CN113125583B - 一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法 - Google Patents
一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法，它包括以下步骤：a、制备对照品溶液；b、制备供试品溶液；c、采用超高效液相色谱‑质谱联用的分析方法分别对对照品溶液、供试品溶液进行检测；d、按外标法以峰面积计算，或者根据峰面积与浓度之间的标准曲线计算，得到注射用泮托拉唑钠样品中各杂质的含量。本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的新检测方法，各色谱峰之间的分离度高，相互之间无干扰，灵敏度高，可以同时实现对杂质G、H和I的准确检测，为监控注射用泮托拉唑钠药物中基因毒性杂质的含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了注射用泮托拉唑钠的产品质量和患者的用药安全。
Description
技术领域
本发明属于药物分析检测技术领域，具体涉及一种注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I含量的检测方法。
背景技术
泮托拉唑钠，化学名为5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠(分子式：C16H14F2N3NaO4S)，是一种取代的苯并咪唑衍生物，是不可逆转的质子泵抑制剂，适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃黏膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗。常用的有片剂，胶囊以及注射剂。
杂质G、杂质H和杂质I为光照氧化降解杂质，且为含氮氧类基因毒性警示结构的杂质，根据ICH M7指导原则，将本品按消化性溃疡类用药，治疗时长1月到1年内的药物限度为20μg/天，按泮托拉唑计算单个杂质限度应为20μg/天÷160mg/天＝0.0125％，从严控制杂质限度为0.01％。常规的气相及液相检测方法均无法满足此检测限度的要求，且国内外药典及文献中均未见这三个杂质的相关报道。因此，为了更全面地监控注射用泮托拉唑钠的产品质量，进一步保证患者的用药安全，需要发明一种新的检测方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法。
本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法，包括以下步骤：
a、分别取基因毒性杂质的对照品，用溶剂溶解并定容，作为对照品溶液；
b、取待检的注射用泮托拉唑钠样品，用溶剂溶解并定容，作为供试品溶液；
c、采用超高效液相色谱-质谱联用法分别对对照品溶液、供试品溶液进行检测，所述超高效液相色谱-质谱联用法的检测条件为：
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂；
流动相：醋酸铵溶液和乙腈的比例为：醋酸铵溶液：乙腈为50％～70％：30％～50％；
d、按外标法以峰面积计算，或者根据峰面积与浓度之间的标准曲线计算，得到注射用泮托拉唑钠样品中的杂质含量；
并且，所述的基因毒性杂质至少包括杂质I。
进一步的，所述的基因毒性杂质同时包括杂质I和杂质H；
进一步的，所述的基因毒性杂质同时包括杂质G、杂质I和杂质H。
进一步的，步骤a中，制备对照品溶液的溶剂为乙腈∶水＝1∶1；步骤b中，制备供试品溶液的溶剂为乙腈∶水＝1∶1。
进一步的，步骤c中，所述的色谱柱为shim-packVP-ODS，长度为250mm，内径为4.6mm，填料的粒径为5μm。
进一步的，步骤c中，所述的醋酸铵溶液的浓度为0.01mol/L～0.02mol/L，优选的，浓度为0.01mol/L。
进一步的，步骤c中，所述醋酸铵溶液的pH为6.8～7.2；优选的，pH为7.0。
进一步的，步骤c中，所述醋酸铵溶液与乙腈的比例为60∶40。
进一步的，步骤c中，所述流动相的流速为0.6mL/min～0.8mL/min；优选的，所述流动相的流速为0.7mL/min。
进一步的，步骤c中，所述的质谱的离子源的离子化技术为电喷雾离子化技术，喷雾电压为15KV。
进一步的，步骤c中，进样体积为1μL～10μL；优选的，进样体积为10μL。
本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I含量的新检测方法，各色谱峰之间的分离度高，相互之间无干扰，灵敏度高，可以同时实现对杂质G、杂质H和杂质I的准确检测；而且，操作简便，容易控制，检测成本低，并具有良好的线性关系、专属性、精密度、稳定性、重复性，加样回收率高，检测结果准确、可靠，为监控注射用泮托拉唑钠药物中的杂质G、杂质H和杂质I的含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了注射用泮托拉唑钠的产品质量和患者的用药安全。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1本发明检测条件下杂质G对照品溶液的MS图。
