NO339714B1 - Multipartikkelformig pantoprazol og anvendelse derav - Google Patents

Multipartikkelformig pantoprazol og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO339714B1
NO339714B1 NO20061471A NO20061471A NO339714B1 NO 339714 B1 NO339714 B1 NO 339714B1 NO 20061471 A NO20061471 A NO 20061471A NO 20061471 A NO20061471 A NO 20061471A NO 339714 B1 NO339714 B1 NO 339714B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
multiparticulate
pantoprazole
coating
core
sealing coating
Prior art date
Application number
NO20061471A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061471L (no
Inventor
Richard William Saunders
Mahdi Bakir Fawzi
Syed Muzafar Shah
Jean-Pierre Mustier
Hanumantharao Tatapudy
Sripriya Venkata Ramana Rao
Arwinder Nagi
Shailesh Singh
Sumon A Hasan
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34421667&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339714(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of NO20061471L publication Critical patent/NO20061471L/no
Publication of NO339714B1 publication Critical patent/NO339714B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

hemmer (PPI), er et enzym som er til stede i parietalcellene i magesekken. Det antas at disse medikamentene blir metabolisert i parietalcellene for å aktivere sulfenamid-metabolitter som inaktiverer sulfhydrylgruppen i protonpumpen og reduserer således hydrogenion-sekresjonen. PPTer er generelt lipofile, svake baser med dårlig vannløselighet ved lav pH. Mange PPTer er ustabile i løsninger med lav pH og gjennomgår hurtig syrekatalysert spaltning, og de er relativt stabile ved nøytral eller høy pH.
Nåværende, kommersielle, orale formuleringer av natriumpantoprazol er belagte enkelt-tabletter. Se for eksempel US-patent nr. 5.997.903, som beskriver orale former av pantoprazol som består av en kjerne, et mellomsjikt og et ytre sjikt. Det nåværende belegget har en tendens til å forårsake uønsket klebing av tabletten til fordøyelseskanalen.
Multipartikkelformige formuleringer viser, på grunn av sin natur til å dispergeres i fordøyelseskanalen, en redusert matvare-effekt og variabilitet med hensyn til tid for tømming av magesekken, og bidrar dermed til redusert individuell inter- og intra-variabilitet, sammenlignet med enkelt-tabletter (Intl. Journal of Pharmaceutics 140 1996 229-235).
WO 96/01624 omhandleren multippel-enhettablettformig doseform som omfatter aktive substans i form av en labil H+K+-ATPase inhibitor.
US 6159499 omhandleren sammensetning uten alkalireagerende forbindelser som omfatter: (a) en kjerne som inneholder et syrelabilt benzimidazol-aktivt prinsipp, hvor nevnte kjerne utgjøres av nuclei og aktiv bestanddel som er blandet sammen og deretter sammenpresset, og hvor nevnte aktive bestanddel ikke er i form av et alkalisalt; (b) et mellomliggende lag og (c) et enterisk lag.
US 6365184 omhandler en oral farmasøytisk doseform som omfatter en syremottakelig protonpumpeinhibitor og en eller flere NSAIDer i en fast formulering, hvor protonpumpeinhibitoren er beskyttet med et enterisk belegg.
Det er i det siste blitt gjort flere mislykkede forsøk på å utvikle en multipartikkelformig formulering av pantoprazol. Imidlertid ga disse forsøkene multipartikkelformige formuleringer som ikke var bioekvivalente med tabletter, idet kun 70% relativ biotilgjengelighet ble funnet. Et annet forsøk som anvendte forskjellige typer teknologi, ikke-homogen kimbelegning og
ekstrudering/sfæronisering, resulterte i et produkt som ikke ga den passende frigjøring under sure betingelser. I tillegg ga disse forsøkene et produkt som var ustabilt, observert som misfarging, under lagring ved romtemperatur.
Oppfinnelsen tilveiebringer en stabil, multipartikkelformig pantoprazol-formulering som gir redusert individuell inter- og intra-variabilitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således multipartikkelformig pantoprazol som har redusert frigivelse under gastriske betingelser og rask frigivelse ved nøytral pH, hvor hver av de nevnte multipartiklene omfatter: en sfæroid kjerne som omfatter, uttrykt i vekt basert på den tørre, ubelagte kjernen, fra 25 til 30 % mikrokrystallinsk cellulose, fra 4 til 6 % polysorbat 80, fra 14 til 16 % krysspovidon, fra 0,5 til 2 % hypromellose 2208, fra 5 til 8 % natriumkarbonat og omtrent 45 % pantoprazol-natriumseksvihydrat;
et første forseglingsbelegg på den sfæroide kjernen; og
et enterisk belegg på det første forseglingsbelegg.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av multipartikkelformig pantoprazol i henhold til oppfinnelsen, ved fremstilling av et medikament hvor nevnte medikament er anvendbart for å behandle gastroøsofageal refluks-sykdom (GERD), sår i magen og tolvfingertarmen og Zollinger-Ellisons syndrom i et menneske.
Oppfinnelsen vedrører også en pantoprazol-formulering for anvendelse ved dosering til pediatriske pasienter, idet formuleringen omfatter en oppslemming som omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen og en fysiologisk forlikelig oppslemmingsvæske.
Oppfinnelsen vedrører også en kapsel som omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en foliepakning som omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen.
I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen en sfæroid kjerne som omfatter, uttrykt i vekt basert på den tørre, ubelagte kjernen, 27,39 % mikrokrystallinsk cellulose, 5 % polysorbat 80, 15 % krysspovidon, 1 % hypromellose 2208, 6,50 % natriumkarbonat og 45,11 % pantoprazol-natriumseksvihydrat;
et første forseglingsbelegg på den sfæroide kjernen; og
et enterisk belegg på det første forseglingsbelegg.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen har de nevnte belagte multipartiklene en gjennomsnittlig størrelse på 1 mm i diameter.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forseglingsbelegget hydroksypropyl-metylcellulose.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen påføres et siste forseglingsbelegg over det enteriske belegget.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen omfatter det siste forseglingsbelegget hydroksypropyl-metylcellulose.
Det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen som er sammensatt av en sfæroid kjerne kan omfatte omtrent 1% til omtrent 2%, i vekt, av vann. Det nevnte enteriske belegg kan omfatte en kopolymer av metakrylsyre og metakrylater i området fra omtrent 15 til omtrent 45 vekt% av den sfæroide kjernen.
Fordelaktig er de multipartikkelformige formuleringene ifølge oppfinnelsen stabile under lagringsbetingelser ved romtemperatur i minst tolv måneder. Basert på trend-analysen som anvender dataene for tolv måneder ved romtemperatur og dataene for 6 måneder ved 40 C/75% relativ fuktighet (RH) som er tilgjengelige til dags dato, skulle multipartiklene ifølge oppfinnelsen ha en holdbarhet på mer enn 2 år. Typisk blir en multipartikkelformig formulering ifølge oppfinnelsen ansett som stabil hvis den beholder 90% til 110% av sin effekt under lagringstiden.
