно от 27,5 до 32,5% мас./мас. множественных частиц. Соответственно, кишечнорастворимое покрытие содержит продукт, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов, такой как доступный для приобретения Eudragit L 30D-55. В одном варианте осуществления кишечнорастворимое покрытие состоит из сополимера Eudragit L30D-55, талька, триэтилцитрата, гидроксида натрия и воды. Конкретнее, кишечнорастворимое покрытие может содержать приблизительно 30% мас./мас. от множественных частиц покрытия Eudragit L 30D-55 (нанесенного в виде 30 мас.% дисперсии); приблизительно 15% мас./мас. талька, приблизительно 3% триэтилцитрата; регулятор pH, такой как гидроксид натрия, и воду. Другие подходящие материалы, которые могут быть выбраны для использования в кишечнорастворимом покрытии, включают, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы и т.п.
В одном варианте осуществления изобретение относится к множественным частицам по изобретению с подстилающим покрытием, которое находится вокруг ядра, и кишечнорастворимым покрытием следующего состава:
Игредиенты Количество
на капсулу		 % мас./мас. от общей массы множественных частиц
Ядро + подстилаю-
щее покрытие		 100,20 мг 48,67
Eudragit L30D-55 208,00 мг
62,40 (твердое вещество)		 30,309
Тальк, USP, Altalc 500V 31,20 мг 15,155
Гидроксид натрия, NF 1Н раствор 9,30 мг
0,36 (твердое вещество)		 0,175
Триэтилцитрат, PG/NF 6,24 мг 3,031
Очищенная вода, USP/BP/EP
* удаляется в процессе приготовления		 183,38 мг*  
Всего 204,20 мг 99,186
В одном варианте осуществления множественные частицы с кишечнорастворимым покрытием дополнительно покрываются завершающим изолирующим покрытием. Соответственно, это завершающее изолирующее покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и составляет приблизительно от 0,1% мас./мас. до 10% мас./мас. множественных частиц с покрытием, от 0,1% мас./мас. до приблизительно 5% мас./мас. или приблизительно от 0,2% мас./мас. до приблизительно 4% мас./мас.
В одном варианте осуществления на кишечнорастворимое покрытие наносится завершающее изолирующее покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы в воде (которая удаляется во время обработки) в количестве от 0,5 до 1% мас./мас. множественных частиц. После этого на завершающее изолирующее покрытие необязательно может быть нанесено покрытие из талька в количестве от приблизительно 0,05 мас./мас. до приблизительно 1% мас./мас. и предпочтительно от 0,1% мас./мас. до 0,5% мас./мас.
В одном варианте осуществления полученный в результате состав по изобретению, состоящий из множества частиц, достигает геометрического среднего AUC для отношения тестируемого продукта/стандарта от 89 до 94 с 90%-м доверительным интервалом для отношения от 84 до 100 или достигает геометрического среднего Cmax для отношения тестируемого продукта/стандарта от 62 до 66 с 90%-м доверительным интервалом для отношения от 56 до 74, или профиля растворения in vitro, приведенного ниже:
Среда Время % Высвобождения лекарственного средства
  Начальное 6 мес @ 25°C/60% ОВ 6 мес @ 40°C/75% ОВ Цель
Кислота (pH 1,0) 2 ч 0,33 0,45 0,6 НБ 10%
Затем щелочной буфер (pH 6,8) 3 мин - 0,91 0,85 -
  6 мин - 3,61 1,83 -
  9 мин - 52,25 16,45 -
  12 мин - 89,65 75,15 -
  15 мин 101,58 97,15 91,92 -
  30 мин 105,29 100,67 98,96 -
  45 мин 105,29 100,57 99,14 НМ 75%
  60 мин 105,06 100,52 99,07 -
В другом варианте осуществления полученный в результате состав по изобретению, состоящий из множества частиц, достигает в среднем AUC 5451-5629 нг·ч/мл и среднего Cmax 1865-1929 нг/мл или профиля растворения in vitro, который показан ниже.
Партия % Высвобождения лекарственного средства*
Кислота 2 ч Буфер (мин)
15 30 45
Начальная 0,08 101,77 107,44 107,38
6 мес @40°C/75% ОВ 0,73 95,44 101,12 101,21
12 мес @25°C/60% ОВ 0,30 96,11 101,92 102,20
*Спецификации: кислота через 2 ч - НБ 10,0%; буфер через 45 мин - НМ 75%
Однако изобретение не ограничивается этими типовыми профилями.
Не желая быть связанными теорией, авторы считают, что слой завершающего изолирующего покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивает физический барьер для сниженного контакта между мукоадгезивным слоем Eudragit и верхними отделами ЖКТ, тем самым, делая возможным надежный транзит множественных частиц к среде с надлежащим pH в ЖКТ для эффективного высвобождения и всасывания лекарственного средства. Кроме того, слой завершающего изолирующего покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы придает противоприлипающие свойства множественным частицам, и, таким образом, множественные частицы не прилипают к материалу упаковки и/или назогастральному зонду. Множественные частицы по изобретению применимы для введения через назогастральный зонд, а также в пищевых растворителях, особенно кислых пищевых растворителях.
II. Способ получения составов по изобретению, состоящих из множества частиц
В другом аспекте изобретение относится к способу получения составов по изобретению, состоящих из множества частиц.
Как правило, соединения пантопразола без покрытия получают следующим образом. Сухие компоненты, включающие по меньшей мере соединение пантопразола и связующее, смешиваются сухими в подходящем смесителе при низких усилиях сдвига. Подходящие низкие усилия сдвига могут быть легко достигнуты при использовании, например, смесителя Хобарта в диапазоне приблизительно от 25 об/мин до 35 об/мин и наиболее предпочтительно 32 об/мин. Однако специалист в данной области техники будет в состоянии достигнуть сопоставимых низких усилий сдвига, используя отличающееся оборудование с количеством оборотов в минуту, приспособленным к адекватным параметрам настройки низких усилий сдвига для выбранного оборудования. Необязательно можно заменить или дополнительно включить на данной стадии гидроксипропилметилцеллюлозу или кросповидон. Дополнительно на данной стадии можно включить регулятор pH.
