JPH0892071A

JPH0892071A - 重炭酸透析用剤

Info

Publication number: JPH0892071A
Application number: JP6258722A
Authority: JP
Inventors: Taiji Nakano; 泰治中野; Toshimi Miyoshi; 稔美三好; Shigeyuki Nomura; 繁幸野村; Kozo Yumikari; 康三弓狩
Original assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1994-09-27
Publication date: 1996-04-09
Anticipated expiration: 2018-06-09
Also published as: JP3415291B2

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、血液透析用電解質、有機酸及びブ
ドウ糖を含有する重炭酸透析用剤であって、造粒した顆
粒（核）に内層及び外層を順次積層した構造を有する。【効果】１）本発明の重炭酸透析用剤は、一剤化して
も優れた安定性と均一性を有している。２）本発明の重
炭酸透析用剤は一剤化しているので、溶解操作が１回で
済み、入れ忘れ、入れ間違えを防ぐことができ、安全性
が高い。従って、血液透析のシステム化に際し、好適に
使用できる製剤となっている。３）顆粒剤であるため輸
送コストの低減、保管スペースの削減に有利である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は重炭酸透析用剤に関し、
特に血液透析用剤として有用な、球形の積層型製剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、血液透析を行う場合、以下に示す
ような組成の重曹透析液が用いられている。Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＥｑ／ｌＫ⁺ ０．５〜３．０ｍＥｑ／ｌＣａ⁺⁺ １．５〜４．５ｍＥｑ／ｌＭｇ⁺⁺ ０．５〜２．０ｍＥｑ／ｌＣｌ^- ９０〜１３５ｍＥｑ／ｌＣＨ₃ＣＯ₂ ^- ５〜１０ｍＥｑ／ｌＨＣＯ₃ ^- ２０〜３５ｍＥｑ／ｌブドウ糖０〜２．５ｇ／ｌしかし、このような組成の透析液は、一人一回の透析に
約３５０リットルもの大量が使用され、しかも重炭酸ナ
トリウムが製剤学的に不安定なことから、使用直前に調
製せざるを得ず、古くは各種電解質の正確な秤量、溶
解、ｐＨ調整など煩雑な作業を要するものであった。

