CN102351844B - 泮托拉唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5、12.6、13.2、16.2、17.3显示。该泮托拉唑钠化合物可与多种冻干支持剂配合使用，制备得到的冻干粉针具有复溶性好、复溶后的澄明度好、杂质含量低等优点；而且所使用的冻干支持剂的用量较少，从而既节约了制药成本，又提高了药物制剂的稳定性。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括药物活性成份和药用辅料，其中，该药物活性成份为上述的泮托拉唑钠化合物。该药物组合物的稳定性明显优于市售产品，尤其延长了与常用输液配伍后的稳定性时间，从而方便临床应用。

Description

泮托拉唑钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物。

背景技术

泮托拉唑钠，化学名称为5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐-水合物，其分子式为：C16H14F2N3NaO4S·H2O，分子量为：423.38。临床上主要用于治疗酸相关性疾病：包括十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎和卓-艾综合症，特别是用于溃疡伴出血、呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰腺炎。还可用于预防大手术或严重外伤引起的应激性溃疡。

泮托拉唑钠由于有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，因此其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。

陈玫芬.陈辉邦、注射用泮托拉唑钠在4种输液中的配伍稳定性[J].海峡药学，2005年第17卷第5期，该文章对注射用泮托拉唑钠与临床4种常用输液配伍的稳定性进行初步考察，通过测定药液的PH、并观察药液的外观变化情况，得出以下结论：注射用泮托拉唑钠与100ml0.9％生理盐水配伍后6小时内较为稳定，而与100ml 15％葡萄糖液、10％葡萄糖液及5％葡萄糖生理盐水配伍后均出现pH值及含量降低、变色现象。可见，注射用泮托拉唑钠临床使用中，所能够使用的溶媒种类有限，并且溶解泮托拉唑钠后所得药液的稳定时间也较短，从而限制了泮托拉唑钠在临床上的应用。

为提高泮托拉唑钠药物制剂的稳定性，现有技术公开了以下相关文献：

CN100548298C公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂及其制备方法，该制剂是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂，从而在保持药效和降低毒副作用的同时，提高了制剂的稳定性。

CN1293879C公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其组成包括以下重量份的成份：泮托拉唑钠1份、弱酸强碱盐0.075-0.125份、依地酸二纳0.025-0.0375份、无机碱适量。该发明通过对辅料的精心挑选和对各个辅料用量的严格限制，减少因辅料加入量大而可能对患者产生的副作用，提高用药安全性，并且在达到药用标准的同时，进一步提高了药物的稳定性。

CN100484525C公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂包括泮托拉唑钠和甘露醇，并且，泮托拉唑钠和甘露醇的用量比为1∶2-5，该发明仅加入甘露醇一种辅料，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，并且同时对冻干工艺进行改进，使配成的制剂外观饱满，为白色疏松块状物或粉末，复溶性好，具有更好的稳定性，同时也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本。

从上述公开的各文献可以看出，现有技术中主要是对泮托拉唑钠药物制剂的制备工艺参数、所用辅料种类或数量等方面进行筛选性实验，从而提高药物制剂的稳定性，但所提高的药物制剂的稳定性程度有限，而且对制备工艺参数要求极为严格，从而限制了泮托拉唑钠制剂的应用。

本发明人长期致力于泮托拉唑钠化合物及其药物组合物的研究，在进行大量实验反复摸索的过程中，意外的通过结晶获得了一种晶体形式的泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物含有一个结晶水，在180℃以内可保持结晶水不发生变化，因此具有含水量稳定的优点，从而可用于制备药物组合物；并且，通过实验证实，使用该晶体形式的泮托拉唑钠化合物所制备的药物组合物的稳定性明显优于市售产品，尤其延长了与常用输液配伍后的稳定性时间，从而完成了本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种泮托拉唑钠化合物，一方面，该泮托拉唑钠化合物含有一个结晶水，在180℃以内可保持结晶水不发生变化，因此具有含水量稳定的优点，从而可用于制备药物组合物；另一方面，在保持药效的前提下，该泮托拉唑钠化合物可与多种冻干支持剂配合使用，制备得到的冻干粉针具有复溶性好、复溶后的澄明度好、杂质含量低等优点；而且所使用的冻干支持剂的用量较少，从而既节约了制药成本，又提高了药物制剂的稳定性。