图2为实施例1本发明检测条件下杂质H对照品溶液的MS图。
图3为实施例1本发明检测条件下杂质I对照品溶液的MS图。
图4为实施例1本发明检测条件下杂质混合溶液的MS图。
图5为实施例1本发明检测条件下注射用泮托拉唑钠供试品溶液的MS图。
图6为实施例1本发明检测条件下注射用泮托拉唑钠加杂质混合溶液的MS图。
图7为实施例2本发明检测条件下其他杂质对照品溶液的MS图。
图8为对比试验1色谱条件下杂质G对照品溶液的MS图。
图9为对比试验1色谱条件下杂质H对照品溶液的MS图。
图10为对比试验1色谱条件下杂质I对照品溶液的MS图。
图11为对比试验1色谱条件下杂质G对照品溶液的HPLC图。
图12为对比试验1色谱条件下杂质H对照品溶液的HPLC图。
图13为对比试验1色谱条件下杂质I对照品溶液的HPLC图。
图14为对比试验1色谱条件下注射用泮托拉唑钠供试品溶液的HPLC图。
图15为对比试验2色谱条件下杂质混合溶液的MS图。
图16为对比试验3色谱条件下杂质混合溶液的MS图。
图17为对比试验4色谱条件下杂质混合溶液的MS图。
图18为对比试验5色谱条件下杂质混合溶液的MS图。
图19为对比试验6色谱条件下杂质混合溶液的MS图。
图20为对比试验7色谱条件下注射用泮托拉唑钠加杂质混合溶液的MS图。
图21为对比试验8色谱条件下注射用泮托拉唑钠加杂质混合溶液的MS图。
图22为实施例2第2项下杂质G对照品的标准曲线图，纵坐标为峰面积，横坐标为浓度。
图23为实施例2第2项下杂质H对照品的标准曲线图，纵坐标为峰面积，横坐标为浓度。
图24为实施例2第2项下杂质I对照品的标准曲线图，纵坐标为峰面积，横坐标为浓度。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
例如，注射用泮托拉唑钠的批号为T01181106、T011812021，来源：成都百裕制药股份有限公司；杂质G批号为39020，含量：98.2％，来源：北京康派森医药科技有限公司；杂质H为39022，含量：97.8％，来源：北京康派森医药科技有限公司；杂质I批号为37573，含量99.4％，来源：北京康派森医药科技有限公司。
杂质G名称为2-(((5-二氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)甲基)-3，4-二甲氧基吡啶1-氧化物；
杂质H名称为2-(((5-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚磺酰基)甲基)-3，4-二甲氧基吡啶1-氧化物；
杂质I名称为2-(((5-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)磺酰基)甲基)-3，4-二甲氧基吡啶1-氧化物。
AUW220D型精密电子天平可购自岛津公司；MS205DU型精密电子天平可购自岛津公司；ACQUITY超高效液相色谱泵可购自沃特世公司，ACQUITY自动进样器可购自沃特世公司，ACQUITY PDA检测器可购自沃特世公司，ACQUITY QDA检测器可购自沃特世公司，Empower3工作站可购自沃特世公司；Shim-pack VP-ODS(250×4.6mm；5μm)色谱柱可购自岛津公司；
实施例1
采用超高效液相色谱-质谱联用方法检测注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I。
色谱柱：Shim-pack VP-ODS 250×4.6mm；5μm；
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液(用氨水调节pH至7.0)-乙腈(60∶40等度洗脱)；
溶剂：乙腈∶水＝1∶1；
QDA检测器：杂质G：382Da(Negative)，杂质I：414Da(Negative)，杂质H：398Da(Negative))；Cone Voltage为15Kv；
柱温：40℃；流速：0.7mL/min；进样体积：10μL。
检测步骤：
取杂质G、杂质H和杂质I对照品适量，分别用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质各1μg的对照品溶液，即得杂质G对照品溶液，杂质H对照品溶液和杂质I对照品溶液；另取杂质G、杂质H和杂质I，加溶剂配制成每1mL约含各杂质0.1μg的杂质混合溶液。
取注射用泮托拉唑钠样品适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含泮托拉唑钠1mg的供试品溶液。
