JP2751933B2 - 血液透析用製剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血液透析用製剤およびその製造方法に関す
るものである。詳しく述べると、貯蔵安定性に優れた均
一な粉末状の血液透析用製剤およびその製造方法に関す
るものである。

（従来の技術） 血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で
浄化されるが、この人工腎臓の内部においては透析液が
潅流されており、透析膜を介して血液と接触し、血液中
の老廃物を該透析液側に移行させることにより血液を浄
化している。この透析液は、人工腎臓の性能向上と密接
不可分である。従来主流であった酢酸透析液は人工腎臓
の高性能化により酢酸が体内に取り込まれる量が増加
し、これが患者の頭痛、血圧低下等の不快症状の原因と
なっていることから、患者にとって負担が少ない重炭酸
透析へ変ってきている。

重炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウムがカルシウムや
マグネシウムと反応して沈澱を生じるため、酢酸透析液
のように原液を一つにすることはできない。このため、
重炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウム（基本液）とカル
シウム、マグネシウム、ナトリウム等を含んだ（処方
液）の２液に分けて製剤化されている。

基本液の剤型は粉末または液体であり、また処方液の
剤型は液体であり、患者１人当りの使用量は、基本液が
500〜1,000gの粉末または10〜20の液体、処方液が９
〜12の液体ある。しかしながら、患者数が多い施設で
は、透析液が貯留タンクの搬入作業にかかる作業員の負
担が大きい。例えば、20人が同時に透析できる施設にお
いては、基本液と処方液とを合わせて、計40人（約380
〜480kg）の原液を搬入しなければならない。また、こ
れらの原液の配送、保管等にも人手と場所が必要である
という問題点があった。

このような点に鑑み、透析液用製剤を粉末化し、軽量
化しようという試みがなされている。例えば、特公昭58
−27,246号には、酢酸酸性とした塩化ナトリウムの超微
粉末を用いて粉体混合することにより重炭透析用電解質
化合物粉末を得る方法が開示されている。また、特開昭
62−30,540号には、酢酸ナトリウムを主剤とする透析用
製剤において、透析液中の微量成分でありMgCl₂・6H₂O
およびCaCl₂・2H₂Oを酢酸ナトリウムおよび水とともに
混和微粉末化することにより微量成分のバラツキを少な
くする技術が開発されている。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、これらの炭酸水素ナトリウムを主剤と
する粉末状透析用製剤は塩化カルシウム、塩化マグネシ
ウム等が潮解性であり、また塩化ナトリウムは塩化カル
シウム、塩化マグネシウム等との共存により吸湿性が強
くなることがその製造、移動ならびに保存中に、潮解し
たりあるいは固結したりするために、組成にバラツキを
生じるだけでなく、長期保存安定性が低いという問題が
ある。また、酢酸を使用しているので、その蒸気圧が高
く、このため揮散しやすく安定性に欠けるという欠点が
あった。さらに近年、臨床現場においては、透析液にブ
ドウ糖を添加し、血糖値の変動を抑制する手段が採用さ
れつつあるが、透析用製剤として長期保存安定性を保て
る製剤はなかった。

したがって、本発明の目的は、新規な粉末状透析用製
剤およびその製造方法を提供することにある。本発明の
他の目的は、運搬および保存性に優れかつ粉末製造の均
一性の維持ならびに安定性の良好な粉末状透析用製剤お
よびその製造方法を提供することにある。

（課題を解決するための手段） これらの諸目的は、液体酸を酢酸ナトリウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグ
ネシウムからなる透析用固体電解質およびブドウ糖から
なる造粒物に吸着せしめてなりかつ平均粒度が標準篩で
12〜100メッシュの範囲にある第１の組成物と、炭酸水
素ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成物との二つの
組成物よりなる血液透析用製剤により達成される。

