JPH02311418A

JPH02311418A - 血液透析用製剤およびその製造方法

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Publication number: JPH02311418A
Application number: JP13433989A
Authority: JP
Inventors: Tomio Watanabe; 渡邊　富夫; Sawako Koyama; 佐和子小山; Kazuo Kawahara; 川原　一夫; Eiji Watanabe; 英二渡邊; Tateaki Umeki; 梅木　建昭
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1989-05-26
Publication date: 1990-12-27
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: JP2749375B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血液透析用製剤およびその製造方法に関する
ものである。詳しく述べると、貯蔵安定性に優れた均一
な粉末状の血液透析用製剤およびその製造方法に関する
ものである。

（従来の技術）血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄
化されるが、この人工腎臓の内部においては透析液が潅
流されており、透析膜を介して血液と接触し、血液中の
老廃物および水分を該透析液側に移行させることにより
血液を浄化している。

この透析液は、人工腎臓の性能向上と密接不可分である
。従来主流であった酢酸透析液は人工腎臓の高性能化に
より酢酸が体内に取り込まれる量が増加し、これが患者
の頭痛、血圧低下等の不快症状の原因となっていること
から、患者にとって負担が少ない重炭酸透析へ変ってき
ている。

重炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウムがカルシウムやマ
グネシウムと反応して沈澱を生じるため、酢酸透析液の
ように原液を一つにすることはできない。このため、重
炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウム（基本液）とカルシ
ウム、マグネシウム、ナトリウム等を含んだ（処方液）
の２液に分けて製剤化されている。

基本液の剤型は粉末または液体であり、また処方液の剤
型は液体であり、患者１人当りの使用量は、基本液が５
００〜１．０００ｇの粉末または１０〜１２Ｄの液体、
処方液が９〜１２Ωの液体である。しかしながら、患者
数が多い施設では、透析液が貯留タンクの搬入作業にか
かる作業員の負担が大きい。例えば、２０人が同時に透
析できる施設においては、基本液と処方液とを合わせて
、：［４０人（約３８０〜４８０ｋｇ）の原液を搬入し
なければならない。また、これらの原液の配送、保管等
にも人手と場所が必要であるという問題点があった。

このような点に鑑み、透析液用製剤を粉末化し、軽量化
しようという試みがなされている。例えば、特公昭５８
−２７，２４６号には、液体酸の均一分散法として酢酸
酸性とした塩化ナトリウムの超微粉末を用いて粉体混合
することにより重炭透析用電解質化合物粉末を得る方法
が開示されている。

また、特開昭６２−３０，５４０号には、酢酸ナトリウ
ムを主剤とする透析用製剤において、透析液中の微量成
分であるＭｇＣｌ２　　・６Ｈ２０およびＣａＣｌ２　
　・２Ｈ２０を酢酸ナトリウムおよび水とともに混和微
粉末化することにより？＆ｆｊｌ成分のバラツキを少な
くする技術が開示されている。

（発明が解決しようとする課題）しかしながら、これらの炭酸水素ナトリウムを主剤とす
る粉末状透析用製剤では、塩化カルシウムおよび塩化マ
グネシウムは潮解性であり、また塩化ナトリウムは塩化
カルシウムおよび塩化マグネシウムの共存により吸湿性
が強くなることがあるので、その製造・移動並びに保存
中に潮解したりあるいは固結したりするために、組成が
バラツキが生じるだけでなく、長期保存安定性が低いと
いう問題がある。また、液体酸として酢酸を使用してい
るので、その蒸気圧が高く、このため無機塩類に吸着し
ても揮散しやすく安定性および作業性に欠けるという欠
点があった。さらに近年、臨床現場においては、透析液
にブドウ糖を添加し、血糖値の変動を抑制する手段が採
用されつつあるが、透析用製剤として長期保存安定性を
保てる製剤はなかった。

したがって、本発明の目的は、新規な粉末状透析用製剤
およびその製造方法を提供することにある。本発明の他
の目的は、運搬および保存性に優れかつ粉末製造の均一
性の維持ならびに安定性の良好な粉末状透析用製剤およ
びその製造方法を提供することにある。

（課題を解決するための手段）こられの諸口的は、透析用固体電解質および液体酸より
なる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムおよ
びブドウ糖よりなる粉末状の第２の組成物との二つの組
成物よりなる血液透析用製剤により達成される。