取注射用泮托拉唑钠适量，用溶剂溶解后，加入上述各杂质对照品溶液，配制成1mL中约含泮托拉唑钠1mg、各杂质0.1μg的注射用泮托拉唑钠样品加杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液各10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图1～图6。
图1为杂质G对照品溶液的MS图，杂质G的保留时间为10.589min。
图2为杂质H对照品溶液的MS图，杂质H的保留时间为6.471min。
图3为杂质I对照品溶液的MS图，杂质I的保留时间为7.134min。
图4为杂质混合溶液的MS图，杂质G的保留时间为10.651min，杂质H的保留时间为6.546min，杂质I的保留时间为7.192min。
图5为注射用泮托拉唑钠供试品溶液的MS图。
图6为样品加杂质混合溶液的MS图，杂质G的保留时间为10.599min，杂质H的保留时间为6.451min，杂质I的保留时间为7.186min，泮托拉唑钠的保留时间为11.399min。泮托拉唑钠与杂质G的分离度为1.6，杂质与杂质之间互不干扰。
结果表明，本发明的色谱条件下，泮托拉唑钠与杂质之间的分离度高，可以实现注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I含量的同时检测。
对比试验1：
采用超高效液相色谱-质谱联用方法检测注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I。
色谱柱：waters symmetry C184.6×150mm，3.5μm；
流动相：0.01mmol/L醋酸铵溶液(用氨水调节pH至7.0)-乙腈＝60∶40，等度洗脱；
溶剂：乙腈-水(1∶1)
PDA检测器、QDA检测器(正负扫描范围200-600Da)，Cone Voltage为15Kv；
柱温：40℃；流速：0.5mL/min；进样体积：10μL；
取杂质G、杂质H和杂质I对照品适量，分别用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质各1μg的对照品溶液，即得杂质G对照品溶液，杂质H对照品溶液和杂质I对照品溶液；
取注射用泮托拉唑钠适量，加溶剂配制成每1mL约含泮托拉唑钠1mg的供试品溶液。
测定法：取上述溶液以及实施例1制备的杂质混合溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图8～14所示。
图8为对比试验1色谱条件下杂质G对照品溶液的MS图，主离子峰为382m/z(Negative)。
图9为对比试验1色谱条件下杂质H对照品溶液的MS图，主离子峰为398m/z(Negative)。
图10为对比试验l色谱条件下杂质I对照品溶液的MS图，主离子峰为414m/z(Negative)。
图11为对比试验1色谱条件下杂质G对照品溶液的HPLC图，杂质G的保留时间为7.290min。
图12为对比试验1色谱条件下杂质H对照品溶液的HPLC图，杂质H的保留时间为3.067mm。
图13为对比试验1色谱条件下杂质I对照品溶液的HPLC图，杂质I的保留时间为4.663min。
图14为对比试验1色谱条件下供试品溶液的HPLC图，泮托拉唑钠的保留时间为7.271min。
结果表明，杂质G和泮托拉唑钠保留时间几乎无区别，该方法不能进行杂质G、杂质H和杂质I与主峰的分离检测。
对比试验2：
采用超高效液相色谱-质谱联用方法检测注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I。
色谱柱：watersAcquity 
BEH C182.1×50mm，1.7μm；
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液(用氨水调节pH至7.0)-甲醇(60∶40等度洗脱)
溶剂：乙腈∶水＝1∶1；
PDA检测器、QDA检测器：杂质G：382Da(Negative)，杂质I：414Da(Negative)，杂质H：398Da(Negative)；Cone Voltage为15Kv；
柱温：40℃；流速：0.5mL/min；进样体积：10μL；
取杂质G、杂质H和杂质I对照品溶液各适量，加溶剂稀释至每1mL含杂质各0.1μg的杂质混合溶液。
测定法：取杂质混合溶液10uL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图15所示。
图15为对比试验2色谱条件下杂质混合溶液的MS图，杂质G的保留时间为0.501min，杂质H的保留时间为0.333min，杂质I的保留时间为0.368min。各杂质出峰时间接近，可能对灵敏度产生相互影响，该方法不能有效检测出所有杂质。
对比试验3：
采用超高效液相色谱-质谱联用方法检测注射用泮托拉唑钠中杂质G、杂质H和杂质I。
色谱柱：waters Acquity 
