JP5918058B2

JP5918058B2 - 透析用剤および透析用剤の製造方法

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Publication number: JP5918058B2
Application number: JP2012166828A
Authority: JP
Inventors: 哲也常本; 浩司入江; 小松　大介; 大介小松; 富久春田; 修志摩; 浩海熊田; 知憲黒田
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Priority date: 2011-07-29
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Publication date: 2016-05-18
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Description

本発明は、透析用剤およびその製造方法に関する。

透析用剤は、透析液を作製するための薬剤である。透析液は、血液透析、血液濾過、腹膜透析などにより、本来腎臓が行う機能に代わって体液の老廃物を取り去り、場合によっては血液中に必要な成分を補うために用いられるもので、体液に近い電解質組成を有する水溶液である。

現在の重炭酸透析液では、一般的にはカルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、ブドウ糖およびｐＨ調整成分を含む「Ａ剤」と、炭酸水素ナトリウムを含む「Ｂ剤」の２剤構成となっている。これら２剤構成の透析用製剤には、液剤のＡ剤・液剤のＢ剤、液剤のＡ剤・固形剤のＢ剤、固形剤のＡ剤・固形剤のＢ剤の３種類がある。液剤のＡ剤・液剤のＢ剤、液剤のＡ剤・固形剤のＢ剤は、液剤のＡ剤が充填されているポリエチレン容器の大きさ（例えば、約５〜１５Ｌ）およびその重量から、輸送コスト、病院での保管スペースの問題があるため、現在では固形剤のＡ剤・固形剤のＢ剤が主流となっている。

透析用剤の固形剤化の手段として、顆粒剤化があり、顆粒剤のＡ剤の造粒方法として、主に乾式造粒法、押出造粒法、転動撹拌流動層造粒法、撹拌造粒法等の造粒方法が行われている。

乾式造粒法は、乾式造粒装置内で塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウム等の有機酸塩の各電解質化合物を混合、圧縮、粉砕し造粒してＡ剤を得る造粒方法である。

押出造粒法は、塩化ナトリウム粉末に塩化ナトリウム以外の各電解質水溶液を加えて練合し、得られた造粒物を押出造粒装置のスクリーン面に押しつけ、成形造粒してＡ剤を得る造粒方法である。

転動撹拌流動層造粒法は、塩化ナトリウムを転動撹拌流動層造粒装置内で転動および流動させ、この転動流動中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の有機酸塩の混合物水溶液を噴霧することにより、転動撹拌流動層造粒装置内で転動流動中の塩化ナトリウム粒子の表面を塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を含有する混合物の微粒子によって略均一に覆ってＡ剤を得る造粒方法である。

撹拌造粒法は、撹拌造粒装置中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの懸濁液を入れ撹拌混合し、得られた混合物に酢酸ナトリウム等の有機酸塩を混合し、乾燥してＡ剤を得る造粒方法である。

しかし、顆粒剤に成形することにより、単位操作が複雑になり生産性が低下し、単位操作が増えることにより異物の混入の可能性が増大するという問題点がある。また、顆粒剤に成形することにより、品種切換（各成分の濃度変更）による品種ごとの製造条件の確立が必要になる。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなければならず、製品ロスおよび、時間ロスが生じ、生産性が低下するという問題点がある。そして、顆粒剤に成形することにより、ｐＨ調整成分、塩化マグネシウム、塩化カルシウムとブドウ糖との接触面積が大きくなり、保存時等にブドウ糖の分解成分である５−ＨＭＦ（５−ヒドロキシメチルフルフラール）等の副生物が産生するという問題点がある。

顆粒状の透析用剤の保存性の向上については、様々な検討が行われている。例えば、特許文献１には、重炭酸塩と有機酸の反応を防ぐために、血液透析用電解質、有機酸およびブドウ糖を含有する重炭酸透析用剤において、有機酸およびブドウ糖を含み重炭酸塩を含まない核又は層とブドウ糖及び重炭酸塩を含み有機酸を含まない層がブドウ糖を含み有機酸および重炭酸塩を含まない層を挟んで積層されて一剤化された重炭酸透析用剤が記載されている。

しかし、特許文献１の透析用剤では、上記のような、顆粒剤に成形することにより、単位操作が複雑になり生産性が低下し、単位操作が増えることにより異物の混入の可能性が増大するという問題点、また、品種切換（各成分の濃度変更）による品種ごとの製造条件の確立が必要になるという問題点、さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなければならず、製品ロスおよび、時間ロスが生じ、生産性が低下するという問題については何ら解決されない。