【０００３】そこで前記作業を軽減するものとして、現
在では血液透析に使用される透析液は、ブドウ糖及び電
解質からなる濃厚液（Ａ剤）と重炭酸ナトリウムからな
る濃厚液又は粉末剤（Ｂ剤）からなり、用時、水で希釈
して使用されている。すなわち、組成中の重炭酸ナトリ
ウムがカルシウム塩やマグネシウム塩と反応して炭酸塩
の沈澱を生じるため、原液を一液にすることができず、
二液に分けて製剤化されている。そのため、運搬、保管
場所、取り扱い等について十分改良されたとは言えず、
その後も透析液を粉末化し、軽量化しようとするなど種
々の試みがなされている。例えば特開平３−７４３３１
号公報には、透析液用電解質をカルシウム成分を含み重
炭酸ナトリウムを含まない群と、重炭酸ナトリウムを含
みカルシウム成分を含まない群とに分けて別々に造粒物
を製造し、それらを混合した透析用剤が開示されてい
る。ところが、前記透析用剤にはｐＨ調整剤として酢酸
を含ませているため、経時的に酢酸と重炭酸ナトリウム
との反応が進行し、長期保存中に含量低下や凝集が生じ
るなどの可能性がある。これに対して、特開平２−３１
１４１８号公報には透析用電解質に酢酸を含ませた粉末
状組成物（第一組成物）と、重炭酸ナトリウム及びブド
ウ糖よりなる粉末状組成物（第二組成物）とを、それぞ
れ別々の防湿包材に入れて保存し、用時に溶解する粉末
状透析用剤が開示されている。また、特開平４−２５７
５２２号公報には透析用電解質成分のうち重炭酸ナトリ
ウム以外の成分から選ばれた１種以上からなる成分に酢
酸を含ませた群と、重炭酸ナトリウムを主成分とする群
とに分けた造粒物を製造し、用時に溶解し混合して用い
る透析用剤が、さらに、特開平５−７０３５７号公報に
は、イ）透析用電解質に酢酸を添加した群、ロ）ブドウ
糖からなる群及びハ）重炭酸ナトリウムからなる群の三
群に分けて、それぞれ別々の顆粒状組成物とし、用時に
溶解し混合して用いる透析用剤が開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このような粉末又は顆
粒からなる透析用剤のうち粉末剤は製造が簡便である
が、各原料の粒形、比重等が異なるために、組成が不均
一になり易いこと、また微粉が多く含まれることから、
使用時に人体に吸入され、不快感を起こさせることなど
の問題点がある。これに対し、顆粒剤は前記のような粉
末剤の欠点がなく、透析用剤の剤型としては広く実用化
されつつある。しかし、前記のように安定性を維持する
ためには不安定な成分を二剤或いは三剤に分けた製剤を
製造する必要がある。さらに、これらの製剤は、二剤或
いは三剤を同時に溶解すると、重炭酸塩の分解が起こ
り、ｐＨがアルカリ側に傾き沈殿生成の原因となる。従
って、透析用システムに適用する場合も、従来の製剤と
同様に濃縮液を調製した後、使用しなければならないこ
と、また二剤或いは三剤を溶解することによる入れ忘
れ、入れ間違えが起こること等の問題点がある。そこ
で、本発明の目的は、一剤化することにより前述の問題
点を解消し、しかも透析のシステム化に際し、好適に使
用できる重炭酸透析用剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した。その結果、造粒した顆粒
を核に、内層及び外層を順次積層して、核と外層が接触
しないように積層することにより前記課題が解決できる
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は、血液透析用電解質、有
機酸及びブドウ糖を含有する重炭酸透析用剤において、
核、内層及び外層の順に積層した球形の顆粒であり、核
がカルシウム塩、マグネシウム塩、有機酸及び塩化ナト
リウムを含み重炭酸塩を含まない成分で造粒された顆粒
であり、内層が塩化ナトリウム及びブドウ糖を含みカル
シウム塩、マグネシウム塩、有機酸及び重炭酸塩を含ま
ない成分からなり、外層が少なくとも重炭酸塩を含みカ
ルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない成分
からなることを特徴とする実質的に乾燥された重炭酸透
析用剤を提供するものである。

【０００７】本発明に使用される電解質は、薬理学的に
許容されるものでなければならない。例えば、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、グルコン酸カルシウム等をあげる
ことができる。

【０００８】本発明の重炭酸透析用剤に含まれる成分の
好ましい配合範囲を、透析液調製後の組成範囲で示せば
下記の如くであり、そのｐＨは７．０〜８．０、より好
ましくは７．２〜７．６である。Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＥｑ／ｌＫ⁺ ０〜４ｍＥｑ／ｌＣａ⁺⁺ １〜６ｍＥｑ／ｌＭｇ⁺⁺ ０〜２ｍＥｑ／ｌＣｌ^- ９０〜１３５ｍＥｑ／ｌＣＨ₃ＣＯ₂ ^- ０〜１５ｍＥｑ／ｌＨＣＯ₃ ^- １０〜４０ｍＥｑ／ｌブドウ糖０．１〜１０ｇ／ｌ

【０００９】本発明の重炭酸透析用剤の製造に当たり、
化合物を選択し配合割合を設定する場合は、例えば上記
に基づいて各成分の濃度を設定し、各成分を供給できる
化合物の組合せにより逆算すればよい。

【００１０】本発明の重炭酸透析用剤は、核の表面に内
層、外層の順に積層される球形の積層型製剤を特徴とす
る。これらの重炭酸透析用剤を製造するに当たり、それ
ぞれに好ましい化合物群を以下に示す。造粒した顆粒（核）：塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、グルコン酸カルシウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸、リンゴ酸内層：塩化ナトリウム、ブドウ糖酢酸ナトリウム、酢酸カリウム外層：重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム塩化ナトリウム、ブドウ糖酢酸ナトリウム、酢酸カリウム

