JPH02311419A

JPH02311419A - 血液透析用製剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPH02311419A
Application number: JP1134340A
Authority: JP
Inventors: Tomio Watanabe; 渡邊　富夫; Sawako Koyama; 佐和子小山; Kazuo Kawahara; 川原　一夫; Eiji Watanabe; 英二渡邊
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1989-05-26
Publication date: 1990-12-27
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: JP2751933B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血液透析用製剤およびその製造方法に関する
ものである。詳しく述べると、貯蔵安定性に優れた均一
な粉末状の血液透析用製剤およびその製造方法に関する
ものである。

（従来の技術）血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄
化されるが、この人工腎臓の内部においては透析液が濯
流されており、透析膜を介して血液と接触し、血液中の
老廃物を該透析液側に移行させることにより血液を浄化
している。この透析液は、人工腎臓の性能向上と密接不
可分である。

従来主流であった酢酸透析液は人工腎臓の高性能化によ
り酢酸が体内に取り込まれる量が増加し、これが患者の
頭痛、血圧低下等の不快症状の原因となっていることか
ら、患者にとって負担が少ない重炭酸透析へ変ってきて
いる。

重炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウムがカルシウムやマ
グネシウムと反応して沈澱を生じるため、酢酸透析液の
ように原液を一つにすることはできない。このため、重
炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウム（基本液）とカルシ
ウム、マグネシウム、ナトリウム等を含んだ（処方液）
の２液に分けて製剤化されている。

基本液の剤型は粉末または液体であり、また処方液の剤
型は液体であり、患者１人当りの使用量は、基本液が５
００〜１，０００ｇの粉末または１０〜１２Ωの液体、
処方液が９〜ＩＳ”ｌの液体ある。しかしながら、患者
数が多い施設では、透析液が貯留タンクの搬入作業にか
かる作業員の負担が大きい。例えば、２０人が同時に透
析できる施設においては、基本液と処方液とを合わせて
、計４０人（約３８０〜４８０ｋｇ）の原液を搬入しな
ければならない。また、これらの原液の配送、保管等に
も人手と場所が必要であるという問題点があった。

このような点に鑑み、透析液用製剤を粉末化し、軽量化
しようという試みがなされている。例えば、特公昭５８
−２７．２４６号には、酢酸酸性とした塩化ナトリウム
の超微粉末を用いて粉体混合することにより重炭透析用
電解質化合物粉末を得る方法が開示されている。また、
特開昭６２−３０゜５４０号には１、酢酸ナトリウムを
主剤とする透析用製剤において、透析液中の微量成分で
あるＭｇＣｌ２−６Ｈ２０およびＣａＣｌ２　・２Ｈ２
０を酢酸ナトリウムおよび水とともに混和微粉末化する
ことにより微量成分のバラツキを少なくする技術が開示
されている。

（発明が解決しようとする課題）しかしながら、こららの炭酸水素ナトリウムを主剤とす
る粉末状透析用製剤は塩化カルシウム、塩化マグネシウ
ム等が潮解性であり、また塩化ナトリウムは塩化カルシ
ウム、塩化マグネシウム等との共存により吸湿性が強く
なることがその製造、移動ならびに保存中に、潮解した
りあるいは固結したりするために、組成にバラツキを生
じるだけでなく、長期保存安定性が低いという問題があ
る。

また、酢酸を使用しているので、その蒸気圧が高く、こ
のため揮散しやすく安定性に欠けるという欠点があった
。さらに近年、臨床現場においては、透析液にブドウ糖
を添加し、血糖値の変動を抑制する手段が採用されつつ
あるが、透析用製剤として長期保存安定性を保てる製剤
はなかった。

したがって、本発明の目的は、新規な粉末状透析用製剤
およびその製造方法を提供することにある。本発明の他
の目的は、運搬および保存性に優れかつ粉末製造の均一
性の維持ならびに安定性の良好な粉末状透析用製剤およ
びその製造方法を提供することにある。

