JP4328851B2 - 重炭酸固形透析剤 - Google Patents

Description

本発明は、ブドウ糖の劣化が抑制された重炭酸固形透析剤用の第２製剤、該第２製剤を含む多剤型の重炭酸固形透析剤、並びに細菌及び／又はエンドトキシンの増加が抑制された水溶液に関する。

固形の透析剤は、薬剤重量の軽減、保管スペースの削減及び薬剤廃棄物処理の簡便化の点で、液剤型の透析剤より有利であることから、固形透析剤の研究開発が活発である。

固形透析剤中のブドウ糖は水分等の影響により分解されやすく、このため、分解物を含むブドウ糖を含有する固形透析剤を水に溶解し透析用液とした場合、所望のブドウ糖濃度が得られないこととなり、透析液として不適切となる。また、ブドウ糖の分解物による人体への影響も懸念される可能性があるため、固形透析剤の長期安定性の確保にはブドウ糖の分解を抑制することが必要である。

重炭酸固形透析用剤では、このような問題を解決するために、ブドウ糖を単独の容器に包装した３剤型透析剤や、アルカリ側で不安定な特性を有するブドウ糖をアルカリ条件であるＢ剤ではなく有機酸を含むＡ剤に含有させた２剤型透析剤とすることでブドウ糖の安定化が図られている。例えば、電解質成分及びｐＨ調整剤としての有機酸からなるＡ−１剤、ブドウ糖からなるＡ−２剤並びに炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤の３剤型の重炭酸固形透析剤や、電解質成分、ｐＨ調整剤としての有機酸及びブドウ糖からなるＡ剤と炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤の２剤型の重炭酸固形透析剤などが開発されている。

さらに、アルカリ性の成分、つまり、炭酸水素ナトリウムを含有する製剤にブドウ糖を含有させた固形透析剤としては、炭酸水素ナトリウム及びブドウ糖よりなる第２の組成物を有する製剤（例えば特許文献１参照。）、ブドウ糖及び炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、ブドウ糖、塩化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分が乾燥されていることを特徴とする製剤（例えば特許文献２参照。）などが公知である。

しかし、これら製剤はブドウ糖の安定性を左右する１つの要因である水分に着目し、極力水分を減少させることによりブドウ糖の安定性を保持しようとしているものであり、長期的なブドウ糖安定性を飛躍的に向上させたものではない。

また、電解質成分、ｐＨ調整剤、ブドウ糖及び炭酸水素ナトリウムを１袋に充填した１剤型透析剤において、ｐＨ調整剤としてクエン酸を使用することにより、透析剤の安定性を向上させる技術が公知である（例えば特許文献３参照）。しかしながら、酸とアルカリが共存する系では、少なからず反応が起こりブドウ糖の安定性に大きな支障をもたらす。従って、２剤型の透析剤の第２製剤にブドウ糖が含有される場合では、第２製剤にクエン酸を加えると炭酸水素ナトリウムが不安定になるため、クエン酸により安定化を図るこの技術ではブドウ糖が含有された第２製剤を安定化できない。

また、第１剤及び／又は第２剤のどちらか一方が塩化ナトリウム、塩化カリウム及びブドウ糖の少なくとも１種で被覆することにより、有機酸と重炭酸塩との直接接触を回避し、第１剤と第２剤を混合した１剤型透析剤の安定性を図る技術が公知である（例えば特許文献４参照）。しかしながら、この透析剤では、透析剤を保存する保存容器中にシリカゲル（乾燥剤）が存在しない場合には着色することから、製剤自体の安定性は確保されていない。

ところで、固形の透析剤は、使用時に所定量を水に溶解し濃厚液を調製した後、希釈し、透析液として供給するが、近年この透析液調製時の粉末溶解や希釈に用いるＲＯ水の水質が問題となっている。