一方、顆粒剤に成形することによる生産性、異物の混入等の問題に対しては、例えば、顆粒剤に成形しない特許文献２および、特許文献３等の方法が考えられる。

例えば、特許文献２には、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、粉末透析剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分を乾燥することにより、保存時の着色を抑制し、長期にわたって安定に保存可能とすることが記載されている。

また、特許文献３には、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウム等と化学反応し、炭酸塩を析出する等の反応を防止するため、直接接触させると化学反応を起こす物質の間に、化学的に安定している塩化ナトリウム層を緩衝層として用いることにより、１包装にした、透析液の調剤に利用する薬剤が記載されている。

しかし、特許文献２のように、粉末透析剤全体を乾燥させる場合、ブドウ糖が分解させないように乾燥するため、減圧乾燥（例えば、乾燥条件：真空乾燥、２５℃、１６５時間程度）、凍結乾燥（例えば、乾燥条件：予備凍結−４５℃、１２時間、一次乾燥０℃、７２時間、二次乾燥２５℃、１２時間程度）という大型設備で長時間乾燥する必要があり、生産性が悪く現実的ではない。さらに、上記のような低温度化の乾燥条件では、塩化マグネシウム６水和物および塩化カルシウム２水和物の結晶水分の水分を乾燥させることはできない。そして、透析用剤の主要成分である、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを乾燥させる場合、微量成分である塩化カルシウム、塩化マグネシウムを乾燥するより、１製剤あたり乾燥処理が必要な成分の重量が多く、生産効率が悪く現実的ではない。

また、特許文献３では、ｐＨ調整剤を含む塩化ナトリウムの層が、ブドウ糖層と接触しているため、ブドウ糖の分解が考慮されていない。さらに、容器内の自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成し、透析剤が固結するという問題点がある。

特開平８−０９２０７１号公報特開２００１−３４０４４８号公報特開平８−０８０３４５号公報

本発明の目的は、電解質成分として塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤において、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制され、また糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される透析用剤を提供することにある。

また、本発明の目的は、電解質成分として塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤の製造方法において、容器内での薬剤の固結、凝集を抑制し、また糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解を防止することができる透析用剤の製造方法を提供することにある。

本発明は、少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、水分含有率が２２％以下である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、水分含有率が５１％以下である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、水分含有率が２２％以下であり、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、水分含有率が５１％以下である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であり、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、水分含有率が２２％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であり、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、水分含有率が５１％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上である透析用剤である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の水分含有率を２２％以下とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

また、本発明は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の水分含有率を５１％以下とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の水分含有率を２２％以下とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の水分含有率を５１％以下とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を２１５％以上とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

また、本発明は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を１５７％以上とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を２１５％以上とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を１５７％以上とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

また、本発明は、少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の水分含有率を２２％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を２１５％以上とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の水分含有率を５１％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を１５７％以上とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。

本発明では、電解質成分として塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤において、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が特定の値であることにより、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制され、また糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される透析用剤を提供することができる。

また、本発明では、電解質成分として塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤の製造方法において、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを乾燥処理して、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を特定の値にすることにより、容器内での薬剤の固結、凝集を抑制し、また糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解を防止することができる透析用剤の製造方法を提供することができる。

本発明の実施の形態について以下説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。

＜透析用剤＞
本発明の実施形態に係る透析用剤は、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを含む電解質成分を含有し、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているものである。なお、本明細書において「各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている」とは、透析用剤に含まれる複数の成分が顆粒剤として成形されておらず、各含有成分が、「単一成分の結晶物」として容器に充填されている形態以外に、「単一成分の造粒物」として容器に充填されている形態、「単一成分の粉砕物」として容器に充填されている形態を含む。ここで、「単一成分」とは純度として９５％以上のことをいい、５％以下程度の不純物を含む場合も「単一成分」とする。また、本明細書における「単一成分」の中には、二酢酸ナトリウムも含まれる。

本実施形態に係る透析用剤において、塩化カルシウムの水分含有率が２２％以下であり、または、塩化マグネシウムの水分含有率が５１％以下であり、または、塩化カルシウムの水分含有率が２２％以下であって、かつ塩化マグネシウムの水分含有率が５１％以下である。「水分含有率」は、物質に含まれる水分の割合（質量％）を示す。

これにより、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが自由度の高い水分をほとんど放出しないので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。そのため、透析液の作製時における薬剤の溶解性を向上することができる。塩化カルシウムの水分含有率が２２％を超えるか、塩化マグネシウムの水分含有率が５１％を超えると、容器内での薬剤の固結、凝集が発生する可能性が高くなる。