（課題を解決するための手段）こられの諸口的は、透析用固体電解質、ブドウ糖および
液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナト
リウムよりなる粉末状の第２の組成物との二つの組成物
よりなる血液透析用製剤により達成される。

本発明は、液体酸が酢酸である血液透析用製剤である。

本発明はまた、酢酸が酢酸ナトリウムを含む透析用固体
電解質の造粒物と特異的に吸着されている血液透析用製
剤である。本発明はさらに、一定量の水に溶解されたと
き、第１の組成物として透析用固体電解質、ブドウ糖お
よび液体酸がＮａ＋　　　　　　９０〜１４０ミリモル
Ｋ”　　　　　　　　０〜４ミリモルＣａ”　　　　　　　０．５〜２．２ミリモルＭｇ”　
　　　　　　０．２〜１．０ミリモルＣＩ−９０〜１４
０ミリモルＣＨ３ＣＯＯ−６〜１５ミリモルブドウ糖　　　　４〜１２ミリモルであり、また第２の組成物として炭酸水素ナトリウムがＮａ＋　　　　　　１５〜４０ミリモルＨＣＯ３−１５
〜４０ミルモルである血液透析用製剤である。本発明はまた、透析用固
体酸組成物の第１の組成物と乾燥剤（吸湿剤）とが、透
湿度（２０℃）が２．０ｇ／ｃｍ２　・２４ｈｒ以下の
防湿包材に収納されている血液透析用製剤である。

これらの諸口的は、透析用固体電解質の各成分およびブ
ドウ糖を混合し、粉砕したのち造粒し、ついでこのよう
にして得られる造粒物に液体酸を配合して混合すること
により第１の組成物を製造することを特徴とする透析用
固体電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状の第
１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第
２の組成物との二つの組成物よりなる血液透析用製剤の
製造方法によっても達成される。

これらの諸口的は、塩化ナトリウム以外の透析用固体電
解質の各成分の水溶液を流動層内の塩化ナトリウムおよ
びブドウ糖の混合粉末に噴霧しながら造粒し、このよう
にして得られる造粒物に液体酸を配合して混合すること
により第１の組成物を製造することを特徴とする透析用
固体電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状の第
１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第
２の組成物との二つの組成物よりなる液体透析用製剤の
製造方法によっても達成される。

（作用）本発明による血液透析用製剤は、透析用固体電解質、ブ
ドウ糖および液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と、
炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成物との
二つの組成物よりなるものである。

第１の組成物で使用される透析用固体電解質としては、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化
マグネシウム、酢酸ナトリウム等があり、また液体酸は
ｐＨ２整剤として使用されるものであって、例えば酢酸
、乳酸、塩酸等があるが、好ましくは酢酸である。この
酢酸は、通常、前記透析用固体電解質の造粒物、特にそ
のうちの酢酸ナトリウムに特異的に吸着されている。

しかして、第１の組成物として透析用固体電解質および
液体酸は、一定量の水に溶解されたとき、Ｎａ＋　　　
　　　９０〜１４０ミリモルに＋　　　　　　　０〜４
ミリモルＣａ”　　　　　　０．５〜２．２ミリモルＭｇ”　　
　　　　０．２〜１．０ミリモルＣＩ−９０〜１４０ミ
リモルＣＨ３ＣＯＯ−６〜１５ミリモルブドウ糖　　　　４〜１２ミリモルでるあることが好ましく、特にＮａ＋　　　　　　１００〜１３０ミリモルＫ”　　　
　　　　　１．５〜３　　　ミリモルＣａ”　　　　　
０．７５〜１．８ミリモルＭｇ＋＋　　　　　　ｏ、３
〜０．８ミリモルＣＩ−１００〜１３０ミリモルＣＨ３ＣＯＯ−８〜１２　ミリモルブドウ糖　　　　　　　６〜１０　ミリモルであること
が好ましい。