透析用ＲＯ水は、水道水から精製される。微生物学的にみると、水道水には、高濃度のエンドトキシンと基準値内の生きた水棲菌が含まれる。大部分の施設では、精製時に前処理工程にて塩素等の除去を行い、その後逆浸透装置により浄化するシステムをとっているが、この塩素除去の段階で細菌等が増加する恐れがある。特にエンドトキシンについては、透析患者の体内に多量に入ると発熱、ショック等の急性反応や、長期的な視点から見ると透析アミロイド症や動脈硬化病変などの合併症を引き起こすことが懸念されており、日本透析医学会によって透析液のエンドトキシン達成目標濃度が１００ＥＵ／Ｌと提案されている。

メーカーから提供される透析液原液では、エンドトキシン量は検出限界以下に抑えられていることから、透析液のエンドトキシンによる汚染の原因は、大部分が医療機関での希釈液や供給システムにあると考えられる。

医療施設などでは、Ａ及びＢ濃厚液を１日以内に使用するように努力されているが、一部の残液がタンク内や配管内に滞留し、その箇所でエンドトキシンや細菌が増加する可能性がある。特にブドウ糖を含有する濃厚液については、ブドウ糖が細菌の栄養源となることから、エンドトキシンや細菌の増加リスクの高いものであることはよく知られている。

医療施設の中には、透析液供給ライン内にＵＶ灯やフィルターを取り付け、独自の除去対策を行っている所もあるが、コストアップや、操作管理面も煩雑になることから、問題点が多く残るところである。
特許第２７４９３７５号公報（特許請求の範囲） 特開２００１−３４０４４８号公報（特許請求の範囲） 特開平６−３３５５２８号公報（実施例２） 特開平８−９２０７０号公報（実施例）

多剤型の重炭酸固形透析剤の第２製剤は炭酸水素ナトリウムの存在によりアルカリ条件となる。ブドウ糖はアルカリ条件下で分解されやすいため、第２製剤にブドウ糖が含有されるとブドウ糖が不安定になる。従って、本発明は、第２製剤に含有されるブドウ糖を安定化することを目的とする。

また、炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液中では、細菌及び／又はエンドトキシンが増加しやすい。特に、輸液として体内の循環器系に導入する透析液中では細菌及び／又はエンドトキシンの増加は問題となる。従って、本発明は、細菌及び／又はエンドトキシン増加の抑制された水溶液を提供することを目的とする。

本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、ブドウ糖を含有する第２製剤に酢酸ナトリウムを配合することにより、第２製剤が安定化することを見出し、また、この第２製剤を水に溶解した水溶液が細菌及び／又はエンドトキシンの増加を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の重炭酸固形透析剤用の第２製剤、当該第２製剤を含む重炭酸固形透析剤及び水溶液に係るものである。
項１．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有することを特徴とする重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項２．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有することを特徴とする重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項３．第２製剤における酢酸ナトリウムの含有量が第２製剤に含有されるブドウ糖量の５０重量％以上であることを特徴とする項１に記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項４．第２製剤における酢酸ナトリウムの含有量が第２製剤に含有されるブドウ糖量の１０重量％以上であることを特徴とする項２に記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項５．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムの混合物であることを特徴とする項１又は３に記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項６．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの混合物であることを特徴とする項２又は４に記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項７．(1)ブドウ糖を含有する核層と酢酸ナトリウムを含有するコーティング層とからなる造粒物と、(2)炭酸水素ナトリウムとの混合物であることを特徴とする項１、３及び５のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項８．(1)ブドウ糖を含有する核層と酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有するコーティング層とからなる造粒物と、(2)炭酸水素ナトリウムとの混合物であることを特徴とする項２、４及び６のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
項９．炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤と透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する他の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が項１、３、５及び７のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤であることを特徴とする重炭酸固形透析剤。
項１０．炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤と透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する他の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が項２、４、６及び８のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤であることを特徴とする重炭酸固形透析剤。
項１１．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％及び０.２〜３Ｗ／Ｖ％である水溶液。
項１２．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％、０.２〜３Ｗ／Ｖ％及び０.１〜６Ｗ／Ｖ％である水溶液。