本发明第二目的在于提供一种包含上述泮托拉唑钠化合物的药物组合物，该药物组合物的稳定性明显优于市售产品，尤其延长了与常用输液配伍后的稳定性时间，从而方便临床应用。

为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种如式(I)所示的泮托拉唑钠化合物

其中，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5、12.6、13.2、16.2、17.3显示。

根据前述的泮托拉唑钠化合物，其中，该泮托拉唑钠化合物的熔点为250-253℃。

本发明所述的泮托拉唑钠化合物的制备方法包括以下步骤：

1)将泮托拉唑钠粉体溶于水/甲醇混合溶液中，加热搅拌后趁热过滤，得到滤液1；

2)搅拌下，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2；

3)停止搅拌，静置溶液2至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，干燥即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

其中，步骤1)中水/甲醇体积比为：1∶5-1∶2，加热温度为40-50℃，搅拌速度为800-1000转/分，搅拌时间为20min；步骤2)中搅拌速度为1200-1500转/分，所述流加预冷的乙醚时滤液1的温度为10-15℃，预冷的乙醚的温度为10-15℃；步骤3)中溶液2静置温度为10-15℃，静置时间为10-20h；滤饼的干燥为真空干燥，干燥温度为30-50℃，干燥时间为12-24h。

本发明中，结晶时所使用的原料泮托拉唑钠粉体为市售的普通泮托拉唑钠，含量为98.0-102.0％，为进一步提高原料的纯度，保证更有效的析晶，步骤1)中首先对原料进行了提纯，以除去不溶杂质。由于泮托拉唑钠易溶于水和甲醇，难溶于乙醚，本发明人在大量实验的筛选下，对结晶溶剂的种类和体积进行了充分的考察，最终确定了以水/甲醇混合溶剂作为良溶剂，而乙醚作为不良溶剂，其中，水/甲醇体积比直接影响本发明结晶的成败，当水/甲醇体积比为1∶5-1∶2时，能够有效析晶，这可能是因为乙醚与甲醇互溶，而不溶于水，一般结晶理论教导我们，当选择混合溶剂进行结晶时，混合溶剂互溶时结晶效果较好。所以本发明中，水/甲醇混合溶液中，甲醇的体积大于水的体积，从而更好的与乙醚互溶，进行有效结晶。

需要说明的是，本发明结晶所使用的原料泮托拉唑钠粉体中含有一分子水，经过本发明的结晶过程，所得到的晶体形式的泮托拉唑钠化合物中仍然含有一分子水，试验例1考察了该泮托拉唑钠化合物失去结晶水的温度为180-210℃。

步骤2)中向滤液1中流加预冷的乙醚时，为避免生成泮托拉唑钠多水合物，从而影响制备产品的纯度，应高速搅拌滤液1，经实验证明，当搅拌速度为1200-1500转/分时，采用本发明所提供的制备条件时，可以获得单一的只具有一个结晶水的泮托拉唑钠化合物。

对过滤后得到的固体进行干燥时，一方面，要充分除去固体中残留的水、甲醇和乙醚，另一方面，又要保证泮托拉唑钠化合物中所含有的结晶水不被除去，所以，本发明采用了常温真空干燥12-24小时的方法，可以实现上述效果。

本发明所提供的泮托拉唑钠化合物，含有一个结晶水，在180℃以内可保持结晶水不发生变化，因此具有含水量稳定的优点，从而可用于制备药物组合物。

为实现本发明的第二目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包括药物活性成份和药用辅料，其中，该药物活性成份为上述的泮托拉唑钠化合物，该药用辅料为药剂学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；优选的，该药物组合物的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊剂或肠溶片剂；更优选的，该药物组合物的剂型为冻干粉针剂。