また、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されることにより、単位操作が大幅に短縮、簡略化され生産性が向上し、異物の混入の可能性が減少する。また、品種切換（各成分の濃度変更）による製造条件の確立が容易になる。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、生産性が向上する。したがって、低コストかつ質の高い透析用剤が実現される。

塩化カルシウムの水分含有率が２２％以下であると、塩化カルシウムが自由度の高い水分をほとんど放出しないので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。

塩化カルシウムの水分含有率は１９％以下であることが好ましい。水分含有率が１９％以下の塩化カルシウムは水分含有率２２％以下の塩化カルシウムより、塩化カルシウムの自由度の高い水分を放出しない状態となっている。塩化カルシウムの水分含有率は１５％以下であることがより好ましい。水分含有率が１５％以下の塩化カルシウムであれば、含水結晶のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。

塩化カルシウムの水分含有率は１％以下であることが特に好ましい。水分含有率が１％以下の塩化カルシウムが、塩化カルシウムの自由度の高い水分が最も除去されていて、最も自由度の高い水分を放出しない状態となっている。

塩化マグネシウムの水分含有率が５１％以下であると、塩化マグネシウムが自由度の高い水分をほとんど放出しないので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。

塩化マグネシウムの水分含有率は４７％以下であることが好ましい。水分含有率が４７％以下の塩化マグネシウムであれば、無水結晶のｐＨ調整成分のみならず、含水結晶を含む無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。塩化マグネシウムの水分含有率は４５％以下であることがより好ましい。水分含有率が４５％以下の塩化マグネシウムであれば、無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分のみならず、一水クエン酸とクエン酸Ｎａ（無水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。

塩化マグネシウムの水分含有率は４３％以下であることが特に好ましい。水分含有率が４３％以下の塩化マグネシウムが、塩化マグネシウムの自由度の高い水分が最も除去されていて、最も自由度の高い水分を放出しない状態となっている。

本実施形態に係る透析用剤において、塩化カルシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であり、または、塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上であり、または、塩化カルシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であって、かつ塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上である。「乾燥容量」は、物質が含むことができる水分等の元の重量に対する割合（重量％）を示す。

塩化カルシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であると、気密容器内の自由度の高い水分および、気密容器外から入ってくる水分が塩化カルシウムにより吸湿されるので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。

塩化カルシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は２２１％以上であることが好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が２２１％以上の塩化カルシウムは５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が２１５％以上の塩化カルシウムより、自由度の高い水分を除去することができる。塩化カルシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は２３５％以上であることがより好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が２３５％以上の塩化カルシウムであれば、含水結晶のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。

塩化カルシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は２７１％以上であることが特に好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が２７１％以上の塩化カルシウムが、自由度の高い水分をより除去することができる。気密容器であっても水分透過性はあるので、乾燥剤としての能力が大きいほうが長期保存に適している。

塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上であると、気密容器内の自由度の高い水分および、気密容器外から入ってくる水分が塩化マグネシウムにより吸湿されるので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。

塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は１７３％以上であることが好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が１７３％以上の塩化マグネシウムであれば、無水結晶のｐＨ調整成分のみならず、含水結晶を含む無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は１７７％以上であることがより好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が１７７％以上の塩化マグネシウムであれば、無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分のみならず、一水クエン酸とクエン酸Ｎａ（無水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。

塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は１９０％以上であることが特に好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が１９０％以上の塩化マグネシウムが、自由度の高い水分をより除去することができる。気密容器であっても水分透過性はあるので、乾燥剤としての能力が大きいほうが長期保存に適している。

本実施形態に係る透析用剤には、糖質成分を含むことが好ましい。糖質成分としては、例えば、ブドウ糖等が挙げられる。

電解質成分としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムの他に、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。好ましい電解質成分としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムの他に、塩化ナトリウム、塩化カリウムである。

本実施形態に係る透析用剤は、アルカリ化成分を含むことが好ましい。アルカリ化成分としては、例えば、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）等が挙げられる。