本発明は、液体酸が酢酸である血液透析用製剤であ
る。本発明はまた、酢酸が酢酸ナトリウムを含む透析用
固体電解質およびブドウ糖からなる造粒物に特異的に吸
着されている血液透析用製剤である。本発明はさらに、
一定量の水に溶解されたとき、第１の組成物として透析
用固体電解質、ブドウ糖および液体酸が Na⁺ 90〜140ミリモル K⁺ ０〜４ミリモル Ca⁺⁺ 0.5〜2.2ミリモル Mg⁺⁺ 0.2〜1.0ミリモル Cl^- 90〜140ミリモル CH₃COO^- ６〜15ミリモル ブドウ糖 ４〜12ミリモル であり、また第２の組成物として炭酸水素ナトリウムが Na⁺ 15〜40ミリモル HCO₃ ^- 15〜40ミリモル である血液透析用製剤である。本発明はまた、透析用固
体組成物の第１の組成物と乾燥剤とが、透湿度（20℃）
が2.0g/m²・24hr以下の防湿包材に収納されている血液
透析用製剤である。

これらの諸目的は、透析用固体電解質成分としての酢
酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム及び塩化マグネシウムおよびブドウ糖を混合
し、粉砕したのち造粒し、ついでこのようにして得られ
る造粒物に液体酸を配合して混合することにより液体酸
を透析用固体電解質およびブドウ糖からなる造粒物に吸
着せしめてなりかつ平均粒度が標準篩で12〜100メッシ
ュの範囲にある第１の組成物を製造することを特徴とす
る当該第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉
末状の第２の組成物との二つの組成物よりなる血液透析
用製剤の製造方法によっても達成される。

これらの諸目的は、透析用固体電解質成分としての酢
酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化
マグネシウムの各成分の水溶液を流動層内の塩化ナトリ
ウムおよびブドウ糖の混合粉末に噴霧しながら造粒し、
このようにして得られる造粒物に液体酸を配合して混合
することにより液体酸を透析用固体電解質およびブドウ
糖からなる造粒物に吸着せしめてなりかつ平均粒度が標
準篩で12〜100メッシュの範囲にある第１の組成物を製
造することを特徴とする当該第１の組成物と、炭酸水素
ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成物との二つの組
成物よりなる血液透析用製剤の製造方法によっても達成
される。

（作用） 本発明による血液透析用製剤は、液体酸を酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム
及び塩化マグネシウムからなる透析用固体電解質および
ブドウ糖からなる造粒物に吸着せしめてなりかつ平均粒
度が標準篩で12〜100メッシュの範囲にある第１の組成
物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成
物との二つの組成物よりなるものである。

第１の組成物で使用される透析用固体電解質として
は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等があり、また液体
酸はpH調整剤として使用されるものであって、例えば酢
酸、乳酸、塩酸等があるが、好ましくは酢酸である。こ
の酢酸は、通常、前記透析用固体電解質およびブドウ糖
からなる造粒物、特にそのうちの酢酸ナトリウムに特異
的に吸着されている。

しかして、第１の組成物として透析用固体電解質およ
び液体酸は、一定量の水に溶解されたとき、 Na⁺ 90〜140ミリモル K⁺ ０〜４ミリモル Ca⁺⁺ 0.5〜2.2ミリモル Mg⁺⁺ 0.2〜1.0ミリモル Cl^- 90〜140ミリモル CH₃COO^- ６〜15ミリモル ブドウ糖 ４〜12ミリモル でるあることが好ましく、特に Na⁺ 100〜130ミリモル K⁺ 1.5〜３ミリモル Ca⁺⁺ 0.75〜1.8ミリモル Mg⁺⁺ 0.3〜0.8ミリモル Cl^- 100〜130ミリモル CH₃COO^- ８〜12ミリモル ブドウ糖 ６〜10ミリモル であることが好ましい。

第１の組成物の平均粒度は、標準篩で12〜100メッシ
ュの範囲にある。

第１の組成物は乾式法および流動層法のいずれかで製
造することが好ましい。

乾式法においては、前記透析用固体電解質およびブド
ウ糖を、例えばバーチカルグラニュレータ等の攪拌混合
機で攪拌混合し、ついでピンミル等のごとき粉砕機で粉
砕したのち、バーチカルグラニュレータ等の攪拌混合機
で混合し、さらにローラコンパクター等の乾式造粒機で
造粒したのち、このようにして得られる造粒物に液体酸
を配合し、バーチカルグラニュレータ、ナウターミキサ
ー等の攪拌混合機で混合することにより得られる。