第１の組成物の平均粒度は、標準篩で１０〜２００メツ
シユ、好ましくは１４〜１００メツシユである。

第１の組成物は乾式法および流動層法のいずれかて製造
することが好ましい。

乾式法においては、前記透析用固体電解質およびブドウ
糖を、例えばバーチカルグラニユレータ等の撹拌混合機
で撹拌混合し、ついでピンミル等のごとき粉砕機で粉砕
したのち、バーチカルグラニユレータ等の撹拌混合機で
混合し、さらにローラコンパクタ−等の乾式造粒機で造
粒したのち、このようにして得られる造粒物に液体酸を
配合し、バーチカルグラニユレータ、ナウターミキサ−
等の撹拌混合機で混合することにより得られる。

また、流動層法においては、塩化ナトリウム以外の透析
用固体電解質の０．８〜２０倍、好ましくは１．５〜５
倍の水に溶解させ、得られる水溶液を、塩化ナトリウム
およびブドウ糖の混合粉末を流動層造粒機内で流動させ
、その流動層内に噴霧しながら造粒し、このようにして
得られる造粒物に液体酸を配合してバーチカルグラニユ
レータ、ナウターミキサ−等の撹拌混合機で混合するこ
とにより得られる。なお、塩化ナトリウムとブドウ糖の
混合粉末は、例えばバーチカルグラニユレータ、ナウタ
ーミキサ−等の撹拌混合機で混合することにより得られ
る。

第２の組成物は、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状物
であり、一定量の水に溶解させたとき、炭酸水素ナトリ
ウムがＮａ　　１５〜４０ミリモルおよびＨＣＯ３−１
５〜４０ミリモル、好ましくはＮａ”２０〜３０ミリモ
ルおよびＨＣＯ３−２０〜３０ミリモルである。また、
平均粒度は５００μｍ以下、好ましくは２００〜１０μ
ｍである。

このようにして得られる第１および第２の組成物は、そ
れぞれ別々の容器に収納され、使用時に水に溶解させ、
その水溶液を人工腎臓に供給して血液透析用液として使
用される。

容器用包材としては、透湿度の低いものが好ましく、例
えば透湿度（２０℃）が２．　０ｇ／ｒｒｒ・２４ｈｒ
以下の防湿包材を用いることが望ましい。

このような包材としては、例えばポリエチレンテレフタ
レート／ポリエチレン／アルミニウム箔／ポリエチレン
を、それぞれ１２μｍ１１５μｍ１７μｍおよび３０μ
ｍの厚さで積層して得られる積層フィルムがある（透湿
度０．　１ｇ／ｒｎ”・２４ｈｒ）。また、第２および
第２の組成物は、シリカゲル、合成ゼオライト系吸湿剤
、炭酸カルシウム系吸湿剤等の乾燥剤を通気性容器内に
収納したものと一緒に収納することが望ましい。

（実施例）つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
。なお、下記実施例における「部」および「％」は、特
にことわりのない限り、重量による。

実施例１塩化ナトリウム２１８８．７部、塩化カリウム５２．２
部、塩化カルシウム［ＣａＣｌ２争２Ｈ２０Ｆ　７７、
　２部、塩化マグネシウム［ＭｇＣｌ２　・６Ｈ２ｏ１
３５．６部、酢酸ナトリウム［ＣＨ３ＣＯＯＮａ］　２
１５．３部およびブドウ糖５２５部をバーチカルグラニ
ユレータ（富土産業株式会社製撹拌混合機ＶＧ−２５Ｐ
）に供給して撹拌混合し、ついでピンミル（富土産業株
式会社製粉砕機、ＫＯＬＬＰＬＥＸ　　１６Ｚ）にて粉
砕し、さら、バーチカルグラニユレータにて撹拌混合し
た。得られた混合物をローラコンパクタ−（夕一ボ工業
株式会社製乾式造粒機、ＷＰ−１６０Ｘ６０型）により
造粒した。この造粒物に酢酸４１゜５部を加え、バーチ
カルグラニユレータで撹拌混合した。このようにして得
られた第１の組成物の粒度分布は、下記のとおりであっ
た。