Затем в смесь вводят жидкие компоненты, например поверхностно-активное вещество и воду, чтобы путем смешивания при низких усилиях сдвига получить гранулированный продукт. Подходящие низкие усилия сдвига могут быть легко достигнуты, используя, например, смеситель Хобарта, в диапазоне приблизительно от 25 об/мин до 35 об/мин и наиболее предпочтительно 32 об/мин. Однако специалист в данной области техники будет в состоянии достигнуть сопоставимых низких усилий сдвига, используя отличающееся оборудование с количеством оборотов в минуту, приспособленным к адекватным параметрам настройки низких усилий сдвига для выбранного оборудования. Грануляцию затем экструдируют и сферонизируют посредством подходящего устройства (например, экструдера/сферонизатора NICA), и полученные в результате сфероиды сушат, просеивают и необязательно смешивают перед хранением.
Изобретатели обнаружили, что стабильность смеси значимо возрастает, если множественные частицы по изобретению сушат при низких температурах. Желательно, чтобы сферические ядра множественных частиц пантопразола по изобретению сушились до процента (%) потерь при высушивании (ППВ) от 3,4% до 4,3%. Используемая в настоящем изобретении сушка при низких температурах относится к температуре, не превышающей примерно 40°C в течение от 10 до 12 ч. Если условия сушки выходят за рамки этой температуры и периода времени, обнаруживаются примеси, которые способствуют неустойчивости. В одном варианте осуществления сушка ядра производится в диапазоне от 35°C до 40°C или приблизительно от 37°C до 39°C в течение приблизительно от 8 до 72 ч. В другом варианте осуществления ядро сушат при приблизительно 40°C в течение от 10 до 12 ч. Соответственно, если, как описано, наносятся слои покрытий, температура сушки для различных слоев покрытий тоже находится в указанном диапазоне.
На множественные частицы без покрытия необязательно может быть наложено первичное изолирующее покрытие из гидрофильного полимера. Например, первичное изолирующее покрытие, состоящее из гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды, может быть нанесено в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем, например, с помощью распыления.
Кишечнорастворимое покрытие может быть нанесено непосредственно на сферическое ядро без покрытия, т.е. множественные частицы без покрытия, или может быть нанесено на первичное изолирующее покрытие. Кишечнорастворимое покрытие, описанное выше, обычно наносится в устройстве Wurster для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.
В одном варианте осуществления завершающее изолирующее покрытие наносится на кишечнорастворимое покрытие, и на заключительном этапе перед заполнением подходящей упаковочной единицы множественными частицами необязательно используется тальк.
Множественные частицы по изобретению могут находиться в любой подходящей форме, включая, например, гранулы, пеллеты, шарики, минитаблетки, сферулы, зернышки, микрокапсулы, миллисферы, нанокапсулы, микросферы, пластинки, таблетки и капсулы, в зависимости от желаемого пути введения.
III. Составы, наборы и способы доставки
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к продуктам, содержащим множественные частицы пантопразола по изобретению.
Соответственно, композиции по изобретению, состоящие из множества частиц, составляют таким образом, чтобы пациент получил подходящее количество пантопразола, например, от 5 мг до 200 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг или приблизительно 40 мг (измеренных по свободному пантопразолу). Предпочтительно составы являются такими, что подходящая доза вводится в виде разовой дозы. Эти дозы могут вводиться ежедневно в течение подходящего промежутка времени, например, от 4 недель до 8 недель, но могут вводиться более короткое время, например, от 3 дней до 3 недель, от одной недели до 3 месяцев или более длительное время, например, более 6 месяцев или дольше. Эти композиции могут вводиться индивидуально или в комбинации с антацидом или другой подходящей композицией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения людей путем введения эффективной дозы множественных частиц пантопразола такой, что достигаются площадь под кривой (AUC), по меньшей мере биоэквивалентная 40 мг таблетке Protonix®, и Cmax, приведенные в таблице VI.
В одном варианте осуществления множественные частицы пантопразола упаковываются для использования пациентом или тем, кто за ним ухаживает. Например, множественные частицы могут быть упакованы в фольгу или другую подходящую тару и являются подходящими для смешивания с продуктом питания (например, яблочным соусом и другими кислыми пищевыми растворителями) или с напитком для употребления пациентом.
Препараты пантопразола по изобретению, состоящие из множества частиц, применимы для лечения болезни гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и синдрома Золлингера-Эллисона.
В другом варианте осуществления множественные частицы пантопразола суспендированы в физиологически совместимой суспендирующей жидкости.
В еще одном варианте осуществления множественные частицы пантопразола расфасованы в капсулы, таблетки в виде капсул или тому подобные для перорального приема.
В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения пациента путем введения эффективной дозы множественных частиц пантопразола по изобретению.
Следующие примеры иллюстрируют определенные варианты осуществления изобретения и не являются ограничением настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1 - СОСТАВЫ ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ
Используя экструдер/сферонизатор NICA во время начальной разработки состава, получают несколько опытных образцов множественных частиц без покрытия, чтобы получить целевой профиль немедленного высвобождения, подобный или более быстрый, чем профиль таблеток пантопразола натрия без покрытия, в настоящее время доступных как таблетки Protonix (20 мг и 40 мг). Во время приготовления четырех партий множественных частиц без покрытия оценивали уровни вещества, ускоряющего распад (кросповидона), - от 5 до 28,5%, и связующего (гидроксипропилметилцеллюлозы) - от 0,5 до 1%.