また、流動層法においては、塩化ナトリウム以外の透
析用固体電解質の0.8〜20倍、好ましくは1.5〜５倍の水
に溶解させ、得られる水溶液を、塩化ナトリウムおよび
ブドウ糖の混合粉末を流動層造粒機内で流動させ、その
流動層内に噴霧しながら造粒し、このようにして得られ
る造粒物に液体酸を配合してバーチカルグラニュレー
タ、ナウターミキサー等の攪拌混合機で混合することに
より得られる。なお、塩化ナトリウムとブドウ糖の混合
粉末は、例えばバーチカルグラニュレータ、ナウターミ
キサー等の攪拌混合機で混合することにより得られる。

第２の組成物は、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状
物であり、一定量の水に溶解させたとき、炭酸水素ナト
リウムがNa⁺15〜40ミリモルおよびHCO₃ ^-15〜40ミリモ
ル、好ましくはNa⁺20〜30ミリモルおよびHCO₃ ^-20〜30ミ
リモルである。また、平均粒度は500μｍ以下、好まし
くは200〜10μｍである。

このようにして得られる第１および第２の組成物は、
それぞれ別々の容器に収納され、使用時に水に溶解さ
せ、その水溶液を人工腎臓に供給して血液透析用液とし
て使用される。

容器用包材としては、透湿度の低いものが好ましく、
例えば透湿度（20℃）が2.0g/m²・24hr以下の防湿包材
を用いることが望ましい。このような包材としては、例
えばポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン／アル
ミニウム箔／ポリエチレンを、それぞれ12μｍ、15μ
ｍ、７μｍおよび30μｍの厚さで積層して得られる積層
フィルムがある（透湿度0.1g/m²・24hr）。また、第２
および第２の組成物は、シリカゲル、合成ゼオライト系
吸湿剤、炭酸カルシウム系吸湿剤等の乾燥剤を通気性容
器内に収納したものと一緒に収納することが望ましい。

（実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明す
る。なお、下記実施例における「部」および「％」は、
特にことわりのない限り、重量による。

実施例１ 塩化ナトリウム2188.7部、塩化カリウム52,2部、塩化
カルシウム［CaCl₂・2H₂O］77.2部、塩化マグネシウム
［MgCl₂・6H₂O］35.6部、酢酸ナトリウム［CH₃COONa］2
15.3部およびブドウ糖525部をバーチカルグラニュレー
タ（富士産業株式会社製攪拌混合機VG−25P）に供給し
て攪拌混合し、ついでピンミル（富士産業株式会社製粉
砕機、KOLLPLEX 16Z）にて粉砕し、さらに、バーチカ
ルグラニュレータにて攪拌混合した。得られた混合物を
ローラコンパクター（ターボ工業株式会社製乾式造粒
機、WP−160×60型）により造粒した。この造粒物に酢
酸41.5部を加え、バーチカルグラニュレータで攪拌混合
した。このようにして得られた第１の組成物の粒度分布
は、下記のとおりであった。

メッシュ ％ 〜12 7.79 12〜32 51.41 32〜48 6.70 48〜80 3.56 80〜150 2.75 150〜 27.82 平均粒径 12〜32メッシュ 一方、第２の組成物として粉末状炭酸水素ナトリウム
を用意した。

