JP4385802B2

JP4385802B2 - 粉末透析剤の製造方法

Info

Publication number: JP4385802B2
Application number: JP2004073867A
Authority: JP
Inventors: 直孝黒田; 琢己菊地
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2004-03-16
Filing date: 2004-03-16
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2024-03-16
Also published as: JP2005261454A

Description

この出願発明は、粉末透析剤の製造方法に関する。

従来においては、粉末透析製剤を製造するには、攪拌工程と造粒工程と乾燥工程とに分かれて製造されていたが、攪拌工程と造粒工程と乾燥工程とそれぞれの装置が必要であり、また、装置を変えるために製造に長時間がかかるという問題があった。
また、最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者への負担が少ない重炭酸透析液に変わってきている。しかし、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤化することが困難である。そこで、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、必要に応じて添加されるブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる粉末の「Ｂ剤」の２剤構成の透析用剤が広く使用されている。
しかし、この濃厚液「Ａ剤」は、通常約５〜１５Ｌの濃厚液がポリエチレン容器に充填されており、その大きさおよび重量から、輸送コスト、病院での保管スペースおよび使用後の廃棄方法等が問題となっている。
そこで、これらの問題を解決するための手段としてＡ剤の粉末化が考えられるようになり（例えば、特公昭５７−８８１１６号公報など）、既に製品化もされている。
しかし、現在市販されている固形透析用剤は、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵が発生しやすく、その際にｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がかなり強いという問題があり、これが医療現場での作業環境を悪化させる原因にもなっている。これは、製造時や輸送、保管時に製剤の粒子が壊れて微粉化したり、ｐＨ調整剤としての酢酸の添加方法等に起因するものである。
また、固形製剤の核となる電解質粒子自体の汚れや、固形化の製造工程での汚染などに起因すると思われる汚れが、溶解装置に付着することもある。例えば特開平２−３１１４１８号公報のように、透析用固形電解質を撹拌混合し、解砕した後、造粒するような乾式造粒法は、このような問題が生じやすい。
さらに、この発明の場合には、造粒時にブドウ糖が混合されているので、均一に混合されないという問題がある。また、ブドウ糖と他成分を同一造粒物にすることによるブドウ糖の変性も問題とされている。
一方、特開平６−２３７９９１号では、多層構造でタブレット状に固形化された多層固形透析剤が、開示されている。このような方法では、粉塵が飛散せず、取り扱いも容易だが、製造工程が煩雑で、製造コストがかかり、また溶解装置も従来のものとは異なり、現実的ではない。
特公昭５７−８８１１６号公報（特許請求の範囲）特開平２−３１１４１８号公報（特許請求の範囲）特開平６−２３７９９１号（特許請求の範囲）

この出願発明者らは、これらの問題点を解決するために、鋭意検討の結果、粉末透析製剤を攪拌造粒及び乾燥して製造することにより、一台の装置で、かつ、短時間に造粒及び乾燥できることを知見し、この出願発明を完成したものであり、また、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤およびブドウ糖からなる固形透析用剤において、含量均一性が良く、溶解性に優れ、なおかつブドウ糖が均一に含まれている製造効率のよい固形透析用剤が得られることを知見し、この出願発明を完成した。

この出願発明は、電解質成分、ｐＨ調整剤を造粒し、ついで造粒物にブドウ糖を付着した後に撹拌造粒装置により造粒及び乾燥することにより、一台の装置で、かつ、短時間に造粒及び乾燥する粉末透析剤の製造方法に関するものであり、また、この製造方法により製造された電解質成分、ｐＨ調整剤からなる透析用固体電解質の造粒物の表面に、ブドウ糖が付着している固形透析用剤およびその製造方法に関する。

この出願発明は、粉末透析製剤を攪拌造粒及び乾燥して製造することにより、一台の装置で、しかも、短時間に粉末透析剤を造粒及び乾燥することにより、ロスが少なく効率良く固形透析用剤を製造できるという優れた効果がある。
また、この出願発明は、ブドウ糖を付着させることによって、ブドウ糖が均一に分散されているという優れた効果を得ることができる。
また、この出願発明は、造粒工程の前処理として均一に原料を混合し、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムの水および／またはエタノール溶液をバインダー液として、練合・造粒し、さらに、含量均一性および溶解性に優れ、バインダー液の濃度やその添加量によって造粒時間を大幅に短縮し、大量製造ができる固形透析用剤の製造方法を提供することができる。