さらに、本発明は下記の重炭酸固形透析剤、細菌及び／又はエンドトキシン増加抑制剤、透析液用第２製剤水溶液をも包含する。
項１３．透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する第１製剤と炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤とからなる２剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が項１、３、５及び７のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤であることを特徴とする重炭酸固形透析剤。
項１４．透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する第１製剤と炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤とからなる２剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が請求項２、４、６及び８のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤であることを特徴とする重炭酸固形透析剤。
項１５．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％及び０.２〜３Ｗ／Ｖ％である細菌及び／又はエンドトキシン増加抑制剤。
項１６．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％、０.２〜３Ｗ／Ｖ％及び０.１〜６Ｗ／Ｖ％である細菌及び／又はエンドトキシン増加抑制剤。
項１７．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％及び０.２〜３Ｗ／Ｖ％である透析液用第２製剤水溶液。
項１８．炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％、０.２〜３Ｗ／Ｖ％及び０.１〜６Ｗ／Ｖ％である透析液用第２製剤水溶液。

本発明の重炭酸固形透析剤用の第２製剤は、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有することを特徴とする。また、本発明の重炭酸固形透析剤は、炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤と透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する他の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び必要に応じて塩化ナトリウムを含有することを特徴とする。

重炭酸固形透析剤は、これを水に溶解して所定濃度の透析液とされ、この透析液が人工透析に使用される。あるいは、一旦これを水に溶解して透析液より高濃度の濃厚な水溶液として多量に調製し、この濃厚な水溶液を透析時に所定濃度に希釈して透析液として使用される。このため、重炭酸固形透析剤は、透析液に必要な水以外の全ての成分を含んでいる。その成分としては、電解質、ｐＨ調整剤、炭酸水素ナトリウム、必要に応じてブドウ糖等が使用されている。

重炭酸固形透析剤では、保存安定性を高めるため、２剤又はそれ以上にわけた形態で使用されている。これは、炭酸水素ナトリウムがカルシウム塩やマグネシウム塩の電解質成分と反応して炭酸カルシウムや炭酸マグネシウムを形成しやく、これらの炭酸塩が水に難溶性であるために行われている。水に難溶性の炭酸塩が生成すると、重炭酸固形透析剤を水に溶解して所定濃度の透析液を調製する際、これら炭酸塩を完全に溶解させるために時間を要する結果となる。また、完全に溶解させない場合には、炭酸水素イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の濃度が不完全な透析液しか得られない。

このため、例えば２剤型の重炭酸固形透析剤では、水に難溶性の炭酸塩の生成を防止するため、カルシウム塩やマグネシウム塩を含有する第１製剤（Ａ剤とも称される）と炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤（Ｂ剤とも称される）とに分けられている。

本明細書において第２製剤とは、２剤型の重炭酸固形透析剤用の第２製剤だけでなく、３剤型以上の重炭酸固形透析剤における炭酸水素ナトリウムを含有する製剤を包含する。従って、本発明の第２製剤は、第１製剤と第２製剤とからなる２剤型の重炭酸固形透析剤の第２製剤として使用されるだけでなく、３剤型以上の重炭酸固形透析剤において、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有する製剤としても使用される。即ち、本願発明の第２製剤は、２剤型の重炭酸固形透析剤だけでなく、３剤型以上の重炭酸固形透析剤を構成する一つの製剤として使用できる。

なお、本明細書では、２剤以上の数の製剤からなる重炭酸固形透析剤を多剤型の重炭酸固形透析剤ということがある。

本発明の多剤型の重炭酸固形透析剤は、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有する本発明の第２製剤と重炭酸固形透析剤として許容される残りの成分を含有する１又はそれ以上の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤を包含する。なお、第２製剤以外の製剤において、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖又は酢酸ナトリウムが含有される場合も本発明の重炭酸固形透析剤に包含される。