【００１１】本発明の重炭酸透析溶剤の製造方法は以下
のような工程で示される。カルシウム塩、マグネシウム
塩及び有機酸を含み重炭酸塩を含まない成分からなる群
を適宜サンプルミル（不二パウダル社製）等の粉砕機で
微粉化し、混合、練合の過程を経て、造粒機及び整粒機
で顆粒を造粒及び整粒後、乾燥する。次に、ブドウ糖を
含みカルシウム塩、マグネシウム塩，有機酸及び重炭酸
塩を含まない成分からなる群（内層）と重炭酸塩を含み
カルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない成
分からなる群（外層）とに分け、それぞれをサンプルミ
ル（不二パウダル社製）等の粉砕機で微粉化する。次
に、先に得られた顆粒（核）を遠心流動型コーティング
造粒装置等に仕込み、回転させながら、ブドウ糖溶液を
噴霧しつつ、内層群の微粉末から順次粉末添加すること
によって積層した後、乾燥する。

【００１２】本発明により造粒した顆粒の長径と短径と
の比は、１〜２．５であることが好ましく、さらに好ま
しくは１〜１．５である。顆粒の表面に積層する場合
は、均一な層を形成することが溶解特性上重要となる
が、その際、球状の顆粒ほど積層の均一性が良好とな
る。この比が２．５を越える顆粒は、重炭酸透析用剤の
核として不適当である。

【００１３】本発明の実質的に乾燥した重炭酸透析用剤
とは、その水分含量が約６％以下に乾燥された状態であ
る。この実質的乾燥度の結果、とりわけ優れた安定性が
得られる。

【００１４】本発明の重炭酸透析用剤のｐＨ調整剤に適
した代表的な有機酸は、クエン酸である。添加量は、透
析液のｐＨが７．０〜８．０の範囲になるように加える
のが好ましく。最も好ましくはｐＨ７．２〜７．６の範
囲である。

【００１５】本発明の重炭酸透析用剤に用いる結合剤と
して、ブドウ糖を用いているため生体にとって安全であ
り、結合力が強く粉状化しにくい積層型製剤を得ること
ができる。ブドウ糖の水溶液を用いる場合、そのブドウ
糖濃度は、０．５〜５５W/W％程度とするのが良い。ブ
ドウ糖を溶かす溶媒として、水単独を用いる場合の他、
水にエチルアルコールなどを加えた混合溶媒を用いても
良い。

【００１６】本発明の重炭酸透析用剤の保存容器に用い
られる素材としては、実質的に防湿性及びガス非透過性
のものであれば特に限定されないが、例えば、アルミの
ような金属の他、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル等あるいはアルミニウムの如き金属箔、ナイ
ロン、セロファン等を、適宜二層ないし多層に積層した
ラミネートフィルム等があげられる。

【００１７】前記のような包装形態の気密性容器に、炭
酸ガス気流中乾燥剤と共に密封すると、より安定性を向
上させることができるので好都合である。乾燥剤として
はシリカゲル、塩化カルシウム、炭酸カルシウム等が用
いられる。

【００１８】

【作用】本発明の重炭酸透析用剤において、造粒した顆
粒（核）に内層及び外層を順次積層して、核と外層が接
触しないように積層することにより、重炭酸塩と有機酸
の反応を防ぐことができる。また、核にｐＨ調製剤とし
て有機酸を含むので、透析液の調製の際、積層型製剤の
外層から順次溶解してｐＨが中性付近に調整されるた
め、炭酸塩の沈澱を防ぐことができる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例及び試験例に基づいて、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。〔実施例１〕サンプルミル（不二パウダル製、粉砕機Ｋ
ＩＩＷ-１）で粉砕した塩化マグネシウム99.1ｇ、塩化
カルシウム214.8ｇ、塩化カリウム144.8ｇ、塩化ナトリ
ウム4860ｇ、クエン酸194.4ｇ及びブドウ糖486ｇを混合
し、さらに270ｇの水を加えて練合した。この練合物を
押出し造粒機を用いて造粒した。得られた造粒物を常法
に従って乾燥した。一方、塩化ナトリウム122.1ｇ及び
ブドウ糖22.7ｇを万能攪拌機（品川工業製、SD-02型）
で攪拌した後、サンプルミル（不二パウダル製、粉砕機
ＫＩＩＷ-１）で粉砕して内層用の微粉末を得た。同様
にして、重炭酸ナトリウム 285.8ｇ及び酢酸ナトリウム
55.7ｇを混合、粉砕して外層用の微粉末を得た。先に造
粒した顆粒700ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロ
イント産業社製、CF-360S型）に仕込み、回転させなが
ら（回転数200ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しつつ、
内層、外層の順に微粉末を添加し、球形の積層型製剤を
得た。得られた積層型製剤を常法により乾燥し、目的の
重炭酸透析用剤を得た。