Den multipartikkelformige pantoprazolformuleringen ifølge oppfinnelsen er mindre tilbøyelig til å klebe seg til innvollsveggene, nasogastriske og "gastromi"-sondene og pose-materialet, og gir derved forutsigbar levering av medikamentproduktet til stedet for medikamentfrigivelse. Det legger også til rette for en tidlig innsetting av virkning for lindring av gastrointestinal smerte, og har en forlenget virkningsvarighet. Denne formuleringen tillater dosering til pediatriske pasienter og pasienter som har vanskelig for å svelge mat i fast form. Denne formuleringen tillater også medikamentlevering via nasogastriske og gastrostomi-sonder.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en multipartikkelformig formulering av pantoprazol
som har en unik sammensetning av eksipienter og et overflateaktivt middel (polysorbat 80), som er forlikelig med pantoprazol-natrium i nærvær av et alkalisk pH-miljø. Videre er det beskrevet en fremgangsmåte som anvender lav skjærkraft under granulering og lav temperatur under tørking, for fremstilling av det multipartikkelformige materiale. Denne fremgangsmåten bidrar til stabilitet av kjernen i multipartiklene ifølge oppfinnelsen.
I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen multipartikkelformige formuleringer av pantoprazol som har redusert frigivelse under gastriske betingelser og rask frigivelse ved nøytral pH, dvs. i nedre del av fordøyelseskanalen.
Den multipartikkelformige formuleringen av natrium-pantoprazol ifølge oppfinnelsen, tilveiebringer et forbedret system for levering av pantoprazol til pasienter. Den formuleringen som for tiden er på markedet, er en monolittisk enkelt-tablett. Foreliggende formulering av multipartikkelformige sfæroider, som kan tilpasses anvendelse i en kapsel eller en foliepakning, kan fremstilles ved ekstrudering/sfæronisering pluss belegningsteknologi.
Sammensetningen av multipartikkelen ifølge oppfinnelsen, og det enteriske belegget, for eksempel Eudragit, tillater redusert frigivelse ved lav pH ( 1), og rask frigivelse ved nøytral pH
( 7). Dette gir raskere blodnivåer av medikamentet hos pasienter, og derved en raskere innsetting
av virkningen. Den mindre T|ag-verdien til en multipartikkelformig formulering, sammenlignet med én enkelt, monolittisk tablett, basert på resultatene fra data fra hunder, antyder raskere innsetting av virkning av en multipartikkelformig formulering.
Anvendelse av en multipartikkelformig formulering forenkler dosering til pediatriske pasienter og pasienter som har vansker med å svelge, ved å dispergere sfæroidene i en oppslemmingsvæske eller dryssing/dispergering i en væske med lav pH, så som eplemos, før administrering. Oppslemmingsvæsken kan tillages før administrering ved å blande et pulverblandingsmateriale med vann. Den mindre størrelsen av multipartiklene, i en kapsel eller pose, eller en hvilken som helst annen beholder, tillater også dosering gjennom nasogastrisk eller gastrostomi-sonde.
Denne formuleringen tillater en raskere lindring av Gl-smerter, og forlenget virkningsvarighet (forlengetfrigivelse), sammenlignet med tabletten som fortiden er på markedet.
I. Multipartikler.
Passende er multipartiklene i området på omtrent 0,1 til 2 mm, eller 0,5 mm til 1,5 mm, eller 0,7 mm til 1,25 mm, eller 0,8 mm til 1 mm. I én utførelsesform er multipartiklene i et preparat ifølge oppfinnelsen gjennomsnittlig 1 mm i diameter. Typisk er multipartiklene ifølge oppfinnelsen ikke mer enn omtrent 1 mm i størrelse for å lette passeringen gjennom de nasogastriske sondene.
Multipartiklene ifølge oppfinnelsen er som et minimum sammensatt av en sfæroid kjerne med et enterisk belegg over kjernen. Mellom kjernen og det enteriske belegget er det påført et første forseglingsbelegg, som for eksempel består av et belegg av hydroksylpropyl-metylcellulose (hypromellose). Det kan også, over det enteriske belegget, påføres et siste forseglingsbelegg, for eksempel et belegg av hydroksylpropyl-metylcellulose (hypromellose).
Som anvendt her ifølge beskrivelsen, med mindre sammenhengen krever noe annet, refererer betegnelsen "pantoprazol" til 5-(difluormetoksy)-2- (3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl -1 H-benzimidazol, og enantiomerer derav, og betegnelsen "pantoprazol-forbindelse" innbefatter pantoprazol og enantiomerer og salter og hydrater derav. Den aktive forbindelsen, pantoprazol, er beskrevet i europeisk patent nr. 166 287, som beskriver fremstillingen derav, og er kommersielt tilgjengelig under merkenavnet PROTONIX . Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av pantoprazol innbefatter for eksempel natrium, magnesium og kalsium, blant annet. Ytterligere andre er beskrevet i europeisk patent nr. 166 286.
Egnede, overflateaktive midler er kjent for personer med kunnskap på fagområdet. Polysorbat 80 anvendes som overflateaktivt middel i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse. Polysorbat 80 er til stede i kjernen i en mengde fra 4 til 6 vekt%, og ønskelig omtrent 5 vekt%, av kjernen som nevnt ovenfor. I en utførelsesform er det overflateaktive middel til stede i et forhold på omtrent 10:1 medikamentoverflateaktivt middel (mellom pantoprazol-natriumseskvihydrat og polysorbat 80). Fordelaktig er det overflateaktive middel i den multipartikkelformige formuleringen blitt funnet å forbedre fuktbarheten, og dermed hastigheten og graden av frigivelse og absorpsjon av natrium-pantoprazolet, fra den multipartikkelformige formuleringen.
Den sfæroide kjernen inneholder videre et sprengningsmiddel, et pH-justeringsmiddel og et bindemiddel eller en annen eksipient, så som hydroksypropyl-metylcellulose (hypromellose 2208). Det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen inneholder sprengningsmidier slik som mikrokrystallinsk cellulose og krysspovidon. Bindemiddelet er hydroksylpropyl-metylcellulose (hypromellose 2208). Som pH-justeringsmiddel anvendes natriumkarbonat i det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen.Ytterligere andre, egnede bestanddeler vil være åpenbare for en person med kunnskap på fagområdet.
I én utførelsesform av oppfinnelsen inneholder den sfæroide kjernen, i vekt, basert på den tørre, ubelagte kjernen, omtrent 45% pantoprazol-natriumseskvihydrat (omtrent 40% fritt pantoprazol),fortrinnsvis omtrent 27% mikrokrystallinsk cellulose, fortrinnsvis omtrent 5% polysorbat 80, fortrinnsvis omtrent 15% krysspovidon, fortrinnsvis omtrent 1% hypromellose 2208 og fortrinnsvis omtrent 6,5% natriumkarbonat.