A. Приготовление множественных частиц пантопразола натрия без покрытия
Конкретнее, в смесителе Хобарта сухими перемешивали сесквигидрат пантопразола натрия, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллоза 2208), кросповидон и карбонат натрия. Затем в смеситель Хобарта добавляли полисорбат 80, NF (полученный из растений) и очищенную воду, USP. Полученный в результате гранулированный продукт экструдировали и сферонизовали в экструдере/сферонизаторе NICA®, и сфероиды сушили в лотках при температуре, не превышавшей 40°C, и просеивали, после чего переносили в блендер PK. Окончательные сфероиды хранили в цилиндрических контейнерах.
Одну из партий (партия на приблизительно 200 г) с 15% кросповидона, ускоряющего распад таблеток, и с 1% гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы 2208) выбрали в качестве опытного образца со схожим профилем высвобождения. Сито, через которое просеивались сфероиды без покрытия из данной партии, имело размер ячеек от 500 до 1000 микронов.
B. Партия лабораторного опытного образца (партия A)
Приблизительно 100 граммов этих сфероидов без покрытия были покрыты в 3" устройстве для нанесения покрытий Wurster с псевдоожиженным слоем Eudragit L30D-55 и гипромеллозой, что дало в результате множественные частицы с кишечнорастворимым покрытием.
Во время нанесения покрытия для этой партии уровень гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в первичном изолирующем покрытии составлял 4% от массы множественных частиц без покрытия. Процентное содержание мас./мас. использованного сухого полимера Eudragit L30D-55 составило 22,16%. В партии с покрытием в камеру для нанесения покрытий был введен тальк в виде сухого порошка вместо того, чтобы быть частью суспензии. Это происходило из-за малого размера наконечника (0,5 мм), использованного для нанесения покрытия на партию в 100 г, которая потенциально могла сбиться в комья. Процентное содержание талька и триэтилцитрата, использованных для лабораторной партии, были меньше, чем в клинических партиях, которых приготовляли впоследствии. Множественные частицы вручную расфасовывали в капсулы № 2 из ГПМЦ с массой наполнения 206 мг. Капсулы проверяли in vitro в 0,1 Н HCl и фосфатном буфере с pH 6,8. Как и требовалось, менее 1% было высвобождено в кислой среде через 2 ч и более 80% было высвобождено в основной среде через 45 мин.
Эти капсулы проверяли на собаках. Cmax и AUC сравнивали с имеющейся в настоящее время на рынке 20 мг таблеткой Protonix (и значения экстраполировались на количество 40 мг). Было замечено, что, как и требовалось, в фосфатном буфере с pH 6,8 эти множественные частицы высвобождали лекарственное средство с гораздо большей скоростью, чем имеющаяся в настоящее время на рынке таблетка Protonix. Завершающее изолирующее покрытие состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы) и воды. Эту партию упаковали в виде сфероидов в прозрачные стеклянные флаконы и подвергали испытанию на стабильность в форсированных условиях (30°C/65% относительной влажности (ОВ) и 40°C/75% ОВ). Стабильность проверяли в течение 3 месяцев. Активность и результаты растворения приведены в таблице I. Множественные частицы были устойчивы в течение трех месяцев, и доза множественных частиц, эквивалентная 40 мг, расфасованная в капсулы в каждый момент времени стабильности, отвечала всем критериям растворения и стабильности.
Растворение проверяли путем расфасовки хранимых сфероидов в оболочки капсул и растворения в 0,1 Н HCl (целевое высвобождение через 2 ч: не более (НБ) 10%), за которым следовало растворение в фосфатном буфере с pH 6,8 (целевое высвобождение через 45 мин: не менее (НМ) 75%). Критерии приемки дополнительно требовали 90-110% концентрации от указанной на этикетке.
Таблица I
Стабильность множественных частиц в прозрачных
стеклянных флаконах
Тест Время Концентрация (ВЭЖХ), % на этикетке Растворение - процент высвобождения (в среднем)
Единица 0,1 Н HCl Вторичное растворение в фосфатном буфере
Начальная   100,0% 0,9% 91,6%
Комнатная температура 1 мес 97,2% 0,8% 88,5%
  7 мес 108,5% 0,8% 94,1%
30°C/60% ОВ 1 мес 99,3% 0,5% 83,4%
2 мес 98,3% NA NA
3 мес 104,4% 0,7% 82,2%
40°C/75% ОВ 1 мес 95,4% 0,7% 86,11
2 мес 97,3% NA NA
3 мес 102,7% 0,7% 89,4%
1У одной капсулы - 78%-е высвобождение.
ПРИМЕР 2 - СОСТАВЫ ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ С ПОКРЫТИЕМ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ (ПАРТИЯ B)
На основе лабораторной партии A получали следующую партию увеличенного масштаба - 1400 г - с использованием 7" устройства для нанесения покрытий Wurster с псевдоожиженным слоем. Во время нанесения покрытия на эту партию уровень гидроксипропилметилцеллюлозы в первичном изолирующем покрытии составил 2% массы множественных частиц без покрытия по сравнению с 4% у партии A с покрытием. Процентное содержание мас./мас. использованного сухого полимера, Eudragit L30D-55, составило 22,16% мас./мас. Кроме того, тальк добавляли непосредственно к суспензии покрытия, поскольку использовался больший размер наконечника (1 мм).
Начальное высвобождение множественных частиц с покрытием в 0,1Н кислоте было высоким (9,0%) и очень близким к пределу 10%. Эта партия (B) не отвечала критериям стабильности и растворения при испытании в форсированных условиях (30°C/60% относительной влажности (ОВ) и 40°C/75% ОВ). Испытание этой партии показало, что первичное изолирующее покрытие, составляющее боле 2% множественных частиц без покрытия, повышает стабильность множественных частиц. Кроме того, использование большего количества кишечнорастворимого полимера может быть полезным, чтобы управлять высвобождением в кислой среде, поскольку масштаб процесса увеличивается.