【００２０】〔実施例２〕サンプルミル（不二パウダル
製、粉砕機ＫＩＩＷ-１）で粉砕した塩化マグネシウム9
9.1ｇ、塩化カルシウム214.8ｇ、塩化カリウム144.8
ｇ、塩化ナトリウム4860ｇ。クエン酸194.4ｇ及びブド
ウ糖486ｇを混合し、さらに270ｇの水を加えて練合し
た。この練合物を押出し造粒機を用いて造粒した。得ら
れた造粒物を常法に従って乾燥した。一方、酢酸ナトリ
ウム55.7ｇ、塩化ナトリウム122.1ｇ及びブドウ糖22.7
ｇを万能攪拌機（品川工業製、SD-02型）で攪拌した
後、サンプルミル（不二パウダル製、粉砕機ＫＩＩＷ-
１）で粉砕して内層用の微粉末を得た。同様にして、重
炭酸ナトリウム 285.8ｇを粉砕して外層用の微粉末を得
た。先に造粒した顆粒700ｇを遠心流動造粒コーチング
装置（フロイント産業社製、CF-360S型）に仕込み、回
転させながら（回転数200ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴
霧しつつ、内層、外層の順に微粉末を添加し、球形の積
層型製剤を得た。得られた積層型製剤を常法により乾燥
し、目的の重炭酸透析用剤を得た。

【００２１】〔比較例１〕塩化ナトリウム122.1ｇ、ブ
ドウ糖22.7ｇ、重炭酸ナトリウム285.8ｇ及び酢酸ナト
リウム55.7ｇを万能攪拌機で攪拌し、サンプルミルで粉
砕して微粉末を得た。実施例１の押出し造粒で得られた
顆粒700ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロイント
産業社製、CF-360S型）に仕込み、回転させ（回転数200
ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しながら微粉末を添加
し、球形の顆粒状製剤を得た。得られた顆粒状製剤を常
法により乾燥し、比較製剤を得た。

【００２２】〔比較例２〕サンプルミル（不二パウダル
製、粉砕機ＫＩＩＷ-１）で粉砕した塩化マグネシウム9
9.1ｇ、塩化カルシウム214.8ｇ、塩化カリウム144.8
ｇ、塩化ナトリウム5906.8ｇ、クエン酸194.4ｇ、酢酸
ナトリウム477.2ｇ、ブドウ糖972ｇ及び重炭酸ナトリウ
ム2449.4ｇを混合し、さらに270ｇの水を加えて練合し
た。この練合物を押し出し造粒機を用いて造粒し、顆粒
を得た。得られた顆粒を常法により乾燥し、比較製剤を
得た。

【００２３】〔試験例１〕実施例１で得られた透析用剤
をガラス瓶に入れ、１）乾燥剤及び炭酸ガス置換なし、
２）乾燥剤としてシリカゲルを収納、３）容器を炭酸ガ
ス置換、４）乾燥剤としてシリカゲルを収納し、かつ容
器を炭酸ガス置換の４条件で密封し、40℃に４週間保存
し、経時的にサンプリングして、色差（△Ｅ）、凝集の
有無、溶解後の重炭酸イオン濃度及びｐＨを測定した。
なお、色差は初期値を対照とし、色差計（日本電色工業
製、Σ８０型）を用いて測定した。試料は10.76ｇを精
製水に溶かして1000mlとした後、それぞれイオンクロマ
トグラフィー（横河電機社製、IC-500S型）及びｐＨメ
ーター（堀場製作所製、F-16型）を用いて測定した。そ
れらの結果を表１に示した。

【００２４】

【表１】

【００２５】表１の結果から、シリカゲルと共に収納す
ることにより着色が抑制され、炭酸ガスで置換すること
により重炭酸イオン含量が安定に維持されることが明ら
かとなった。また、いずれにおいても凝集は認められな
かった。