I én utførelsesform inneholder den sfæroide kjernen:
I en annen utførelsesform inneholder den sfæroide kjernen:
Selv om fuktighet fjernes fra kjernen under tørkeprosessen som er beskrevet nedenfor, beholder kjernen fortrinnsvis omtrent 1% til omtrent 2% vann, i vekt. Uten å ønske å være bundet til noen teori, tror oppfinnerne at dette vanninnholdet bidrar til stabiliteten til dette multipartikkelformige materialet, sammenlignet med de mislykkede forsøkene i tidligere kjent teknikk på å danne multipartikkelformig pantoprazol.
Et første forseglingsbelegg (eller underbelegg) påføres direkte på kjernen før belegning med det enteriske belegget. Selv om bestanddelene i dette forseglingsbelegget kan modifiseres av en med kunnskap på fagområdet, er et særlig egnet, første forseglingsbelegg sammensatt av hydroksypropyl-metylcellulose (hypromellose) og vann. For eksempel kan et første forseglingsbelegg påføres som en 7,5 vekt% hypromelloseløsning. Typisk er et slikt forseglingsbelegg i området fra omtrent 2 vekt% til omtrent 4 vekt% av den ubelagte kjernen, eller omtrent 1 vekt% til omtrent 2 vekt% av det belagte, multipartikkelformige materiale.
I én utførelsesform inneholder et multipartikkelformig materiale med et underbelegg:
Det enteriske belegget påføres over det første forseglingsbelegget. Passende blir det enteriske belegget påført slik at det dekker kjernen i en mengde av omtrent 15 til 45 vekt%, eller omtrent 20 vekt% til omtrent 30 vekt%, eller omtrent 25 vekt% til 30 vekt%, av det multipartikkelformige materialet. I én utførelsesform utgjør det enteriske belegget omtrent 27,5 til 32,5 vekt% av det multipartikkelformige materialet. Passende inneholder det enteriske belegget et produkt som er en kopolymer av metakrylsyre og metakrylater, så som det kommersielt tilgjengelige L30D-55. I én utførelsesform er det enteriske belegget sammensatt av en Eudragit L30D-55-kopolymer, talk, trietylcitrat, natriumhydroksyd og vann. Mer spesielt kan det enteriske belegget inneholde omtrent 30 vekt% multipartikkelformig materiale (påført som en 30 vekt%-ig dispersjon) av Eudragit L 30D-55-belegg; omtrent 15 vekt% talk, omtrent 3% trietylcitrat; et pH-justeringsmiddel så som natriumhydroksyd og vann. Andre egnede materialer kan velges for anvendelse i det enteriske belegget, innbefattende for eksempel hydroksypropyl-metyllcellulose-ftalat, celluloseacetat-ftalat, og lignende.
I én utførelsesform tilveiebringes det et multipartikkelformig materiale ifølge oppfinnelsen med et underbelegg over kjernen og et enterisk belegg som følger:
I én utførelsesform er det enterisk belagte, multipartikkelformige materiale videre belagt med et siste forseglingsbelegg. Passende omfatter dette siste forseglingsbelegg hydroksypropyl- metylcellulose, og omtrent 0,1 vekt% til 10 vekt% av den belagte multipartikkel, 0,1 vekt% til omtrent 5 vekt%, eller omtrent 0,2 vekt% til omtrent 4 vekt%.
I én utførelsesform blir et siste forseglingsbelegg av hydroksypropyl-metylcellulose i en mengde av 0,5 til 1 vekt% av det multipartikkelformige materiale i vann (som blir fjernet under bearbeiding) påført over det enteriske belegget. Etter dette kan et belegg av talk eventuelt påføres over det siste forseglingsbelegget, i en mengde av omtrent 0,05, i vekt, til omtrent 1 vekt%, og fortrinnsvis 0,1 vekt% til 0,5 vekt%.
I én utførelsesform oppnår den multipartikkelformige formulering ifølge oppfinnelsen et geometriske midlere AUC-forhold mellom test og referanse på 89 til 94, med et 90% konfidensintervall på 84 til 100 for forholdet, eller oppnår et geometrisk midlere Cmaks-forhold mellom test og referanse på 62 til 66, med et 90% konfidensintervall på 56 til 74 for forholdet, eller en in v/frD-oppløsningsprofil som vist nedenfor:
I en annen utførelsesform oppnår den resulterende, multipartikkelformige formulering ifølge oppfinnelsen en midlere AUC på 5451 til 5629 ng.t/ml og midlere Cmaks på 1865 til 1929 ng/ml, eller en in v/fro-oppløsningsprofil som vist nedenfor:
Uten å ønske å være bundet til noen teori, antas det at det siste forseglingsbelegget av hydroksypropyl-metylcellulose gir en fysisk barriere for redusert kontakt mellom det slimklebende Eudragit-laget og øvre del av fordøyelseskanalen, og tillater dermed pålitelig overgang av det multipartikkelformige materialet til det riktige pH-miljøet i fordøyelseskanalen for effektiv frigivelse og absorpsjon av medikamentet. I tillegg gir det siste forseglingsbelegglaget av hydroksypropyl-metylcellulose anti-klebeegenskaper til det multipartikkelformige materialet, og således kleber det multipartikkelformige materialet seg ikke til posematerialet og/eller den nasogastriske sonden. Det multipartikkelformige materialet ifølge oppfinnelsen er nyttig for administrering via den nasogastriske sonden og via matvarevehikler, særlig sure matvarevehikler.
IL Fremgangsmåte for fremstilling av multipartikkelformige formuleringer ifølge oppfinnelsen.
Typisk blir de ubelagte pantoprazol-forbindelsene fremstilt som følger. De tørre bestanddelene, innbefattende i det minste pantoprazol-forbindelsen og bindemidlet, blir tørrblandet i et egnet blandeapparat under lave skjærkraftbetingelser. Egnede, lave skjærkraftbetingelser kan lett oppnås ved anvendelse av for eksempel et Hobart-blandeapparat, i et området fra omtrent 25 rpm til 35 rpm, og mest ønskelig 32 rpm. Imidlertid vil en person med kunnskap på fagområdet være i stand til å oppnå sammenlignbare, lave skjærkraftbetingelser ved anvendelse av annet utstyr, med rpm justert til de riktige, lave skjærkraft-innstillingene for det valgte utstyr. Eventuelt kan hydroksypropyl-metylcellulose eller krysspovidon erstattes eller bli innbefattet i tillegg i dette trinnet. I tillegg kan et pH-justeringsmiddel innbefattes i dette trinnet.
Deretter blir de flytende bestanddelene, for eksempel det overflateaktive midlet og vann, blandet inn for å få et granulert produkt ved å blande under lave skjærkraftbetingelser. Egnede, lave skjærkraftbetingelser kan lett oppnås ved anvendelse av for eksempel et Hobart-blandeapparat, i et område fra omtrent 25 rpm til 35 rpm, og mest ønskelig 32 rpm. Imidlertid vil en person med kunnskap på fagområdet være i stand til å oppnå sammenlignbare, lave skjærkraftbetingelser ved anvendelse av annet utstyr, med rpm justert til de riktige, lave skjærkraft-innstillingene for det valgte utstyr. Granuleringen blir deretter ekstrudert og sfæronisert gjennom en passende innretning (for eksempel et NICA-ekstruderings/sfæroniserings-apparat), og de resulterende sfæroidene blir tørket, siktet, og eventuelt blandet før lagring.