BEH C182.1×50mm，1.7μm；
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液(用氨水调节pH至7.0)-乙腈(80∶20等度洗脱)；
溶剂：乙腈∶水＝1∶1；
PDA检测器、QDA检测器：杂质G：382Da(Negative)，杂质I：414Da(Negative)，杂质H：398Da(Negative)；Cone Voltage为15Kv；
柱温：40℃；流速：0.5mL/min；进样体积：10μL；
取杂质G、杂质H和杂质I对照品溶液各适量，加溶剂稀释至每1mL含杂质各0.1μg的杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图16所示。
图16为对比试验3色谱条件下杂质混合溶液的MS图，各杂质峰型不好，灵敏度不能达到预期要求，因此，对比试验3的方法也不能准确检测各杂质。
对比试验4
其他条件同实施例1，区别仅在于0.01mol/L醋酸铵溶液用冰乙酸调节pH至4.5；
取杂质G、杂质H和杂质I对照品溶液各适量，加溶剂稀释至每1mL含杂质各0.1μg的杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图17所示。
图17为对比试验4色谱条件下杂质混合溶液的MS图，各杂质峰型不好，因此，对比试验4的方法也不能准确检测各杂质。
对比试验5
其他条件同实施例1，区别仅在于0.01mol/L醋酸铵溶液用氨水调节pH至6.5；
取杂质G、杂质H和杂质I对照品溶液各适量，加溶剂稀释至每1mL含杂质各0.1μg的杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图18所示。
图18为对比试验5色谱条件下杂质混合溶液的MS图，各杂质峰型不好，灵敏度低，因此，对比试验5的方法也不能准确检测各杂质。
对比试验6
其他条件同实施例1，区别在于0.01mol/L醋酸铵溶液用氨水调节pH至7.5；
取杂质G、杂质H和杂质I对照品溶液各适量，加溶剂稀释至每1mL含杂质各0.1μg的杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图19所示。
图19为对比试验6色谱条件下杂质混合溶液的MS图，各杂质峰型不好，因此，对比试验6的方法也不能准确检测各杂质。
对比试验7
其他条件同实施例1，区别在于：
色谱柱为：waters symmetry C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为：A相：10mmol/L乙酸铵(用乙酸调节pH至4.5)，B相：乙腈；并采用梯度洗脱，洗脱方法为0～20min，B相20％；20～30min，B相20％→40％；30～45min，B相40％→30％，；45.01～65min，B相20％。
取杂质G、杂质H和杂质I对照品适量，分别用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质各1μg的对照品溶液，即得杂质G对照品溶液，杂质H对照品溶液和杂质I对照品溶液；
取注射用泮托拉唑钠适量，用溶剂溶解后，加入上述各杂质对照品溶液，配制成1mL中约含泮托拉唑钠1mg、各杂质0.1μg的注射用泮托拉唑钠样品加杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图20所示。
图20为对比试验7色谱条件下注射用泮托拉唑钠加杂质混合溶液的MS图，各杂质峰型不好，且杂质G与泮托拉唑钠峰保留时间完全重合，因此，对比试验7的方法也不能准确检测各杂质。
对比试验8
其他条件同实施例1，区别在于：
色谱柱为AlltimaC18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为：乙腈-0.02mol/L醋酸铵溶液，并采用梯度洗脱，洗脱条件为：0min，30∶70；5min，40∶60；20min，40∶60；20.01min，30∶70；30min，30∶70。
取杂质G、杂质H和杂质I对照品适量，分别用溶剂溶解，配制成每1mL约含杂质各1μg的对照品溶液，即得杂质G对照品溶液，杂质H对照品溶液和杂质I对照品溶液；
取注射用泮托拉唑钠适量，用溶剂溶解后，加入上述各杂质对照品溶液，配制成1mL中约含泮托拉唑钠1mg、各杂质0.1μg的注射用泮托拉唑钠样品加杂质混合溶液。
测定法：取上述溶液10μL注入液相质谱联用仪，记录质谱图，结果如图21所示。
图21为对比试验8色谱条件下注射用泮托拉唑钠加杂质混合溶液的MS图，各杂质峰型不好，且杂质G与泮托拉唑钠峰保留时间完全重合，因此，对比试验8的方法也不能准确检测各杂质。
为了进一步说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
实施例2
本发明检测方法的方法学研究
本试验例中各种试验均采用如下条件：