メツシュ　　　　　　％〜１２　　　　７．７９１２〜３２　　　５１．４１３２〜４８　　　　６．７０４８〜８０　　　　３．　５６８０〜１５０　　　２．７５１５０〜　　　　２７．８２平均粒径　　　１２〜３２メツシユ一方、第２の組成物として粉末状炭酸水素ナトリウムを
用意した。

実施例２塩化カリウム５２．２部、塩化カルシウム［Ｃａ　Ｃ１
２７２Ｈ２０コア７．２部、塩化マグネシウム［ＭｇＣ
ｌ２　・６Ｈ２０１３５，６部および酢酸ナトリウム［
ＣＨ３ＣＯＯＮ　ａ　拳３　Ｈ２０］３５７．２部を５
倍量の水に溶解させて水溶液を得た。一方、塩化ナトリ
ウム２１８８．７部およびブドウ糖５２５部をバーチカ
ルグラニユレータに供給して撹拌混合して得られた粒状
物を流動層造粒機（富土産業株式会社製５ＴＲＥＡ−１
５）内で流動させ、この流動層中に前記水溶液を噴霧さ
せて増量した。このようにして得られた造粒物をバーチ
カルグラニユレータに供給し、更に酢酸４１．５部を加
えて撹拌混合した。このようにして得られた第１の組成
物の粒度分布は、下記のとおりであった。

メツシュ　　　　　　％〜１２　　　　１．２０１２〜３２　　　１０．２３３２〜４８　　　１７．２１４８〜８０　　　　　４０．３２８０〜１５０　　　２６．８７１５０〜　　　　　　　　４．１７平均粒径　　　　４０〜８０メツシユ一方、第２の組成物として粉末状炭酸水素ナトリウムを
用意した。

実施例３実施例２で得られた第１の組成物を、ポリエチレンテレ
フタレー１−（１２μｍ）、ポリエチレン（１５μｍｉ
、アルミニウム箔（７μｍ）およびポリエチレン（３０
μｍ）を積層して得られた積層フィルム製の袋に、乾燥
剤なしで収納し、４０℃における貯蔵安定性を調べたと
ころ、第１表の結果が得られた。

第１表時　　　間項　　目　　　０個月　１個月後　２個月後色差（ΔＥ
　）　　　　０．００　　　９．７７　　１４．９９酢
酸イオン残存率（％）　　　ＬＯｏ、０　　　９８．９　　　９
８．９凝集の有無　　　　　　　　凝集　　　凝集なお
、色差（ΔＥ）は、色彩色差系（ミノルタカメラ株式会
社製ＣＤ−２００）を用いて測定した値（単位なし）で
あり、また酢酸イオン残存率は、試料の一部を採り、水
に溶解した液につき、高速液体クロマトグラフィー（口
本分光株式会社製ＢＩＰ−Ｉシステム）を用いて定量し
た。

実施例４実施例２で得られた第１の組成物を、ポリエチレンテレ
フタレート（１２μｍ）、ポリエチレン（１５μｍ）、
アルミニウム箔（７μｍ）およびポリエチレン（３０μ
ｍ）を積層して得られた積層フィルム製の袋に、乾燥剤
としてシリカゲルを収納し、４０℃における貯蔵安定性
を調べたところ、第２表の結果が得られた。

第２表時　　間項　　目　　　０個月　１個月後　２個月後色差（ΔＥ
　）　　　　０．００　　　０．５２　　　０．９２酢
酸イオン残存率（％’）　　　１００．０　　　９ｇ、９　　　
９８．９凝集の有無　　　　　　　凝集せず　凝集せず
実施例５実施例１の第１の組成物、該実施例１の第１の組成物よ
り酢酸ナトリウムを除いて実施例１と同様の方法で製造
した組成物（比較例１の組成物とする）および塩化ナト
リウム２１８８．７ｇと酢酸４１．５ｇとの混合物（比
較例２の組成物とする）について、３０℃の温度で３０
分間開放状態で保存したのちの各組成物の酢酸の残存率
を７Ｉ［ｌＩ定したところ、第３表の結果が得られた。