Oppfinnerne har funnet at det er en betydelig fordel for stabiliteten til forbindelsen at de multipartikkelformige materialene ifølge oppfinnelsen blir tørket ved lav temperatur. Ønskelig blir de sfæroide kjernene i det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen tørket til en prosentandel (%) tap-ved-tørking (LOD) på 3,4% til 4,3%. Som anvendt her, refererer tørking ved lav temperatur til en temperatur som ikke overskrider omtrent 40 C i løpet av en periode på 10 til 12 timer. Når tørkebetingelsene overskrider denne temperatur og tidsperiode, blir det observert urenheter som bidrar til ustabilitet. I én utførelsesform blir tørking av kjernen utført i området fra 35 C til 40 C, eller omtrent 37 C til 39 C i omtrent 8 til 72 timer. I en annen utførelsesform blir kjernen tørket ved omtrent 40 C i 10 til 12 timer. Passende ertørketemperaturen forde forskjellige belegningssjiktene, når belegningssjikt blir påført som beskrevet, også i dette området.
Et første forseglingsbelegg kan omfatte en hydrofil polymer som påføres på de ubelagte multipartiklene. For eksempel kan et første forseglingsbelegg sammensatt av hydroksypropyl-metylcellulose og renset vann bli påført på et fluidsjikt-belegningsapparat, for eksempel ved sprøyting.
Det enteriske belegget påføres over et første forseglingsbelegg. Det enteriske belegget, som beskrevet ovenfor, blir typisk påført med et fluidsjikt-"wurster"-belegningsapparat.
I én utførelsesform blir et siste forseglingsbelegg påført over det enteriske belegget, og talk blir eventuelt anvendt i det siste trinnet før fylling av det multipartikkelformige materialet i en passende innpakningsenhet.
Det multipartikkelformige materialet ifølge oppfinnelsen kan være i en hvilken som helst passende form, innbefattende for eksempel granuler, pelleter, perler, "minitabs", små kuler, små perler, mikrokapsler, millisfærer, "nono"-kapsler, mikrosfærer, små plater, tabletter og kapsler, avhengig av det ønskede leveringsmåte.
III. Formuleringer, sett og metoder for levering.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse produkter som inneholder det multipartikkelformige pantoprazol ifølge oppfinnelsen.
Passende blir de multipartikkelformige preparatene ifølge oppfinnelsen formulert slik at en pasient mottar en egnet mengde av pantoprazolet, for eksempel 5 mg til 200 mg, omtrent 10 mg til omtrent 100 mg, eller omtrent 40 mg (målt basert på fritt pantoprazol). Fortrinnsvis er formuleringene slik at en egnet dose blir levert i én enkelt doseringsenhet. Disse dosene kan administreres daglig i en passende tidsperiode, for eksempel 4 uker til 8 uker, men kan leveres i en kortere tidsperiode, for eksempel 3 dager til 3 uker, én uke til 3 måneder, eller over en lengre periode, for eksempel i 6 måneder, eller lenger. Disse preparatene kan leveres alene eller i kombinasjon med et antacid, eller et annet egnet preparat.
En metode for å behandle mennesker ved å administrere en effektiv dose av det multipartikkelformige pantoprazolet er beskrevet, slik at et område under kurven (AUC) som er minst bioekvivalent med Protonix 40 mg tablett og Cmaks som listet opp i tabell VI, blir oppnådd.
Det multipartikkelformige pantoprazolet kan pakkes for anvendelse av pasienten eller den som steller ham. For eksempel kan det multipartikkelformige materialet pakkes i en folie eller en annen, egnet innpakning, og er egnet for å blande i et matvareprodukt (for eksempel eplemos eller andre sure matvare-vehikler), eller i en drikk for konsumering av pasienten.
De multipartikkelformige pantoprazol-formuleringene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av gastroøsofageal refluks-sykdom (GERD), sår i magen og tolvfingertarmen, og Zollinger-Ellisons syndrom.
Det multipartikkelformige pantoprazolet kan oppslemmes i en fysiologisk forlikelig oppslemmingsvæske.
Det multipartikkelformige pantoprazolet kan fylles i kapsler, kapletter, eller lignende, for oral levering.
En metode for å behandle et individ som har behov for behandling er beskrevet som omfatter å administrere en effektiv dose av pantoprazol-multipartiklene ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksempler illustrerer spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen, og er ikke en begrensning av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
MULTIPARTIKKELFORMIGE PANTOPRAZOL-NATRIUM-FORMULERINGER.
Ved anvendelse av et NICA ekstruderings/sfæroniseringsapparat, under innledende utvikling av formuleringen, ble flere prototyper av ubelagte multipartikler produsert for å oppnå en umiddelbar frigivelses-målprofil lik eller raskere enn den ubelagte pantoprazol-natriumtabletten, for tiden tilgjengelig som Protonix- (20 mg og 40 mg) tabletter. Nivåene av sprengningsmidlet krysspovidon fra 5 til 28,5% og bindemidlet hydroksypropyl-metylcelluse fra 0,5 til 1%, ble vurdert under fremstilling av ubelagte multipartikler i fire batcher.
A. Fremstilling av ubelagt, multipartikkelformig pantoprazol- natrium.
Mer spesielt blir pantoprazol-natriumseskvihydrat, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropyl-metylcellulose (hypromellose 2208), krysspovidon og natriumkarbonat tørrblandet i et Hobart-blandeapparat. Deretter blir polysorbat 80, NF (vegetabilsk kilde) og renset vann, USP, tilsatt til Hobart-blandeapparatet. Det resulterende, granulerte produkt blir ekstrudert og sfæronisert i et NICA ekstruderings/sfæroniseringsapparat og sfæroidene blir tørket i skåler ved en temperatur som ikke overstiger 40 C og siktet, fulgt av overføring til et PK-blandeapparat. De endelige sfæroidene blir lagret i tromler.
Én av batchene (en omtrent 200 grams batch) med 15% sprengningsmiddel krysspovidon og med 1% hydroksypropyl-metylcellulose (Hypromellose 2208) ble valgt som prototype med lik frigivelsesprofil. Sikt-størrelsen av de ubelagte sfæroidene fra denne batchen var mellom 500 og 1000 mikron.
B. Prototype- lab- batch ( batch A).
Tilnærmet 100 gram av disse ubelagte sfæroidene ble belagt i et 3" Wurster Fluid Bed-belegningsapparat med Eudragit L30D-55 og hypromellose for å resulere i enterisk belagte multipartikler.