本発明の重炭酸固形透析剤用の第２製剤は、炭酸水素ナトリウムを含有する製剤と重炭酸固形透析剤として必要な残りの成分を含有する１又はそれ以上の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤における、炭酸水素ナトリウムを含有する製剤であって、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有する。 第２製剤は炭酸水素ナトリウムの存在によりアルカリ条件であるため、ブドウ糖が分解されやすい。本発明では、第２製剤に酢酸ナトリウムを含有させることにより、ブドウ糖を安定化させることができる。また、第２製剤には、さらに塩化ナトリウムを配合することが好ましい。塩化ナトリウムの配合により、ブドウ糖の安定化効果がより向上するためである。

第２製剤における炭酸水素ナトリウム含有量は、３０〜８０重量％、好ましくは、４０〜７０重量％である。

第２製剤におけるブドウ糖の含有量は、５〜４０重量％、好ましくは、１５〜３５重量％である。

第２製剤に含有される酢酸ナトリウムは、水和物であっても無水物であっても使用できるが、好ましいのは無水物である。酢酸ナトリウムの含有量は、無水物換算で、第２製剤に含有されるブドウ糖重量の１０重量％以上、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上である。また、第２製剤に塩化ナトリウムを配合する場合の酢酸ナトリウムの含有量は、無水物換算で、第２製剤に含有されるブドウ糖重量の１０重量％以上、好ましくは１５重量％以上である。

第２製剤に塩化ナトリウムを配合する場合、塩化ナトリウムの含有量は、第２製剤に含有されるブドウ糖重量の５重量％以上、好ましくは５〜３００重量％、より好ましくは１０〜２００重量％である。

また、第２製剤には、ブドウ糖以外の糖成分、例えばマルトース、スクロース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール等を加えることもできる。

第２製剤の構成成分である炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムは、炭酸水素ナトリウムの分解による炭酸ガスの発生やブドウ糖の安定性を考慮すると、乾燥させたものもしくは無水物であるものが好ましい。また、各成分を混合する場合には、混合物における各成分の分散の均一性を考慮すると、各々の平均粒子径が同程度であることが好ましい。

本発明の重炭酸固形透析剤用の第２製剤は、各原料を単に混合しただけでも製造されるが、一般的な造粒方法で造粒することにより製造される。造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、コーティング造粒法などが例示される。

例えば、第２製剤の構成成分を混合することよって第２製剤を製造することができる。この場合、各構成成分を必要に応じて各々造粒した後、この造粒物を混合することによって第２製剤を製造することができる。この製造法により得られる第２製剤は、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び必要に応じて塩化ナトリウム及びその他の成分の混合物である。

また、ブドウ糖を核とし、この核を酢酸ナトリウム及び必要に応じて塩化ナトリウムでコーティングして得られる造粒物と、炭酸水素ナトリウムとを混合することによっても第２製剤を製造することができる。この製造法により得られる第２製剤は、ブドウ糖を含有する核層と酢酸ナトリウム及び必要に応じて塩化ナトリウムを含有するコーティング層とからなる造粒物と、炭酸水素ナトリウムとの混合物である。

第２製剤として好ましいのは、ブドウ糖を含有する核層と酢酸ナトリウム及び必要に応じて塩化ナトリウムを含有するコーティング層とからなる造粒物と、炭酸水素ナトリウムとの混合物である。ブドウ糖がコーティングされているため、ブドウ糖の安定性がより向上する。

本発明の重炭酸固形透析剤の第２製剤は、構成成分の粉末を混合したものであっても良い。好ましい第２製剤の平均粒子径は１００〜８００μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。平均粒子径がこの範囲にあると流動性が良く、溶解性にも優れる。

本発明の重炭酸固形透析剤用の第２製剤は、透析剤として許容される残りの電解質、ｐＨ調整剤等の成分を含有した第１製剤と組み合わせることによって２剤型の重炭酸固形透析剤として使用される。また、本発明の重炭酸固形透析剤用の第２製剤は、透析剤として許容される残りの電解質、ｐＨ調整剤等の成分を含有した複数の製剤と組み合わせることによって、３剤型以上の重炭酸固形透析剤として使用することも可能である。

