JP2005230361A - 固形透析用剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 重炭酸透析液を調製するために必要な電解質、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用剤において、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性が極めて良好である固形透析用剤と、その簡便で生産性に優れた新たな製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖を含む固形透析用剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝６．４〜６．６°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で母粒子が覆われていることを特徴とする固形透析用剤。
【選択図】 なし

Description

本発明は、腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の固形透析用剤に関し、詳しくは、造粒の際に母核となる粒子（母粒子）の表面が、特定の塩を含む被覆層で覆われた、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性に優れた固形透析用剤及びその製造方法に関する。

透析療法は、腎不全患者の治療方法として確立されており、老廃物の除去、電解質の調節等を目的に定期的な永続的治療として行われている。透析療法に用いられる透析液は、正常な血清電解質濃度に類似した組成を持つように作成されており、近年では生体に負担の少ない重炭酸透析剤が用いられている。重炭酸透析液は、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウムと反応して炭酸塩の沈殿を生じるため、一般的に塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含み重炭酸ナトリウムを含まない製剤（Ａ剤）と重炭酸ナトリウムを含み塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含まない製剤（Ｂ剤）の２剤に分けられており、使用直前にそれぞれが溶解、希釈混合されて重炭酸透析液が調製される。

現在、血液透析で使用されている主な製剤の形式は、Ａ濃厚原液＋Ｂ濃厚原液の「液液タイプ」、Ａ濃厚原液＋Ｂ粉末剤（重炭酸ナトリウム）の「液粉タイプ」、Ａ粉末剤＋Ｂ粉末剤の「粉粉タイプ」の３種類がある。「液液タイプ」、「液粉タイプ」のうち濃厚原液の製剤は、通常ポリエチレン製の容器に１０kg前後の濃厚液が充填されているため容器の嵩が大きく重量があり、輸送、搬入、保管スペース、取り扱い方法、使用済み容器の廃棄等について種々の課題を抱えている。

これらの問題を解決するために、近年、Ａ剤を粉末化した「粉粉タイプ」の透析用剤が開発されて使用されつつある。この透析用剤は、病院などの医療現場で専用の溶解装置を使用して「液液タイプ」の濃厚原液と同程度の濃度の原液に一旦溶解され、その後更に溶解、希釈され透析液濃度に調製される。

このような透析用剤の製剤化方法としては、従来よりスプレードライ法、湿式造粒法、乾式造粒法などがよく知られている。いずれの方法も一長一短があり、製造方法や品質の面で満足すべきものとは言えない。スプレードライ法による製剤は、嵩高く、水分や粒度にばらつきがあり、酸成分が揮散するため一定のｐＨを与えるのが難しい。特許文献１では、転動撹拌流動層造粒装置を用いた３剤型固形重曹透析用製剤の製造方法が開示されているが、この方法は流動している造粒物同士の衝突により被覆層がはがれやすいという欠点がある。更に、一部塩化ナトリウムを含む電解質成分を相当量の水に溶解した上に、噴霧乾燥をしなければならないために、エネルギー原単位を著しく悪化させている。また、湿式造粒法として特許文献２が開示されている。この方法は連続式造粒装置を用いて造粒する製造方法であるが、添加する水量を少なくして大量製造できる利点はあるものの、造粒装置内で常に湿潤な粉体を扱うため機器への付着があり収率が低下する上、操作性に難点があり、均一性の保持も困難である。更に、この湿潤な造粒品の被覆層は乾燥時にはがれやすいという欠点がある。また、乾式造粒法は、均一性を保持するために、粉砕、混合等の煩雑な工程が避けられず、使用設備や外部からの異物混入により汚染されやすいという欠点がある。

また、粉砕等の煩雑な工程が不要な製造方法で、嵩比重、安息角及び溶解速度が良好でコンパクトな固形製剤の提案がなされている。例えば、各電解質化合物を酢酸ナトリウム、水の存在下で混合、加熱（６８℃）し、乾燥後酢酸と混合して、複数個の塩化ナトリウム粒子が該コーティング層を介して結合した造粒物からなる顆粒状乃至は細粒状の重炭酸透析用人工腎臓灌流用のＡ剤の製造方法が示されている（特許文献３参照）。また、造粒を６０℃で行い、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を主成分として含む核層と、酢酸ナトリウムと塩化カルシウムの反応により生成した複塩、他の電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む複塩層との二層構造を有する固形透析用剤が示されている（特許文献４参照）。