当该药物组合物为冻干粉针剂时，按重量份计，包括以下成份：

其中，冻干支持剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种；pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠中的一种。

根据前述的药物组合物，其中，所述药物组合物按重量份计，包括以下成份：

其中，冻干支持剂为甘露醇；pH调节剂为氢氧化钠。

根据前述的药物组合物，该药物组合物按重量份计，包括以下成份：

其中，冻干支持剂为甘露醇；pH调节剂为氢氧化钠。

在保持药效的前提下，本发明所提供的泮托拉唑钠化合物可与多种冻干支持剂配合使用，制备得到的冻干粉针具有复溶性好、复溶后的澄明度好、杂质含量低等优点；而且所使用的冻干支持剂的用量较少，从而既节约了制药成本，又提高了药物制剂的稳定性。例如：制剂实施例1仅以甘露醇为冻干支持剂、制剂实施例3仅以葡萄糖为冻干支持剂、制剂实施例4仅以右旋糖酐为冻干支持剂，并且冻干支持剂的用量均在主药0.05-0.2倍之间。试验例2证实本发明各制剂实施例所制得的冻干粉针的各项参数符合粉针剂药用标准。

本发明所提供的上述冻干粉针剂型的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

1)称取处方量冻干支持剂，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂调节溶液1的pH至9.5-11.0，得到溶液2；

3)加入处方总量0.3-0.8％的活性炭，加热10-20min，过滤，得滤液3；

4)搅拌下，向滤液3中加入处方量的泮托拉唑钠化合物，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品。

其中，步骤3)中活性炭加入量为处方总量0.55％，加入活性炭后，溶液的加热温度为30-40℃；步骤4)中搅拌转速为1000-1500转/分。

步骤5)中冷冻干燥工艺包括：

预冻阶段：将冻干箱空箱降温至-35--40℃，将冻干原液迅速置入冷阱内预冻，初步得到冻制品，待该冻制品温度不变时继续保温2-3小时；

一次干燥阶段：启动真空泵，当冻干箱内的真空度达10-12pa后，关闭冷冻机，使冻干箱内温度缓慢升温至-10℃，升温速度为0.2-0.3℃/min，并在-10℃干燥5-7小时；

二次干燥阶段：将冻干箱内温度快速升温至25℃，升温速度为0.7-0.9℃/min，保持真空干燥5-7小时，得到冻干粉针；

优选为：

预冻阶段：将冻干箱空箱降温至-38℃，将冻干原液迅速置入冷阱内预冻，初步得到冻制品，待该冻制品温度不变时继续保温2.5小时；

一次干燥阶段：启动真空泵，当冻干箱内的真空度达11pa后，关闭冷冻机，使冻干箱内温度缓慢升温至-10℃，升温速度为0.25℃/min，并在-10℃干燥6小时；

二次干燥阶段：将冻干箱内温度快速升温至25℃，升温速度为0.8℃/min，保持真空干燥6小时，得到冻干粉针。

现有技术中，冻干粉针剂的制备方法通常为：首先将药物活性成份和冻干支持剂共同溶解在注射用水中，调节pH后再加入活性炭除菌、除热原、脱色，从而使最终制得的冻干粉针剂的含量符合药用标准。但该方法存在的主要问题为：由于活性炭对药物活性成份(即：泮托拉唑钠)有吸附作用，所以在活性炭除菌、除热原、脱色的同时，也会吸附少量的泮托拉唑钠，从而影响产品的收率。而本发明所采用的制备工艺中，首先仅将冻干支持剂溶解在注射用水后，调pH后再用活性炭除菌、除热原、脱色；最后，将药物活性成份直接加入到已经经过活性碳除菌、除热原、脱色后的溶液中。本发明制备工艺存在的主要优点为：一方面，有效避免了现有技术中活性炭对药物活性成份吸附的情况发生，从而提高了产率；另一方面，由于本发明所采用的泮托拉唑钠为经过严格的结晶过程所得的晶体形泮托拉唑钠，其自身的纯度很高，所以在制备成冻干粉针剂的过程中，虽然没有经过活性炭除菌步骤，但完全不影响最终制得的冻干粉针的纯度，试验例2证明，经过本发明提供的制备方法所制得的泮托拉唑钠冻干粉针的纯度、细菌内毒素等各项指标符合药剂学标准。