この出願発明において、撹拌造粒及び乾燥は、撹拌造粒装置により行うことが好ましく、とくに、つぎの撹拌造粒装置、たとえば、ハイスピードミキサーＨＳ−Ｇ型（深江パウテック（株）社）、ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ型（深江パウテック（株）社）、バーチカルグラニュレーターＶＧ型（（株）パウレック社）により行うことが好ましい。

ブドウ糖は、造粒直後あるいは３０〜８０℃、とくに、３５〜５０℃で造粒物に付着させることが好ましい。
付着は、造粒物にブドウ糖を加えて混練することにより行うことが好ましい。
このようにすることにより、電解質とｐＨ調整剤の造粒物の周囲に均一にブドウ糖を付着させることができる。
また、ブドウ糖は、電解質と必要に応じてｐＨ調整剤が含まれている電解質の造粒物に液状のｐＨ調整剤を含浸した後に付着させることもできる。
このようにすることにより、とくに、ｐＨ調整剤である酢酸とブドウ糖とが直接接触することがないので、ブドウ糖の劣化を防ぐことができる。

この出願発明において、透析用剤は、電解質成分、ブドウ糖からなるＡ剤であり、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤とを、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。このときの各成分の配合量は、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ^＋１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ^＋０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ^＋＋０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ^＋＋０〜２ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ⁻ ５５〜１３５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３⁻ ２０〜４５ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン０〜２０ｍＥｑ／Ｌ
クエン酸イオン０〜１０ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖０〜２．０ｇ／Ｌ
（一定量の水に溶解されたとき、固形透析用剤がＮａ^＋９０〜１４０ミリモルＫ^＋０〜４ミリモルＣａ^＋＋０．５〜２．２ミリモルＭｇ^＋＋０．２〜１．０ミリモルＣｌ⁻ ９０〜１４０ミリモルＣＨ３ＣＯＯ⁻ ６〜１５ミリモルブドウ糖４〜１２ミリモルであることが好ましい。
また、炭酸水素ナトリウムがＮａ^＋１５〜４０ミリモルＨＣＯ３⁻ １５〜４０ミリモルであることが好ましい。）

特に好ましい電解質成分としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムであるが、その他の電解質成分も必要に応じ、特に制限なく使用できる。また、ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸やリンゴ酸等、一般的に用いられるものでよいが、特に酢酸、クエン酸が好ましい。その際、酢酸の場合は、電解質成分として酢酸ナトリウムを、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを使うことがより好ましい。

この出願発明では、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水および／またはエタノールに溶解して、バインダー液として用いる。この際、原料総重量の約０．２〜２０％程度、より好ましくは約０．２〜１０％程度、さらに好ましくは約０．２〜５％程度の水および／またはエタノールに溶解するのがよい。これは、バインダーの水分量を約０．２％以下とした場合には、各粒子の付着凝集作用が小さく、造粒が進み難いためであり、一方、バインダーの水分量を２０％以上とした場合、造粒装置内で粉末が湿潤し、飴状になり、造粒が困難となるためである。なお、この原料総重量とは、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤のうち、造粒に供する成分を全て合わせた重量のことである。

また、原料総重量によっては水および／またはエタノールの量が少なくなり、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを溶解させると飽和になり、全量を溶解させることができない場合は、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムのどちらか、あるいは塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの一部を溶解させてバインダー液として用いることもできる。その場合、バインダー液に溶解しない残りの塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムについては、他の成分と一緒に解砕し、造粒を行う。

バインダー液の添加方法は、粗大粒の形成を防ぎ、含量均一性に優れた製剤とするため、バインダー液が万遍なく行き渡るようにすれば良く、例えば、撹拌混合している粉末に噴霧したり、滴下する方法等が好ましい。このように、潮解性の塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムをバインダー液として添加することによって、含量均一性に優れた固形透析用剤を製造することができる。また、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水および／またはエタノールに溶解することによって、水および／またはエタノール分含量を減少させ、乾燥時間が短縮できるので、製造効率も良く、分解も少ない製剤とすることができる。