本発明の多剤型の重炭酸固形透析剤は、本発明の第２製剤と、透析剤として許容される残りの電解質組成物及び／又はｐＨ調整剤を含有した複数の製剤とからなる２剤系以上の重炭酸固形透析用剤を包含する。特に、本発明の２剤型の重炭酸固形透析剤は、透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する第１製剤と上記の本発明の第２製剤とからなる。

本発明の第２製剤以外の製剤に含有される透析用電解質組成物としては、従来から固形透析剤に使用されている電解質組成物を使用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等が使用できる。なお、炭酸水素ナトリウムはカルシウム塩又はマグネシウム塩と反応して水に難溶性の炭酸塩を形成し難い条件で使用される。好ましい電解質組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムからなり、必要に応じて酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム等を配合することができる。

本発明の第２製剤以外の製剤における各電解質組成物の含有量は、これら製剤からなる重炭酸固形透析剤を水に溶解して透析液とした場合に、電解質等の成分が透析液として許容される濃度範囲及びｐＨ範囲内となるような量に設定される。透析液における構成成分の好ましい範囲は後述する。

本発明の重炭酸固形透析剤において、本発明の第２製剤以外の製剤に含有されるｐＨ調整剤としては、塩酸などの無機酸又は有機酸等が使用できる。有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、オキサロ酢酸等が例示される。ｐＨ調整剤として好ましいのは酢酸、固体の有機酸等であり、これらの１種又は２種以上の組み合わせを使用できる。固体の有機酸のとしては、クエン酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、こはく酸、酒石酸が例示される。

本発明の重炭酸固形透析剤において、本発明の第２製剤以外の製剤を構成する成分としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酢酸、必要に応じて酢酸ナトリウムを配合することができる。特に、２剤型の重炭酸固形透析剤であって、第１製剤が上記の成分で構成される重炭酸固形透析剤が好ましい。

本発明の重炭酸固形透析剤において、本発明の第２製剤以外の製剤は、各原料を単に混合しただけでも製造されるが、一般的な造粒方法で造粒することにより製造される。造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、コーティング造粒法などが例示される。製造操作性や製剤の流動性などを考慮すると、塩化ナトリウムを核とし、この核の周囲を塩化ナトリウム以外の他の成分（塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等）でコーティングした製剤が好ましい。

本発明の重炭酸固形透析剤の第１製剤の平均粒子径は、１００〜８００μｍ、好ましくは、２００〜５００μｍである。

本発明の多剤型の重炭酸固形透析剤を使用した透析液の調製にあたっては、第２製剤及びその他の製剤を各々別々に水に溶解させて、各々の水溶液を作成し、両水溶液を混合し、必要に応じて水で希釈して透析液とする。

本発明の重炭酸固形透析剤を水で希釈して得られる透析液に含有される各成分の濃度は、透析液として許容される範囲内であれば良い。好ましい透析液中の各成分の濃度は下記の範囲内である。
Ｎａ⁺ １２０〜１５０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ⁺ ０．５〜３．０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ²⁺ １．５〜４．５ ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ²⁺ ０〜２．０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ^- ９０〜１３５ ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ₃ＣＯＯ^- ２．０〜 １２ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ₃ ^- ２０〜 ３５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 ０．５〜 ２．５ ｇ／Ｌ
ｐＨ ７．０〜７．８
従って、本発明の重炭酸固形透析剤を構成する各成分の配合量は、重炭酸固形透析剤を溶解して透析液とした場合に透析液として許容される濃度範囲内となるような配合量であれば良く、好適には透析液とした場合に上記の濃度範囲内になるような配合量が好ましい。

また、本発明の重炭酸固形透析剤は、アルミニウム又はケイ素酸化物を含み且つ透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｃｍ²・２４ｈｒ以下の包材に包装して、包装固形透析剤とするのが好ましい。

本発明の水溶液は、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％及び０.２〜３Ｗ／Ｖ％である。
さらに、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの濃度が各々４〜７Ｗ／Ｖ％、１〜５Ｗ／Ｖ％、０.２〜３Ｗ／Ｖ％及び０.１〜６Ｗ／Ｖ％である水溶液がより細菌及び／又はエンドトキシンの増加抑制効果に優れる。