由于泮托拉唑钠化合物自身的不稳定性，所以，为减少所制得的冻干粉针剂的有关物质的含量，本发明对冻干原液进行预冻时，采用的方法为：将冻干原液迅速置入已降温至-35--40℃的冷阱内，从而可避免泮托拉唑钠分解，提高最终制剂的纯度。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)本发明提供的泮托拉唑钠化合物含有一个结晶水，在180℃以内可保持结晶水不发生变化，因此具有含水量稳定的优点，从而可用于制备药物组合物。

(2)本发明提供的泮托拉唑钠化合物可与多种冻干支持剂配合使用，制备得到的冻干粉针具有复溶性好、复溶后的澄明度好、杂质含量低等优点；而且所使用的冻干支持剂的用量较少，从而既节约了制药成本，又提高了药物制剂的稳定性；并且，该冻干粉针与常用输液配伍后的稳定性优于市售产品。

(3)本发明提供的含泮托拉唑钠化合物的药物组合物具有配方简单、所用辅料种类和数量少，质量稳定、纯度高等优点。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的泮托拉唑钠化合物的X-射线粉末衍射图；

图2为本发明实施例1所制备的泮托拉唑钠化合物的TG曲线。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

【实施例1】泮托拉唑钠化合物的制备

1)将泮托拉唑钠粉体溶于体积比为1∶3.5的水/甲醇混合溶液中，45℃加热该混合溶液，同时以900转/分的速度搅拌20min后趁热过滤，得到滤液1；

2)以1350转/分的速度搅拌滤液1，同时保持滤液1温度为12.5℃，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2，其中，预冷的乙醚的温度为12.5℃；

3)停止搅拌，12.5℃静置溶液215h至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，40℃下真空干燥该滤饼18h，即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

所制得的泮托拉唑钠化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为12.5、12.6、13.2、16.2、17.3显示。熔点为250-253℃。

【实施例2】泮托拉唑钠化合物的制备

1)将泮托拉唑钠粉体溶于体积比为1∶5的水/甲醇混合溶液中，40℃加热该混合溶液，同时以1000转/分的速度搅拌20min后趁热过滤，得到滤液1；

2)以1500转/分的速度搅拌滤液1，同时保持滤液1温度为10℃，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2，其中，预冷的乙醚的温度为10℃；

3)停止搅拌，15℃静置溶液220h至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，50℃下真空干燥该滤饼24h，即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

所制得的泮托拉唑钠化合物，其熔点以及使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例3】泮托拉唑钠化合物的制备

1)将泮托拉唑钠粉体溶于体积比为1∶2的水/甲醇混合溶液中，50℃加热该混合溶液，同时以800转/分的速度搅拌20min后趁热过滤，得到滤液1；

2)以1200转/分的速度搅拌滤液1，同时保持滤液1温度为15℃，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2，其中，预冷的乙醚的温度为15℃；

3)停止搅拌，10℃静置溶液210h至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，30℃下真空干燥该滤饼12，即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

所制得的泮托拉唑钠化合物，其熔点以及使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例4】泮托拉唑钠化合物的制备

1)将泮托拉唑钠粉体溶于体积比为1∶4的水/甲醇混合溶液中，48℃加热该混合溶液，同时以8500转/分的速度搅拌20min后趁热过滤，得到滤液1；

2)以1400转/分的速度搅拌滤液1，同时保持滤液1温度为12℃，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2，其中，预冷的乙醚的温度为14℃；

3)停止搅拌，11℃静置溶液218h至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，30-50℃下真空干燥该滤饼17h，即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

所制得的泮托拉唑钠化合物，其熔点以及使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例5】泮托拉唑钠化合物的制备