Under belegning av denne batchen var nivået av det første forseglingsbelegget av hydroksypropyl-metylcellulose (HPMC) 4% av vekten av det ubelagte, multipartikkelformige materiale. Vekt% av den tørre polymer Eudragit L30D-55 anvendt, var 22,16%. I belegningsbatchen ble talk innført som tørt pulver i belegningskammeret istedenfor å være en del av oppslemmingen. Dette skyldes den lille dysestørrelsen (0,5 mm) anvendt for belegning av den 100-grams batchen, som det var mulig kunne bli tilstoppet. Prosentandelen talk og trietylcitrat anvendt for lab-batchen var mindre, sammenlignet med de kliniske batchene som deretter ble fremstilt. Det multipartikkelformige materialet ble fylt i HPMC-kapsler størrelse nr. 2, for hånd, med en fyllvekt på 206 mg. Kapslene ble testet in vitro i 0,1 N HCI og fosfatbuffer med pH 6,8. Mindre enn 1% ble frigitt i surt medium på 2 timer, og mer enn 80% ble frigitt i basisk medium på 45 minutter, som ønskelig.
Disse kapslene ble testet i hunder. Cmaksog AUC ble sammenlignet med 20 mg Protonix-tabletter som for tiden er på markedet (og verdiene ble ekstrapolert til 40 mg styrke). Det ble observert at disse multipartiklene friga medikament mye raskere enn den nåværende Protonix-tabletten i fosfatbuffer med pH 6,8, som ønsket. Det siste forseglingsbelegget omfatter hydroksypropyl-metylcellulose (hypromellose) og vann. Denne batchen ble pakket som sfæroider i medisinglass av klart glass og plassert på stabilitet ved akselererte betingelser (30 C/65% relativ fuktighet (RH) og 40 C/75% RH). Stabiliteten ble overvåket i 3 måneder. Effekt- og oppløsnings-resultatene er vist i tabell I. Det multipartikkelformige materiale var stabilt i tre-måneders-perioden, og en 40 mg ekvivalent dose av multipartikkelformig materiale fylt i kapsler ved hvert stabilitetstidspunkt oppfylte alle oppløsnings- og stabilitetskriterier.
Oppløsning ble testet ved å fylle de lagrede sfæroidene i kapselskall og oppløsning i 0,1 N HCI (mål-frigivelse etter 2 timer: ikke mer enn (NMT) 10%), fulgt av oppløsning i fosfatbuffer med pH 6,8 (mål-frigivelse etter 45 min.: ikke mindre enn (NLT) 75%. Kriteriene for aksept krevde videre en styrke på 90 til 110% av kravet ifølge etiketten.
EKSEMPEL 2
BELAGTE, MULTIPARTIKKELFORMIGE PANTOPRAZOL-NATRIUM-FORMULERINGER (BATCH B).
Basert på lab-batch A ble en ytterligere oppskalerings-batch på 1400 g produsert ved anvendelse av et 7" "wurster"-fluidsjikt-belegningsapparat. Under belegning av denne batchen var nivået av det første forseglingsbelegget av hydroksypropyl-metylcellulose 2% av vekten av det ubelagte, multipartikkelformige materiale, sammenlignet med 4% forden belagte batch A. Vekt% av den tørre polymeren anvendt, Eudragit L30D-55, var 22,16 vekt%. Talk ble også tilsatt direkte til belegningsoppslemmingen, siden en større dysestørrelse (1 mm) ble anvendt.
Innledningsvis frigivelse av belagt, multipartikkelformig materiale i 0,1 N syre var høy (9,0%), og meget nær grensen på 10%. Denne batch (B) oppfylte ikke stabilitets- og oppløsningskriteriene da den ble testet ved akselererte betingelser (30 C/60% relativ fuktighet (RH) og 40 C/75% RH). Prøver fra denne batchen indikerte at et første forseglingsbelegg på mer enn 2% av ubelagt, partikkelformig materiale forbedrer stabiliteten til det multipartikkelformige materiale. I tillegg kan mer enterisk polymerpåsetting være fordelaktig for å kontrollere frigivelsen i sure medier etter hvert som prosessen oppskaleres.
EKSEMPEL 3
FREMSTILLING AV EN OPPSKALERT BATCH AV MULTIPARTIKKELFORMIGE PANTOPRAZOL-MATERIALER.
Teknisk batch.
Ved anvendelse av et NICA ekstruderings/sfæroniseringsapparat, ble det fremstilt en 36 kg teknisk batch av ubelagt, multipartikkelformig materiale, og 20 kg av denne batchen ble enterisk belagt i en Glatt GPCG-15-maskin, hvilket resulterte i en 32 kg batch av belagt, multipartikkelformig materiale. Vekt% av den tørre polymer anvendt, Eudragit L30D-55, var 22,16 vekt%. Denne batchen ble fylt i HPMC-kapsler, størrelse nr. 3, med en fyllvekt på 156 mg. Frigivelsen i 0,1 N HCI etter 2 timer var større enn de ønskede 10%. Basert på dette ble det, idet det ble tatt hensyn til oppskaleringseffekten, gjort mindre justeringer av formuleringen og fremgangsmåten for klinisk batch.
B. Klinisk batch.
To 12 kg del-batcher av en våtgranulert masse ble ekstrudert og sfæronisert med et NICA ekstruderings/sfæroniseringsapparat, noe som resulterte i vått, multipartikkelformig materiale. Det multipartikkelformige materiale ble tørket i skåler ved 40 C i 10 til 12 timer til den ønskede % LOD på 3,4% til 4,3%. Batchen ble siktet, og kun 16 kg av ubelagt, multipartikkelformig materiale ble anvendt for belegning for å sikre jevnhet og fullstendig belegning i GPCCG-15-maskinen. Det siktede, ubelagte, multipartikkelformige materiale ble belagt med et første hydroksypropyl-metylcellulose-belegg, fulgt av et enterisk Eudragit L30D-55-belegg, fulgt av et siste hydroksypropyl-metylcellulose-belegg, hvilket resulterte i 33 kg belagt, multipartikkelformig materiale. Denne batchen ble fylt i HPMC-kapsler, størrelse nr. 2, med en fyllvekt på 206 mg.
Frigivelsen i 0,1 N HCI etter 2 timer var mindre enn grensen på 10%, og i fosfatbuffer med pH 6,8 var den større enn grensen på 80% etter 45 minutter. Batchen oppfylte in vitro-frigivelseskarakteristikker. Én-måneds-stabilitetsdatoen viste at det multipartikkelformige materiale var stabilt ved 40 C/75% RH i én måned. For tiden er denne batchen stabil opptil ett år ved romtemperatur, og opptil 6 måneder ved 40°C/75% RH. Stabilitetsstudium ved romtemperatur-betingelser utover ett år foregår fortsatt. Stabilitetsresultatene etter ett år ved romtemperatur for denne batchen er vist i følgende tabell II.
Den sfæroid-fylte kapselen hadde en raskere in v/fro-frigivelse (oppløsning), sammenlignet med 40 mg Protonix-tabletten i fosfatbuffer med pH 6,8.
EKSEMPEL 4
VURDERING AV BATCH A-FORMULERING I BEAGLE-HUNDER.