【００２６】〔試験例２〕実施例１で得られた透析用剤
からランダムに試料をサンプリングし、それぞれ試料1
0.76ｇを精製水に溶かして1000mlとし、イオンクロマト
グラフィーを用いて、カルシウムイオン及びカリウムイ
オン濃度を、原子吸光光度計を用いてマグネシウムイオ
ン濃度を測定した。それらの結果を表２に示した。

【００２７】

【表２】

【００２８】表２の結果から、本発明の透析用剤は、潮
解性及び微量成分を造粒した顆粒（核）としているので
その均一性において優れていることが判った。

【００２９】〔試験例３〕実施例１、比較例１及び比較
例２で得られた透析用剤を室温、減圧下で、24時間乾燥
し、乾燥直後の重炭酸イオン濃度、ｐＨ及び色差（△
Ｅ）を測定した。一方、高濃度に溶解したときの外観に
ついても観察した。なお、色差は実施例１を対照とし、
色差計を用いて測定した。重炭酸イオン濃度及びｐＨ
は、試料10.76ｇを精製水に溶かして1000mlとした後、
それぞれイオンクロマトグラフィー及びｐＨメーターを
用いて測定した。外観は、試料10.76ｇを精製水に溶か
して100mlとした溶液について観察した。それらの結果
を表３に示した。

【００３０】

【表３】

【００３１】表３の結果から、核に内層及び外層を順次
積層して、核と外層が接触しないように積層した製剤
（実施例１）では、重炭酸イオンの含量低下を防止する
ことができ、ｐＨの変化も認められなかった。しかし、
比較例１ではｐＨの変化は少なかったものの重炭酸イオ
ンの含量は低下していた。また、比較例２ではｐＨが高
くなり、明らかに重炭酸イオンの分解が認められ、含量
が低下していた。さらに、色差においても実施例１は着
色が認められなかったが、比較例１及び２は着色の傾向
が認められた。一方、10倍濃縮液の調製において実施例
１は、沈殿生成が認めらず、安定であることが明らかと
なった。

【００３２】

【発明の効果】

１）本発明の重炭酸透析用剤は、一剤化しても優れた安
定性を有し、潮解性成分や微量成分を造粒した顆粒
（核）に含ませているため均一性に優れている。２）本発明の重炭酸透析用剤は、一剤化しているので、
溶解操作が１回で済み、ブドウ糖或いは電解質の入れ忘
れ、入れ間違え等を防ぐことができ、安全性が高い。従
って、血液透析のシステム化に際し、好適に使用できる
製剤となっている。３）さらに、顆粒剤であるため輸送コストの低減、保管
スペースの削減に有利である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】血液透析用電解質、有機酸及びブドウ糖
を含有する重炭酸透析用剤において、有機酸及びブドウ
糖を含み重炭酸塩を含まない核又は層とブドウ糖及び重
炭酸塩を含み有機酸を含まない層がブドウ糖を含み有機
酸及び重炭酸塩を含まない層を挟んで積層されているこ
とを特徴とする重炭酸透析用剤。
【請求項２】前記透析用剤が、核、内層及び外層の順
に積層した球形の顆粒であり、核がカルシウム塩、マグ
ネシウム塩、有機酸、塩化ナトリウム及びブドウ糖を含
み重炭酸塩を含まない成分で造粒された顆粒であり、内
層が塩化ナトリウム及びブドウ糖を含みカルシウム塩、
マグネシウム塩、有機酸及び重炭酸塩を含まない成分か
らなり、外層が少なくとも重炭酸塩を含みカルシウム
塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない成分からなる
ことを特徴とする実質的に乾燥した請求項１に記載の重
炭酸透析用剤。
【請求項３】外層に少なくとも酢酸塩が含まれること
を特徴とする請求項２に記載の重炭酸透析用剤。
【請求項４】有機酸が酢酸、乳酸、クエン酸、酒石
酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸及びリン
ゴ酸からなる群から選ばれた一種又は二種以上を含む請
求項１〜３のいずれか一つに記載の重炭酸透析用剤。
【請求項５】造粒された顆粒（核）の長径と短径との
比が１〜２．５であることを特徴とする請求項１〜４の
いずれか一つに記載の重炭酸透析用剤。
【請求項６】炭酸ガスで置換された防湿容器に乾燥剤
と共に収納された請求項１〜５のいずれか一つに記載の
重炭酸透析用剤。