1)将泮托拉唑钠粉体溶于体积比为1∶4的水/甲醇混合溶液中，44℃加热该混合溶液，同时以9500转/分的速度搅拌20min后趁热过滤，得到滤液1；

2)以1200转/分的速度搅拌滤液1，同时保持滤液1温度为12℃，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2，其中，预冷的乙醚的温度为14℃；

3)停止搅拌，12℃静置溶液216h至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，42℃下真空干燥该滤饼20h，即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

所制得的泮托拉唑钠化合物，其熔点以及使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例6】泮托拉唑钠化合物的制备

1)将泮托拉唑钠粉体溶于体积比为1∶3的水/甲醇混合溶液中，48℃加热该混合溶液，同时以9500转/分的速度搅拌20min后趁热过滤，得到滤液1；

2)以1300转/分的速度搅拌滤液1，同时保持滤液1温度为12℃，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2，其中，预冷的乙醚的温度为14℃；

3)停止搅拌，13℃静置溶液217h至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，37℃下真空干燥该滤饼22h，即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

所制得的泮托拉唑钠化合物，其熔点以及使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【制剂实施例1】泮托拉唑钠冻干粉针的制备

处方：规格(40mg/支，以泮托拉唑计)

制备方法：

1)称取冻干支持剂甘露醇4.0g，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂氢氧化钠调节溶液1的pH至10.0，得到溶液2；

3)加入处方总量0.55％的活性炭，在35℃下加热15min，过滤，得滤液3；

4)1250转/分搅拌下，向滤液3中加入40g泮托拉唑钠化合物(以泮托拉唑计)，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品，

其中，冷冻干燥工艺包括：

预冻阶段：将冻干箱空箱降温至-38℃，将冻干原液迅速置入冷阱内预冻，初步得到冻制品，待该冻制品温度不变时继续保温2.5小时；

一次干燥阶段：启动真空泵，当冻干箱内的真空度达11pa后，关闭冷冻机，使冻干箱内温度缓慢升温至-10℃，升温速度为0.25℃/min，并在-10℃干燥6小时；

二次干燥阶段：将冻干箱内温度快速升温至25℃，升温速度为0.8℃/min，保持真空干燥6小时，得到冻干粉针。

【制剂实施例2】泮托拉唑钠冻干粉针的制备

处方：规格(100mg/支，以泮托拉唑计)

制备方法：

1)称取冻干支持剂甘露醇15g，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂碳酸氢钠调节溶液1的pH至9.5，得到溶液2；

3)加入处方总量0.3％的活性炭，在30℃下加热20min，过滤，得滤液3；

4)1000转/分搅拌下，向滤液3中加入100g泮托拉唑钠化合物(以泮托拉唑计)，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品，

其中，冷冻干燥工艺包括：

预冻阶段：将冻干箱空箱降温至-35℃，将冻干原液迅速置入冷阱内预冻，初步得到冻制品，待该冻制品温度不变时继续保温3小时；

一次干燥阶段：启动真空泵，当冻干箱内的真空度达10pa后，关闭冷冻机，使冻干箱内温度缓慢升温至-10℃，升温速度为0.3℃/min，并在-10℃干燥5小时；

二次干燥阶段：将冻干箱内温度快速升温至25℃，升温速度为0.7℃/min，保持真空干燥7小时，得到冻干粉针；

【制剂实施例3】泮托拉唑钠冻干粉针的制备

处方：规格(20mg/支，以泮托拉唑计)

制备方法：

1)称取冻干支持剂葡萄糖4g，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂氢氧化钾调节溶液1的pH至11.0，得到溶液2；

3)加入处方总量0.8％的活性炭，在40℃下加热10min，过滤，得滤液3；

4)1500转/分搅拌下，向滤液3中加入20g泮托拉唑钠化合物(以泮托拉唑计)，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品，