この出願発明では、各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕し、一定の大きさにそろえる解砕工程を組み入れることもできる。この結果、次の造粒工程において、原料を均一に混合することができるため、最終的に含量均一性に優れた透析用剤を製造することができる。この解砕工程では、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤のうち、バインダーとする塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウム以外の成分を、約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕する。その際に使用する装置は、各成分を約１．５ｍｍ以下の大きさに解砕できるものであれば、一般的な解砕型整粒機を使用することができる。
（粒状物は、平均粒度が標準篩で１２〜１００メッシュであることが好ましい。）

また、この解砕工程において、塩化ナトリウムのみ、別に約１．５ｍｍ程度以下に解砕してもよい。つまり、塩化ナトリウム抜きの成分を造粒、整粒、乾燥し、塩化ナトリウム抜きの透析用剤の造粒物を製造した後、解砕した塩化ナトリウムを混合、または分包して透析用剤とすることもできる。この出願発明の透析用剤の含有成分のうち、塩化ナトリウムは原料総重量の約６０〜８０％程度を占めるため、塩化ナトリウム抜きの造粒物では装置の規模を小さくすることができ、製造コストの削減や製造効率を上げることができる。
さらに、分包する場合には、例えば中仕切によって複数室に分離された袋に、塩化ナトリウム抜きの造粒物と塩化ナトリウムを入れることにより、開封する際にも一度に開封することができ、入れ忘れや入れ間違いも防止でき、操作性も良い製剤を提供することができる。

次に、造粒工程では、解砕した成分にバインダー液を添加しながら、練合・造粒・乾燥する。この造粒工程において使用する装置は、解砕した成分とバインダー液を用いて均一に練合・造粒できる一般的な混合造粒装置で良く、たとえば、ニーダー等がある。
その後、乾燥効率をあげるため、一定の大きさに整粒するのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。
次に、乾燥工程で用いる乾燥装置は一般的なバッチ式、連続式で良く、例としては流動層乾燥機、真空乾燥機等が用いられる。
その後、さらに乾燥した造粒物を目的の大きさに整えるため、整粒を行うのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。

この出願発明では、ｐＨ調整剤が酢酸などの液体の場合は、乾燥工程の後に、混合装置を用いて、電解質からなる造粒物とｐＨ調整剤を混合させながら添加し、その臭気を吸引することによって、溶解装置に投入する際の強烈な酢酸臭を軽減することができる。この際の混合装置としては一般的なもので良く、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等があげられる。また吸引は、例えば真空ポンプ、ブロアーポンプ等を用いて行う。この出願発明により製造される造粒物は多孔質であり、これらのｐＨ調整剤を良く吸収する。

ｐＨ調整剤がクエン酸などの固体の場合は、混合工程で原料として添加する方法、また、ｐＨ調整剤が液体の場合あるいは固体の場合でも溶解して液状にできるときは、造粒工程のバインダー液として添加する方法、または造粒工程の前あるいは後に造粒物と混合して造粒物に含浸させる方法等により、ｐＨ調整剤を添加することができる。

また、この出願発明ではブドウ糖は、最初に混合してもよいし、造粒物と混合して造粒物に付着させて乾燥することにより行うことができる。また、ｐＨ調製剤を造粒物に含浸させた後にブドウ糖を混合して付着させて乾燥する方法等により行うこともできる。
ブドウ糖を付着させる際には、ブドウ糖に熱がかからないような方法、好ましくは２０〜６０℃、とくに好ましくは３０〜５０℃で混合すると、ブドウ糖分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）等の生成が抑えられる。

この出願発明の容器用包装材は水蒸気およびガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、例えば、ＰＥＴ／ガラス蒸着ＰＥＴ／ＰＥ、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等が用いられる。
以下、この出願発明を実施例により具体的に説明する。

塩化ナトリウム１００．９５ｋｇ、塩化カリウム２．４２ｋｇ、酢酸ナトリウム１１．９９ｋｇをジャケットを２５℃に加温したハイスピードミキサ（ＦＳ−ＧＳ−２００型、深江パウテック（株））で混合した。
この混合物に、塩化カルシウム２．９９ｋｇ、塩化マグネシウム１．６５ｋｇを水３ｋｇに溶解して添加し、練合、造粒を行った。
続いて、ジャケット温度を６０℃に加温し、造粒機内に８０℃熱風を吹き込み、１時間緩やかに撹拌して造粒物を乾燥した。乾燥品の水分は０．７％であった。
分析結果
成分ｍｅａｎＳ．Ｄ．Ｃ．Ｖ．
Ｎａ１０１．９０．１５０．１５
Ｋ１０１．５６．５６６．４６
Ｃａ９９．３３．２０３．２２
Ｍｇ９８．７０．６８０．６９
ＡｃＯＮａ９７．７３．２６３．３０