ПРИМЕР 3 - ПОЛУЧЕНИЕ ПАРТИИ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЧАСТИЦ ПАНТОПРАЗОЛА БОЛЬШЕГО МАСШТАБА
A. Техническая Партия
Используя экструдер/сферонизатор NICА, приготовили 36-килограммовую техническую партию множественных частиц без покрытия, и на 20 кг этой партии было нанесено кишечнорастворимое покрытие в машине Glatt GPCG-15, что дало в результате 32-килограммовую партию множественных частиц с покрытием. Процентное содержание мас./мас. использованного сухого полимера, Eudragit L30D-55, составило 22,16% мас./мас. Эта партия была расфасована в капсулы №3 из ГПМЦ с массой наполнения 156 мг. Высвобождение в 0,1Н HCl через 2 ч превышало желаемые 10%. Основываясь на этом, принимая во внимание влияния увеличенного масштаба, для клинической партии были сделаны незначительные корректировки формулы и процесса.
B. Клиническая партия
Две 12-килограммовых подпартии влажной гранулированной массы экструдировали и сферонизировали на экструдере/сферонизаторе NICA, что дало в результате влажные множественные частицы. Множественные частицы сушили в лотках при 40°C в течение 10-12 ч до желаемых % ППВ от 3,4% до 4,3%. Партию просеяли, и только 16 кг множественных частиц без покрытия использовали для нанесения покрытия, чтобы обеспечить однородность и завершенность покрытия в машине GPCG-15. Просеянные множественные частицы без покрытия покрывали первичным изолирующим покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы, затем кишечнорастворимым покрытием из Eudragit L30D-55, затем завершающим покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы, что в результате дало 33 кг множественных частиц с покрытием. Эта партия была расфасована в капсулы №2 из ГПМЦ с массой наполнения 206 мг.
Высвобождение в 0,1Н HCl через 2 ч было меньше 10%-го предела, а в фосфатном буфере с pH 6,8 оно превышало 80%-ый предел через 45 мин. Партия соответствовала характеристикам высвобождения in vitro. Данные одного месяца испытания на стабильность показали, что множественные частицы были устойчивы при 40°C/75% ОВ в течение одного месяца. В настоящее время эта партия устойчива до одного года при комнатной температуре и до 6 месяцев при 40°C/75% ОВ. Продолжается исследование стабильности при комнатной температуре за пределами одного года. Результаты стабильности этой партии при комнатной температуре в течение одного года приведены в следующей таблице II.
Капсула, заполненная сфероидами, в фосфатном буфере с pH 6,8 обладала более быстрым высвобождением (растворением) in vitro по сравнению с 40 мг таблеткой Protonix.
Figure 00000001
ПРИМЕР 4 - ОЦЕНКА ПАРТИИ А СОСТАВА НА ГОНЧИХ СОБАКАХ
b. Соответствует загрязненности при RRT=1,39. Данные высвобождения in vitro состава пантопразола натрия, состоящего из множества частиц, продемонстрировали более быстрое высвобождение, чем таблетки, имеющиеся в настоящее время в продаже. Это обеспечивает более раннее всасывание и тем самым более быстрое начало действия. Данные, полученные на собаках, четко показали более раннее возникновение уровней лекарственного средства пантопразола натрия из множественных частиц по сравнению с одиночными монолитными таблетками. Более раннее начало действия обеспечивает более быстрое избавление от желудочной боли и других гастроинтестинальных расстройств.
Составы пантопразола натрия оценивались на гончих собаках (n=5). Средние (SD) фармакокинетические параметры и относительная биодоступность пантопразола проиллюстрированы ниже в таблице III.
Проиллюстрированная неоптимизированная лабораторная партия препарата пантопразола натрия, состоящего из множества частиц, данная собакам, показала меньшее время задержки, чем выпускаемые в настоящее время таблетки. В следующей таблице, AUC относится к площади под кривой средней концентрации против времени протокола. Cmax относится к максимальному наблюдаемому значению концентрации в пробе крови после введения. Tmax относится к моменту времени, в который наблюдается Cmax. Tlag представляет собой время от введения и до того момента, когда в кровотоке обнаружатся эффективные количества лекарственного средства; t1/2 (часы) обозначает период полувыведения лекарственного средства. Относительная биодоступность сравнивает всасывание продукта в кишке с дозой, введенной внутривенно (принимаемой за 100%).
Таблица III
Средние (SD) фармакокинетические параметры и относительная биодоступность пантопразола
Параметр Рыночные таблетки 20 мг
Партия A
Пантопразол Naa 		Капсулы с микрочастицами, 40 мг
Партия A с кишечно-растворимым покрытием - пантопразол Na
AUC (мкг*ч/мл) 16,3 (2,46) 17,3 (2,33)
Cmax (мкг/мл) 11,7 (3,55) 7,10 (1,76)
Tmax (ч) 1,70 (0,84) 1,20 (0,27)
tlag (ч) 1,10 (0,91) 0,25 (0,18)
t1/2 (ч) 0,62 (0,17) 0,77 (0,21)
Относительная биодоступность -- AUC: 106%b
Cmax: 61%b
a: AUC и Cmax нормализованы для дозы 40 мг
b: Относительно рыночного продукта таблеток
Полученные на собаках данные о препарате пантопразола натрия, состоящего из множества частиц, показали AUC, подобную AUC продаваемых в настоящее время таблеток. Не желая быть связанными теорией, посчитали, что более быстрое высвобождение и схожая AUC множества частиц достигаются за счет более низкого уровня вещества, ускоряющего распад, кросповидона (по сравнению с уровнем в таблетке), и за счет включения функционального наполнителя полисорбата 80 в ядро сфероидов.
ПРИМЕР 5 - СОСТАВ СЕСКВИГИДРАТ ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ:ЭКСЦИПИЕНТ
Это исследование выполнили, чтобы определить совместимость сесквигидрата пантопразола натрия с гипромеллозой 2208, лаурилсульфатом натрия (ЛСН), кросповидоном и полисорбатом 80.
A. Проект исследования
Исследование состояло из двух наборов проб. В первом наборе содержались лекарственное средство и эксципиент. Во втором наборе содержались лекарственное средство, эксципиент и приблизительно 2 мкл воды. Воду использовали вместе с лекарственным средством и эксципиентом для того, чтобы выявить, вызывает ли присутствие дополнительной воды какую-нибудь несовместимость.
Эксципиенты смешивали с лекарственным средством в отношении, указанном в следующей таблице. Эксципиенты и лекарственное средство отвешивали в стеклянный флакон. Затем флаконы подвергали вихревому перемешиванию в течение 15 секунд. Также готовили и второй набор проб. В эти флаконы добавляли приблизительно 2 мл воды (наименьшее количество, которое в лаборатории могло быть добавлено пипеткой). Затем флаконы подвергали вихревому перемешиванию в течение 5 секунд. Наконец, первый и второй набор флаконов закупоривали и помещали в камеры для исследования стабильности. Исследовались условия 40°/75% ОВ и 51°C в течение 3 недель.
B. Результаты
Результаты этого исследования совместимости эксципиентов и лекарственного средства представлены ниже как % восстановления в таблице IV. Критерии выбора для совместимости или несовместимости основаны на % восстановления от 90 до 110%.
Figure 00000002
Из результатов, приведенных в таблице, могут быть сделаны следующие выводы. Гипромеллоза 2208, ЛСН, кросповидон и полисорбат 80 совместимы с сесквигидратом пантопразола натрия при 40°C/75% ОВ в течение 3 недель. Гипромеллоза 2208, ЛСН и кросповидон совместимы с сесквигидратом пантопразола натрия с добавлением воды и без такового при 40°C/75% ОВ и 51°C в течение 3 недель.
В этом исследовании не изучались соединения деградации. Однако педиатрический клинический состав [сесквигидрата пантопразола натрия 45,24% мас./мас.; микрокристаллической целлюлозы 27,25% мас./мас.; полисорбата 80 5% мас./мас.; кросповидона 15% мас./мас.; гипромеллозы 22081% мас./мас.; карбоната натрия 6,5% мас./мас.; очищенной воды q.s.] изучался в форсированных условиях - 40°C/75% ОВ - и оказался стабильным до 6 месяцев, что гарантирует 2-летний срок годности при комнатной температуре.
Компоненты педиатрического состава приведены в следующей таблице V.
Состав Микрочастицы
Ядро:    
Ингредиенты: Количество на капсулу % мас./мас.
Пантопразола натрия сесквигидрат 45,11 21,911
Микрокристаллическая целлюлоза, NF/EP (Avicel PH 101) 27,39 13,304
Полисорбат 80, NF, полученный из растений 5,00 2,429
Кросповидон, NF (Polyplasdone XL) 15,00 7,286
ГПМЦ USP/EP (Methocel) K3 1,00 0,486
Карбонат натрия, NF 6,50 3,157
Очищенная вода, USP/BP/EP   q.s., чтобы создать влажную массу*
Всего 100,00 мг 48,573
Кишечнорастворимое покрытие: 100,20 мг 48,67
Eudragit L30D-55 208,00 мг 62,40 (твердого вещества) 30,309
Тальк, USP, Altalc 500V 31,20 мг 15,155
Натрия гидроксид, NF 1 Н раствор 9,30 мг 0,36 (твердого вещества) 0,175
Триэтилцитрат, PG/NF 6,24 мг 3,031
Очищенная вода, USP/BP/EP 183,38 мг* * удаляется во время приготовления
Всего 204,20 мг 99,186
Завершающее изолирующее покрытие: 1,54 мг 0,748
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP 2910, 6cps 1,54 мг 0,748
Очищенная вода, USP/BP/EP 18,99 мг* * удаляется во время приготовления
Всего 205,74 мг 99,934
Тальк, USP, Altalc 500V 0,14 мг 0,068
Всего 205,88 мг 100,002
ПРИМЕР 6 - ИСПЫТАНИЕ СОСТАВА ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ НА ВЗРОСЛЫХ ЛЮДЯХ
В этом исследовании 40 мг пантопразола натрия, из которого был приготовлен описанный клинический педиатрический состав, вводили здоровым взрослым (n=24) путем разбрызгивания в яблочном соусе, в форме таблеток или в виде водной суспензии, приготовленной при использовании неактивной порошковой смеси и воды (8 в каждой группе).
В следующей таблице VI в столбце 1 приведены фармакокинетические (ФК) параметры: AUC (площадь под кривой изменения концентрации), AUCT (площадь под кривой времени концентрации) и Cmax (максимальная концентрация). Во втором столбце приведено отношение средних геометрических (СГ) тестируемого продукта/стандарта. В третьем столбце приведен доверительный интервал для отношения СГ. [FDA полагает, что испытываемый продукт биоэквивалентен стандартному продукту, если 90%-й доверительный интервал (ДИ) среднего геометрического отношения AUC и Cmax между тестируемым и стандартным продуктом находится в пределах 80-125%]. Доверительный интервал вычисляли, используя программное обеспечение WinNonlin.
Таблица VI
Результаты исследования ФК на людях
A. Сфероиды, разбрызганные в яблочном соусе:
ФК параметр Отношение СГ испытываемого/стандартного продукта 90% ДИ для отношения
AUC 90 84-96
AUCT 89 84-95
Cmax 62 56-70
B. Сфероиды в суспензии:
ФК параметр Отношение СГ испытываемого/стандартного продукта 90% ДИ для отношения
AUC 94 88-100
AUCT 94 88-100
Cmax 66 60-74
Время задержки всасывания у таблеток было больше, чем у разбрызганного препарата и суспензии. Все лекарственное средство в таблетке высвобождает за малый промежуток времени, и поэтому получается более высокая Cmax. В препаратах сфероидов лекарственное средство из каждого сфероида высвобождается более длительное время, и поэтому Cmax у них ниже, чем у таблеток. Однако промежуток времени после введения, в течение которого пантопразол оставался в кровообращении, у 3 препаратов схожий.
Все документы, идентифицированные в настоящей заявке, включены посредством ссылки. Специалисту в данной области техники будет понятно, что незначительные модификации в условиях и методиках, описанных в определенных вариантах осуществления, которые описаны в настоящем документе, могут меняться без отступления от настоящего изобретения. Такая незначительная модификация и варианты остаются в пределах объема изобретения, определенного следующей формулой изобретения.

Claims (32)

1. Множественные частицы пантопразола, обладающие сниженным высвобождением в условиях желудка и быстрым высвобождением при нейтральном рН, и которые могут быть использованы для лечения гастроэзофагельнорефлюксной болезни (GERD), язв желудка или двенадцатиперстной кишки или синдрома Золлингера-Эллисона у человека, где каждая из указанных множественных частиц содержит:
сферическое ядро, состоящее из пантопразола натрия или его гидрата и один или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, присутствующих с соотношением от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:3 мас./мас. пантопразол: поверхностно-активное вещество (вещества) и/или от приблизительно 2 до приблизительно 7% мас./мас. поверхностно-активного вещества (веществ) на ядро;
первичное изолирующее покрытие на сферическом ядре; и
кишечнорастворимое покрытие на первичном изолирующем покрытии, где указанные множественные частицы с покрытием имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм в диаметре.
2. Множественные частицы пантопразола по п.1, где поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия или полисорбат или их комбинацию.
3. Множественные частицы пантопразола по п.2, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
4. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-3, где ядро дополнительно содержит вещество, ускоряющее распад, составляющее от 20 до 70% мас./мас. ядра.
5. Множественные частицы пантопразола по п.4, где указанное вещество, ускоряющее распад, выбрано из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и их смесей.
6. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-5, где ядро дополнительно содержит связующее.
7. Множественные частицы пантопразола по п.6, где указанное связующее присутствует в количестве от приблизительно 50:1 до приблизительно 40:1 мас./мас. пантопразол:связующее.
8. Множественные частицы пантопразола по п.6 или 7, где указанное связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-8, где множественные частицы имеют средний размер приблизительно 1 мм в диаметре.
10. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-9, где ядро дополнительно содержит регулятор рН.
11. Множественные частицы пантопразола по п.10, где указанный регулятор рН включает карбонат натрия.
12. Множественные частицы пантопразола по п.11, где указанный карбонат натрия составляет от приблизительно 3 до приблизительно 7% мас./мас. множественных частиц.
13. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-12, где указанное ядро дополнительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 2% воды.
14. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-13, где указанный пантопразол присутствует в виде пантопразола натрия сесквигидрата.
15. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-14, где указанное кишечнорастворимое покрытие включает сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 45% мас./мас. ядра.
16. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-15, дополнительно включающие завершающее изолирующее покрытие, нанесенное на кишечнорастворимое покрытие.
17. Множественные частицы пантопразола по п.16, где завершающее изолирующее покрытие составляет приблизительно от 0,1 до 10 мас.% множественных частиц.
18. Множественные частицы пантопразола по п.16 или 17, где завершающее изолирующее покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу).
19. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-18, где указанное первичное изолирующее покрытие составляет приблизительно от 2 до 4% мас./мас. массы ядра без покрытия.
20. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-19, где первичное изолирующее покрытие содержит гипромеллозу.
21. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-20, где пантопразол натрия или его гидрат присутствует в количестве от приблизительно 5 до 50% мас./мас. сферического ядра.
22. Множественные частицы пантопразола по п.1, где ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 30% мас./мас. сферического ядра.
23. Множественные частицы пантопразола по п.21 или 22, где ядро содержит кросповидон в количестве от приблизительно 14 до приблизительно 16% мас./мас. сферического ядра.
24. Множественные частицы пантопразола по любому из пп.1-23, где сферическое ядро по существу состоит из:
пантопразола натрия сесквигидрата 45% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы 27% мас./мас. полисорбата 80 5% мас./мас. кросповидона 5% мас./мас. гипромеллозы 2208 1% мас./мас. карбоната натрия 7% мас./мас.

и воду.
25. Множественные частицы пантопразола по п.24, где кишечнорастворимое покрытие составляет от 27,5 до 48% мас./мас. множественных частиц.
26. Множественные частицы пантопразола по п.24 или 25, где кишечнорастворимое покрытие содержит приблизительно 30% мас./мас. покрытия Eudragit L 30 D-55, приблизительно 15% мас./мас. талька, приблизительно 3% триэтилцитрата и регулятор рН; причем указанные количества определяются в расчете на массу множественных частиц.
27. Применение множества множественных частиц пантопразола по п.1 для получения лекарственного средства, где указанное лекарственное средство является подходящим для использования при лечении гастроэзофагельнорефлюксной болезни (GERD), язв желудка, или двенадцатиперстной кишки, или синдрома Золлингера-Эллисона у человека.
28. Способ лечения гастроэзофагельнорефлюксной болезни (GERD), язв желудка, или двенадцатиперстной кишки, или синдрома Золлингера-Эллисона у человека, включающий введение терапевтически эффективного количества множества множественных частиц пантопразола по п.1.
29. Состав пантопразола для введения педиатрическим пациентам, включающий суспензию, содержащую множественные частицы пантопразола по п.1 и физиологически совместимую суспендирующую жидкость.
30. Капсула, содержащая множественные частицы пантопразола по п.1.
31. Пакет из фольги, содержащий множественные частицы пантопразола по п.1.
32. Способ получения состава пантопразола, состоящего из множества частиц, причем указанный способ включает стадии:
получения сферического ядра, состоящего из пантопразола натрия или его гидрата и одного или более эксципиентов, содержащих поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, присутствующих с соотношением от приблизительно 10:1 до приблизительно 5:3 мас./мас. пантопразола: поверхностно-активное вещество и/или от приблизительно 2% до приблизительно 7% мас./мас. поверхностно-активного вещества на ядро, посредством экструзии и сферонизации;
нанесения первичного изолирующего покрытия на сферическое ядро;
нанесения кишечнорастворимого покрытия на первичное изолирующее покрытие; и
необязательного нанесения завершающего изолирующего покрытия на сферическое ядро с кишечнорастворимым покрытием,
где указанные множественные частицы имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм в диаметре.
RU2006114690/15A 2003-10-01 2004-09-30 Составы пантопразола, состоящие из множества частиц RU2361574C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50781003P 2003-10-01 2003-10-01
US60/507,810 2003-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006114690A RU2006114690A (ru) 2007-11-27
RU2361574C2 true RU2361574C2 (ru) 2009-07-20

Family

ID=34421667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006114690/15A RU2361574C2 (ru) 2003-10-01 2004-09-30 Составы пантопразола, состоящие из множества частиц

Country Status (29)

Country Link
US (4) US7838027B2 (ru)
EP (1) EP1667660B1 (ru)
JP (1) JP4789806B2 (ru)
KR (1) KR101141508B1 (ru)
CN (1) CN1886119B (ru)
AR (1) AR045956A1 (ru)
AU (1) AU2004278037B2 (ru)
BR (1) BRPI0415014A8 (ru)
CA (1) CA2539982C (ru)
CO (1) CO5690538A2 (ru)
CR (1) CR8318A (ru)
EC (1) ECSP066538A (ru)
ES (1) ES2529570T3 (ru)
GT (1) GT200400194A (ru)
HK (1) HK1086766A1 (ru)
IL (1) IL174432A (ru)
MX (1) MX266708B (ru)
MY (1) MY147180A (ru)
NO (1) NO339714B1 (ru)
NZ (1) NZ581267A (ru)
PE (1) PE20050960A1 (ru)
PL (1) PL1667660T3 (ru)
RS (2) RS20060238A (ru)
RU (1) RU2361574C2 (ru)
SG (1) SG146656A1 (ru)
TW (1) TWI372066B (ru)
UA (1) UA83255C2 (ru)
WO (1) WO2005032513A2 (ru)
ZA (1) ZA200602682B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014035295A1 (ru) 2012-08-30 2014-03-06 Dikovskiy Alexander Vladimirovich Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
EP1747776A1 (en) * 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US20190083399A9 (en) * 2006-04-03 2019-03-21 Isa Odidi Drug delivery composition
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
PL2310011T3 (pl) 2008-06-17 2013-12-31 Wyeth Llc Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine
SG10202102855RA (en) 2008-08-04 2021-05-28 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
US20110066141A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Cook Incorporated Implantable medical device having an anti-gastric distress agent
CN107308130B (zh) 2009-11-09 2021-06-15 惠氏有限责任公司 包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途
KR101787481B1 (ko) 2010-10-21 2017-10-18 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
AU2012214553B2 (en) * 2011-02-11 2015-07-09 Sociétés des Produits Nestlé S.A. Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
CN102670528A (zh) * 2012-05-29 2012-09-19 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法
WO2014016754A2 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of proton pump inhibitor
PL2988824T3 (pl) * 2013-04-23 2019-04-30 Zx Pharma Llc Wielocząsteczkowa kompozycja z otoczką dojelitową z białkową otoczką pośrednią
TWI649100B (zh) 2013-06-17 2019-02-01 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
EP3522889A4 (en) * 2016-10-06 2020-05-27 Jubilant Generics Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PANTOPRAZOLE WITH DELAYED RELEASE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2020104955A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor
CN113125583B (zh) * 2019-12-30 2022-06-21 成都百裕制药股份有限公司 一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US597903A (en) * 1898-01-25 Lubricator
US635184A (en) * 1898-06-22 1899-10-17 Harry Gregg Price Fastener for shoes, &c.
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2566871B1 (fr) 1984-06-27 1986-12-19 Pont A Mousson Joint d'etancheite pour vanne a obturateur rotatif et son procede de fabrication
IL72684A (en) 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0434999B1 (en) 1989-11-29 1994-08-17 Toa Eiyo Ltd. Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
TW209174B (ru) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
US5178867A (en) * 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
WO1994002140A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
EP0695123A4 (en) * 1993-04-27 1996-09-11 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRICAL FAULTS USING OPTICALLY PURE PANTOPRAZOLS
SE9301489D0 (sv) * 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
CZ289804B6 (cs) 1994-07-08 2002-04-17 Astrazeneca Ab Multijednotková tabletovaná dávková forma I
US5639754A (en) 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6132768A (en) * 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
DK1308159T3 (da) * 1995-09-21 2005-02-14 Pharma Pass Ii Llc Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
WO1997047285A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US20010053387A1 (en) 1997-05-23 2001-12-20 Hamied Yusuf Khwaja Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
EA002806B1 (ru) * 1997-09-11 2002-10-31 Нюкомед Данмарк А/С Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid)
US6296876B1 (en) 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
WO1999018938A1 (en) 1997-10-09 1999-04-22 Perio Products Ltd. Delayed total release gastrointestinal drug delivery system
US6602522B1 (en) 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
AU751066B2 (en) * 1997-12-08 2002-08-08 Nycomed Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CA2298823C (en) * 1998-04-20 2011-06-07 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound
ZA9810765B (en) 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
US6093734A (en) 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
YU10101A (sh) * 1998-08-10 2003-10-31 Partnership Of Michael E. Garst George Sachs And Jai Moo Shin Prolekovi inhibitori proton pumpe
PT1105105E (pt) * 1998-08-12 2006-07-31 Altana Pharma Ag Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
DK1222922T3 (da) 1999-10-20 2007-12-03 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til stabilisering af benzimidazolforbindelser
SE9903831D0 (sv) * 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
ATE297194T1 (de) 1999-12-16 2005-06-15 Medinfar Produtos Farmaceutico Neue stabile mehreinheitliche substituierte benzimidazole enthaltende pharmazeutische präparate
DK1257269T3 (da) * 2000-02-24 2005-03-14 Kopran Res Lab Ltd Syrestabile benzimidazolderivater til oral indgivelse mod ulcus
US6346269B1 (en) 2000-05-08 2002-02-12 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
IL159584A0 (en) 2001-07-16 2004-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a proton pump inhibitor and antacids
US6617388B2 (en) * 2001-10-12 2003-09-09 Atofina Chemicals, Inc. Curing catalyst
PT1459737E (pt) * 2001-10-17 2012-11-26 Takeda Pharmaceutical Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada
HUP0104960A2 (hu) * 2001-11-15 2003-07-28 Attila Murlasits Berendezés és eljárás elektromos fogyasztók működésének szabályzására
ES2198195B1 (es) 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU2003243354A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
AU2003249904A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Stable oily suspension of microgranules
US20040005362A1 (en) 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
WO2004041280A1 (en) * 2002-11-02 2004-05-21 Kyung-Lim Lee Composition for preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
WO2004066982A1 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20050220870A1 (en) 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2004089333A2 (en) 2003-02-28 2004-10-21 Cadila Healthcare Limited A stable benzimidazole formulation
WO2004080439A1 (ja) 2003-03-12 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物
AU2004237362A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Altana Pharma Ag Proton pump inhibitors for the treatment of lower abdominal disorders
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
AU2003245033A1 (en) 2003-05-08 2004-11-26 Podili Khadgapathi An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation
EP1646404B1 (en) 2003-07-11 2010-01-13 AstraZeneca AB Solid composition comprising a proton pump inhibitor
RU2375048C2 (ru) 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
DK1651217T3 (da) * 2003-07-23 2008-06-16 Nycomed Gmbh Alkalisalte af protonpumpeinhibitorer
JPWO2005011637A1 (ja) 2003-08-04 2006-09-14 エーザイ株式会社 用時分散型製剤
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
ITMI20040802A1 (it) * 2004-04-23 2004-07-23 Dinamite Dipharma S P A In For Polimorfi di pantoprazolo sale sodico e procedimento per la loro preparazione
JP2007536349A (ja) 2004-05-07 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の医薬剤形及び製造方法
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
KR100692391B1 (ko) * 2005-03-03 2007-03-09 재단법인서울대학교산학협력재단 역대칭 자기장 구조를 이용하여 봉부재에서 굽힘 진동을 발생 및 측정할 수 있는 전자기 음향 변환기
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014035295A1 (ru) 2012-08-30 2014-03-06 Dikovskiy Alexander Vladimirovich Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Also Published As

Publication number Publication date
TW200524643A (en) 2005-08-01
NO339714B1 (no) 2017-01-23
US20050129761A1 (en) 2005-06-16
KR20060118452A (ko) 2006-11-23
MXPA06003602A (es) 2006-06-05
CO5690538A2 (es) 2006-10-31
PL1667660T3 (pl) 2015-05-29
CA2539982A1 (en) 2005-04-14
US7553498B2 (en) 2009-06-30
ES2529570T3 (es) 2015-02-23
IL174432A0 (en) 2006-08-01
KR101141508B1 (ko) 2012-05-04
JP2007507553A (ja) 2007-03-29
HK1086766A1 (en) 2006-09-29
UA83255C2 (ru) 2008-06-25
AU2004278037B2 (en) 2011-01-27
RS20060238A (en) 2008-09-29
AR045956A1 (es) 2005-11-16
SG146656A1 (en) 2008-10-30
MY147180A (en) 2012-11-14
GT200400194A (es) 2005-06-06
JP4789806B2 (ja) 2011-10-12
CN1886119B (zh) 2015-04-29
US20070196443A1 (en) 2007-08-23
IL174432A (en) 2010-12-30
CA2539982C (en) 2013-05-14
CN1886119A (zh) 2006-12-27
ECSP066538A (es) 2011-11-30
EP1667660A2 (en) 2006-06-14
US7838027B2 (en) 2010-11-23
MX266708B (es) 2009-06-24
BRPI0415014A8 (pt) 2018-02-06
US20070042033A1 (en) 2007-02-22
EP1667660B1 (en) 2014-11-12
NO20061471L (no) 2006-06-20
AU2004278037A1 (en) 2005-04-14
US20070196444A1 (en) 2007-08-23
NZ581267A (en) 2011-03-31
ZA200602682B (en) 2011-11-30
RS54699B1 (en) 2016-08-31
US7544370B2 (en) 2009-06-09
TWI372066B (en) 2012-09-11
CR8318A (es) 2007-06-06
WO2005032513A3 (en) 2005-08-18
BRPI0415014A (pt) 2006-11-07
US7550153B2 (en) 2009-06-23
RU2006114690A (ru) 2007-11-27
WO2005032513A2 (en) 2005-04-14
PE20050960A1 (es) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2361574C2 (ru) Составы пантопразола, состоящие из множества частиц
EP1123087B1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
JP5845172B2 (ja) 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
RU2504362C2 (ru) Системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты
EP1154762B1 (en) Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine
US20110244033A1 (en) Tamsulosin pellets for fixed dose combination
AU2006236052A1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20141211

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20150213

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20150820

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20150925

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191001