其中，冷冻干燥工艺包括：

预冻阶段：将冻干箱空箱降温至-40℃，将冻干原液迅速置入冷阱内预冻，初步得到冻制品，待该冻制品温度不变时继续保温2小时；

一次干燥阶段：启动真空泵，当冻干箱内的真空度达12pa后，关闭冷冻机，使冻干箱内温度缓慢升温至-10℃，升温速度为0.2℃/min，并在-10℃干燥7小时；

二次干燥阶段：将冻干箱内温度快速升温至25℃，升温速度为0.9℃/min，保持真空干燥5小时，得到冻干粉针；

【制剂实施例4】泮托拉唑钠冻干粉针的制备

处方：规格(60mg/支，以泮托拉唑计)

制备方法：

1)称取冻干支持剂右旋糖酐6g，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂磷酸氢二钠调节溶液1的pH至10.6，得到溶液2；

3)加入处方总量0.4％的活性炭，在34℃下加热15min，过滤，得滤液3；

4)1100转/分搅拌下，向滤液3中加入60g泮托拉唑钠化合物(以泮托拉唑计)，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品，其中，冷冻干燥工艺同制剂实施例1。

【制剂实施例5】泮托拉唑钠冻干粉针的制备

处方：规格(80mg/支，以泮托拉唑计)

制备方法：

1)称取冻干支持剂甘露醇6.4g，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂碳酸氢钠调节溶液1的pH至10.5，得到溶液2；

3)加入处方总量0.6％的活性炭，在37℃下加热18min，过滤，得滤液3；

4)1300转/分搅拌下，向滤液3中加入80g泮托拉唑钠化合物(以泮托拉唑计)，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品，

其中，冷冻干燥工艺同制剂实施例3。

【制剂实施例6】泮托拉唑钠冻干粉针的制备

处方：规格(50mg/支，以泮托拉唑计)

制备方法：

1)称取冻干支持剂甘露醇7.5g，加入配液总量80％注射用水使溶解，得到溶液1；

2)用pH调节剂碳酸氢钠调节溶液1的pH至9.8，得到溶液2；

3)加入处方总量0.6％的活性炭，在32℃下加热17min，过滤，得滤液3；

4)1250转/分搅拌下，向滤液3中加入50g泮托拉唑钠化合物(以泮托拉唑计)，溶解后，依次经过0.45um微孔滤膜进行一次过滤、0.22um微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5)测定步骤4)所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品，

其中，冷冻干燥工艺同制剂实施例2。

试验例1

本试验例通过热重法分析实施例1所制得的泮托拉唑钠化合物的结晶水情况。

1.仪器：杜邦951型热重仪、TA加热器

2、产品：实施例1所制得的泮托拉唑钠化合物

3、测定条件：

样品量        约10mg

氛围气流量    氮气流50ml/min

升温速度      10℃/min

4.实验结果见表1与图2

表1热重法测得结晶水值与理论值比较

处方编号	失重(％)	温度范围(℃)	结晶水理论值(％)
				实施例1	4.21	180-210	4.25

从表1可以看出，用热重法测得的结晶水值与理论值基本一致。

从图2显示的TG曲线可以看出，样品在170℃以前失重极少，在180℃附近重量急剧减少，快速失去1个结晶水。

本发明所制得的泮托拉唑钠化合物中的结晶水与泮托拉唑钠结合力很强，需要达到180℃左右才会失去，因此，在将其制备成药物组合物时，只要制备温度和干燥温度低于该温度时，结晶水不会失去。

试验例2

本试验例用于分别考察本发明制剂实施例1-6所制得的冻干粉针剂的性状，结果见表2。

表2

比较例1

本比较例用于比较本发明提供的泮托拉唑钠冻干粉针和市售冻干粉针在和输液配伍后的稳定性。

一、药品

供试品：本发明制剂实施例1制得的泮托拉唑钠冻干粉针，规格：40mg/支。

对照品：市售的泮托拉唑钠冻干粉针，生产厂家：丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20065205，规格：40mg/支。