本発明は、液体酸が酢酸である血液透析用製剤である。

本発明はまた、酢酸が酢酸塩を含む透析用固体電解質の
造粒物に含没されてい□る血液透析用製剤である。本発
明はさらに、一定量の水に溶解されたとき、第１の組成
物として透析用固体電解質および液体酸がＮａ＋　　　　　　９０〜１４０ミリモルＫ”　　　　
　　　　Ｏ〜４ミリモルＣａ”　　　　　　　０．５〜２．２ミリモルＭｇ”　
　　　　　０．２〜１．０ミリモルＣＩ”−９０〜１４
０ミリモルＣＨ３ＣＯＯ−６〜１５ミリモルであり、また第２の組成物として炭酸水素ナトリウムお
よびブドウ糖がＮａ＋　　　　　　１５〜４０ミリモル）ｆＣ０３−１
５〜４０ミルモルブドウ糖　　　　４〜１２ミリモルである血液透析用製剤である。本発明はまた、透析用固
体組成物の第２の組成物が容器用包材として、透湿度（
２０℃）が２．０ｇ／ｍ２　・２４ｈｒ以下の防湿包材
に入っており、さらに吸湿剤等の乾燥剤と一緒に収納し
た血液透析用製剤である。

本発明はさらに、透析用固体組成物の第１の組成物が容
器用包材として、透湿度（２０℃）が２゜Ｏｒ／ｍ２　
　・２４ｈｒ以下の防湿包材に入っており、さらに吸湿
剤等の乾燥剤と一緒に収納した血液透析用製剤である。

これらの諸口的は、透析用固体電解質の各成分を混合し
、粉砕したのち造粒し、ついでこのようにして得られる
造粒物に液体酸を配合して混合することにより第１の組
成物を製造することを特徴とする透析用固体電解質およ
び液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナ
トリウムおよびブドウ糖よりなる粉末状の第２の組成物
との二つの組成物よりなる血液透析用製剤の製造方法に
よっても達成される。

これらの諸口的は、塩化ナトリウム以外の透析用固体電
解質の各成分の水溶液を流動層内の塩化ナトリウム粉末
の流動層内に噴霧しながら造粒し、このようにして得ら
れる造粒物に液体酸を配合して混合することにより第１
の組成物を製造することを特徴とする透析用固体電解質
および液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と、炭酸水
素ナトリウムおよびブドウ糖よりなる粉末状の第２の組
成物との二つの組成物よりなる液体透析用製剤の製造方
法によっても達成される。

本発明はまた、第２の組成物がブドウ等の粉末と炭酸水
素ナトリウムとを混合したのち造粒することにより得ら
れるものである血液透析用製剤の製造方法である。

（作用）本発明による血液透析用製剤は、透析用固体電解質およ
び液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナ
トリウムおよびブドウ糖よりなる粉末状の第２の組成物
との二つの組成物よりなるものである。

第１の組成物で使用される透析用固体電解質としては、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化
マグネシウム、酢酸ナトリウム等があり、また液体酸は
ｐＨｇ整剤として使用されるものであって、例えば酢酸
、乳酸、塩酸等があるが、好ましくは酢酸である。この
酢酸は、通常、前記透析用固体電解質の造粒物、特にそ
のうちの酢酸ナトリウムに特異的に吸着されている。

しかして、第１の組成物として透析用固体電解質および
液体酸は、一定量の水に溶解されたとき、Ｎａ”　　　
　　　　９０〜１４０ミリモルＫ”　　　　　　　　０
〜４ミリモルＣａ”　　　　　　０．５〜２．２ミリモルＭｇ”　　
　　　　０．２〜１．０ミリモルＣＩ″″　　　　　　
９０〜１４０ミリモルＣＨ３ＣＯＯ″″　６〜１５ミリ
モルでるあることが好ましく、特にＮａ＋　　　　　　１００〜１３０ミリモルＫ”　　　
　　　　１．５〜３　　ミリモルＣａ”　　　　　０．
７５〜１．８ミリモルＭｇ”　　　　　　０．３〜０．
８ミリモルＣＩ−１００〜１３０ミリモルＣＨ３ＣＯＯ−８〜１２　ミリモルであることが好ましい。

