JP2005239618A - 粉末透析製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤において、含量均一性が良く、微粉末が少なく、造粒工程から乾燥工程の間にできる塊を防ぎ、なおかつ製造効率のよい固形透析用剤の製造方法を提供するすることにある。
【解決手段】 造粒工程と乾燥工程との間に、付着力を低下させる工程を行うことにより、乾燥装置に移す際に大きな塊が形成されず、解砕工程が不要となり、乾燥機のランニングコストの削減も可能となり、この結果、微粉末が少なく、含量均一性もよい造粒物が得られた。
【選択図】 なし。

Description

この出願発明は粉末透析製剤の製造方法に関する。

最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者への負担が少ない重炭酸透析液に変わってきている。しかし、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤化することが困難である。そこで、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、必要に応じて添加されるブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる粉末の「Ｂ剤」の２剤構成の透析用剤が広く使用されている。
しかし、この濃厚液「Ａ剤」は、通常約５〜１５Ｌの濃厚液がポリエチレン容器に充填されており、その大きさおよび重量から、輸送コスト、病院での保管スペースおよび使用後の廃棄方法等が問題となっている。
そこで、これらの問題を解決するための手段としてＡ剤の粉末化が考えられるようになり（例えば、特公昭５７−８８１１６号公報など）、既に製品化もされている。
これまで、粉末製剤の造粒は、各原料成分（粉末）を、混合し、場合によりバインダー液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して、製品とすることが広く一般的に行われている。そして、各成分を造粒する造粒装置と、造粒物を乾燥する乾燥装置とは、別の装置を用いて製造することが多く行われているが、造粒後に乾燥装置へ造粒物を移す際に造粒物は湿潤状態であるため大きな塊となってしまい、解砕工程が必要となったり、しかも解砕によって微粉末が多くなるという欠点があり、また、この大きな塊を乾燥させる際には、造粒物の凝集を防ぐため、風量を多くする必要があり、またこの風量を多くした乾燥により微粉末が多くなるという欠点があった。
このように微粉末が多い固形透析用剤では、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵が発生したり、ｐＨ調整剤として使用されている酢酸臭がかなり強くなり、これらは医療現場での作業環境を悪化させる原因になっている。
特公昭５７−８８１１６号公報（特許請求の範囲）

この出願発明の目的は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤において、含量均一性が良く、微粉末が少なく、造粒工程から乾燥工程の間にできる塊を防ぎ、なおかつ製造効率のよい固形透析用剤の製造方法を提供することにある。

この発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、造粒工程と乾燥工程との間に、付着力を低下させる工程を行うことにより、乾燥装置に移す際に大きな塊が形成されず、解砕工程が不要となり、乾燥装置のランニングコストの削減も可能となり、さらに得られた造粒物は微粉末が少なく、含量均一性もよいことを見出した。

この出願発明は、造粒工程から乾燥工程に移行する間に、付着力を低下させる工程を行うことに特徴がある。その結果、乾燥装置に移す造粒物の粒子間の付着・凝集性が弱まり、大きな塊が形成されず、解砕工程が不要となり、さらに乾燥装置のランニングコストの削減も可能になるという優れた効果がある。また、造粒装置内に造粒物が付着することがなく、解砕工程による微粉化もないため、製剤のロスが少なく、収率を上げることができるという効果もある。

この出願発明において、付着力を下げる工程は、練合・造粒後にさらに撹拌を練合・撹拌時間以上に続けるか、温度を上げて撹拌を行うなどにより行うことが好ましい。なお、この出願でいう「付着力を下げる」とは、造粒物の安息角を、造粒直後に比べ、１０°以上低下させること、好ましくは２０°以上低下させることである。
この付着力を下げる工程は混合装置を利用することが好ましいが、混合装置としては高速撹拌造粒機、Ｖ型混合機などの容器回転形混合機、リボンブレンダーやパドルミキサー、リボコーン、ナウタミキサ等が上げられる。

この出願発明において、透析用剤は、電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなるＡ剤であり、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤とを、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。このときの各成分の配合量は、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ^＋ １３０〜１４５ ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ^＋ ０〜４ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ^＋＋ ０〜４ ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ^＋＋ ０〜２ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ⁻ ５５〜１３５ ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３⁻ ２０〜４５ ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン ０〜２０ ｍＥｑ／Ｌ
クエン酸イオン ０〜１０ ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 ０〜２．０ ｇ／Ｌ
（一定量の水に溶解されたとき、固形透析用剤がＮａ＋ ９０〜１４０ミリモル Ｋ＋ ０〜４ミリモル Ｃａ^＋＋ ０．５〜２．２ミリモル Ｍｇ^＋＋ ０．２〜１．０ミリモル Ｃｌ⁻ ９０〜１４０ミリモル ＣＨ３ＣＯＯ⁻ ６〜１５ミリモル ブドウ糖 ４〜１２ミリモル であることが好ましい。
また、炭酸水素ナトリウムがＮａ^＋ １５〜４０ミリモル ＨＣＯ３⁻ １５〜４０ミリモルであることが好ましい。）

特に好ましい電解質成分としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムであるが、その他の電解質成分も必要に応じ、特に制限なく使用できる。また、ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸やリンゴ酸等、一般的に用いられるものでよいが、特に酢酸、クエン酸が好ましい。その際、酢酸の場合は、電解質成分として酢酸ナトリウムを、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを使うことがより好ましい。

この出願発明における造粒工程は、固形透析用剤を造粒するために一般的に行われている造粒方法、造粒装置であればよく、特に限定はしないが、バインダー液を添加しながら、練合・造粒・乾燥する湿式造粒法が特に好ましい。その際、使用する装置としては、均一に練合・造粒できる混合装置がよく、例えば、バーチカルグラニュレータやハイスピードミキサ等が好ましい。
この出願発明では、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水および／またはエタノールに溶解して、バインダー液として用いることもできる。この際、原料総重量の約０．２〜２０％程度、より好ましくは約０．２〜１０％程度、さらに好ましくは約０．２〜５％程度の水および／またはエタノールに溶解するのがよい。これは、バインダーの水分量を約０．２％以下とした場合には、各粒子の付着凝集作用が小さく、造粒が進み難いためであり、一方、バインダーの水分量を２０％以上とした場合、造粒装置内で粉末が湿潤し、飴状になり、造粒が困難となるためである。なお、この原料総重量とは、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤のうち、造粒に供する成分を全て合わせた重量のことである。

また、原料総重量によっては水および／またはエタノールの量が少なくなり、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを溶解させると飽和になり、全量を溶解させることができない場合は、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムのどちらか、あるいは塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの一部を溶解させてバインダー液として用いることもできる。その場合、バインダー液に溶解しない残りの塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムについては、他の成分と一緒に解砕し、造粒を行う。

バインダー液の添加方法は、粗大粒の形成を防ぎ、含量均一性に優れた製剤とするため、バインダー液が万遍なく行き渡るようにすれば良く、例えば、撹拌混合している粉末に噴霧したり、滴下する方法等が好ましい。このように、潮解性の塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムをバインダー液として添加することによって、含量均一性に優れた固形透析用剤を製造することができる。また、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水および／またはエタノールに溶解することによって、水および／またはエタノール分含量を減少させ、乾燥時間が短縮できるので、製造効率も良く、分解も少ない製剤とすることができる。

この出願発明では、造粒前の各成分を約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕し、一定の大きさにそろえる解砕工程を組み入れることもできる。この結果、次の造粒工程において、原料を均一に混合することができるため、最終的に含量均一性に優れた透析用剤を製造することができる。この解砕工程では、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤のうち、バインダーとする塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウム以外の成分を、約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕する。その際に使用する装置は、各成分を約１．５ｍｍ以下の大きさに解砕できるものであれば、一般的な解砕型整粒機を使用することができる。
（粒状物は、平均粒度が標準篩で１２〜１００メッシュであることが好ましい。）

また、この解砕工程において、塩化ナトリウムのみ、別に約１．５ｍｍ程度以下に解砕してもよい。つまり、塩化ナトリウム抜きの成分を造粒、整粒、乾燥し、塩化ナトリウム抜きの透析用剤の造粒物を製造した後、解砕した塩化ナトリウムを混合、または分包して透析用剤とすることもできる。この出願発明の透析用剤の含有成分のうち、塩化ナトリウムは原料総重量の約６０〜８０％程度を占めるため、塩化ナトリウム抜きの造粒物では装置の規模を小さくすることができ、製造コストの削減や製造効率を上げることができる。
さらに、分包する場合には、例えば中仕切によって複数室に分離された袋に、塩化ナトリウム抜きの造粒物と塩化ナトリウムを入れることにより、開封する際にも一度に開封することができ、入れ忘れや入れ間違いも防止でき、操作性も良い製剤を提供することができる。

次に、乾燥工程で使用する乾燥装置としては、一般的に固形透析用剤を造粒・乾燥工程で用いられる乾燥装置を用いることができる。この出願発明では、付着力を低下させる工程を行うことによって、粒子間の付着・凝集性が弱まり、大きな塊が形成されず、流動層乾燥機や振動式乾燥機等では、特に大きな効果がある。これらの装置では、付着・凝集性が強いと、粒子の凝集を防ぐために乾燥機の風量を多くすることが必要となり、また、大きな塊が形成された場合には、解砕工程が必要となるためである。

この出願発明では、ｐＨ調整剤が酢酸などの液体の場合は、乾燥工程の後に、混合装置を用いて、電解質からなる造粒物とｐＨ調整剤を混合させながら添加し、その臭気を吸引することによって、溶解装置に投入する際の強烈な酢酸臭を軽減することができる。この際の混合装置としては一般的なもので良く、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等があげられる。また吸引は、例えば真空ポンプ、ブロアーポンプ等を用いて行う。この出願発明により製造される造粒物は多孔質であり、これらのｐＨ調整剤を良く吸収する。

ｐＨ調整剤がクエン酸などの固体の場合は、混合工程で原料として添加する方法、また、ｐＨ調整剤が液体の場合あるいは固体の場合でも溶解して液状にできるときは、造粒工程のバインダー液として添加する方法、または造粒工程の前あるいは後に造粒物に混合する方法等により、ｐＨ調整剤を添加することができる。

また、この出願発明はブドウ糖を予め混合して造粒してもよいが、乾燥した造粒物と混合して造粒物に付着させてもよい。また、ｐＨ調製剤を乾燥した造粒物に含浸させた後にブドウ糖を混合して付着させる方法等により行うこともできる。
造粒後にブドウ糖を付着させる際には、ブドウ糖に熱がかからないような方法、好ましくは２０〜６０℃、とくに好ましくは３０〜５０℃で混合すると、ブドウ糖分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）等の生成が抑えられる。

この出願発明の容器用包装材は水蒸気およびガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、例えば、ＰＥＴ／ガラス蒸着ＰＥＴ／ＰＥ、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等が用いられる。
以下、この出願発明を実施例により具体的に説明する。

塩化ナトリウム１２．６２ｋｇ、塩化カリウム０．３０ｋｇ、酢酸ナトリウム１．５０ｋｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）で混合した混合物に、塩化カルシウム０．３７ｋｇ、塩化マグネシウム０．２１ｋｇを水０．３７５ｋｇ（２．５％）に溶解して添加し、２５℃で練合、造粒した。造粒物をリボコーン（ＲＭ−１０型，（株）大川原製作所）に移し、２５℃で継続して撹拌操作を行い付着力を低下させた造粒物を得た。
造粒直後の試料と、付着力を低下させた後の試料について安息角の測定を行った。その結果、造粒直後の試料では安息角が５０〜５５°と高く、付着性もあったが、付着力を低下させた後では安息角が４０°と低くなっており、付着性もなく流動性が向上していた。
また、造粒直後の試料１ｋｇを流動層乾燥機（・・・型，（株）長門電機工作所）で乾燥を試みたところ、付着性が強く、流動層を形成することができなかったため乾燥が不可能であった。同様に、付着力を低下させた後の試料１ｋｇを乾燥したところ、良好な流動層を形成することができ、乾燥が可能であった。乾燥した造粒物に酢酸１６ｇをＶ型混合機に混合し、粉末透析剤を得た。

塩化ナトリウム１００．９５ｋｇ、塩化カリウム２．４２ｋｇ、酢酸ナトリウム１１．９９ｋｇをハイスピードミキサ（ＦＳ−ＧＳ−２００型、深江パウテック（株））で２５℃で混合した。この混合物に、塩化カルシウム２．９９ｋｇ、塩化マグネシウム１．６５ｋｇを水３ｋｇに溶解して添加し、２５℃で練合、造粒を行った。この時、造粒物の安息角は６０°であった。続いて、ハイスピードミキサのジャケット温度を６０℃に加温し、室温の空気を吹き込みながら緩やかに撹拌して付着力を低下させた造粒物を得た。この造粒物の安息角は４０°であった。得られた造粒物を流動層乾燥機で乾燥し、その乾燥物重量の１．６％相当の酢酸をＶ型混合機で混合し、粉末透析剤を得た。

塩化ナトリウム９０．１６ｋｇ、塩化カリウム２．１８ｋｇ、塩化カルシウム３．２３ｋｇ、クエン酸ナトリウム０．８８ｋｇ、ブドウ糖２２．０４ｋｇをジャケットを５０℃に加温したハイスピードミキサ（ＦＳ−ＧＳ−２００型，深江パウテック（株））で混合した。この混合物に、塩化マグネシウム１．５１ｋｇを水０．６４ｋｇに溶解した液を添加し、５０℃で練合、造粒を行った。この時、造粒物の安息角は６０°であった。続いて、ハイスピードミキサのジャケット温度を５０℃に維持し、造粒機内に６０℃の熱風を吹き込み、２０分緩やかに撹拌して付着力を低下させた造粒物を得た。この造粒物の安息角は３０°であった。得られた造粒物を流動層乾燥機で乾燥し、その乾燥物重量の１．５％相当のクエン酸をＶ型混合機で混合し、粉末透析剤を得た。

この出願発明、造粒工程と、乾燥工程の間に、付着力を低下させる工程を組み入れることにより、移送時間中の塊を防ぐことができる固形透析用剤の製造方法を提供することができる。
また、この出願発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤、特に電解質成分、ｐＨ調整剤およびブドウ糖からなる固形透析用剤およびその製造方法に関するものであっり、ブドウ糖が均一に分散されている固形透析用剤を提供することができる。

Claims (15)

1. 電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる透析用固体電解質を造粒した後に付着力を低下させ、さらに乾燥することを特徴とする固形透析用剤の製造方法。
2. 電解質成分、ｐＨ調整剤を造粒し、付着力を低下させ、さらに乾燥後ブドウ糖を付着させたことを特徴とする請求項１に記載の固形透析用剤の製造方法。
3. バインダー液を添加して造粒することを特徴とする請求項１または２に記載の固形透析用剤の製造方法。
4. バインダー液が塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムの全部または一部を水および／またはエタノールに溶解したものであることを特徴とする請求項３に記載の固形透析用剤の製造方法。
5. バインダー液が、原料総重量の約０．２〜２０％の水および／またはエタノールに、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものであることを特徴とする請求項３または４に記載の固形透析用剤の製造方法。
6. バインダー液が、原料総重量の約０．２〜５％の水および／またはエタノールに、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものであることを特徴とする請求項３または４に記載の固形透析用剤の製造方法。
7. バインダー液がｐＨ調整剤の全部または一部を含むことを特徴とする請求項３または４に記載の固形透析用剤の製造方法。
8. ｐＨ調整剤の全部または一部を、電解質または必要に応じてｐＨ調整剤を含む電解質の造粒物に含浸させ、付着力を低下させた後に乾燥させ、ついでブドウ糖を付着させることを特徴とする請求項１に記載の固形透析用剤の製造方法。
9. 各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか記載の固形透析用剤の製造方法。
10. 付着力の低下を、造粒後にさらに撹拌する工程、あるいは、温度を上げて撹拌する工程により行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の固形透析用剤の製造方法。
11. 請求項１〜１０のいずれか記載の製造方法により製造されていることを特徴とする固形透析用剤。
12. 塩化ナトリウム以外の電解質成分、ｐＨ調整剤からなる透析用固体電解質の造粒物の表面にブドウ糖が付着している固形透析用剤に、約１．５ｍｍ以下の塩化ナトリウムが混合されていることを特徴とする固形透析用剤。
13. 電解質に塩化ナトリウムが含まれていないことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の固形透析用剤の製造方法。
14. 塩化ナトリウム以外の電解質成分、ｐＨ調整剤からなる透析用固体電解質の造粒物の表面に、ブドウ糖が付着している固形透析用剤と、約１．５ｍｍ以下の塩化ナトリウムとからなることを特徴とする固形透析用剤。
15. 請求項１１または１４の固形透析用剤と、炭酸水素ナトリウムとからなることを特徴とする透析用製剤。