本発明の水溶液は、細菌及び／又はエンドトキシンの増加が抑制されているため、細菌及び／又はエンドトキシン増加抑制剤として使用することが可能である。また、本発明の水溶液に、透析液として他に必要な成分を溶解して重炭酸透析液としたり、当該成分を溶解した水溶液と混合して重炭酸透析液とすることができる。すなわち、本発明の水溶液は透析液用の第２製剤水溶液としても好適に使用することが可能である。

従来、炭酸水素ナトリウムを含有する透析液中には細菌及び／又はエンドトキシンの存在が確認されることがあったため、炭酸水素ナトリウムを含有する液を使用したラインを毎日消毒するなど、細菌及び／又はエンドトキシン対策が必要となっていた。しかし、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有する本発明の水溶液は、細菌の栄養源となるブドウ糖を含有するにも関わらず、細菌及び／又はエンドトキシンの増加を抑制することができる。

また、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム、さらに塩化ナトリウムを含有する本発明の水溶液は、高浸透圧効果による細菌の増殖抑制作用を増加させ、その結果エンドトキシンの増加も抑制する。このため、塩化ナトリウムを含有する本発明の水溶液は、塩化ナトリウムを含有しない水溶液よりも細菌及び／又はエンドトキシンの増加抑制効果に優れる。

本発明の第２製剤及び重炭酸固形透析剤は、第２製剤に含まれるブドウ糖の着色、分解が顕著に抑制されて安定であるため、保存時に乾燥剤を使用しなくても長期間安定である。

また、本発明の水溶液は、細菌及び／又はエンドトキシンの増加抑制作用を示す。このため、細菌及び／又はエンドトキシン増加抑制剤として使用できる。特に、重炭酸固形透析液を調製するための、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウム、必要に応じて塩化ナトリウムを水に溶解した水溶液として有用である。

以下、実施例及び比較例を使用して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により制限されるものではない。

実施例
平均粒子径約２００μｍの炭酸水素ナトリウム、平均粒子径約２５０μｍのブドウ糖、平均粒子径約３５０μｍの無水酢酸ナトリウム及び平均粒子径約３５０μｍの塩化ナトリウムを、表１に示した配合量で、室温にて、転動混合機で均一に混合し、本発明の第２製剤を得た。得られた製剤を、表１に示した重量でそれぞれシリカ蒸着フィルム袋に充填し、ヒートシールにより密封した。

比較例１
平均粒子径約２００μｍの炭酸水素ナトリウム、平均粒子径約２５０μｍのブドウ糖、平均粒子径約３５０μｍの塩化ナトリウム、平均粒子径約３００μｍの塩化カリウム及び平均粒子径約２００μｍの無水酢酸カリウムを、表１に示した配合量で、実施例と同様に、均一に混合した。得られた製剤を、表１に示した重量でそれぞれシリカ蒸着フィルム袋に充填し、ヒートシールにより密封した。

比較例２
炭酸水素ナトリウム４４１.０ｇ及び無水酢酸ナトリウム８５.９ｇをバンタムミル（ホソカワミクロン製、ＡＰ-Ｂ）で粉砕し混合後、１０.５ｇの水を加えて練合した。この練合物を押し出し造粒機を用いて造粒後、乾燥し、顆粒を得た。一方、塩化ナトリウム１８８.４ｇ及びブドウ糖７０.１ｇを転動混合機で混合し、バンタムミル（ホソカワミクロン製、ＡＰ-Ｂ）で粉砕して微粉末を得た。先に造粒した顆粒７００ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロイント産業社製、ＣＦ−３６０Ｓ型）に入れ、回転させ（回転数２００ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しながら微粉末を添加し造粒後乾燥し、顆粒を得た。得られた製剤を、表１に示した重量でシリカ蒸着フィルム袋に充填し、ヒートシールにより密封した。