本実施形態に係る透析用剤は、ｐＨ調整成分を含むことが好ましい。ｐＨ調整成分としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸等の有機固体酸や、クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、酢酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム（粉末酢酸）等の酢酸塩、乳酸ナトリウム等の乳酸塩、リンゴ酸ナトリウム等のリンゴ酸塩、フマル酸ナトリウム等のフマル酸塩、コハク酸ナトリウム等のコハク酸塩、マロン酸ナトリウム等のマロン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。好ましいｐＨ調整成分としては、クエン酸の他に、クエン酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム（粉末酢酸）、酢酸ナトリウムであり、例えば、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、二酢酸ナトリウム（粉末酢酸）と酢酸ナトリウムとの組み合わせで用いることができる。

本実施形態に係る透析用剤における各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合に、透析液として、例えば、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ⁺ １４０．６〜１３５．２ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ⁺ ２．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ²⁺ ３．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ²⁺ １．５〜１ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ^- １１３〜１１０．５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ₃ ^- ３５〜２５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖１５０〜１００ｍｇ／ｄｌ
クエン酸イオン２．４〜０ｍＥｑ／Ｌ
または、酢酸イオン１０〜０ｍＥｑ／Ｌ

本実施形態に係る透析用剤において、電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、糖質成分を含む糖質成分層と、ｐＨ調整成分と塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとを含む塩化カルシウム／塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層が設けられて充填されていることが好ましい。各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されれば、糖質成分層と、ｐＨ調整成分と塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとを含む塩化カルシウム／塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウム層を設けることができるため、ｐＨ調整成分ならびに塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとブドウ糖との接触面積がほとんどなく、ブドウ糖の分解成分である５−ＨＭＦ等の副生物の産生を防止することができる。本実施形態では、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が特定の値であることにより、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制されるため、このような層構成の薬剤を得ることができる。

＜透析用剤の製造方法＞
本発明の実施形態に係る塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを含む電解質成分を含有する透析用剤の製造方法において、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを乾燥処理して、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を特定の値とする乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む。

本発明者らは、微量成分であり潮解性がある塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを所定の手段で所定の程度乾燥させると、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制されることを見出した。塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを乾燥処理して、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を特定の値とすることにより、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムの乾燥剤として水分等を吸収する能力が高く、気密容器内の自由度の高い水分および、気密容器外から入ってくる水分を塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムのうち少なくとも１つが吸湿するので、液架橋による凝集、乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。そのため、透析液の作製時における薬剤の溶解性を向上することができる。塩化カルシウムの水分含有率が２２％を超えるか、塩化マグネシウムの水分含有率が５１％を超えると、容器内での薬剤の固結、凝集が発生する可能性が高くなる。

また、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填することにより、単位操作が大幅に短縮、簡略化され、異物の混入の可能性が減少する。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）による製造条件の確立が容易になる。そして、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、生産性が向上する。したがって、低コストかつ質の高い透析用剤を製造することができる。

本実施形態に係る透析用剤の製造方法において、透析用剤が糖質成分と、電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、充填工程において、糖質成分を含む糖質成分層と、ｐＨ調整成分と塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとを含む塩化カルシウム／塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層を設けて充填することが好ましい。各含有成分を単一の固体成分として、容器に充填することができれば、糖質成分層と、ｐＨ調整成分と塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとを含む塩化カルシウム／塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウム層を設けることができるため、ｐＨ調整成分ならびに塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとブドウ糖との接触面積がほとんどなく、ブドウ糖の分解成分である５−ＨＭＦ等の副生物の産生を防止することができる。本実施形態では、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを乾燥処理して、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を特定の値とすることにより、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制されるため、このような層構成の薬剤を得ることができる。

本実施形態において、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムの乾燥処理の方法としては、例えば、加熱する加熱乾燥法、または、加熱する加熱乾燥法と減圧状態にする減圧乾燥法の組み合わせが挙げられる。また、乾燥処理の効率化等の点から、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムは他の成分とは別に、それぞれ個別に乾燥される必要がある。

加熱乾燥法の場合、塩化カルシウムの乾燥処理温度は、例えば、１００℃〜１８０℃であり、乾燥時間は、例えば、３０分〜５時間である。塩化マグネシウムの乾燥処理温度は、例えば、７５℃〜１００℃であり、乾燥時間は、例えば、３０分〜５時間である。

以下、実施例および比較例を挙げ、本発明をより具体的に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。

＜塩化マグネシウムの乾燥＞
以下のようにして、塩化マグネシウムについて乾燥処理を行った。
［加熱乾燥］
塩化マグネシウム・６水和物（ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ）５０ｇをステンレス角型バット（外寸法（ｍｍ）２１０×１７０×３１：底寸法（ｍｍ）１７０×１３０：ＳＵＳ３０４）に取り、平らに均し、所定の温度、時間で加熱乾燥した。乾燥後の塩化マグネシウムを２０００μｍと２１２μｍメッシュの篩を通過させて、２１２μｍの篩上に残った試料だけを使用した。乾燥温度は、１００℃とした。乾燥時間は、３０分、１時間、１．５時間、３．５時間、５時間とした。乾燥機は、ヤマト科学社製、型式ＤＫ６００Ｔを使用した。