色谱柱：Shim-pack VP-ODS 250×4.6mm；5μm；
流动相：0.01mmol/L醋酸铵溶液(用氨水调节pH至7.0)-乙腈＝60∶40，等度洗脱；
溶剂：乙腈∶水＝50∶50；
QDA检测器：杂质G：382Da(Negative)，杂质I：414Da(Negative)，杂质H：398Da(Negative)；Cone Voltage为15Kv；
流速：0.7mL/min；进样体积：10μL。
1、专属性试验
A、溶液配制
杂质混合溶液：取杂质G、杂质H、杂质I适量，加溶剂配制成每1mL约含各杂质0.1μg的杂质混合溶液。
其他杂质对照品溶液：取泮托拉唑钠杂质N、K、L、M、C、A、D、F、E、B对照品适量，制成每1mL中约含各杂质1μg的溶液，作为其他杂质对照品溶液；
取注射用泮托拉唑钠适量，用溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含泮托拉唑钠1mg的溶液，作为注射用泮托拉唑钠供试品溶液。
取注射用泮托拉唑钠适量，用溶剂稀释，加入杂质混合溶液，制成1mL中约含泮托拉唑钠1mg、各杂质0.1μg的注射用泮托拉唑钠样品加杂质混合溶液。
B、检测及结果
分别精密取上述溶剂、杂质混合溶液、其余杂质对照品溶液、供试品溶液以及样品加杂质混合溶液各10μL，注入液相质谱联用仪，记录质谱图。结果如图1～7所示。
结果表明，在本发明检测方法的条件下，注射用泮托拉唑钠样品及注射用泮托拉唑钠中其余杂质对杂质G、杂质H、杂质I的测定无干扰，证明本发明检测方法的专属性强。
2、标准曲线和线性范围
精密量取杂质G、杂质H、杂质I对照品溶液适量，用溶剂稀释制成一系列浓度的杂质混合溶液。分别精密取不同浓度的对照品溶液各10μL，注入液相质谱联用仪，记录质谱图。分别测定峰面积，结果见表1。
表1、线性关系
以杂质对照品溶液的浓度为横坐标X，以其峰面积为纵坐标Y，绘制标准曲线，计算各杂质的线性回归方程及相关系数r，标准曲线如图22-24所示。
结果表明，本发明检测方法中杂质G的浓度在0.0509μg/mL～0.2034μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝11821755.5861X+69110.8897，r＝0.9996；杂质H的浓度在0.0504μg/mL～0.2016μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝1539357.8051X-751.9599，r＝0.9997；杂质I的浓度在0.0525μg/mL～0.2099μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝3710252.9631X-4799.4929，r＝0.9998，证明本发明方法线性范围广，准确度高。
3、精密度试验
取实施例2第2项中所述3#杂质混合溶液，精密量取10μL，注入液相质谱联用仪，连续进样6次，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表2。
表2、精密度试验结果
计算得到杂质G峰面积的RSD为1.7％，杂质H峰面积的RSD为2.3％，杂质I峰面积的RSD为1.0％，证明本发明的检测方法精密度优异。
4、定量限
取实施例2第2项中所述杂质混合溶液适量，加溶剂稀释一定浓度，精密量取10μL，注入液相质谱联用仪，记录质谱图。按照本发明的检测方法测定峰面积及基线噪音，结果见表3。
表3、定量限试验结果
| 样品名称 | 浓度(μg/mL) | S/N |
| G | 0.0092 | 13.3 |
| H | 0.0504 | 13.6 |
| I | 0.0158 | 15.4 |
杂质G、杂质H和杂质I的峰高均约为基线噪音的10倍，按信噪比S/N＝10计，得杂质G的定量限为0.0692ng，杂质H的定量限为0.3706ng，杂质I的定量限为0.1026ng，证明本发明方法的检测灵敏度高，可以充分满足杂质定量测定的要求。
5、重复性试验
精密称取注射用泮托拉唑钠6份，各约50mg，分别置50mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。精密量取上述6份供试品溶液各10μL，按照本发明的检测方法进行检测，按外标法以峰面积计算杂质G、杂质H和杂质I的含量，结果见表4。
表4、重复性试验结果
由上述结果可知，本发明检测方法的重复性良好。
6、溶液稳定性试验
精密称取注射用泮托拉唑钠50mg，置50mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。分别于配制后0h、2h、4h、6h进样10μL，记录质谱图，考察其供试品溶液中杂质G、杂质H和杂质I的稳定性情况，结果见表5。
表5、供试品溶液稳定性试验结果表
| 杂质名称 | 0h | 2h | 4h | 6h |