第１の組成物の平均粒度は、標準篩で１０〜２００メツ
シユ、好ましくは１４〜１００メツシユである。

第１の組成物は乾式法および流動層法のいずれかで製造
することが好ましい。

乾式法においては、前記透析用固体電解質を、例えばバ
ーチカルグラニユレータ等の撹拌混合機で撹拌混合し、
ついでピンミル等のごとき粉砕機で粉砕したのち、バー
チカルグラニユレータ等の撹拌混合機で混合し、さらに
ローラコンパクタ−等の乾式造粒機で造粒したのち、こ
のようにして得られる造粒物に液体酸を配合し、バーチ
カルグラニユレータ、ナウターミキサ−等の撹拌混合機
で混合することにより得られる。

また、流動層法においては、塩化ナトリウム以外の透析
用固体電解質の０．８〜３０倍、好ましくは１６５〜１
５倍の水に溶解させ、得られる水溶液を、塩化ナトリウ
ム粉末を流動層造粒機内で流動化させ、その流動層内に
噴霧しながら造粒し、このようにして得られる造粒物に
液体酸を配合してバーチカルグラニユレータ、ナウター
ミキサ−等の撹拌混合機で混合することにより得られる
。

第２の組成物は、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖よ
りなる粉末状物であり、一定量の水に溶解させたとき、
炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖がＮａ”　１５〜４
０ミリモル、ＨＣＯ３−１５〜４０ミリモルおよびブド
ウ糖４〜１２ミリモル、好ましくはＮａ２Ｏ〜２７ミリ
モル、ＨＣＯ３−２０〜２７ミリモルおよびブドウ糖６
〜１００ミリモルである。また、平均粒度は標準篩で１
０〜１００メツシユ、好ましくは１２〜１００メツシユ
である。

第２の組成物は、ブドウ糖をビンミル等の粉砕機で粉砕
したのち、バーチカルグラニューレータ等の撹拌混合機
内で炭酸水素ナリトウムの粉末と混合し、ついで、この
ようにして得られる混合物をローラコンパクタ−等の乾
式造粒機内で造粒することにより行なわれる。

このようにして得られる第１および第２の組成物は、そ
れぞれ別々の容器に収納され、使用時に水に溶解させ、
その水溶液を人工腎臓に供給して血液透析用液として使
用される。

容器用包材としては、透湿度の低いものが好ましく、例
えば透湿度（２０℃）が２．０ｇ／ｍ’・２４ｈｒ以下
の防湿包材を用いることが望ましい。

このような包材としては、例えばポリエチレンテレフタ
レート／ポリエチレン／アルミニウム箔／ポリチレンを
、それぞれ１２．ｊｍ、１５μｍ、７μｍおよび３０μ
ｍの厚さで積層して得られる積層フィルムがある（透湿
度０．　１ｇ／ｒｒｉ’−２４ｈｒ）。また、第２およ
び第２の組成物は、シリカゲル、合成ゼオライト系吸湿
剤、炭酸カルシウム系吸湿剤等の乾燥剤を通気性容器内
に収納したものと一緒に収納することが望ましい。

（実施例）つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
。なお、下記実施例における「部」および「％」は、特
にことわりのない限り、重量による。実施例１塩化ナトリウム２１８８．７部、塩化カリウム５２．２
部、塩化カルシウム［ＣａＣｌ２　・２Ｈ２０３７７，
２部、塩化マグネシウム［ＭｇＣｌ２　・６Ｈ２０Ｆ　
３５．６部および酢酸ナトリウム［ＣＨ３ＣＯＯＮａ］
　２１５．２部をバーチカルグラニユレータ（富土産業
株式会社製撹拌混合機ＶＧ−２５Ｐ）に供給して撹拌混
合し、ついでピンミル（富土産業株式会社製粉砕機、Ｋ
ＯＬＬＰＬＥＸ　　１６Ｚ）にて粉砕し、さら、バーチ
カルグラニユレータにて撹拌混合した。得られた混合物
をローラコンパクタ−（ターボ工業株式会社製乾式造粒
機、ＷＰ−１６０Ｘ６０型）により造粒した。この造粒
物に酢酸４１．５部を加え、バーチカルグラニユレータ
で撹拌混合した。このようにして得られた第１の組成物
の粒度分布は、下記のとおりであった。