得られた５種類の乾燥試料（ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ）、乾燥処理なしのＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏについて、下記の方法により、水分含有率、乾燥容量を測定した。結果を表１，２に示す。

＜塩化カルシウムの乾燥＞
以下のようにして、塩化カルシウムの乾燥処理を行った。
［加熱乾燥］
塩化カルシウム・二水和物（ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ）５０ｇをステンレス角型バット（外寸法（ｍｍ）２１０×１７０×３１：底寸法（ｍｍ）１７０×１３０：ＳＵＳ３０４）に取り、平らに均し、所定の温度、時間で加熱乾燥した。乾燥後の塩化カルシウムを２０００μｍと２１２μｍメッシュの篩を通過させて、２１２μｍの篩上に残った試料だけを使用した。乾燥温度は、１００℃、１８０℃とした。乾燥時間は、１００℃の場合は、３０分、１時間、３．５時間とし、１８０℃の場合は、２時間、３．５時間とした。乾燥機は、ヤマト科学社製、型式ＤＫ６００Ｔを使用した。

得られた５種類の乾燥試料（ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ）、乾燥処理なしのＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏについて、下記の方法により、水分含有率、乾燥容量を測定した。結果を表３，４に示す。

＜各種測定方法＞
［温度２５℃、相対湿度５０％における乾燥容量（％）］
温度２５℃、相対湿度５０％の雰囲気で粉体試料１０ｇを試験し、粉体試料の増量（ｇ）を試料の重さ（ｇ）で除した値に１００を乗じた数値を温度２５℃、相対湿度５０％における乾燥容量（％）と定義する。試料の粒度は２０００μｍ〜２１２μｍとした。詳細な測定方法は以下の通りである。

室温２５℃±２．５℃、相対湿度４０％±２．５％の雰囲気において、試料１０ｇを、ステンレス角型バット（外寸法（ｍｍ）２１０×１７０×３１：底寸法（ｍｍ）１７０×１３０：ＳＵＳ３０４）正確に秤量し、平らに均した。次に、恒温恒湿器（タバイエスペック（株）社製；型式ＰＲ−３ＫＰ）において、温度２５℃、相対湿度５０％の雰囲気に試料を設置した。１時間ごとに増量（ｇ）を秤量し、連続する２回の増量の差が０．０１ｇ以下となったときを終点として、次式によって乾燥容量を算出した（参照：ＪＩＳＫ１４６４）。
Ｄ＝Ｇ／Ｅ×１００
（ここで、Ｄ：乾燥容量（％）、Ｅ：試料の重さ（ｇ）、Ｇ：増量（ｇ））

［水分含有率（％）］
物質に含まれる水分の割合（質量％）を水分含有率と定義する。詳細な測定方法は以下の通りである。

室温２５℃±２．５℃、相対湿度４０％±２．５％の雰囲気において、ＪＩＳＫ００６８のカールフィッシャ滴定法、容量滴定法、直接滴定に準じて行った。カールフィッシャ測定器（京都電子工業株式会社製；型番ＭＫＡ−５１０）を用いて、溶媒としてメタノール（関東化学株式会社製）３０ｍｌを使用して行った。水分測定用試薬は、カールフィシャ試薬（シグマ・アルドリッチ・ジャパン社製；製品名ハイドラナール−コンポジット５）を使用した（参照：ＪＩＳＫ００６８）。

＜実施例１１〜２２＞
乾燥工程を経ることによって、乾燥剤としての機能を向上させたＭｇＣｌ₂（実施例２〜５）、ＣａＣｌ₂（実施例７〜１０）を使用して、表５，６，７の割合で単一の固体成分として秤量し、まず表５、６、７に示した塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、塩化カリウムを容器に充填し、ｐＨ調整成分と塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとを含む塩化カルシウム／塩化マグネシウム含有層を作り、次にｐＨ調整成分と塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つとを含む塩化カルシウム／塩化マグネシウム含有層の上に表５，６，７に示した塩化ナトリウムを充填し、塩化ナトリウム緩衝層を作り、さらに塩化ナトリウム緩衝層の上に表５，６，７に示したブドウ糖を充填し、糖質成分層を作った後、シールし、容器を密閉して透析用剤を作製した。