試験例
実施例及び比較例で充填した密封製剤を、４０℃(ＲＨ７５％)で保存し、ブドウ糖の安定性試験を行った。実施例及び比較例１においては、製剤１袋を水に溶かして全量を１０００ｍＬとし試料液（ブドウ糖濃度１．７５w/v％）を調製した。一方、比較例２においては、製剤１袋全量が水１０００ｍＬに溶解しなかったため１袋の７割にあたる１１２.４ｇを水に溶かし、全量を１０００ｍＬとした液（ブドウ糖濃度１．２３w/v％）を試料液とした。それぞれの試料液について、日立製作所製分光光度計Ｕ−３２１０を用いて、２８４ｎｍにおける吸光度を測定し、ブドウ糖分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）の量とした。測定時期は、製剤調製直後、１ヶ月後及び２ヶ月後とし、実施例および比較例１の試料液については各試験時期ともに各３検体について試験を行い平均値を、比較例２の試料液については各１検体について試験を行いその測定値を求めた。なお、比較例２については、実施例及び比較例１の水溶液中のブドウ糖濃度と同一とする為に、測定値に０.７で除した換算値を記載した。なお、０．７は、〔比較例２製剤水溶液のブドウ糖濃度（１．２３％）〕／〔実施例及び比較例１製剤水溶液のブドウ糖濃度（１．７５％）〕から算出した値である。結果を表２に示す。

表２より、酢酸ナトリウムを含有する実施例製剤と酢酸ナトリウムを含有しない比較例１製剤を比較すると、実施例製剤は５−ＨＭＦ濃度が低値であり、ブドウ糖の劣化が抑制されていることが確認できた。また、実施例１の製剤と実施例２〜４の製剤の比較により、酢酸ナトリウムに加え、さらに塩化ナトリウムを含有する製剤は、塩化ナトリウムを含有しない製剤よりブドウ糖の劣化が抑制されることが確認できた。一方、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖及び塩化ナトリウムを混合して得られた実施例の製剤は、炭酸水素ナトリウム及び酢酸ナトリウムを核とし、その外層にブドウ糖及び塩化ナトリウムを有する造粒物である比較例２の製剤と比較して、調製時の５−ＨＭＦ濃度が相対的に低く、２ヶ月後においても顕著に低値を示し、ブドウ糖の劣化が早期に発生することなく、かつ劣化の程度も小さいことが確認された。

Claims (8)

1. 炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及び酢酸ナトリウムを含有し、塩化カリウムを含有しないことを特徴とする重炭酸固形透析剤用の第２製剤であって、
   該第２製剤が、各構成成分の混合物からなり、
   各構成成分は、粉末又は造粒物である、第２製剤。
2. 炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有し、塩化カリウムを含有しないことを特徴とする重炭酸固形透析剤用の第２製剤であって、
   該第２製剤が、各構成成分の混合物からなり、
   各構成成分は、粉末又は造粒物である、第２製剤。
3. 第２製剤における酢酸ナトリウムの含有量が第２製剤に含有されるブドウ糖量の５０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
4. 第２製剤における酢酸ナトリウムの含有量が第２製剤に含有されるブドウ糖量の１０重量％以上であることを特徴とする請求項２に記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
5. (1)ブドウ糖を含有する核層と酢酸ナトリウムを含有するコーティング層とからなる造粒物と、(2)炭酸水素ナトリウムとの混合物であって、塩化カリウムを含有しないことを特徴とする重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
6. (1)ブドウ糖を含有する核層と酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有するコーティング層とからなる造粒物と、(2)炭酸水素ナトリウムとの混合物であって、塩化カリウムを含有しないことを特徴とする重炭酸固形透析剤用の第２製剤。
7. 炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤と透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する他の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が請求項１、３及び５のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤であることを特徴とする重炭酸固形透析剤。
8. 炭酸水素ナトリウムを含有する第２製剤と透析用電解質組成物及びｐＨ調整剤を含有する他の製剤とからなる多剤型の重炭酸固形透析剤であって、第２製剤が請求項２、４及び６のいずれかに記載の重炭酸固形透析剤用の第２製剤であることを特徴とする重炭酸固形透析剤。