メツシュ　　　　　　％〜１２　　　　０．１５１２〜３２　　　４４．５９３２〜４８　　　１６．０９４８〜８０　　　　８．００８０〜１５０　　　５．２７１５０〜　　　　２５．８９平均粒径　　　　３２〜４８メツシュ実施例２塩化カリウム５２．２部、塩化カルシウム［ＣａＣｌ２
　・２Ｈ２０］７７．２部、塩化マクネシウム［ＭｇＣ
ｌ２　　・６Ｈ２０］　３５．６部および酢酸ナトリウ
ム［ＣＨ３ＣＯＯＮａ　・３Ｈ２０１３５７，２部を水
１．５００部（電解質の約３倍）に溶解させて水溶液を
得た。塩化ナトリウム２１８８．７部を流動層造粒機（
富土産業株式会社製５ＴＲＥＡ−１５）内で流動化させ
、この流動層中に前記水溶液を噴霧させて増世した。こ
のようにして得られた造粒物をバーチカルグラニユレー
タに供給し、更に酢酸４１．５部を加えて撹拌混合した
。このようにして得られた第１の組成物の粒度分布は、
下記のとおりであった。

メツシュ　　　　　　％〜１２　　　　０．０７１２〜３２　　　　５．４４３２〜４８　　　　６．２２４８〜８０　　　２４．５１８０〜１５０　　４８．６４１５０〜　　　　　　１５．０８平均粒径　　　　８Ｑ〜１５０メツシュ実施例３ブドウ糖５２５部をビンミルで粉砕し、このようにして
得られた粉末をバーチカルグラニユレータに供給したの
ち、炭酸水素ナトリウム７５０部を添加して撹拌混合し
た。得られた混合物をローラコンパクタ−に供給して造
粒した。このようにして得られた第２の組成物の粒度分
布は、下記のとおりであった。

メツシュ　　　　　　％〜１２　　　１０．４４１２〜３２　　　５３．２０３２〜４８　　　　６．１７４８〜８０　　　　３．２９８０〜１５０　　　２．７１１５０〜　　　　２４．１９平均粒径　　　　１２〜３２メツシュ実施例４実施例２および３で得られた第１および第２の組成物を
、それぞれ別々のポリエチレンテレフタレート（１２μ
ｍ）、ポリエチレン（１５μｍ）、アルミニウム箔（７
μｍ）およびポリエチレン（３０μｍ）を積層して得ら
れた積層フィルム製の袋に、乾燥剤なしで収納し、４０
℃における貯蔵安定性を調べたところ、第１表の結果が
得られた。

第１表時　　間項　　目　　　０個月　１個月後　２例月後第１の組成
物色差（ΔＥ）　　　　０．００　　　０．１３　　　０
．１２酢酸イオン残存率（％）　　　ｔｏｏ、０　　１０２゜４　　１０
０．７凝集の有無　　　　　　　　凝集　　　凝集第２
の組成物色差（ΔＥ　）　　　　０．００　　　１．２８　　　
２．３６凝集の有無　　　　　　　　凝集　　　凝集な
お、色差（ΔＥ）は、色彩色差系（ミノルタカメラ株式
会社製ＣＤ−２００）を用いて測定した値（単位なし）
であり、また酢酸イオン残存率は、試料の一部を採り、
水に溶解した液につき、高速液体クロマトグラフィー（
日本分光株式会社製Ｂ　Ｉ　Ｐ−Ｉシステム）を用いて
定量した。

実施例５実施例２および３で得られた第１および第２の組成物を
、それぞれ別々にポリエチレンテレフタレート（１２μ
ｍ）、ポリエチレン（１５μｍ）、アルミニウム箔（７
μｍ）およびポリエチレン（３０μｍ）を積層して得ら
れた積層フィルム製の袋に、乾燥剤としてシリカゲルを
収納し、４０℃における貯蔵安定性を調べたところ、第
２表の結果が得られた。

第２表時　　　間項　　目　　　０個月　１個月後　２例月後第１の組成
物色差（八Ｅ　）　　　　０．００　　　０．１２　　　
０．１２酢酸イオン残存率（％）　　　ＬＯｏ、０　　１ＯＬ、４　　１Ｇ
０．５凝集の有無　　　　　　　凝集せず　凝集せず第
２の組成物色差（ΔＥ　）０．００　　　０．１２　　　０．０６
凝集の有無　　　　　　　凝集せず　凝集せず実施例６実施例１の第１の組成物、該実施例１の第１の組成物よ
り酢酸ナトリウムを除いて実施例１と同様の方法で製造
した組成物（比較例１の組成物とする）および塩化ナト
リウム２１８８．７ｇと酢酸４１．５ｇとの混合物（比
較例２の組成物とする）について、３０℃の温度で３０
分間開放状態で保存したのちの各組成物の酢酸の残存率
を測定したところ、第３表の結果が得られた。

