CN104958265A - 一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂，属于医药技术领域。所述的组合物颗粒剂由泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠、无水乙醇制成。所述的泮托拉唑钠为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的泮托拉唑钠，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的颗粒剂组分简单，大大降低了不良反应的发生，稳定性好、生物利用度高。

Description

一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂。

背景技术

泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H⁺-K⁺ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H⁺-K⁺ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。

现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究：

专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得，在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。

ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5°、12.6°、13.2°、16.2°、17.3°显示。

ZL201210306449.1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱以2θ角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、15.3°、15.9°、16.5°、17.5°、18.0°和18.2°。

ZL201310093503.3泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法本发明提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，本发明的泮托拉唑钠结晶化合物的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障，但是其泮托拉唑钠结晶化合物的流动性及其制备的肠溶胶囊制剂的溶出度、稳定性并不理想。

为了进一步提高泮托拉唑钠的性能，本发明研制出一种泮托拉唑钠新化合物，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的颗粒剂组分简单，大大降低了不良反应的发生，稳定性好、生物利用度高。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠、无水乙醇制成；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物颗粒剂由0.1-0.5重量份的泮托拉唑钠、1.7-1.9重量份的甘露醇、0.5-0.9重量份的山梨醇、0.02-0.04重量份的波拉克林钾、0.07-0.09重量份的碳酸氢钾、0.005-0.015重量份的糖精钠、0.8-1.2重量份的无水乙醇制成。

作为优选，以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.4重量份的泮托拉唑钠、1.8重量份的甘露醇、0.7重量份的山梨醇、0.03重量份的波拉克林钾、0.08重量份的碳酸氢钾、0.01重量份的糖精钠、1重量份的无水乙醇制成。

作为优选，所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用粉碎机将泮托拉唑钠粉碎过100目筛；

2）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；

3）混合制粒：将处方量的泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混100-130秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60℃-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜2.5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

本发明组合物中的泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将泮托拉唑钠粗品加入到体积为泮托拉唑钠重量的4倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的体积比为3:1，升温至30℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为泮托拉唑钠重量8倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:4:1，搅拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；

（3）乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到泮托拉唑钠化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的泮托拉唑钠新晶型，该泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的颗粒剂组分简单，大大降低了不良反应的发生，稳定性好、生物利用度高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：泮托拉唑钠晶体的制备

（1）将泮托拉唑钠粗品加入到体积为泮托拉唑钠重量的4倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的体积比为3:1，升温至30℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为泮托拉唑钠重量8倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:4:1，搅拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；

（3）乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到泮托拉唑钠化合物。

制备得到的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：泮托拉唑钠颗粒剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.4份，甘露醇1.7份，山梨醇0.5份，波拉克林钾0.02份，碳酸氢钾0.07份，糖精钠0.005份，无水乙醇0.8份。

制备方法：

1）原辅料处理：用粉碎机将泮托拉唑钠粉碎过100目筛；

2）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；

3）混合制粒：将处方量的泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混100-130秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60℃-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜2.5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例3：泮托拉唑钠颗粒剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.4份，甘露醇1.8份，山梨醇0.7份，波拉克林钾0.03份，碳酸氢钾0.08份，糖精钠0.01份，无水乙醇1份。

制备方法：

1）原辅料处理：用粉碎机将泮托拉唑钠粉碎过100目筛；

2）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；

3）混合制粒：将处方量的泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混100-130秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60℃-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜2.5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒加入三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例4：泮托拉唑钠颗粒剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.4份，甘露醇1.9份，山梨醇0.9份，波拉克林钾0.04份，碳酸氢钾0.09份，糖精钠0.015份，无水乙醇1.2份。

制备方法：

1）原辅料处理：用粉碎机将泮托拉唑钠粉碎过100目筛；

2）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；

3）混合制粒：将处方量的泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混100-130秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60℃-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜2.5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒加入三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实验例1：流动性实验

对照例1：ZL201310093503.3实施例1制备的泮托拉唑钠结晶化合物

本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物及对照例1化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），实验结果如下表所示。

流动性实验结果

从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物的流动性明显优于对照例1。

试验例2：稳定性试验

取实施例2-4制得的泮托拉唑钠颗粒剂，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6 个月，进行加速试验考察，结果如下表：

加速试验考察结果

由以上结果可知，本发明杂质含量低，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品各项指标和有关物质没有发生明显变化，说明本发明制得的泮托拉唑钠颗粒剂的稳定性好。

Claims (5)

1.一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物颗粒剂由泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠、无水乙醇制成；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物颗粒剂由0.1-0.5重量份的泮托拉唑钠、1.7-1.9重量份的甘露醇、0.5-0.9重量份的山梨醇、0.02-0.04重量份的波拉克林钾、0.07-0.09重量份的碳酸氢钾、0.005-0.015重量份的糖精钠、0.8-1.2重量份的无水乙醇制成。

3.根据权利要求2所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.4重量份的泮托拉唑钠、1.8重量份的甘露醇、0.7重量份的山梨醇、0.03重量份的波拉克林钾、0.08重量份的碳酸氢钾、0.01重量份的糖精钠、1重量份的无水乙醇制成。

4.一种制备权利要求1-3任一所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）原辅料处理：用粉碎机将泮托拉唑钠粉碎过100目筛；

2）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；

3）混合制粒：将处方量的泮托拉唑钠、甘露醇、山梨醇、波拉克林钾、碳酸氢钾、糖精钠加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混100-130秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60℃-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜2.5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

5.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物颗粒剂，其特征在于，所述的组合物中泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将泮托拉唑钠粗品加入到体积为泮托拉唑钠重量的4倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的体积比为3:1，升温至30℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为泮托拉唑钠重量8倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:4:1，搅拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；

（3）乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到泮托拉唑钠化合物。