塩化ナトリウム５９．１９ｋｇ、塩化カリウム１．４３ｋｇ、塩化カルシウム２．１２ｋｇ、塩化マグネシウム０．９９ｋｇ、クエン酸ナトリウム０．５８ｋｇをジャケットを５０℃に加温したハイスピードミキサ（ＦＳ−ＧＳ−２００型、深江パウテック（株））で混合した。
この混合物に、を水０．７７ｋｇを添加し、練合、造粒を行った。続いて、ジャケット温度を８０℃に加温し、造粒機内に８０℃熱風を吹き込み、５０分緩やかに撹拌して造粒物を乾燥した。

塩化ナトリウム５９．１９ｋｇ、塩化カリウム１．４３ｋｇ、塩化カルシウム２．１２ｋｇ、塩化マグネシウム０．９９ｋｇ、クエン酸ナトリウム０．５８ｋｇ、ブドウ糖１４．４７ｋｇをジャケットを５０℃に加温したハイスピードミキサ（ＦＳ−ＧＳ−２００型、深江パウテック（株））で混合した。この混合物に、を水０．６４ｋｇを添加し、練合、造粒を行った。続いて、ハイスピードミキサのジャケット温度を６０℃に維持し、造粒機内に６０℃熱風を吹き込み、２０分緩やかに撹拌して造粒物を乾燥した。
分析結果
成分ｍｅａｎＳ．Ｄ．Ｃ．Ｖ．
Ｎａ１００．８０．４２０．４２
Ｋ１０６．７１４．５１１３．６０
Ｃａ１００．５４．７７４．７５
Ｍｇ１００．８１．９０１．８８
Ｃｉｔ−Ｎａ９７．０４．０３４．１５
Ｇｌｕｃｏｓｅ９１．６２２．３１２．５２

この出願発明は、粉末透析製剤を攪拌造粒及び乾燥して製造することにより、一台の装置で、しかも、短時間に造粒及び乾燥する粉末透析剤の製造方法に関する。
また、この出願発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤、特に電解質成分、ｐＨ調整剤およびブドウ糖からなる固形透析用剤およびその製造方法に関するものであり、ブドウ糖が均一に分散されている固形透析用剤を提供することができる。

Claims

電解質成分、ｐＨ調整剤を造粒し、ついで造粒物にブドウ糖を付着した後に撹拌造粒装置により造粒及び乾燥することを特徴とする固形透析用剤の製造方法。
バインダー液を添加して造粒することを特徴とする請求項１に記載の固形透析用剤の製造方法。
バインダー液が塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムの全部または一部を水および／またはエタノールに溶解したものであることを特徴とする請求項２に記載の固形透析用剤の製造方法。
バインダー液が、原料総重量の約０．２〜２０％の水および／またはエタノールに、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものであることを特徴とする請求項２または３に記載の固形透析用剤の製造方法。
バインダー液が、原料総重量の約０．２〜５％の水および／またはエタノールに、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものであることを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の固形透析用剤の製造方法。
バインダー液がｐＨ調整剤の全部または一部を含むことを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の固形透析用剤の製造方法。
ｐＨ調整剤の全部または一部を、電解質または必要に応じてｐＨ調整剤を含む電解質の造粒物に含浸させ、撹拌造粒装置により造粒及び乾燥し、ついでブドウ糖を付着させることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の固形透析用剤の製造方法。
各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の固形透析用剤の製造方法。
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により製造されていることを特徴とする固形透析用剤。
塩化ナトリウム以外の電解質成分、ｐＨ調整剤からなる透析用固体電解質の造粒物の表面にブドウ糖が付着している固形透析用剤に、約１．５ｍｍ以下の塩化ナトリウムが混合されていることを特徴とする請求項９に記載の固形透析用剤。
電解質に塩化ナトリウムが含まれていないことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の固形透析用剤の製造方法。
請求項９の固形透析用剤と、炭酸水素ナトリウムとからなることを特徴とする透析用製剤。