実施例２ 塩化カリウム52.2部、塩化カルシウム［CaCl₂・2H
₂O］77.2部、塩化マグネシウム［MgCl₂・6H₂O］35.6部
および酢酸ナトリウム［CH₃COONa・3H₂O］357.2部を５
倍量の水に溶解させて水溶液を得た。一方、塩化ナトリ
ウム2188.7部およびブドウ糖525部をバーチカルグラニ
ュレータに供給して攪拌混合して得られた粒状物を流動
層造粒機（富士産業株式会社製STREA−15）内で流動さ
せ、この流動層中に前記水溶液を噴霧させて増量した。
このようにして得られた造粒物をバーチカルグラニュレ
ータに供給し、更に酢酸41.5部を加えて攪拌混合した。
このようにして得られた第１の組成物の粒度分布は、下
記のとおりであった。

メッシュ ％ 〜12 1.20 12〜32 10.23 32〜48 17.21 48〜80 40.32 80〜150 26.87 150〜 4.17 平均粒径 40〜80メッシュ 一方、第２の組成物として粉末状炭酸水素ナトリウム
を用意した。

実施例３ 実施例２で得られた第１の組成物を、ポリエチレンテ
レフタレート（12μｍ）、ポリエチレン（15μｍ）、ア
ルミニウム箔（７μｍ）およびポリエチレン（30μｍ）
を積層して得られた積層フィルム製の袋に、乾燥剤なし
で収納し、40℃における貯蔵安定性を調べたところ、第
１表の結果が得られた。

なお、色素（ΔＥ）は、色彩色差系（ミノルタカメラ
株式会社製CD−200）を用いて測定した値（単位なし）
であり、また酢酸イオン残存率は、試料の一部を採り、
水に溶解した液につき、高速液体クロマトグラフィー
（日本分光株式会社製BIP−Ｉシステム）を用いて定量
した。

実施例４ 実施例２で得られた第１の組成物を、ポリエチレンテ
レフタレート（12μｍ）、ポリエチレン（15μｍ）、ア
ルミニウム箔（７μｍ）およびポリエチレン（30μｍ）
を積層して得られた積層フィルム製の袋に、乾燥剤とし
てシリカゲルを収納し、40℃における貯蔵安定性を調べ
たところ、第２表の結果が得られた。

実施例５ 実施例１の第１の組成物、該実施例１の第１の組成物
より酢酸ナトリウムを除いて実施例１と同様の方法で製
造した組成物（比較例１の組成物とする）および塩化ナ
トリウム2188.7gと酢酸41.5gとの混合物（比較例２の組
成物とする）について、30℃の温度で30分間開放状態で
保存したのちの各組成物の酢酸の残存率を測定したとこ
ろ、第３表の結果が得られた。

第３表から明らかなように、本発明による血液透析用
製剤は、酢酸が、透析用固体電解質およびブドウ糖から
なる造粒物中の酢酸ナトリウムに特異的に吸着されてい
るものであってかつ平均粒度が標準篩で12〜100メッシ
ュの範囲にあるので、保存安定性に優れている。

（発明の効果） 以上述べたように、本発明による血液透析用製剤は、
液体酸を酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる透析
用固体電解質およびブドウ糖からなる造粒物に吸着せし
めてなりかつ平均粒度が標準篩で12〜100メッシュの範
囲にある第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる
粉末状の第２の組成物との二つの組成物よりなるもので
あるから、従来の液状透析液に比べて極めて軽量である
ばかりでなく、pH調整剤としての液体酸が透析用固体電
解質およびブドウ糖からなる造粒物に吸着されているも
のであってかつ平均粒度が標準篩で12〜100メッシュの
範囲にあるので、長期保存安定性が良好であり、特に液
体酸として酢酸を使用する場合には、酢酸が透析用固体
電解質およびブドウ糖からなる造粒物中の酢酸ナトリウ
ムに特異的に吸着されているものであってかつ平均粒度
が標準篩で12〜100メッシュの範囲にあるので、長期保
存安定性が極めて良好であるという利点を有する。