第３表組成物時　　　間　　実施例　比較例１　比較例２製造直後　
　　１００　　％　１００　　％　１００　５３０分後
　　　１００．２％　　１７．６％　　１２．７％第３
表から明らかなように、本発明による血液透析用製剤は
、酢酸が酢酸ナトリウムに特異的に吸着し、保存安定性
に優れている。

（発明の効果）以上述べたように、本発明による血液透析用製剤は、透
析用固体電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状
の第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状
の第２の組成物との二つの組成物よりなるものであるか
ら、従来の液状透析液に比べて極めて軽量であるばかり
でなく、ｐＨ調整剤としての液体酸として酢酸を使用す
る場合には、酢酸が該固体電解質中酢酸ナトリウムに特
異的に吸着されるので、長期保存安定性が極めて良好で
あるという利点を有する。

さらに、上記血液透析用製剤を防湿包月中に乾燥剤とと
もに収納したことにより、上記製剤は低湿度状態となり
極めて安定であるという利点を有する。

また、本発明による血液透析用製剤は、乾式法または流
動層法により製造されるので、従来潮解性が高いため均
一粉砕が困難であった塩化カルシウムや塩化マグネシウ
ムを使用しているにもかかわらず、粉末製造が均一化で
き、また、各成分の比重差のために各成分の均一分布が
困難であった問題が前記方法により解決でるものである
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）透析用固体電解質、ブドウ糖および液体酸よりな
る粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりな
る粉末状の第２の組成物との二つの組成物よりなる血液
透析用製剤。
（２）液体酸が酢酸である請求項１に記載の血液透析用
製剤。
（３）酢酸が酢酸ナトリウムを含む透析用固体電解質の
造粒物と特異的吸着されている請求項２に記載の血液透
析用製剤。
（４）一定量の水に溶解されたとき、第１の組成物とし
て透析用固体電解質、ブドウ糖および液体酸がＮａ＾＋　９０〜１４０ミリモルＫ＾＋　０〜４ミリモルＣａ＾＋＾＋　０．５〜２．２ミリモルＭｇ＾＋＾＋　０．２〜１．０ミリモルＣｌ＾−　９０〜１４０ミリモルＣＨ＿３ＣＯＯ＾−　６〜１５ミリモルブドウ糖　４〜１２ミリモルであり、また第２の組成物として炭酸水素ナトリウムがＮａ＾＋　１５〜４０ミリモルＨＣＯ＿３＾−　１５〜４０ミルモルである請求項１〜３のいずれかの一つに記載の血液透析
用製剤。
（５）透析用固体組成物の第１の組成物と乾燥剤とが、
透湿度（２０℃）が２．０ｇ／ｃｍ＾２・２４ｈｒ以下
の防湿包材に収納されている請求項１〜４のいずれか一
つに記載の血液透析用製剤。
（６）透析用固体電解質の各成分およびブドウ糖を混合
し、粉砕したのち造粒し、ついでこのようにして得られ
る造粒物に液体酸を配合して混合することにより第１の
組成物を製造することを特徴とする透析用固体電解質、
ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と
、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成物と
の二つの組成物よりなる血液透析用製剤の製造方法。
（７）塩化ナトリウム以外の透析用固体電解質の各成分
の水溶液を流動層内の塩化ナトリウムおよびブドウ糖の
混合粉末に噴霧しながら造粒し、このようにして得られ
る造粒物に液体酸を配合して混合することにより第１の
組成物を製造することを特徴とする透析用固体電解質、
ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と
、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成物と
の二つの組成物よりなる血液透析用製剤の製造方法。