第３表組成物時　　　間　　実施例　比較例１　比較例２製造直後　
　　１００　　％　１００　　％　１００　　％３０分
後　　　　９９．８％　　２１．３％　　１２．７％第
３表より明らかなように、本発明による血液透析用製剤
は、酢酸が酢酸ナトリウムに特異的に吸着し、保存安定
性に優れている。

（発明の効果）以上述べたように、本発明による血液透析用製剤は、透
析用固体電解質および液体酸よりなる粉末状の第１の組
成物と、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖よりなる粉
末状の第２の組成物との二つの組成物よりなるものであ
るから、従来の液状透析液に比べて極めて軽量であるば
かりでなく、ｐＨ：Ａ啓開としての液体酸として酢酸を
使用する場合には、酢酸が前記酢酸塩を含む固体電解質
粒子中に含浸されるので、長期保存安定性が極めて良好
であるという利点を有する。

さらに、上記血液透析用製剤を防湿包材中に乾燥剤とと
もに収納したことにより、上記製剤は低湿度状態となり
極めて安定であるという利点を有する。

また、本発明による血液透析用製剤は、乾式法または流
動層法により製造されるので、従来潮解性が高いため均
一粉砕が困難であった塩化カルシウムや塩化マグネシウ
ムを使用しているにもかかわらず、粉末製造が均一化で
き、また、各成分の比重差のために各成分の均一分布が
困難であった問題が前記方法により解決できるものであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）透析用固体電解質および液体酸よりなる粉末状の
第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖よ
りなる粉末状の第２の組成物との二つの組成物よりなる
血液透析用製剤。
（２）液体酸が酢酸である請求項１に記載の血液透析用
製剤。
（３）酢酸が酢酸塩を含む透析用固体電解質の造粒物に
含浸されている請求項２に記載の血液透析用製剤。
（４）一定量の水に溶解されたとき、第１の組成物とし
て透析用固体電解質および液体酸がＮａ＾＋　９０〜１４０ミリモルＫ＾＋　０〜４ミリモルＣａ＾＋＾＋　０．５〜２．２ミリモルＭｇ＾＋＾＋　０．２〜１．０ミリモルＣｌ＾−　９０〜１４０ミリモルＣＨ＿３ＣＯＯ＾−　６〜１５ミリモルであり、また第２の組成物として炭酸水素ナトリウムお
よびブドウ糖がＮａ＾＋　１５〜４０ミリモルＨＣＯ＿３＾−　１５〜４０ミルモルブドウ糖　４〜１２ミリモルである請求項１〜３のいずれかの一つに記載の血液透析
用製剤。
（５）透析用固体組成物の第２の組成物が容器用包材と
して、透湿度（２０℃）が２．０ｇ／ｍ＾２・２４ｈｒ
以下の防湿包材に入っており、さらに吸湿剤等の乾燥剤
と一緒に収納した請求項１に記載の血液透析用製剤。
（６）透析用固体組成物の第１の組成物が容器用包材と
して、透湿度（２０℃）が２．０ｇ／ｍ＾２・２４ｈｒ
以下の防湿包材に入っており、さらに吸湿剤等の乾燥剤
と一緒に収納した請求項１に記載の血液透析用製剤。
（７）透析用固体電解質の各成分を混合し、粉砕したの
ち造粒し、ついでこのようにして得られる造粒物に液体
酸を配合して混合することにより第１の組成物を製造す
ることを特徴とする透析用固体電解質および液体酸より
なる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムおよ
びブドウ糖よりなる粉末状の第２の組成物との二つの組
成物よりなる血液透析用製剤の製造方法。
（８）塩化ナトリウム以外の透析用固体電解質の各成分
の水溶液を流動層内の塩化ナトリウム粉末の流動層内に
噴霧しながら造粒し、このようにして得られる造粒物に
液体酸を配合して混合することにより第１の組成物を製
造することを特徴とする透析用固体電解質および液体酸
よりなる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナトリウム
およびブドウ糖よりなる粉末状の第２の組成物との二つ
の組成物よりなる血液透析用製剤の製造方法。
（９）第２の組成物はブドウ等の粉末と炭酸水素ナトリ
ウムとを混合したのち造粒することにより得られる請求
項範囲７または８に記載の血液透析用製剤の製造方法。