さらに、上記血液透析用製剤を防湿包材中に乾燥剤と
ともに収納したことにより、上記製剤は低湿度状態とな
り極めて安定であるという利点を有する。

また、本発明による血液透析用製剤は、乾式法または
流動層法により平均粒度が標準篩で12〜100メッシュの
範囲にある造粒物の形態に製造されるので、従来潮解性
が高いため均一粉砕が困難であった塩化カルシウムや塩
化マグネシウムを使用しているにもかかわらず、上記造
粒物の形態とされる粉末状の第１の組成物の製造が均一
化でき、また、各成分の比重差のために各成分の均一分
布が困難であった問題が前記方法により解決できるもの
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川原 一夫 東京都渋谷区幡ケ谷２丁目44番１号 テ ルモ株式会社内 (72)発明者 渡邊 英二 東京都渋谷区幡ケ谷２丁目44番１号 テ ルモ株式会社内 (56)参考文献 特開 昭57−88116（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−134016（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−131515（ＪＰ，Ａ) 特公 昭58−27246（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許4489535（ＵＳ，Ａ) 国際公開85／3435（ＷＯ，Ａ１) 薬理と治療 Ｖｏｌ．15，Ｎｏ．８, Ｐ１〜22 東京化学會誌 Ｖｏｌ．ＸＸＸ１．Ｎ ｏ．11，Ｐ1255〜1264

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】液体酸を酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
   ム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウ
   ムからなる透析用固体電解質並びにブドウ糖からなる造
   粒物に吸着せしめてなりかつ平均粒度が標準篩で12〜10
   0メッシュの範囲にある第１の組成物と、炭酸水素ナト
   リウムよりなる粉末状の第２の組成物との二つの組成物
   よりなる血液透析用製剤。
2. 【請求項２】液体酸が酢酸である請求項１に記載の血液
   透析用製剤。
3. 【請求項３】酢酸が酢酸ナトリウムを含む透析用固体電
   解質およびブドウ糖からなる造粒物に特異的に吸着され
   ている請求項２に記載の血液透析用製剤。
4. 【請求項４】一定量の水に溶解されたとき、第１の組成
   物として透析用固体電解質、ブドウ糖および液体酸が Na⁺ 90〜140ミリモル K⁺ ０〜４ミリモル Ca⁺⁺ 0.5〜2.2ミリモル Mg⁺⁺ 0.2〜1.0ミリモル Cl^- 90〜140ミリモル CH₃COO^- ６〜15ミリモル ブドウ糖 ４〜12ミリモル であり、また第２の組成物として炭酸水素ナトリウムが Na⁺ 15〜40ミリモル HCO₃ ^- 15〜40ミリモル である請求項１〜３のいずれかの一つに記載の血液透析
   用製剤。
5. 【請求項５】透析用固体組成物の第１の組成物と乾燥剤
   とが、透湿度（20℃）が2.0g/m²・24hr以下の防湿包材
   に収納されている請求項１〜４のいずれか一つに記載の
   血液透析用製剤。
6. 【請求項６】透析用固体電解質成分としての酢酸ナトリ
   ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム
   及び塩化マグネシウムおよびブドウ糖を混合し、粉砕し
   たのち造粒し、ついでこのようにして得られる造粒物に
   液体酸を配合して混合することにより液体酸を透析用固
   体電解質およびブドウ糖からなる造粒物に吸着せしめて
   なりかつ平均粒度が標準篩で12〜100メッシュの範囲に
   ある第１の組成物を製造することを特徴とする当該第１
   の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第２
   の組成物との二つの組成物よりなる血液透析用製剤の製
   剤方法。
7. 【請求項７】透析用固体電解質成分としての酢酸ナトリ
   ウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシ
   ウムの各成分の水溶液を流動層内の塩化ナトリウムおよ
   びブドウ糖の混合粉末に噴霧しながら造粒し、このよう
   にして得られる造粒物に液体酸を配合して混合すること
   により液体酸を透析用固体電解質およびブドウ酸からな
   る造粒物に吸着せしめてなりかつ平均粒度が標準篩で12
   〜100メッシュの範囲にある第１の組成物を製造するこ
   とを特徴とする当該第１の組成物と、炭酸水素ナトリウ
   ムよりなる粉末状の第２の組成物との二つの組成物より
   なる血液透析用製剤の製造方法。