专用溶剂：10ml∶900mg氯化钠，生产厂家：丹东医创药业有限责任公司。

0.9％氯化钠注射液100ml：生产厂家：南京小营制药有限公司，为分析纯。

二、试验药液的制备

供试药液：将10ml专用溶剂注入供试品冻干粉小瓶内，将溶解后的药液加入到0.9％氯化钠注射液100ml中，室温下自然放置，于0、1、2、3、4、6、8小时观察、测定溶液的颜色及澄清度、pH值、含量及有关物质。

对照药液：以对照品为原料，具体配制方法和供试药液的配制方法相同。

实验结果见表3。

表3

从上表可以看出，市售泮托拉唑钠冻干粉针40mg溶于0.9％氯化钠注射液100ml中后，在4小时内是稳定的，超过4小时后，溶液变浊现象明显，并且pH值显著降低、有关物质明显增加、含量明显下降，所以，市售泮托拉唑钠冻干粉针与100ml 0.9％氯化钠注射液配伍后，必须在4小时内用完。而本发明所提供的泮托拉唑钠冻干粉针在与100ml 0.9％氯化钠注射液配伍后，在8小时内，上述各测试项目均没有明显变化，所以，本发明泮托拉唑钠冻干粉针与100ml 0.9％氯化钠注射液配伍后的稳定性优于市售泮托拉唑钠冻干粉针。

比较例2

本比较例用于考察本发明制备得到的泮托拉唑钠冻干粉针与现有技术中的泮托拉唑钠冻干粉针的稳定性。

供试品：本发明制剂实施例1制得的泮托拉唑钠冻干粉针。

对照品：市售的泮托拉唑钠冻干粉针，生产厂家：丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20065205，规格：40mg/支。

分别将样品置于强光(4500±500)LX、高温(60度)、高湿(75％)、高湿(93％)条件下放置10d，分别于0、5、10d取样考察样品的性状、pH值、溶液的澄清度及颜色、有关物质、含量。结果见下表4。

表4

从上表可以看出，本发明所制得的泮托拉唑钠冻干粉针的稳定性优于市售的泮托拉唑钠冻干粉针。

对本发明其它制剂实施例制得的泮托拉唑钠冻干粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

比较例3

本比较例用于考察本发明制备得到的泮托拉唑钠冻干粉针与现有技术中的泮托拉唑钠冻干粉针的抗胃溃疡作用。

一、试验材料

1、药物

供试品：本发明制剂实施例1制得的泮托拉唑钠冻干粉针，规格：40mg/支。

对照品：市售的泮托拉唑钠冻干粉针，生产厂家：丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20065205，规格：40mg/支。

试验时，将各药物用蒸馏水配制成浓度为0.3mg/ml的溶液。

2、动物

N IH小白鼠60只，雌雄各半，每只体重20-25g，健康，合格证号：医动字第20-001号。

二、试验方法

1、对小鼠水浸应激性胃溃疡的影响

将30只小鼠随机分为3组，第组10只，雌雄各半；其中，第1组为空白对照组，第2组为供试药物组，第3组为对照药物组。

实验前，所有小鼠均禁食24小时，自由饮水，第1组小鼠通过灌胃方式给予蒸馏水，第2组小鼠通过灌胃方式以20mg/kg剂量给予供试药物，第3组小鼠通过灌胃方式以20mg/kg剂量给予对照药物，给药后30分钟时，将各小鼠四肢分开仰位固定在木板上，然后垂直放入水温25℃的恒温水浴中，水浸深度在胸部剑突部位，20小时后取出断头处死小鼠，结扎幽门和贲门，向胃内注入1％甲醛溶液0.5ml，10分钟后沿胃大弯剪开胃，计数胃部溃疡点数目。结果见表5。