In v/fro-frigivelsesdata for den multipartikkelformige natrium-pantoprazol-formuleringen viser en raskere frigivelse enn tabletten som for tiden finnes på markedet. Dette gir tidligere absorpsjon og derved en raskere innsettelse av virkning. Dataene fra hunder viser klart tidligere medikament-nivåer av natrium-pantoprazol fra multipartikkelformig materiale, sammenlignet med monolittiske enkelt-tabletter. Tidligere innsettelse av virkning gir raskere lindring av magesmerter og andre gastrointestinale (Gl) lidelser.
Pantoprazol-natrium-formuleringer er blitt vurdert i Beagle-hunder (n = 5). De midlere (SD) farmakokinetiske parametre og relativ biotilgjengelighet til pantoprazol er illustrert i tabell III nedenfor.
Som illustrert viser den ikke-optimaliserte lab-batchen av den multipartikkelformige natrium-pantoprazol-formuleringen dosert i hunder mindre latensperiode- ("lag") tid enn tabletten som for tiden finnes på markedet. I den følgende tabell refererer AUC til området under kurven som plotter gjennomsnittlig konsentrasjon mot protokoll-tid. Cmaks refererer til den maksimale observerte konsentrasjonsverdi i blodprøven etter administrering. Tmaks refererer til tidspunktet når C-maks. inntreffer. T|ag refererer til tiden etter administrering før effektive mengder av medikamentet blir observert i sirkulasjonen. T1/2(t.) gir halveringstiden for medikament-eliminering. Relativ biotilgjengelighet sammenligner absorpsjonen av et produkt fra innvollene, sammenlignet med en dose gitt intravenøst (anslått 100%).
Tabell III
Gjennomsnittlige (SD) farmakokinetiske parametre og relativ biotilgjengelighet for pantoprazol.
Dataene fra hunder for den multipartikkelformige pantoprazol-formuleringen gir et likt AUC som tabletten som for tiden er på markedet. Uten å ønske å være bundet til noen teori, antas det at den raskere frigivelsen og det like AUC for det multipartikkelformige materiale oppnås ved å senke nivået av sprengningsmidlet krysspovidon (sammenlignet med nivået i tabletten) og innlemme den funksjonelle eksipienten polysorbat 80 i kjernen til sfæroidene.
EKSEMPEL 5
PANTOPRAZOL-NATRIUMSESKVIHYDRAT: EKSIPIENT-FORMULERINGER.
Denne studien ble utført for å bestemme forlikeligheten til pantoprazol-natriumseskvihydrat med hypromellose 2208, natriumlaurylsulfat (SLS), krysspovidon og polysorbat 80.
Studie- utforming.
Studien består av to sett av prøver. Det første settet inneholdt medikament og eksipient. Det andre settet inneholdt medikament, eksipient og tilnærmet 2 I vann. Årsaken til vannet sammen med medikamentet og eksipienten, er å se om ytterligere vann til stede forårsaker noen uforlikelighet.
Eksipientene ble blandet med medikamentet i forholdet indikert i følgende tabell. Eksipientene og medikamentet ble veiet over i et medisinglass av glass. Deretter ble medisinglassene sentrifugert i 15 sekunder. Likeledes ble et andre sett av prøver fremstilt. Tilnærmet 2 I (den minste mengden av vann som kan tilsettes med pipetten i laboratoriet) ble tilsatt til disse medisinglassene. Deretter ble medisinglassene sentrifugert i 5 sekunder. Til slutt ble det første og andre sett av medisinglass satt kapsel på og plassert i stabilitetskammere. Betingelsene testet var 40 /75% RH og 51 C i 3 uker.
Resultater.
Resultatene fra denne medikament-eksipient-forlikelighetsstudien er presentert som % gjenvinning i tabell IV nedenfor. Utvelgelseskriteriene for forlikeligheten eller uforlikeligheten er basert på % gjenvinning mellom 90 og 110%.
Ut fra resultatene vist i tabellen, kan følgende konklusjoner trekkes. Hypermellose 2208, SLS, krysspovidon og polysorbat 80 er forlikelige med pantoprazol-natriumseskvihydrat ved 40 C/75% RH i 3 uker. Hypromellose 2208, SLS og krysspovidon er forlikelige med pantoprazol-natriumseskvihydrat ved 40 C/75% RH og 51 C med og uten ytterligere vann i 3 uker.
I denne studien ble nedbrytningsforbindelser ikke studert. Imidlertid ble den pediatriske, kliniske formuleringen, pantoprazol-natirumseskvihydrat 45,24 vekt%; mikrokrystallinsk cellulose 27,25 vekt%; polysorbat 80 5 vekt%; krysspovidon 15 vekt%; hypromellose 2208 1 vekt%; natriumkarbonat 6,5 vekt%; renset vann q.s. , studert under akselererte betingelser på 40 C/75% RH, og er stabile i opptil 6 måneder, noe som gir en holdbarhet på 2 år ved romtemperatur.
Bestanddelene i den pediatriske formuleringen er angitt i følgende tabell V.
EKSEMPEL 6
VURDERING AV PANTOPRAZOL-NATRIUM-FORMULERING I VOKSNE MENNESKE-INDIVIDER.
I denne studien ble 40 mg pantoprazol-natrium, formulert som beskrevet, klinisk, pediatrisk formulering, administrert til friske, voksne mennesker (n = 24) ved å drysse i eplemos, i tablettform, eller som en vandig oppslemming fremstilt ved anvendelse av en inaktiv pulverblanding og vann (8 i hver gruppe).
I følgende tabell VI angir kolonne 1 de farmakokinetiske (PK) parametre, AUC (område under konsentrasjonskurven), AUCTer området under konsentrasjon-tid-kurven, og Cmaks maksimal konsentrasjon. Den andre kolonnen angir det geometriske middel- (GM) forhold mellom test og referanse. Den tredje kolonnen angir konfidensintervallet for GM-forholdet. FDA anser et testprodukt som bioekvivalent med et referanseprodukt hvis 90% konfidensintervallet (Cl) for det geometriske middelforhold for AUC og Cmaks mellom testen og referansen faller innen 80-125% . Konfidensintervallet blir beregnet ved anvendelse av WinNonlin-programvare.
Latensperiode-tiden for absorpsjonen av tabletten var høyere, sammenlignet med dryssings- og oppslemmingsformuleringene. Alt medikamentet i tabletten blir frigitt over et lite tidsintervall, og derfor blir en høyere Cmaks oppnådd. Med sfæroid-formuleringene blir medikament fra hver sfæroide frigitt over et lengre tidsintervall, og derfor er Cmaks. lavere enn tabletten. Imidlertid er tidsperioden etter administrering som pantoprazol forble i sirkulasjonen lik for de 3 formuleringene.