上記透析剤について安定性試験（４０℃、７５％ＲＨ、３，７，１４日間）を実施して、固結の有無を調べ、下記の基準で評価した。また、上記安定性試験を受けた透析剤をＲＯ水で溶解して透析剤Ａ原液を作製した。透析剤Ａ原液のブドウ糖の分解率を測定するため、第１６改正日本薬局方に記載されているブドウ糖注射液の純度試験の吸光度測定に基づき吸光度の測定を行った。結果を表８〜１３に示す。

［固結］
固結とは、試験用ふるい（目開き４．０ｍｍ）を通過しない試料の質量と定義する。詳細な測定方法は以下の通りである。

所定の水分含有量の塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムを使用した透析剤を密閉容器に入れ、次に、恒温恒湿器（タバイエスペック（株）社製；型式ＰＲ−３ＫＰ）において４０℃、相対湿度７５％の条件下で３日、７日、１４日安定性試験を実施した。３日、７日、１４日保存された透析剤を開封し、試験用ふるい（目開き４．０ｍｍ）の上にあけ、固結の量（ｇ）を確認した。

［５−ＨＭＦ試験］
所定の水分含有量の塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムを使用した透析剤を密閉容器に入れ、次に、恒温恒湿器（タバイエスペック（株）社製；型式ＰＲ−３ＫＰ）において４０℃、相対湿度７５％の条件下で３日、７日、１４日安定性試験を実施した。３日、７日、１４日保存された透析剤を開封し、当該透析剤をＲＯ水で溶解した。溶解された透析剤Ａ原液のブドウ糖の分解率を測定するため、第１６改正日本薬局方に記載されているブドウ糖注射液の純度試験の吸光度測定に基づき吸光度の測定を行った。

＜比較例３＞
乾燥処理を行わなかったＣａＣｌ₂、ＭｇＣｌ₂を使用した以外は、実施例１１〜２２と同様にして、透析用剤Ａ剤、透析剤Ａ原液を作製し、評価を行った。結果を表８〜１３に示す。

＜実施例２３〜４８、比較例４＞
ｐＨ調整成分として、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムの代わりに、クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物（実施例２３〜３４、比較例４）、無水クエン酸およびクエン酸ナトリウム二水和物（実施例３５〜３８）、クエン酸一水和物および無水クエン酸ナトリウム（実施例３９〜４２）、粉末酢酸（酢酸：酢酸Ｎａ＝４２：５８（重量比））および無水酢酸ナトリウム（実施例４３〜４８）を用いて、実施例１１〜２２と同様にして、透析用剤Ａ剤、透析剤Ａ原液を作製し、評価を行った。結果を表１４〜２２（実施例２３〜３４、比較例４）、表２３〜２５（実施例３５〜３８）、表２６〜２８（実施例３９〜４２）、表２９〜３１（実施例４３〜４８）にそれぞれ示す。

このように、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムのうち少なくとも１つの水分含有率または５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を特定の値とすることにより、容器内での薬剤の固結、凝集を抑制することができ、ブドウ糖の分解を防止することができた。また、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填することができるため、異物の混入の可能性が低減された。また、品種切換（各成分の濃度変更）による製造条件の確立が容易になった。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、生産性が向上した。したがって、低コストかつ質の高い透析用剤が実現された。そして、乾燥処理をした、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを使用することにより、粉末酢酸と酢酸ナトリウムからなるｐＨ調整成分を含む粉末透析剤Ａ剤の固結および、ブドウ糖の分解も防止することができた。

Claims

少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、水分含有率が２２％以下であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、水分含有率が５１％以下であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、水分含有率が２２％以下であり、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、水分含有率が５１％以下であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であり、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分は、水分含有率が２２％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が２１５％以上であり、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、水分含有率が５１％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上であることを特徴とする透析用剤。
少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の水分含有率を２２％以下とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の水分含有率を５１％以下とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の水分含有率を２２％以下とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の水分含有率を５１％以下とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
少なくとも塩化カルシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を２１５％以上とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を１５７％以上とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を２１５％以上とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を１５７％以上とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
少なくとも塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化カルシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化カルシウムの単一の固体成分の水分含有率を２２％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を２１５％以上とする塩化カルシウム乾燥処理工程と、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分を乾燥処理して、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の水分含有率を５１％以下、かつ５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量を１５７％以上とする塩化マグネシウム乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。