| G | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| H | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| I | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
由上述结果可知，在配制后6小时内供试品溶液中杂质G、杂质H和杂质I均未检出，证明本发明检测方法供试品溶液稳定。
7、回收率试验
精密称取注射用泮托拉唑钠9份，各约50mg，分别置50mL量瓶中，加入实施例2第2项下各杂质浓度约为5μg/mL的杂质混合溶液0.5mL、1.0mL、1.5mL各3份，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为回收率供试品溶液。分别精密取9份回收率供试品溶液及实施例2第3项下的杂质混合溶液各10μL进样测定，记录质谱图，计算杂质G、杂质H和杂质I的测得量、对照品加入量及回收率，结果见表6～8。
计算公式：
式中：a为供试品中所含各杂质的量(μg)；
b为各杂质对照品加入量(μg)；
c为各杂质的测得量(μg)。
表6、杂质G回收率试验结果
结果表明，本发明检测方法测定注射用泮托拉唑钠中的杂质G，回收率在82.76％～102.12％之间，平均回收率为96.35％，相对标准偏差为6.5％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
表7、杂质H回收率试验结果
结果表明，本发明检测方法测定注射用泮托拉唑钠中的杂质H，回收率在90.19％～103.64％之间，平均回收率为99.35％，相对标准偏差为4.2％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
表8、杂质I回收率试验结果
结果表明，本发明检测方法测定注射用泮托拉唑钠中的杂质I，回收率在80.45％～103.84％之间，平均回收率93.44％，相对标准偏差为7.7％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
综上所述，本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的新检测方法，各色谱峰之间的分离度高，相互之间无干扰，可以同时实现对杂质G和杂质H、杂质I的准确检测。而且，操作简便，容易控制，检测成本低，并具有良好的线性关系、专属性、精密度、稳定性、重复性，加样回收率高，检测结果准确、可靠，为监控注射用泮托拉唑钠药物中的基因毒性杂质的含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了注射用泮托拉唑钠的产品质量和患者的用药安全。
Claims (5)
1.一种注射用泮托拉唑钠中基因毒性杂质含量的检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、分别取基因毒性杂质的对照品，用溶剂溶解并定容，作为对照品溶液；
b、取待检的注射用泮托拉唑钠样品，用溶剂溶解并定容，作为供试品溶液；
c、采用超高效液相色谱-质谱联用仪分别对对照品溶液、供试品溶液进行检测，
所述超高效液相色谱-质谱联用仪的检测条件为：
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂；
流动相：醋酸铵溶液和乙腈的比例为：醋酸铵溶液：乙腈为60∶40；
d、按外标法以峰面积计算，或者根据峰面积与浓度之间的标准曲线计算，得到注射用泮托拉唑钠样品中的基因毒性杂质含量；
所述的基因毒性杂质同时包括杂质G、杂质H和杂质I；
所述杂质G的结构式为：
所述杂质H的结构式为：
所述杂质I的结构式为：
步骤a中，制备对照品溶液的溶剂为乙腈∶水＝1∶1；步骤b中，制备供试品溶液的溶剂为乙腈∶水＝1∶1；
步骤c中，所述的色谱柱为shim-pack VP-ODS，长度为250mm，内径为4.6mm，填料的粒径为5μm；
所述醋酸铵溶液的pH为6.8～7.2；
所述步骤c中，所述的醋酸铵溶液的浓度为0.01mol/L。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，所述的醋酸铵溶液的pH为7.0。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，所述流动相的流速为0.6mL/min～0.8mL/min。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，所述流动相的流速为0.7mL/min。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，所述的质谱的离子源的离子化技术为电喷雾离子化技术，喷雾电压为15KV。
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