Claims (10)

1. Multipartikkelformig pantoprazol som har redusert frigivelse under gastriske betingelser og rask frigivelse ved nøytral pH, hvor hver av de nevnte multipartiklene omfatter: en sfæroid kjerne som omfatter, uttrykt i vekt basert på den tørre, ubelagte kjernen, fra 25 til 30 % mikrokrystallinsk cellulose, fra 4 til 6 % polysorbat 80, fra 14 til 16 % krysspovidon, fra 0,5 til 2 % hypromellose 2208, fra 5 til 8 % natriumkarbonat og omtrent 45 % pantoprazol-natriumseksvihydrat; et første forseglingsbelegg på den sfæroide kjernen; og et enterisk belegg på det første forseglingsbelegg.
2. Multipartikkelformig pantoprazol i henhold til krav 1, som har redusert frigivelse under gastriske betingelser og rask frigivelse ved nøytral pH, hvor hver av de nevnte multipartiklene omfatter: en sfæroid kjerne som omfatter, uttrykt i vekt basert på den tørre, ubelagte kjernen, 27,39 % mikrokrystallinsk cellulose, 5 % polysorbat 80, 15 % krysspovidon, 1 % hypromellose 2208, 6,50 % natriumkarbonat og 45,11 % pantoprazol-natriumseksvihydrat; et første forseglingsbelegg på den sfæroide kjernen; og et enterisk belegg på det første forseglingsbelegg.
3. Multipartikkelformig pantoprazol i henhold til hvilket som helst av kravene 1-2, hvor de nevnte belagte multipartiklene har en gjennomsnittlig størrelse på 1 mm i diameter.
4. Multipartikkelformig pantoprazol i henhold til hvilket som helst av kravene 1 - 3, hvor forseglingsbelegget omfatter hydroksypropyl-metylcellulose.
5. Multipartikkelformig pantoprazol i henhold til hvilket som helst av kravene 1-4, hvor et siste forseglingsbelegg påføres over det enteriske belegget.
6. Multipartikkelformig pantoprazol i henhold til krav 5, hvor det siste forseglingsbelegget omfatter hydroksypropyl-metylcellulose.
7. Anvendelse av multipartikkelformig pantoprazol i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 6, ved fremstilling av et medikament hvor nevnte medikament er anvendbart for å behandle gastroøsofageal refluks-sykdom (GERD), sår i magen og tolvfingertarmen og Zollinger-Ellisons syndrom i et menneske.
8. Pantoprazol-formulering for anvendelse ved dosering til pediatriske pasienter, idet formuleringen omfatter en oppslemming som omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, og en fysiologisk forlikelig oppslemmingsvæske.
9. Kapsel som omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
10. Foliepakning som omfatter det multipartikkelformige pantoprazol ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
NO20061471A 2003-10-01 2006-03-31 Multipartikkelformig pantoprazol og anvendelse derav NO339714B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50781003P 2003-10-01 2003-10-01
PCT/US2004/033058 WO2005032513A2 (en) 2003-10-01 2004-09-30 Pantoprazole multiparticulate formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061471L NO20061471L (no) 2006-06-20
NO339714B1 true NO339714B1 (no) 2017-01-23

Family

ID=34421667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061471A NO339714B1 (no) 2003-10-01 2006-03-31 Multipartikkelformig pantoprazol og anvendelse derav

Country Status (29)

Country Link
US (4) US7544370B2 (no)
EP (1) EP1667660B1 (no)
JP (1) JP4789806B2 (no)
KR (1) KR101141508B1 (no)
CN (1) CN1886119B (no)
AR (1) AR045956A1 (no)
AU (1) AU2004278037B2 (no)
BR (1) BRPI0415014A8 (no)
CA (1) CA2539982C (no)
CO (1) CO5690538A2 (no)
CR (1) CR8318A (no)
EC (1) ECSP066538A (no)
ES (1) ES2529570T3 (no)
GT (1) GT200400194A (no)
HK (1) HK1086766A1 (no)
IL (1) IL174432A (no)
MX (1) MX266708B (no)
MY (1) MY147180A (no)
NO (1) NO339714B1 (no)
NZ (1) NZ581267A (no)
PE (1) PE20050960A1 (no)
PL (1) PL1667660T3 (no)
RS (2) RS20060238A (no)
RU (1) RU2361574C2 (no)
SG (1) SG146656A1 (no)
TW (1) TWI372066B (no)
UA (1) UA83255C2 (no)
WO (1) WO2005032513A2 (no)
ZA (1) ZA200602682B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
DE102005032806A1 (de) * 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
EP1747776A1 (en) * 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
CN101453996B (zh) * 2006-04-03 2016-05-11 伊萨·奥迪迪 药物递送组合物
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
EP2915532B1 (en) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
JP5681108B2 (ja) 2008-08-04 2015-03-04 ワイス・エルエルシー ４−アニリノ−３−シアノキノリンとカペシタビンの抗新生物薬の組合せ
RU2011139363A (ru) 2009-04-06 2013-05-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба
US20110066141A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Cook Incorporated Implantable medical device having an anti-gastric distress agent
CA2780332C (en) * 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
KR101787481B1 (ko) 2010-10-21 2017-10-18 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8568776B2 (en) * 2011-02-11 2013-10-29 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
CN102670528A (zh) * 2012-05-29 2012-09-19 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法
JP2015522653A (ja) * 2012-07-26 2015-08-06 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物
RU2501549C1 (ru) 2012-08-30 2013-12-20 Авва Девелопмент Лтд Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
CA2881992C (en) * 2013-04-23 2016-11-22 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
TWI649100B (zh) 2013-06-17 2019-02-01 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
IN201611034271A (de) * 2016-10-06 2018-04-13 Delayed Release Pharmaceutical Composition Of Pantoprazole And Process For Preparation Thereof
WO2020104955A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor
CN113125583B (zh) * 2019-12-30 2022-06-21 成都百裕制药股份有限公司 一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996001624A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
US6159499A (en) * 1995-09-21 2000-12-12 Pharma Pass Llc Composition containing an acid-labile benzimidazole and process for its preparation
US6365184B1 (en) * 1996-01-08 2002-04-02 Astrazeneca Ab Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US597903A (en) * 1898-01-25 Lubricator
US635184A (en) * 1898-06-22 1899-10-17 Harry Gregg Price Fastener for shoes, &c.
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2566871B1 (fr) 1984-06-27 1986-12-19 Pont A Mousson Joint d'etancheite pour vanne a obturateur rotatif et son procede de fabrication
IL72684A (en) 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IL76839A (en) 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
DE69011645T2 (de) 1989-11-29 1995-01-12 Toa Eiyo Ltd Cycloheptenopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antiulkusmitteln.
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
TW209174B (no) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
US5178867A (en) 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
AU4513393A (en) 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
EP0695123A4 (en) 1993-04-27 1996-09-11 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRICAL FAULTS USING OPTICALLY PURE PANTOPRAZOLS
SE9301489D0 (sv) 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
MX9600857A (es) 1994-07-08 1997-06-28 Astra Ab Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples.