ところが、この製造方法には大きな問題が含まれている。すなわち、特許文献３では、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムと純水を混合、攪拌、加熱し酢酸ナトリウムを添加し加熱混合を続けた場合、特許文献４では、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムと純水を混合、攪拌、加熱し塩化カルシウムを添加し加熱混合を続けた場合、いずれの場合においても、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大し攪拌が困難になる。通常の攪拌装置では製造が困難であり、攪拌能力の極めて大きな設備が必要となり、設備が特殊化、大型化するために製造費用が著しく増加するという問題があり、安価に、容易に製造できる製剤が求められている。

また、これらの製剤は、被覆層の構造上の特性より、輸送時に被覆層が剥離しやすく微粉が生じやすい製剤となっており、静電気の発生と相まって種々の問題が発生している。例えば、製造工程では製品充填時に発塵と同時に静電気が発生し、包装袋のシール部に微粉が付着してシール強度が低下するという不都合が見られ、最悪の場合破袋することも考えられる。一方、透析現場の取り扱い時においては、透析液調製時に酢酸を含んだ粉塵が飛散し作業環境が悪くなるとともに、静電気により透析用剤が袋の中に残りやすいという問題点が生じている。更に、包材外側にも静電気の発生により異物が付着し、溶解時の異物混入の原因にもなっており、改善が強く求められている。

本発明の目的は、重炭酸透析液を調製するために必要な電解質及びｐＨ調整剤（場合によりブドウ糖）からなる固形透析用剤において、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性に優れ、静電気の発生を防止した作業性の極めて良好な固形透析用剤及び、生産性に優れた製造方法を提供することにある。
特開平１１−３４３２３０号公報 特開２００３−９３５０２号公報 特許第２７６９５９２号公報 特許第２９８７４８８号公報

本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、少なくとも酢酸ナトリウムが存在する系において、少量の水の存在下で、攪拌温度と剪断力を所定範囲内に設定し所定時間以上攪拌混合すると、複雑な造粒操作や特殊な設備を用いることなく、母粒子に被覆層が形成され、上記の課題が達成されることを見出した。

即ち、本発明（１）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物及びｐＨ調整剤からなる固形透析用剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝６．４〜６．６゜(ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°)に特定のピークを有する塩を含む被覆層で母粒子が覆われていることを特徴とする固形透析用剤である。

また、本発明（２）は、顆粒状及び／又は細粒状である、前記発明（１）の固形透析用剤である。

更に、本発明（３）は、該塩が酢酸ナトリウムの高次化合物である、前記発明（１）又は（２）の固形透析用剤である。

更に、本発明（４）は、前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの固形透析用剤にブドウ糖を添加混合することにより得られる固形透析用剤である。

また、本発明（５）は、前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの固形透析用剤と、重炭酸ナトリウム及びブドウ糖を含む透析用剤とからなる重炭酸固形透析用剤（二剤型）である。

更に、本発明（６）は、前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの固形透析用剤と、重炭酸ナトリウムを含む透析用剤と、ブドウ糖を含む透析用剤とからなる重炭酸固形透析用剤（三剤型）である。

また、本発明（７）は、前記発明（４）の固形透析用剤と、重炭酸ナトリウムを含む透析用剤とからなる重炭酸固形透析用剤（二剤型）である。

また、本発明（８）は、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０g/ｍ²・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、前記発明（１）〜（７）のいずれか一つの固形透析用剤である。

更に、本発明（９）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として製造される固形透析用剤の製造方法において、該透析用剤の１種以上の原料成分を含む粉体及び／又は粒体に、該粉体及び／又は粒体の重量に対して０．１〜５．０重量％の水を、精製水又は該透析用剤の原料成分を１種以上含有する水溶液の形態で混合し（ここで、該混合物は、少なくとも塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含む）、該混合物がさらさらした顆粒状及び／又は細粒状になるまで、５５℃以下で１分以上、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下で該混合物を攪拌造粒する工程を含むことを特徴とする製造方法である。

尚、本明細書における「剪断力」とは、以下式で算出された値をいう：
剪断力［kW/kg］＝{(負荷時の電流値［A］−無負荷時の電流値［A］)/定格電流値［A］}×モーター容量［kW］/内容物重量［kg］
負荷時の電流値：攪拌造粒時における攪拌型混合造粒装置の攪拌モーターの電流値［A］
無負荷時の電流値：空運転時（攪拌造粒時と同回転数）における該装置の攪拌モーターの電流値［A］
定格電流値：該装置の攪拌モーターの定格電流値［A］
モーター容量：該装置の攪拌モーターのモーター容量［kW］
内容物重量：攪拌造粒時における該装置内の該混合物重量［kg］

また、本発明（１０）は、該水溶液の粘度が０．００１〜０．１Pa・sである、前記発明（９）の製造方法である。

更に、本発明（１１）は、該水溶液が塩化マグネシウムを含む水溶液である、前記発明（９）又は（１０）の製造方法である。

また、本発明（１２）は、前記発明（９）〜（１１）のいずれか一つの製造方法により得られた固形透析用剤にブドウ糖を添加混合することを特徴とする製造方法である。

更に、本発明（１３）は、固形透析用剤が、前記発明（１）〜（８）のいずれか一つの固形透析用剤である、前記発明（９）〜（１２）のいずれか一つの製造方法である。

本発明に係る透析用剤は、特定の塩を含む被覆層が母粒子を被覆した造粒物であり、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性が極めて良好であるという効果を奏する。

更には、本発明に係る透析用剤の製造方法によれば、従来と比べて粉砕、篩などの煩雑な操作を必要とすることなく、常温付近で短時間に、湿潤な粒子であった混合物が、さらさらとした見かけ上乾燥した顆粒状及び／又は細粒状の造粒物となり、容易に造粒が完了する。したがって、次工程である移送、乾燥、混合等のハンドリングが極めて容易となる。

まず、本発明に係る固形透析用剤について説明する。本発明に係る固形透析用剤は、組成的には、従来のそれと本質的には変わりなく、各種電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム）、ｐＨ調整剤、及び、任意成分としてブドウ糖からなるものである。ここで、ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、酢酸、塩酸等の液体状の酸、乳酸、クエン酸、りんご酸、二酢酸ナトリウム等の固体状の酸を挙げることができ、これらを単独で乃至は複数組み合わせて用いてもよい。好適には、酢酸及び二酢酸ナトリウムである。

本発明に係る固形透析用剤の特徴は、特定の塩を含む被覆層で母粒子が覆われている点にある。

まず、はじめに本発明に係る被覆層につき説明する。該被覆層は、薄膜Ｘ線回折において、２θ＝６．４〜６．６゜(ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°)に特定のピークを有する塩を含む。ここで、該塩の必須成分の特定を消去法により行った結果、該塩が酢酸ナトリウム由来の高次化合物であることが判明した。

通常、固形透析用剤の原料成分として、吸湿性の高い塩化マグネシウムや塩化カルシウムが使用されるが、本発明に係る固形透析用剤は、極めて防湿性に優れている。これは、攪拌造粒工程において塩化マグネシウム及び塩化カルシウムが酢酸ナトリウムと特異的に反応して、該塩として被覆層に含まれるためと推定される。また、該塩を含む固形透析用剤は、所定の水に溶解すれば所定の電解質イオン濃度になることが確認されている。

尚、本発明に係る被覆層は、該塩以外の成分を含んでいてもよく、例えば、透析用剤の原料である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。尚、任意成分であるブドウ糖を使用する場合、典型的には、他の必須成分からなる造粒物が形成された後に、ブドウ糖がこの造粒物に添加混合される。この場合、ブドウ糖は単独粒子として存在しているか、被覆層中に入り込むかして、透析用剤中に存在することとなる。

次に、本発明に係る母粒子につき説明する。本発明に係る母粒子は、特に限定されず、透析用剤の原料成分からなる。例えば、塩化ナトリウムからなる母粒子、他の成分（例えば、塩化カリウム、酢酸ナトリウム）からなる母粒子を挙げることができる。尚、例えば、実施例においては、大半の粒子の母粒子は塩化ナトリウムからなり、残りの粒子の母粒子は他の原料成分からなる。

以上述べたように、被覆層中に該塩が含まれている限り、例えば、塩化ナトリウムが被覆層に含まれていても、酢酸ナトリウムが母粒子に含まれていても、更には、透析用剤の原料成分や反応生成物が、母粒子・被覆層のいずれに含まれていても、或いは両方に含まれていても構わない。ただし、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは被覆層に含まれるのが好ましい。

本発明に係る固形透析用剤は、典型的には、顆粒状及び／又は細粒状の造粒物である。そして、その平均粒径は、約２００〜８００μmであり、被覆層の厚さは５〜７０μmであることが好適である。ここで、該造粒物は、母粒子の表面に被覆層が形成された単独の粒子であってもよいし、複数の被覆された母粒子が被覆層を介して結合したものであってもよい。造粒物のうち単独の粒子の形状は、やや丸みを帯びた立方体のものが中心である。他方、被覆層を介して結合したものは、数個の被覆された立方体状の粒子が結合した形状である。

次に、本発明に係る固形透析用剤の製造方法につき説明する。本発明に係る固形透析用剤の製造方法は、該透析用剤の１種以上の原料成分を含む粉体及び／又は粒体に、該粉体及び／又は粒体の重量に対して０．１〜５．０重量％の水を、精製水又は該透析用剤の原料成分を１種以上含有する水溶液の形態で混合し（ここで、該混合物は、少なくとも塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含む）、該混合物がさらさらした顆粒状及び／又は細粒状になるまで、５５℃以下で１分以上、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下で該混合物を攪拌造粒する工程を含む。以下に詳述する。

まず、本発明に係る「粉体及び／又は粒体」について説明する。本発明に係る「粉体及び／又は粒体」は、該透析用剤の1種以上の原料成分（塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びｐＨ調整剤からなる原料群から選択される1種以上）からなる。加えて、該粉体及び／又は粒体は、基本的には乾燥形態にあり、場合により、液状のｐＨ調整剤が含浸した状態にある。

ここで、「粉体及び／又は粒体」として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを用いる場合、各粒子の粒子径は特に限定されるものではないが、各粒子径の差ができるだけ小さくなるような組み合わせが、均一性の保持という面からは好ましい。即ち、平均粒径は２００〜６００μｍ程度のものが好ましく、それぞれの粒子の平均粒径の差が、全粒子の平均粒径の３０％以内になるような組み合わせが好ましい。また、塩化カルシウムの粒径は、３００μｍ以下が望ましい。

次に、本発明に係る「精製水又は該透析用剤の原料成分を１種以上含有する水溶液」の内、「水溶液」に関して説明する。以下、特記しない限り、この水溶液を「該水溶液」という。該水溶液の溶質は、特に限定されず、透析用剤の原料成分である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム及びｐＨ調整剤からなる群より選択される１種以上である。尚、各成分は、全量が溶解している必要は無く、一部が固体状態であってもよい。

好ましい態様は、塩化マグネシウムを含む水溶液である。この場合、微量成分である塩化マグネシウムの含量均一性が向上する。ここで、この水溶液における塩化マグネシウム（六水和物）の濃度は、好適には１０〜８５重量％、より好適には２０〜７０重量％である。尚、この水溶液は、塩化マグネシウム以外の成分を含んでいてもよく、例えば塩化カルシウム等の電解質を更に含んでいる態様を挙げることができる。尚、この水溶液は、水に塩化マグネシウムを溶解するだけで簡単に調製できる。

該水溶液は、粘度が０．００１〜０．１Pa・sであることが好適であり、より好適には０．００３〜０．０８Pa・s、更に好適には０．００６〜０．０６Pa・sである。尚、ここでの粘度は、Ｂ型粘度計により測定された値を指す。

「粉体及び／又は粒体」及び「精製水又は該透析用剤の原料を1種以上含有する水溶液」とからなる混合物は、少なくとも塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有する。ここで、この成分は、粉体及び／又は粒体にのみ含まれていても、水溶液にのみ含まれていても、両者に含まれていてもよい。

「粉体及び／又は粒体」と「水溶液」の組み合わせの好適例を挙げると、「粉体及び／又は粒体」が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを含み、任意成分として、塩化カルシウムを含むものであり、「水溶液」が、塩化マグネシウムを含み、任意成分として塩化カルシウムを含むものである。

尚、透析用剤の全原料を「粉体及び／又は粒体」＋「水溶液」に使用する必要は無く、原料の一部を以後の工程で添加してもよい。例えば、ｐＨ調整剤に関しては、「粉体及び／又は粒体」中にあらかじめ添加しても、造粒中に添加しても、乾燥前に添加しても、乾燥中に添加しても、乾燥後に添加してもよい。

次に、製造方法における各種条件につき説明する。まず、系に添加する「精製水又は該透析用剤の原料成分を１種以上含有する水溶液」における水の量は、系内に存在する「粉体及び／又は粒体」の総量の０．１〜５．０重量％が好ましく、より好適には０．２〜３．０重量％である。ここで、系に添加する水には、原料中の結晶水は含まれない。

精製水又は該水溶液添加から造粒完了までの時間は、該塩の反応に要する時間、生成した造粒物の含量均一性及びさらさら化（水分を約２重量％含有するにもかかわらず、流動性が良く、防湿性が高く、付着や凝集性の要因となる自由水が、被覆層の表面にほとんど無い造粒物になること）を考慮すると、１分以上が好適であり、より好適には３分以上であり、更に好適には１０分以上である。また、破砕防止の観点から３０分以下が好適である。

次に、撹拌時に加える剪断力について説明する。まず、本発明に係る剪断力の定義につき説明する。撹拌型混合造粒装置を使用した場合、本発明に係る撹拌造粒時において、撹拌翼の回転によって撹拌翼と該装置内壁との間で該混合物に剪断力が加わる。この剪断力の大きさを、該装置の撹拌モーターの負荷量（モーターの電流値）を用いて前記式にて算出し、その値を該混合物１ｋｇあたりに加えた剪断力とした。次に、さらさら化のために必要な剪断力は、０．００１ｋＷ／ｋｇ以上であり、好適には０．００５ｋＷ／ｋｇ以上であり、更に好適には０．０１ｋＷ／ｋｇ以上である。また、上限に関しては、内温上昇や破砕防止の観点から、０．０５ｋＷ／ｋｇ以下であることが好適である。

また、撹拌混合と撹拌造粒を実施する温度は、常温付近の温度で充分である。すなわち、本発明の造粒を実施する好ましい温度は、内温５５℃以下である。下限値は、特に限定されないが、好適には０℃以上である。尚、より好適には１０〜５０℃であり、最も好ましくは２０〜４０℃である。

該粉体及び／又は粒体中に精製水や該水溶液を添加する方法であるが、特に制限は無く、一括添加もしくは分割添加でもよく、噴霧する方式であってもよい。また、精製水又は該水溶液の温度（添加前）は、好適には、１５〜５０℃である。

尚、撹拌混合工程及び撹拌造粒工程で使用する撹拌型混合造粒装置としては、高速攪拌型造粒装置が好適である。操作条件は、通常混合、造粒する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。

次に撹拌造粒工程で得られた造粒物を乾燥する。乾燥工程に使用する乾燥装置は、特に限定されないが、撹拌造粒工程で使用した装置内で造粒物を乾燥するのが望ましい。この方法によると生成した造粒物を引き続き撹拌しながら底部撹拌軸より熱風を送風し、内温を５０℃〜５５℃に保持することで、約５分〜２０分間という短時間に、造粒物の水分を１重量％以下まで乾燥させることができる。その他の装置では流動層乾燥装置、回転乾燥装置などが好適である。

必要に応じて、乾燥前、乾燥途中又は乾燥後にｐＨ調整剤を添加混合し、整粒して顆粒状及び／又は細粒状の本固形透析用剤を得る。

また更に、乾燥したｐＨ調整剤を含む造粒物とブドウ糖を混合することも可能である。混合を実施する混合装置は特に限定されないが、回転式混合装置、撹拌式混合装置が好適であり、操作条件は、通常混合する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。

この様にして得られる本発明に係る固形透析用剤は防湿性が高く、吸湿度(試験例４に従う)が、好適には１％以下であり、より好適には０．８５％以下である。

また、本発明に係る固形透析用剤を所定の水に溶解すれば重炭酸透析液を、例えば下記の濃度に調整することができる：
Ｎａ^＋ １２５〜１５０ mEq/l
Ｋ^＋ １．０〜３．０ mEq/l
Ｃａ^２＋ １．５〜３．５ mEq/l
Ｍｇ^２＋ ０．５〜１．５ mEq/l
Ｃｌ⁻ ９０．０〜１３５ mEq/l
ＣＨ_３ＣＯ_２ ⁻ ５．０〜１０．０ mEq/l
ＨＣＯ_３ ⁻ ２０．０〜３５．０ mEq/l
ブドウ糖 ０．５〜２．５ ｇ/ｌ

次に、本発明に係る固形透析用剤の包装材料としては防湿性能が良く、しかも背面電極効果を有するものが好ましい。従来より帯電防止剤を樹脂に練りこんでフィルムを作成し、帯電防止機能を有する包装材料に加工して使用された例はあったが、樹脂からのブリード現象により製品に異物が混入するなどの不都合が見られた。これに比べ、本発明において帯電防止剤はフィルムの接着に使用する接着剤中に含まれているためフィルムを浸透することはなく、ブリード現象は起こりえない。帯電防止剤は固形透析用剤と接するフィルム面の裏側にある接着剤中にあり、背面まで帯電防止機能を有するラミネートフィルムである。すなわち、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０g／ｍ²・２４ｈｒ以下のフィルム、例えばシリカ蒸着フィルムを用い、静電防止性接着剤、例えばボンディップ（コニシ社製）を用いて接着したラミネートフィルムを用いて加工した背面電極効果を有する包装材料に固形透析用剤を充填、包装するのが好ましい。その様な積層構造を有するラミネートフィルムの構成例としては、
ＰＥＴ／ＳｉＯ_Ｘ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＶＡ／ＳｉＯ_Ｘ／ボンディップ／ＰＥ、
ＯＮＹ／ＳｉＯ_Ｘ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＥＴ／ＳｉＯ_Ｘ／ボンディップ／ＣＰＰ、
ＯＰＰ／ＳｉＯ_Ｘ／ボンディップ／ＣＰＰ、
を挙げることができ、これを包装材料に加工して用いることができる。ラミネートフィルムは公知の方法により容易に製造できる。製造方法の一例としては、静電防止性接着剤の必要量を計り取り、必要により溶剤で希釈するなどして液が均一になるように混合し、グラビアコーター、リバースコーター等のコーターを用いて上記のフィルムに塗布し、温風乾燥して完全に硬化させる方法を挙げることができる。得られたラミネートフィルムはヒートシールすることによって包装材料に加工することができる。

以下に本発明の実施例を示して、更に具体的に説明する。

［実施例１］
塩化ナトリウム５０００．０g、塩化カリウム１２２．７g、塩化カルシウム１８１．５g、酢酸ナトリウム４０４．３gを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し混合攪拌した。回転数７０rpm（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が３０℃で、あらかじめ調製しておいた塩化マグネシウム８３．７gを精製水３６．８gに溶解した液温が２０℃の水溶液（粘度：０．０１２Pa・s）を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、１５分間混合攪拌するとさらさらとした顆粒状となった。その時内温は３２℃であった。引き続き攪拌をしながら装置底部より５５℃の熱風を送風し、水分が０．５重量％以下になるまで乾燥した。得られた造粒物に酢酸９８．７gを添加し、５分混合攪拌した後、造粒物を取り出し整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。

［実施例２］
塩化ナトリウム５０００．０g、塩化カリウム１２２．７g、塩化カルシウム１８１．５g、酢酸ナトリウム４０４．３gを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し混合攪拌した。回転数７０rpm（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が３０℃で、あらかじめ調製しておいた塩化マグネシウム８３．７gを精製水３６．８gに溶解した液温が２０℃の水溶液（粘度：０．０１２Pa・s）を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、１５分間混合攪拌するとさらさらとした顆粒状となった。その時内温は３２℃であった。引き続き攪拌をしながら装置底部より５５℃の熱風を送風し、水分が０．５重量％以下になるまで乾燥した。得られた造粒物に酢酸９８．７gを添加し、５分混合攪拌した後、造粒物を取り出し整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。次に得られた製剤にブドウ糖８２２．８ｇを添加混合して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。

［比較例１］
塩化ナトリウム５０００．０gを二重缶式攪拌混合機（蒸気加熱）に入れ、攪拌しながら加熱し内容物温度を６８℃とした。次に、塩化カリウム１２２．７gを入れ、更に塩化カルシウム１８１．５g及び塩化マグネシウム８３．７gを入れて加熱混合した。この内容物に精製水１００．０gを入れ、更に酢酸ナトリウム４０４．３gを添加して加熱混合した。加熱混合中、内容物に特異な粘りが生じ、約１時間継続すると、内容物がさらさらした顆粒状の造粒物となった。得られた造粒物を乾燥後冷却して、酢酸９８．７gを添加し３０分間混合した後、整粒して製剤を得た。

［比較例２］
塩化ナトリウム５０００．０g、塩化カリウム１２２．７g、塩化カルシウム１８１．５g、塩化マグネシウム８３．７g、酢酸ナトリウム４０４．３gを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し混合攪拌した。引き続き精製水を８０．０g添加して３０秒間混合攪拌した（回転数７０rpm、内温３０℃）。得られた湿潤な造粒物を流動乾燥機で乾燥した。この造粒物に、酢酸９８．７gを添加し混合した後、整粒して製剤を得た。

［試験例１］
実施例１で得られた製剤の顕微鏡写真（キーエンス社製）を図１に示す。この図より、実施例１で得た本製剤が、単独の粒子として存在したり、各母粒子の複数個が被覆層を介して結合した集合体として存在していることがわかる。また、同製剤の走査型電子顕微鏡（日立製作所製）による被覆層の構造を図２に示す。この図より、同製剤は被覆層を有していることが確認できる。更に、母粒子及び被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を図３、図４及び図５に夫々示す。これら図より、母粒子として塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウムが存在し、また、被覆層中には塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム等が存在することが確認された。尚、他の母粒子につき元素分析を行ってみたところ、塩化カリウムが母粒子として存在することも確認された。

［試験例２］
実施例１で得られた各製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図６に示す。
測定は、製剤の被覆層構造をより明確にするために薄膜Ｘ線回折法を用い、薄膜Ｘ線回折装置（ＣｕＫα：λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１゜）にて行った。
試料作製方法について説明する。試料は各製剤から約０．５ｇを取り、打錠機を用いて厚みが一様な円盤状に圧縮成型した。打錠圧力は製剤の母粒子が破砕しない程度とし、試料の大きさは直径約２０ｍｍ、厚さは約２ｍｍとした。
この図より酢酸ナトリウムの高次化合物を示す２θ＝６．５゜付近にピークが検出されているのがわかる。

［試験例３］
実施例１で得られた製剤からランダムに６箇所サンプリングを行い、それぞれの検体についてサンプル８．５０gを水に溶かして正確に２００mlとし、これを５０倍希釈してＮａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｃｌ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻の各電解質濃度を東ソー社製イオンクロマトグラフにより測定した。測定結果を表１に示す。

［試験例４］
実施例１、比較例１及び比較例２で得られた製剤をデシケータ内で２４時間(２５℃)充分に乾燥させ、これらをそれぞれ５gずつシャーレに採り、２５℃、６０%RHの条件下で３０分間放置し吸湿試験を行った。試験前後の水分を京都電子工業社製カールフィッシャー水分計により測定した。測定結果を表２に示す。吸湿度［％］を試験前後の含水率の差とした。

［試験例５］
実施例１、比較例１及び比較例２で得られた製剤２３０gを２検体ずつ量り取り、それぞれ１３０mm×８５mmのアルミニウム製包材に充填し、ヒートシールした後、４０℃、７５%RHの条件下で３０kgの荷重を均等にかけ、経時的に固結状態を観察した。固結試験の結果を表３に示す。サンプルは、所定の時間加重をかけた後開封し、１６メッシュのふるいで軽く篩過してふるい残の量を測定した。ふるい残が１０重量%以内の場合は○、１０〜５０重量%の場合は△、それ以上は×で表した。

このように本発明に係る固形透析用剤は、表１に示す通り理論値に極めて近い組成の製剤になっており、それぞれの成分において含量均一性が充分であることがわかる。また、吸湿性試験の結果も表２に示す通り優れたものであり、表３に示す通り固結試験の結果も良好であり長期の保存が可能な製剤である。

図１は、実施例１で得られた固形透析用剤のデジタル顕微鏡写真である（デジタル写真）。 図２は、実施例１で得られた固形透析用剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真）。 図３は、実施例１で得られた固形透析用剤の母粒子（塩化ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。 図４は、実施例１で得られた固形透析用剤の母粒子（酢酸ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。 図５は、実施例１で得られた固形透析用剤の被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。 図６は、実施例１で得られた固形透析用剤の薄膜Ｘ線回折の結果を示す。 図７は、比較例２で得られた固形透析用剤の薄膜Ｘ線回折の結果を示す。

Claims (13)

1. 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物及びｐＨ調整剤からなる固形透析用剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝６．４〜６．６゜(ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°)に特定のピークを有する塩を含む被覆層で母粒子が覆われていることを特徴とする固形透析用剤。
2. 顆粒状及び／又は細粒状である、請求項１記載の固形透析用剤。
3. 該塩が酢酸ナトリウムの高次化合物である、請求項１又は２記載の固形透析用剤。
4. 請求項１〜３のいずれか一項記載の固形透析用剤にブドウ糖を添加混合することにより得られる固形透析用剤。
5. 請求項１〜３のいずれか一項記載の固形透析用剤と、重炭酸ナトリウム及びブドウ糖を含む透析用剤とからなる重炭酸固形透析用剤。
6. 請求項１〜３のいずれか一項記載の固形透析用剤と、重炭酸ナトリウムを含む透析用剤と、ブドウ糖を含む透析用剤とからなる重炭酸固形透析用剤。
7. 請求項４記載の固形透析用剤と、重炭酸ナトリウムを含む透析用剤とからなる重炭酸固形透析用剤。
8. 透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０g/ｍ²・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の固形透析用剤。
9. 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として製造される固形透析用剤の製造方法において、該透析用剤の１種以上の原料成分を含む粉体及び／又は粒体に、該粉体及び／又は粒体の重量に対して０．１〜５．０重量％の水を、精製水又は該透析用剤の原料成分を１種以上含有する水溶液の形態で混合し（ここで、該混合物は、少なくとも塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含む）、５５℃以下で１分以上、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下で該混合物を攪拌造粒する工程を含むことを特徴とする製造方法。
10. 該水溶液の粘度が０．００１〜０．１Pa・sである、請求項９記載の製造方法。
11. 該水溶液が塩化マグネシウムを含む水溶液である、請求項９又は１０記載の製造方法。
12. 請求項９〜１１のいずれか一項記載の製造方法により得られた固形透析用剤にブドウ糖を添加混合することを特徴とする製造方法。
13. 固形透析用剤が、請求項１〜８のいずれか一項記載の固形透析用剤である、請求項９〜１２のいずれか一項記載の製造方法。