表5

由上表可以看出，本发明所提供的泮托拉唑钠冻干粉针可有效预防由水浸应激所导致的小鼠胃溃疡形成，且抑制率为87.14％，抑制率高于市售的泮托拉唑钠冻干粉针。

2、对乙酸所致慢性胃溃疡的影响

取小鼠30只，试验前禁食24小时。在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2ml，1.5min后用棉签蘸出冰醋酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天将动物随机分为3组，空白对照组：给予蒸馏水；供试药物组：以10mg/kg剂量连续给供试药物15天；对照药物组：以10mg/kg剂量连续给对照药物15天。解剖取出胃，并用甲醛固定，沿胃大弯剖开胃，平展在玻璃板上，测量溃疡横竖径d₁、d₂，用公式

计算溃疡面积S(mm²)作为溃疡指数，并计算溃疡抑制率。结果见表6。

表6

从上表可以看出，本发明所提供的泮托拉唑钠冻干粉针对乙酸所致小鼠慢性胃溃疡有良好的治疗作用，其溃疡抑制率为93.8％，抑制率高于市售的泮托拉唑钠冻干粉针。

对本发明其它制剂实施例制得的泮托拉唑钠冻干粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种如式（Ⅰ）所示的泮托拉唑钠化合物

其特征在于，所述泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5、12.6、13.2、16.2、17.3显示。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于，该泮托拉唑钠化合物的熔点为250-253℃。

3.一种权利要求1所述的泮托拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于，该泮托拉唑钠化合物的制备方法包括以下步骤：

1）将泮托拉唑钠粉体溶于水/甲醇混合溶液中，加热搅拌后趁热过滤，得到滤液1；

2）搅拌下，向滤液1中流加预冷的乙醚至溶液出现白色浑浊现象，得到溶液2；

3）停止搅拌，静置溶液2至析出晶体，过滤，滤饼用预冷的乙醚洗涤，干燥即得到所述的泮托拉唑钠化合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中水/甲醇体积比为：1：5-1：2，加热温度为40-50℃，搅拌速度为800-1000转/分，搅拌时间为20min；步骤2）中搅拌速度为1200-1500转/分，所述流加预冷的乙醚时滤液1的温度为10-15℃，预冷的乙醚的温度为10-15℃；步骤3）中溶液2静置温度为10-15℃，静置时间为10-20h；滤饼的干燥为真空干燥，干燥温度为30-50℃，干燥时间为12-24h。

5.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括药物活性成份和药用辅料，其中，该药物活性成份为权利要求1-2任一项所述的泮托拉唑钠化合物，该药用辅料为药剂学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为冻干粉针剂，按重量份计，包括以下成份：

其中，冻干支持剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种；pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠中的一种。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量份计，包括以下成份：

其中，冻干支持剂为甘露醇；pH调节剂为氢氧化钠。

8.一种权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该药物组合物的制备方法包括以下步骤：

1）称取处方量冻干支持剂，加入配液总量80%注射用水使溶解，得到溶液1；

2）用pH调节剂调节溶液1的pH至9.5-11.0，得到溶液2；

3）加入处方总量0.1-0.3%的活性炭，加热10-20min，过滤，得滤液3；

4）搅拌下，向滤液3中加入处方量的泮托拉唑钠化合物，溶解后，依次经过0.45μm微孔滤膜进行一次过滤、0.22μm微孔滤膜进行二次过滤，得到滤液4，补加注射用水至全量；

5）测定步骤4）所得溶液的pH、含量、半加塞，进行冷冻干燥即得成品。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中活性炭加入量为处方总量0.2%，加入活性炭后，溶液的加热温度为30-40℃；步骤4）中搅拌转速为1000-1500转/分。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤5）中冷冻干燥工艺包括：

预冻阶段：将冻干箱空箱降温至-35--40℃，将冻干原液迅速置入冷阱内预冻，初步得到冻制品，待该冻制品温度不变时继续保温2-3小时；

一次干燥阶段：启动真空泵，当冻干箱内的真空度达10-12pa后，关闭冷冻机，使冻干箱内温度缓慢升温至-10℃，升温速度为0.2-0.3℃/min，并在-10℃干燥5-7小时；

二次干燥阶段：将冻干箱内温度快速升温至25℃，升温速度为0.7-0.9℃/min，保持真空干燥5-7小时，得到冻干粉针。

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