US5639754A (en) 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
WO1997047285A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US20010053387A1 (en) 1997-05-23 2001-12-20 Hamied Yusuf Khwaja Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
AU9062998A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6296876B1 (en) 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
AU740757B2 (en) 1997-10-09 2001-11-15 Perio Products Ltd. Delayed total release gastrointestinal drug delivery system
US6602522B1 (en) 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
WO1999029299A1 (en) 1997-12-08 1999-06-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel suppository form comprising an acid-labile active compound
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CA2298823C (en) 1998-04-20 2011-06-07 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound
ZA9810765B (en) 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
HUP0103464A3 (en) 1998-08-10 2002-11-28 U S Government Represented By Prodrugs of proton pump inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6093734A (en) 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
WO2000009092A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
CA2387746C (en) 1999-10-20 2010-06-29 Koji Ukai Methods for stabilizing benzimidazole-based compounds
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
ES2244167T3 (es) 1999-12-16 2005-12-01 Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. Nuevas preparaciones farmaceuticas multiunitarias estables que contienen bencimidazoles sustituidos.
CA2400953A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Kopran Research Laboratories Limited Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives
US6346269B1 (en) 2000-05-08 2002-02-12 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
KR20040018463A (ko) 2001-07-16 2004-03-03 아스트라제네카 아베 양성자 펌프 억제제 및 제산제를 함유하는 제약 제제
US6617388B2 (en) * 2001-10-12 2003-09-09 Atofina Chemicals, Inc. Curing catalyst
CN100562317C (zh) 2001-10-17 2009-11-25 武田药品工业株式会社 含大量酸不稳定药物的颗粒
HUP0104960A2 (hu) * 2001-11-15 2003-07-28 Attila Murlasits Berendezés és eljárás elektromos fogyasztók működésének szabályzására
ES2198195B1 (es) 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US7078526B2 (en) * 2002-05-31 2006-07-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
AU2003249904A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Stable oily suspension of microgranules
US20040005362A1 (en) 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040028737A1 (en) 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
EP2596792A1 (en) 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
WO2004041280A1 (en) 2002-11-02 2004-05-21 Kyung-Lim Lee Composition for preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor
US20040146558A1 (en) 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
EP1594479A1 (en) 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20050220870A1 (en) 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2004089333A2 (en) 2003-02-28 2004-10-21 Cadila Healthcare Limited A stable benzimidazole formulation
CA2518780C (en) 2003-03-12 2014-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
MXPA05011699A (es) 2003-05-06 2006-01-23 Altana Pharma Ag Inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de trastornos del abdomen inferior.
WO2004098573A1 (en) 2003-05-08 2004-11-18 Natco Pharma Limited An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005004921A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Astrazeneca Ab Solid composition comprising a proton pump inhibitor
US20050042277A1 (en) 2003-07-17 2005-02-24 Irukulla Srinivas Pharmaceutical compositions having a swellable coating
SI1651217T1 (sl) 2003-07-23 2008-08-31 Nycomed Gmbh Alkalne soli inhibitorjev protonske ÄŤrpalke
WO2005011637A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Eisai Co., Ltd. 用時分散型製剤
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
ITMI20040802A1 (it) 2004-04-23 2004-07-23 Dinamite Dipharma S P A In For Polimorfi di pantoprazolo sale sodico e procedimento per la loro preparazione
ES2376466T3 (es) 2004-05-07 2012-03-14 Nycomed Gmbh Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, as�? como su procedimiento de fabricación.
CA2469427A1 (en) 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
US20060165797A1 (en) 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
KR100692391B1 (ko) * 2005-03-03 2007-03-09 재단법인서울대학교산학협력재단 역대칭 자기장 구조를 이용하여 봉부재에서 굽힘 진동을 발생 및 측정할 수 있는 전자기 음향 변환기
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996001624A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
US6159499A (en) * 1995-09-21 2000-12-12 Pharma Pass Llc Composition containing an acid-labile benzimidazole and process for its preparation
US6365184B1 (en) * 1996-01-08 2002-04-02 Astrazeneca Ab Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID

Also Published As

Publication number Publication date
RS54699B1 (en) 2016-08-31
WO2005032513A2 (en) 2005-04-14
BRPI0415014A8 (pt) 2018-02-06
RU2361574C2 (ru) 2009-07-20
MX266708B (es) 2009-06-24
MY147180A (en) 2012-11-14
IL174432A0 (en) 2006-08-01
BRPI0415014A (pt) 2006-11-07
PE20050960A1 (es) 2005-12-22
TWI372066B (en) 2012-09-11
RS20060238A (en) 2008-09-29
CN1886119A (zh) 2006-12-27
AU2004278037A1 (en) 2005-04-14
EP1667660B1 (en) 2014-11-12
TW200524643A (en) 2005-08-01
RU2006114690A (ru) 2007-11-27
ECSP066538A (es) 2011-11-30
MXPA06003602A (es) 2006-06-05
CR8318A (es) 2007-06-06
US20050129761A1 (en) 2005-06-16
CA2539982A1 (en) 2005-04-14
AU2004278037B2 (en) 2011-01-27
WO2005032513A3 (en) 2005-08-18
IL174432A (en) 2010-12-30
US7838027B2 (en) 2010-11-23
NZ581267A (en) 2011-03-31
ZA200602682B (en) 2011-11-30
ES2529570T3 (es) 2015-02-23
JP4789806B2 (ja) 2011-10-12
JP2007507553A (ja) 2007-03-29
KR101141508B1 (ko) 2012-05-04
EP1667660A2 (en) 2006-06-14
US20070196444A1 (en) 2007-08-23
CA2539982C (en) 2013-05-14
NO20061471L (no) 2006-06-20
HK1086766A1 (en) 2006-09-29
SG146656A1 (en) 2008-10-30
AR045956A1 (es) 2005-11-16
KR20060118452A (ko) 2006-11-23
US20070196443A1 (en) 2007-08-23
CO5690538A2 (es) 2006-10-31
US20070042033A1 (en) 2007-02-22
US7553498B2 (en) 2009-06-30
UA83255C2 (ru) 2008-06-25
GT200400194A (es) 2005-06-06
PL1667660T3 (pl) 2015-05-29
US7544370B2 (en) 2009-06-09
US7550153B2 (en) 2009-06-23
CN1886119B (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339714B1 (no) Multipartikkelformig pantoprazol og anvendelse derav
JP5845173B2 (ja) 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
KR20070083956A (ko) 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 정제 제형
WO2004056336A2 (en) Controlled release, multiple unit drug delivery systems
WO2008130234A1 (en) High dose composition of ursodeoxycholic acid
WO2014040548A1 (zh) 一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法
RU2679652C1 (ru) Способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса, и фармацевтических композиций, состоящих из множества частиц и содержащих эти гранулы
WO2003053420A1 (en) Multiple-pulse extended release formulations of clindamycin
KR20110102339A (ko) 고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛
AU2007254819A1 (en) Phenylphrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions
WO2010036975A2 (en) Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
WO2006124898A1 (en) Morphine sulfate formulations
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
WO2010018593A2 (en) Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
EP2808019A1 (en) Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees